CN111925317B - 一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111925317B CN111925317B CN202010810082.1A CN202010810082A CN111925317B CN 111925317 B CN111925317 B CN 111925317B CN 202010810082 A CN202010810082 A CN 202010810082A CN 111925317 B CN111925317 B CN 111925317B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ropivacaine hydrochloride
- formula
- vilsmeier
- haack
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 8
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- SILRCGDPZGQJOQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Pipecoloxylidide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1NCCCC1 SILRCGDPZGQJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052294 amide local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002692 epidural anesthesia Methods 0.000 description 1
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
本发明提供了一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法，盐酸罗哌卡因杂质的结构式如式Ⅰ所示，本发明的盐酸罗哌卡因杂质是发明人在研究过程中发现的一种新的化合物，本发明的盐酸罗哌卡因杂质对于盐酸罗哌卡因合成过程中进行质控具有重要的意义，而且发明人经过研究发现结构式如式Ⅰ的盐酸罗哌卡因杂质具有优异的麻醉性能，可以用于一种新的麻醉药品。本发明方法操作简单，条件温和，只需要将反应原料混合就会反应生成盐酸罗哌卡因杂质，不需要控制温度等条件，制备方法成本低，而且无副反应发生，反应制备得到的盐酸罗哌卡因杂质的纯度高，产率高，有利于降低盐酸罗哌卡因的质控分析成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法。
背景技术
盐酸罗哌卡因是一种酰胺类局麻醉剂，由瑞典Astra公司研发的长效酰胺类局麻药，主要用于外科麻醉和硬膜外阻滞麻醉。盐酸罗哌卡因具有麻醉和镇痛双重作用，与酰胺类局麻药如布比卡因相比，药物作用时间更长，对心脏毒性更小。
盐酸罗哌卡因在其生产、储存过程中可能会产生的杂质，不仅影响盐酸罗哌卡因药物的纯度，还会影响到药物疗效并可能导致毒副作用的产生。因此，盐酸罗哌卡因杂质的研究具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种盐酸罗哌卡因杂质，所述盐酸罗哌卡因杂质的结构式如式Ⅰ所示，
发明人通过研究发现了一种新的盐酸罗哌卡因杂质，式Ⅰ结构所示的盐酸罗哌卡因杂质产生于如图2所示的盐酸罗哌卡因的合成过程中，如图2所示的盐酸罗哌卡因的合成路线是现有的一种重要的盐酸罗哌卡因的合成方法，发明人发现的式Ⅰ结构所示的盐酸罗哌卡因杂质对于盐酸罗哌卡因合成过程中的质控具有重要的意义，而且发明人经过研究发现结构式如式Ⅰ的盐酸罗哌卡因杂质具有优异的麻醉性能，可以用于一种新的麻醉药品，并且发明人通过研究发现，式Ⅰ结构所示的盐酸罗哌卡因杂质的麻醉性能显著优于盐酸罗哌卡因。
优选地，所述方法包括步骤：将式Ⅱ结构所示的化合物进行Vilsmeier-Haack反应获得；
对于发明人发现的式Ⅰ结构所示的盐酸罗哌卡因杂质，发明人通过研究找到了一种该杂志的制备方法，并且成功的制备出了式Ⅰ结构所示的盐酸罗哌卡因杂质，发明人首次提供了一种式Ⅰ结构所示的盐酸罗哌卡因杂质。并且上述方法操作简单，条件温和，只需要将反应原料混合就会反应生成盐酸罗哌卡因杂质，不需要控制温度等条件，制备方法成本低，而且无副反应发生，反应制备得到的盐酸罗哌卡因杂质的纯度高，产率高，有利于降低盐酸罗哌卡因的质控分析成本。
优选地，所述方法包括步骤：将式Ⅱ结构所示的化合物、Vilsmeier-Haack试剂混合搅拌反应。
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1)将式Ⅱ结构所示的化合物、Vilsmeier-Haack试剂混合搅拌反应；
(2)向步骤(1)反应后的反应体系中加水淬灭并调节pH值不小于6后用有机溶剂萃取；
