CN105037193A - 一种奥替溴铵的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种奥替溴铵的制备方法，属于医药制造技术领域。该方法以邻辛氧基苯甲酸为原料，经与氯甲酸酯反应，而后与对氨基苯甲酸缩合得到4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸，对氨基苯甲酸缩合得到4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸与二乙胺基氯乙烷反应得到N,N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺，N,N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺与溴甲烷反应生成奥替溴铵。该制备方法工艺简单、反应副产物少、收率高、操作简便、经济环保，工业化推广价值高，适合大规模工业化生产。

Description

一种奥替溴铵的制备方法

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，具体地说是涉及一种奥替溴铵的制备方法。

背景技术

奥替溴铵(otiloniumbromide)是由意大利美纳里尼公司研发生产，商品名为斯巴敏(Spasmomen)，2000年进口到我国。本品具有抑制肠道平滑肌细胞的钙离子内流、拮抗毒覃碱受体和速激肽NK2受体的作用，对消化道平滑肌具有较高的选择性和强烈的解痉作用。临床上作为一种特异性的肠道平滑肌解痉剂，广泛用于肠易激综合征(IBS)的治疗。

奥替溴铵的化学名为：N,N-二乙基-N-甲基-2-[[4[[2-(辛基)苯甲酰]氨基]苯甲酰]氧基]乙烷铵溴化物。具有式I的结构式：

现有的用于制备化合物I的报道主要有(1)US3536723、(2)JournalofMedicina1Chemistry,1973,16(9):1063-1065等。本文对现有报道的合成路线进行总结，如下式所示。

上述文献共报道了4种合成方法，主要区别在于由邻辛氧基苯甲酸(1)制得邻辛氧基苯甲酰氯(2)后的不同反应路线。路线1是由化合物(2)与普鲁卡因直接反应得到化合物(6)，使用氢氧化钠水溶液进行中和，该步反应有水解产物生成，存在副产物多，反应收率低的缺点。路线2是由化合物(2)与对氨基苯甲酸反应制得化合物(3)，化合物(3)再与二乙胺基氯乙烷反应得到化合物(6)，该路线操作虽然简单，但总收率偏低。路线3是将化合物(3)先制成酰氯(4)，酰氯(4)再与二乙胺基乙醇反应得到化合物(6)，该路线反应路线较长，且要用无水吡啶做溶剂，成本较高。路线4是将化合物(2)与对氨基苯甲酸乙酯反应得到化合物(5)，化合物(5)再与二乙胺基乙醇反应得到化合物(6)，该路线需用到金属钠，工业操作难度大，且收率低，因此也不适于大规模工业化生产。

四条路线均采用2-辛氧基苯甲酰氯作为中间体，其中都涉及到了有二氯亚砜参与的酰氯制备反应，这不仅容易腐蚀反应设备，而且会产生大量工业三废，不利于环保，因此不适宜作为大规模工业化生产的最优路线。

因此，基于以上分析，非常需要对现有的合成方法进行改进，在提高产物的收率和质量、使反应条件更加温和、合成工艺操作更加简便的同时，寻求新的合成方法以便能够更加简洁方便且经济环保地制得奥替溴铵，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的奥替溴铵的制备方法，该制备方法比起已有的路线在步骤上有所缩短，使反应产率得到大幅的提升，降低了成本，为奥替溴铵实现低成本的工业化生产提供了一种方法。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种奥替溴铵的制备方法，具体步骤包括：

(1)邻辛氧基苯甲酸(IV)在溶剂中，碱I作用下，与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，然后混合酸酐与对氨基苯甲酸进行缩合反应，得到化合物(III)；所述的氯甲酸酯为ClCOOR，其中R为C₁～C₄的烷基；

