CN109879805B - 阿帕替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种阿帕替尼的制备方法，将4‑(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4‑二卤丁烷进行缩合反应，得到1‑[4‑(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯；将所得物进行脱保护反应，得到1‑(4‑氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯；将所得物与2‑氯烟酰氯进行酰胺化反应，得到1‑{4‑[(2‑氯吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯；将所得物与4‑氨甲基吡啶进行取代反应，得到1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯；将所得物进行酰胺化反应，得到1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺；最后进行脱水，得到成品。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种阿帕替尼的制备方法。
背景技术
前述的阿帕替尼(Apatinib)为新型靶向血管生长因子受体(VEGFR)抑制剂，是由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的国家1.1类新药，用于治疗晚期胃癌，由于其具有卓越的疗效、安全性以及良好的耐受性，因而受到业界的瞩目和好评，目前已经获得国家FDA批准上市。阿帕替尼销售增长快速，2017年的销售额高达18亿元以上，市场前景非常看好。阿帕替尼的化学名为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-[(4-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，化学结构式为：
有关阿帕替尼的制备方法已有专利报道，最早由专利US20040259916和CN1281590C公开的阿帕替尼制备工艺路线，其一方法是以苯乙腈和1,4-二溴丁烷为原料，通过环合、硝化和还原，得到1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷，通过依次与2-氯烟酸或其酰氯的酰胺化反应、与4-(氨基甲基)吡啶进行对接的取代反应，得到阿帕替尼，专利CN106243031B中报道的阿帕替尼的制备也是具有同样的合成工艺和路线，如下所示：
其二方法是，在得到1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷后，类似也进行了酰胺化反应，不过其用的原料是2-氨基烟酸，得到N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氨基-3-吡啶甲酰胺，最后与4-吡啶甲醛进行还原和脱水缩合反应，得到阿帕替尼，如下所示：
由于其酰胺化反应需要昂贵的缩合剂和酰氯化试剂，成本较高，同时对设备的腐蚀性较强，污染和酸废排放较多，不利于放大生产的后处理，难以达到原料药的产业化要求。
专利CN107056695A公开的阿帕替尼制备工艺路线，如下所示：
其方法用4-重氮基甲基-吡啶和1-(4-溴苯基)-1-氰基环戊烷作为原料，市场上不易购得，制备难度较大，成本较高，不利于产业化生产的推广。
专利CN108409647A公开的阿帕替尼制备工艺路线，如下所示：
其涉及的酰胺化反应也需要昂贵的缩合剂，不但成本提高，而且分离纯化不易，杂质难以消除，收率降低。
专利CN108467360A公开的阿帕替尼制备工艺路线给出了另外的制备选择方法，如下所示：
专利CN109020881A也报道了类似的阿帕替尼制备路线，只是采用不同的起始物原料。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿帕替尼的制备方法，该方法工艺简洁，制备条件温和，原料价廉易得，能满足阿帕替尼的放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。
本发明的目的是这样来达到的，一种阿帕替尼的制备方法，包括如下步骤：
(A)制备1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯：将4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4-二卤丁烷在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合反应，得到1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：
式中，R为Me或Et；X为Cl或Br；
(B)制备1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯：将1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯投入到由酸和溶剂的体系中，进行脱保护反应，得到1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：
式中，R为Me或Et；
(C)制备1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯与2-氯烟酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：
式中，R为Me或Et；
(D)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯与4-氨甲基吡啶在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行取代反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：
式中，R为Me或Et；
(E)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺：将1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯与酰胺化试剂的溶液在催化剂的条件下进行酰胺化反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺，反应式为：
式中，R为Me或Et；
(F)制备阿帕替尼：将1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺进行脱水反应，得到阿帕替尼，反应式为：
在本发明的一个具体的实施例中，步骤(A)所述的4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯为4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸甲酯或4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸乙酯；所述的1,4-二卤丁烷为1,4-二氯丁烷或1,4-二溴丁烷；所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；所述的4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯、1,4-二卤丁烷和碱试剂的摩尔比为1.0∶(1.2～2.5)∶(1.5～3.5)。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤(B)所述的1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯为1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸甲酯或1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸乙酯；所述的酸为三氟乙酸或氯化氢；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环或乙腈；所述的1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯、酸的摩尔比为1.0∶(2.0～10.0)。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤(C)所述的1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯为1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸甲酯或1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸乙酯；所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈；所述的1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯、2-氯烟酰氯、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.5～2.0)。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤(D)所述的1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯为1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯或1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸乙酯；所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；所述的1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯、4-氨甲基吡啶、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.5～4.0)。