(2)化合物(III)与二乙胺基氯乙烷在碱II催化下，于溶剂中反应制得化合物(II)；

(3)化合物(II)在溶剂中与溴甲烷反应，得到奥替溴铵(I)。

反应过程如下：

上式中，R为C₁～C₄烷基；

反应步骤(1)为本发明的改进重点之一，对于该步骤的优选方案分别如下：

优选方案一：所述的氯甲酸酯ClCOOR可选择R为线性或者非线性的C₁～C₄烷基的酯。作为进一步优选，所述的氯甲酸酯优选为氯甲酸的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基酯，尤其优选为氯甲酸乙酯。

优选方案二：所述的碱I选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉，优选使用三乙胺。

优选方案三：所述的反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选使用二氯甲烷。

优选方案四：邻辛氧基苯甲酸(IV)与氯甲酸酯的反应温度为0～10℃，优选的反应温度为0～5℃；混合酸酐与对氨基苯甲酸的缩合反应温度为20～30℃，优选的反应温度为20～25℃。

在反应步骤(1)中，所述邻辛氧基苯甲酸与氯甲酸酯的摩尔比为1:1～1.2；进一步优选为1:1～1.1；所述邻辛氧基苯甲酸与碱I的摩尔比为1:1～3，进一步优选为1:2～3。所述邻辛氧基苯甲酸与对氨基苯甲酸的摩尔比为1:1～1.1。

步骤(1)中生成混合酸酐后，不需要进一步后处理，可直接与对氨基苯甲酸进行缩合反应，缩合反应结束后，经过简单的萃取、酸化后处理可得到化合物(III)的粗品，可选择乙醇作为重结晶溶剂，即可得到纯度在98％以上的纯品。

采用上述方法，步骤(1)的整体产率在80％以上，且避免使用二氯亚砜等腐蚀性、污染性试剂。

在反应步骤(2)中，所述的碱II选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选使用碳酸钾；所用反应溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇或异丙醇，优选使用丙酮；该步骤中，所述化合物(III)与二乙胺基氯乙烷的摩尔比为1:1～1.3；所述化合物(III)与碱II的摩尔比为1:1～5。步骤(2)中，反应温度优选为50～90℃。

步骤(2)反应完成后，可采用利用石油醚提取反应物，然后经过水洗，过滤后，直接降温析晶，即可得到纯度为99％的产品N,N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺。

在反应步骤(3)中，所用反应溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙醚，优选使用丙酮；反应温度优选为5～20℃，更优选的反应温度为10～15℃；该步骤中，化合物(Ⅱ)与溴甲烷的摩尔比为1:10～20。

当采用丙酮作为反应溶剂时，步骤(3)反应完全后，产品可以从丙酮中析出，直接过滤即可得到纯度大于99％的产品奥替溴铵，处理非常简便，适于工业化生产。

本发明在没有特别指明的情况下，反应进程可采用薄层色谱或者HPLC进行监测跟踪；或者，根据先前的实验结果，直接控制反应时间即可。

本发明同时提供了一种奥替溴铵中间体(III)的合成方法，包括如下步骤：邻辛氧基苯甲酸(IV)在溶剂中，碱I作用下，与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，然后混合酸酐与对氨基苯甲酸进行缩合反应，得到4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸；所述的氯甲酸酯为ClCOOR，其中R为C₁～C₄的烷基；所述4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸的结构如下式所示：

本发明还提供另一种奥替溴铵中间体(II)的合成方法，包括如下步骤：

(1)邻辛氧基苯甲酸(IV)在溶剂中，碱I作用下，与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，然后混合酸酐与对氨基苯甲酸进行缩合反应，得到化合物(III)；所述的氯甲酸酯为ClCOOR，其中R为C₁～C₄的烷基；

(2)化合物(III)与二乙胺基氯乙烷在碱II催化下，于溶剂中反应制得N,N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺；其结构如下式所示：