在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤(E)所述的1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯为1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯或1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸乙酯；所述的酰胺化试剂的溶液为氨水、氨的乙醇溶液或氨的甲醇溶液；所述的催化剂为硫酸铜、硝酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或铜粉；所述的1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯、酰胺化试剂、催化剂的摩尔比为1.0∶(3.0～10.0)∶(0.01～0.10)。
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤(F)所述的脱水反应是采用单一脱水剂或混合物脱水剂进行的，所述的1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺与所述单一脱水剂或者与所述混合物脱水剂的摩尔比为1.0∶(1.0～45.0)。
在本发明的进而一个具体的实施例中，所述的单一脱水剂为五氧化二磷、五氯化磷、氯化亚砜、三氯氧磷、伯吉斯试剂(Burgess reagent：Et3N+SO2N-COOMe)、甲烷磺酰氯或四氯化钛，所述的混合物脱水剂为三氟醋酸酐-三乙胺混合物或草酰氯-三乙胺-二甲亚砜混合物。
在本发明的又更而一个具体的实施例中，所述脱水反应的条件为有溶剂条件或无溶剂条件；在有溶剂条件中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。
在本发明的又进而一个具体的实施例中，步骤(A)所述的缩合反应的温度为60～100℃，反应时间为6～12h；步骤(B)所述的脱保护反应的温度为20～45℃，反应时间为3～9h；步骤(C)所述的酰胺化反应的温度为20～60℃，反应时间为6～16h；步骤(D)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18h；步骤(E)所述的酰胺化反应在高压反应釜内升温进行；其中，酰胺化反应的温度为70～100℃，酰胺化反应时间为6～24h；步骤(F)所述的脱水反应的温度为20～120℃，反应时间为1～24h。
本发明的技术方案具有以下有益效果：
(1)1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯的酰胺化反应采用了酯与氨的交换，反应条件温和，生成的酰胺脱水，即可得到阿帕替尼成品，工艺操作简单，避免了使用价格昂贵的原料，降低成本；
(2)整个工艺路线简洁，副反应可控，杂质少，无污染物产生，体现绿色环保效果；
(3)起始原料和所用的试剂易得，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化放大生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料2-氯烟酰氯可通过由2-氯烟酸(CAS 2942-59-8)进行酰氯化反应制备得到，参见文献Journal of Heterocyclic Chemistry 1989，vol.26，p.257-264和专利US4871732对相同化合物的制备方法。此外，由于以下实施例1至3的步骤(A)至(F)的反应式与前述相同，因而不再重复揭示；本发明提供的技术方案并非受到以下例举的三个实施例的限制。
实施例1
A)制备1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸甲酯：
反应瓶中加入60％氢化钠(5.7g,141.3mmol)、氯仿(300mL)和4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸甲酯(25.0g,94.2mmol)，搅拌10min，滴加1,4-二溴丁烷(24.4g,113.1mmol)的氯仿(20mL)溶液，反应混合物于60℃搅拌反应12h，反应完毕，反应液降至5℃，滴加稀盐酸调pH＝7，反应液减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，异丙醇重结晶，干燥，得1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸甲酯，类白色至白色固体(26.8g)，收率89.0％；
B)制备1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸甲酯：
1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸甲酯(25.0g,78.3mmol)溶于乙酸乙酯(300mL)，冰浴冷却至0℃，滴加三氟乙酸(17.8g,156.5mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液，保温30℃反应3h至反应完全，加入二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8～9，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，乙醇重结晶，干燥，得1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸甲酯，白色固体(14.6g)，收率85.2％；
C)制备1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯：
1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸甲酯(14.0g,63.8mmol)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)，加入三乙胺(9.7g,95.8mmol)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加2-氯烟酰氯(12.4g,70.2mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液，滴毕，反应混合物保温20℃反应16h至反应完全，降至室温，滴加1N盐酸调至pH＝7，减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用异丙醇重结晶，干燥，得1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯，类白色固体(21.4g)，收率93.5％；
D)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯：
1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯(20.0g,55.7mmol)溶于1,4-二氧六环(300mL)，加入4-氨甲基吡啶(10.8g,100.3mmol)、甲醇钠(7.5g,139.3mmol)，反应混合物100℃搅拌反应8h，反应液降至室温，加入水(400mL)，冷却至-10℃析晶3h，过滤，得1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯，白色固体(22.2g)，收率92.5％；
E)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺：
1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯(20.0g,46.5mmol)溶于28％氨水溶液(14.1g,232.3mmol)，加入硫酸铜(0.4g,2.3mmol)，搅拌均匀，转至高压反应釜，升温80℃反应18h，反应完毕，降至室温，抽滤除去不溶物，所得滤液，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇重结晶，干燥，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺，白色固体(14.2g)，收率73.4％；