本发明所提供的上述的奥替溴铵的合成方法在已公开的文献中均没有进行过描述。与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)本发明在邻辛氧基苯甲酸(IV)与对氨基苯甲酸的缩合反应中，应用羧酸与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，而后再与胺反应得到酰胺的方法，与文献报道的酰氯缩合法比较，缩短了反应步骤，提高了产物的纯度和收率，反应条件更加温和，操作更加简便，采用较低的反应温度，降低了生产能耗，同时也避免了制备酰氯时对反应设备的腐蚀和产生的废气带来的环境污染问题，经济又环保，更加适合于工业化生产。

(2)本发明在反应步骤(2)中，用碳酸钾代替文献中报道的氢氧化钠作碱，反应条件更加温和，减少副产物的生成，并可以明显提高反应收率。

(3)本发明在反应步骤(3)中，用丙酮取代了文献中报道的乙醇或乙醚溶剂。与乙醚相比，丙酮作溶剂更加安全，可回收性强，同时产物可直接从丙酮中析出，避免采用乙醇作溶剂时需要进行一步减压蒸馏操作过程并二次结晶才能得到产物，缩短了生产时间，提高了生产效率，降低了生产成本。

本发明所涉及的奥替溴铵的制备方法，通过本发明公开的技术方案，使其制备过程快捷方便、经济环保，避免采用腐蚀性试剂和复杂的后处理工艺，后期纯化工艺简单，产品收率及产品纯度高，适合大规模工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

具体实施方式

下面结合具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的，以下实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明。

实施例1：4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸的制备

将(50g，0.2mol)邻辛氧基苯甲酸溶于500ml二氯甲烷中，搅拌下加入(50.6g，0.5mol)三乙胺，降温至0～5℃，保持温度10℃以下，滴加(23g，0.212mol)氯甲酸乙酯，滴完后0～5℃保温反应1h。保温结束，加入(28.6g，0.209mol)对氨基苯甲酸，20～25℃反应18h。加入200ml水，搅拌，分出有机层，减压浓缩至干，加入1L水，稀盐酸调节pH至2～3，搅拌析晶，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得类白色固体产物58.5g。收率为80％，HPLC纯度大于98％。

终产物由¹HNMR和质谱表征。

ESI-MS(m/z)：371[M+H]⁺。

¹HNMR(400MHz，DMSO)δ：12.71(s,1H,COOH)，10.37(s,1H,NH)，7.82(m,2H,Ar-H)，7.65(m,2H,Ar-H)，7.49(m,1H,Ar-H)，7.47(d,1H，Ar-H)，7.15(d,1H,Ar-H)，7.07(m,1H,Ar-H)，4.08(t,2H,OCH₂)，1.74(m,2H,OCH₂CH ₂)，1.38(m,2H,O(CH₂)₂CH ₂)，1.24(m,2H,O(CH₂)₃CH ₂)，1.18(m,6H,O(CH₂)₄(CH ₂)₃CH₃)，0.79(t,3H,CH₃)。

实施例1’：

按照实施例1的方法，分别将反应溶剂替换为等量的三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，其他条件同实施例1，反应完成后：针对三氯甲烷反应体系直接采用实施例1的后处理方法，最后产品收率和纯度与实施例1相当。针对四氢呋喃反应体系直接去除反应溶剂，然后加入1L水，采用实施例1的其余后处理方式，最后产品收率和纯度与实施例1相当。针对N,N-二甲基甲酰胺反应体系，将N,N-二甲基甲酰胺浓缩至原始体积的三分之一，然后加入1L水，加入稀盐酸调节pH至2～3，其余后处理步骤同实施例1，最终收率为79％，HPLC纯度大于98％。

实施例2：N,N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺的制备

将(45g，0.122mol)4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸溶于600ml丙酮中，搅拌下加入(19.8g，0.146mol)二乙胺基氯乙烷和(84g，0.609mol)碳酸钾，升温至回流反应3h。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩物用350ml石油醚溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，降温结晶，抽滤，室温真空干燥，得白色固体产品52.6g。收率为92％，HPLC纯度大于99％。