F)制备阿帕替尼：
1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺(14.0g,33.7mmol)溶于甲苯(200mL)，加入五氧化二磷(47.8g,337.0mmol)，搅拌均匀，升温110℃反应20h，反应完毕，冰浴降至0℃，滴加水(20mL)，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，异丙醇重结晶，干燥，得到阿帕替尼，白色固体(11.0g)，收率82.5％。
实施例2
A)制备1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸乙酯：
反应瓶中加入氢化钾(49.5g,1.23mol)、甲苯(1400mL)和4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸乙酯(123.0g,0.44mol)，搅拌10min，滴加1,4-二溴丁烷(190.1g,0.88mol)的甲苯(200mL)溶液，反应混合物于80℃搅拌反应10h，反应完毕，反应液降至5℃，滴加稀盐酸调pH＝7，反应液减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，异丙醇重结晶，干燥，得1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸乙酯，类白色至白色固体(128.5g)，收率87.5％；
B)制备1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸乙酯：
1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸乙酯(125.0g,0.375mol)溶于甲醇(1000mL)，冰浴冷却至0℃，滴加氯化氢(136.7g,3.75mol)的甲醇(1300mL)溶液，保温45℃反应7h至反应完全，加入二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8～9，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，乙醇重结晶，干燥，得1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸乙酯，白色固体(68.6g)，收率78.4％；
C)制备1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸乙酯：
1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸乙酯(67.0g,0.29mol)溶于甲苯(1000mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(74.2g,0.574mol)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加2-氯烟酰氯(75.8g,0.43mol)的甲苯(60mL)溶液，滴毕，反应混合物升至60℃反应6h至反应完全，降至室温，滴加1N盐酸调至pH＝7，减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用异丙醇重结晶，干燥，得1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸乙酯，类白色固体(97.2g)，收率90.8％；
D)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸乙酯：
1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸乙酯(94.5g,0.25mol)溶于甲苯(1500mL)，加入4-氨甲基吡啶(54.8g,0.51mol)、乙醇钠(51.7g,0.76mol)，反应混合物110℃搅拌反应6h，反应液降至室温，加入水(1600mL)，冷却至-10℃析晶3h，过滤，得1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸乙酯，白色固体(101.4g)，收率90.0％；
E)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺：
1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸乙酯(100.0g,0.225mol)溶于15％氨的乙醇溶液(76.6g,0.675mol)，加入氯化铜(3.0g,22.5mmol)，搅拌均匀，转至高压反应釜，升温70℃反应24h，反应完毕，降至室温，抽滤除去不溶物，所得滤液，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇重结晶，干燥，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺，白色固体(72.9g)，收率78.0％；
F)制备阿帕替尼：
1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺(72.0g,0.17mol)溶于四氢呋喃(1000mL)，冰浴冷却至0℃，分批缓慢加入Et3N+SO2N-COOMe(49.6g,0.21mol)，搅拌均匀，保温25℃反应2h，反应完毕，冰浴冷却至0℃，滴加水(50mL)，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，异丙醇重结晶，干燥，得到阿帕替尼，白色固体(55.1g)，收率80.0％。
实施例3
A)制备1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸甲酯：
反应瓶中加入叔丁醇钾(296.1g,2.64mol)、N,N-二甲基甲酰胺(5000mL)和4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸甲酯(200.0g,0.75mol)，搅拌10min，滴加1,4-二氯丁烷(239.4g,1.88mol)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液，反应混合物升至100℃搅拌反应6h，反应完毕，反应液降至5℃，滴加稀盐酸调pH＝7，反应液减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，异丙醇重结晶，干燥，得1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸甲酯，类白色至白色固体(219.1g)，收率91.0％；
B)制备1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸甲酯；
1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸甲酯(210.0g,0.66mol)溶于乙腈(1500mL)，冰浴冷却至0℃，滴加三氟乙酸(224.9g,1.97mol)的乙腈(180mL)溶液，保温20℃反应9h至反应完全，加入二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8～9，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，乙醇重结晶，干燥，得1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸甲酯，白色固体(121.8g)，收率84.5％。
C)制备1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯：
1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸甲酯(120.0g,0.55mol)溶于甲基叔丁基醚(3000mL)，加入碳酸钾(136.1g,0.99mol)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加2-氯烟酰氯(125.2g,0.71mol)的甲基叔丁基醚(100mL)溶液，滴毕，反应混合物升至40℃反应8h至反应完全，降至室温，滴加1N盐酸调至pH＝7，减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用异丙醇重结晶，干燥，得1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯，类白色固体(184.4g)，收率93.9％；
D)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯：
1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯(180.0g,0.50mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4000mL)，加入4-氨甲基吡啶(146.5g,1.35mol)、叔丁醇钾(225.2g,2.0mol)，反应混合物90℃搅拌反应18h，反应液降至室温，加入水(3000mL)，冷却至-10℃析晶3h，过滤，得1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯，白色固体(191.3g)，收率88.6％；
E)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺：
1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯(190.0g,0.44mol)溶于15％氨的甲醇溶液(501.1g,4.41mol)，加入溴化亚铜(0.63g,4.4mmol)，搅拌均匀，转至高压反应釜，升温100℃反应6h，反应完毕，降至室温，抽滤除去不溶物，所得滤液，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇重结晶，干燥，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺，白色固体(134.8g)，收率73.5％；
F)制备阿帕替尼：
反应瓶中加入1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺(130.0g,0.31mol)，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加甲烷磺酰氯(286.8g,2.5mol)，缓慢升温至20℃并保温反应12h，反应完毕，降至室温，滴加水(300mL)，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，异丙醇重结晶，干燥，得到阿帕替尼，白色固体(97.4g)，收率78.3％。
Claims (10)
1.一种阿帕替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(A)制备1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯：将4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4-二卤丁烷在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合反应，得到1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：
式中，R为Me或Et；X为Cl或Br；
(B)制备1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯：将1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯投入到由酸和溶剂的体系中，进行脱保护反应，得到1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：
式中，R为Me或Et；
(C)制备1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯与2-氯烟酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：
式中，R为Me或Et；
(D)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯与4-氨甲基吡啶在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行取代反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：
式中，R为Me或Et；
(E)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺：将1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯与酰胺化试剂的溶液在催化剂的条件下进行酰胺化反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺，反应式为：
式中，R为Me或Et；
所述的催化剂为硫酸铜、硝酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或铜粉；
(F)制备阿帕替尼：将1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺进行脱水反应，得到阿帕替尼，反应式为：
2.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于步骤(A)所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；所述的4-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯、1,4-二卤丁烷和碱试剂的摩尔比为1.0∶(1.2～2.5)∶(1.5～3.5)。
3.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于步骤(B)所述的酸为三氟乙酸或氯化氢；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环或乙腈；所述的1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯、酸的摩尔比为1.0∶(2.0～10.0)。
4.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于步骤(C)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈；所述的1-(4-氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯、2-氯烟酰氯、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.5～2.0)。
5.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于步骤(D)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；所述的1-{4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯、4-氨甲基吡啶、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.5～4.0)。
6.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于步骤(E)所述的酰胺化试剂的溶液为氨水、氨的乙醇溶液或氨的甲醇溶液；所述的1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯、酰胺化试剂、催化剂的摩尔比为1.0∶(3.0～10.0)∶(0.01～0.10)。
7.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于步骤(F)所述的脱水反应是采用单一脱水剂或混合物脱水剂进行的，所述的1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺与所述单一脱水剂或者与所述混合物脱水剂的摩尔比为1.0∶(1.0～45.0)。
8.根据权利要求7所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于所述的单一脱水剂为五氧化二磷、五氯化磷、氯化亚砜、三氯氧磷、伯吉斯试剂、甲烷磺酰氯或四氯化钛，所述的混合物脱水剂为三氟醋酸酐-三乙胺混合物或草酰氯-三乙胺-二甲亚砜混合物。
9.根据权利要求1或7所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于所述脱水反应的条件为有溶剂条件或无溶剂条件；在有溶剂条件中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。
10.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于步骤(A)所述的缩合反应的温度为60～100℃，反应时间为6～12h；步骤(B)所述的脱保护反应的温度为20～45℃，反应时间为3～9h；步骤(C)所述的酰胺化反应的温度为20～60℃，反应时间为6～16h；步骤(D)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18h；步骤(E)所述的酰胺化反应在高压反应釜内升温进行；其中，酰胺化反应的温度为70～100℃，酰胺化反应时间为6～24h；步骤(F)所述的脱水反应的温度为20～120℃，反应时间为1～24h。
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