终产物由¹HNMR和质谱表征。

ESI-MS(m/z)：470[M+H]⁺。

¹HNMR(400MHz，DMSO)δ：10.39(s,1H,NH)，7.92(d,2H,Ar-H)，7.84(d,2H,Ar-H)，7.65(s,1H,Ar-H)，7.49(s,1H,Ar-H)，7.16(s,1H,Ar-H)，7.06(s,1H,Ar-H)，4.26(t,2H,OCH ₂CH₂N)，4.07(t,2H,OCH ₂(CH₂)₆CH₃)，2.72(t,2H,OCH₂CH ₂N)，2.50(m,4H,NCH ₂CH₃)，1.72(m,2H,OCH₂CH ₂(CH₂)₅CH₃)，1.36(m,2H,O(CH₂)₂CH ₂)，1.23(m,2H,O(CH₂)₃CH ₂)，1.16(m,6H,O(CH₂)₄(CH ₂)₃CH₃)，0.95(t,6H,NCH₂CH ₃)，0.77(t,3H,O(CH₂)₇CH ₃)。

实施例2’：

按照实施例2的方法，利用等量的氢氧化钠代替碳酸钾，其余条件同实施例2，最终得到的产品收率为87％，HPLC纯度大于99％。由该实施例可知，采用氢氧化钠代替碳酸钾时，产品收率有所降低。

实施例3：奥替溴铵的制备

在1L四口烧瓶中加入800ml丙酮，降温至5～10℃，通入(120g，1.26mol)溴甲烷气体，通毕，加入(40g，0.085mol)N,N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺，10～15℃保温反应12h，抽滤，干燥得白色晶体42g。收率为87％，HPLC纯度大于99％。

终产物由¹HNMR和质谱表征。

ESI-MS(m/z)：483[M-80]⁺，484[M+H-80]⁺；

¹HNMR(400MHz，DMSO)δ：10.46(s,1H,NH)，7.98(d,2H,Ar-H)，7.88(d,2H,Ar-H)，7.64(d,1H,Ar-H)，7.62(d，1H,Ar-H)，7.19(d,1H,Ar-H)，7.07(s,1H,Ar-H)，4.67(t,2H,OCH ₂CH₂N)，4.10(t,2H,OCH ₂(CH₂)₆CH₃)，3.76(t,2H,OCH₂CH ₂N)，3.45(q,4H,NCH ₂CH₃)，3.09(s,3H,NCH₃)，1.74(m,2H,OCH₂CH ₂(CH₂)₅CH₃)，1.38(m,2H,O(CH₂)₂CH ₂)，1.28(m,8H,O(CH₂)₃(CH ₂)₄CH₃，1.15(t,6H,NCH₂CH ₃)，0.80(t,3H,O(CH₂)₇CH ₃)。

Claims (10)

1.一种奥替溴铵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)邻辛氧基苯甲酸在溶剂中，碱I作用下，与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，然后混合酸酐与对氨基苯甲酸进行缩合反应，得到化合物(III)；所述的氯甲酸酯为ClCOOR，R为C₁～C₄的烷基；所述化合物(III)的结构如下式所示：

(2)化合物(III)在溶剂中，与二乙胺基氯乙烷在碱II催化下反应制得化合物(II)；所述化合物(II)的结构如下式所示：

(3)化合物(II)在溶剂中与溴甲烷反应，得到奥替溴铵。

2.根据权利要求1所述的奥替溴铵的制备方法，其特征在于，所述的氯甲酸酯为氯甲酸乙酯。

3.根据权利要求1所述的奥替溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱I选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的奥替溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的奥替溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的邻辛氧基苯甲酸与氯甲酸酯的反应温度为0～10℃，缩合反应温度为20～30℃。

6.根据权利要求1所述的奥替溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碱II选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的奥替溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的奥替溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚中的至少一种。

9.根据权利要求8所述的奥替溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的反应溶剂为丙酮。

10.根据权利要求1所述的奥替溴铵的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的反应温度为5～20℃。