(3)浓缩纯化得到所述盐酸罗哌卡因杂质。
上述方法以式Ⅱ结构所示的化合物(N-(2，6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺)为原料进行Vilsmeier-Haack反应制备式Ⅰ结构所示的盐酸罗哌卡因杂质，操作简单，条件温和，只需要将反应原料混合就会反应生成盐酸罗哌卡因杂质，不需要控制温度等条件，制备方法成本低，而且无副反应发生，反应制备得到的盐酸罗哌卡因杂质的纯度高，产率高，有利于降低盐酸罗哌卡因的质控分析成本。
优选地，所述步骤(2)中，调节pH值为6～14。
优选地，所述步骤(2)中，调节pH值为10～14。
发明人通过研究发现，上述方法在pH值为10～14的条件下用有机溶剂萃取，萃取效率更高，反应制备得到的盐酸罗哌卡因杂质的纯度高，产率高。
优选地，所述Vilsmeier-Haack试剂包括Vilsmeier-Haack酰卤试剂和二甲基甲酰胺，所述Vilsmeier-Haack酰卤试剂为三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜、乙酰氯或者三光气。
优选地，所述步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或者石油醚。
优选地，所述式Ⅱ结构所示的化合物、Vilsmeier-Haack酰卤试剂和二甲基甲酰胺的物质的量的比例为式Ⅱ结构所示的化合物：Vilsmeier-Haack酰卤试剂：二甲基甲酰胺＝(80～90)：(80～90)：(250～265)。
上述方法在式Ⅱ结构所示的化合物、Vilsmeier-Haack酰卤试剂和二甲基甲酰胺的物质的量的比例为(80～90)：(80～90)：(250～265)条件下反应，原料试剂的利用率高，有利于降低制备成本。
优选地，所述浓缩纯化的方法包括柱层析和重结晶，所述重结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙丁酮、丁酮、甲基异丁酮、乙醚、异丙醚或者乙酸乙酯。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法，本发明的盐酸罗哌卡因杂质是发明人在研究过程中发现的一种新的化合物，本发明的盐酸罗哌卡因杂质产生于如图2所示的盐酸罗哌卡因的合成过程中，如图2所示的盐酸罗哌卡因的合成路线是现有的一种重要的盐酸罗哌卡因的合成方法，本发明的盐酸罗哌卡因杂质对于盐酸罗哌卡因合成过程中的质控具有重要的意义，而且发明人经过研究发现结构式如式Ⅰ的盐酸罗哌卡因杂质具有优异的麻醉性能，可以用于一种新的麻醉药品。本发明方法操作简单，条件温和，只需要将反应原料混合就会反应生成盐酸罗哌卡因杂质，不需要控制温度等条件，制备方法成本低，而且无副反应发生，反应制备得到的盐酸罗哌卡因杂质的纯度高，产率高，有利于降低盐酸罗哌卡因的质控分析成本。
附图说明
图1为本发明实施例的盐酸罗哌卡因杂质的化学结构示意图。
图2为盐酸罗哌卡因的合成路线图。
图3为本发明实施例的盐酸罗哌卡因杂质的合成路线图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明提供一种盐酸罗哌卡因杂质，所述盐酸罗哌卡因杂质的结构式如式Ⅰ所示，
本发明还提供一种如式Ⅰ所示结构的盐酸罗哌卡因杂质的制备方法，所述方法包括步骤：将式Ⅱ结构所示的化合物进行Vilsmeier-Haack反应获得；
实施例1
作为本发明实施例的一种盐酸罗哌卡因杂质的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)反应瓶中加入20ml二甲基甲酰胺(DMF)和10.2g(0.085mol)氯化亚砜，加入N-(2，6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(10.0g,0.043mol)的DMF溶液20ml，搅拌至反应结束，利用点板法判定反应终点；
(2)向步骤(1)反应后的反应体系中加水淬灭，用氢氧化钠溶液调pH＝14，加入三氯甲迷萃取；
(3)合并有机相，旋干，过柱后浓缩干，得类白色固体粉末4.6g，纯度98.9％。
对产物进行核磁鉴定，结果为：1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.4-1.8(6H,m)，2.20(6H,s)，3.4-3.6(2H,m)，5.2(1H,d)，7.0(3H,m)，7.4(1H,s)，8.2(1H,s)；对产物进行液相质谱检测，结果为m/z：261.2[M+H]，经过核磁和质谱分析确定本实施例的产物的化学结果如式Ⅰ所示：
如式Ⅰ结构的化合物会在如图2所示的盐酸罗哌卡因的合成路线中产生，是一种新发现的盐酸罗哌卡因杂质，可以用于盐酸罗哌卡因的质量控制检测，此外，发明人通过研究还发现如式Ⅰ结构的化合物具有优异的麻醉性能，可以用于一种新的麻醉药品。
实施例2
作为本发明实施例的一种盐酸罗哌卡因杂质的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)反应瓶中加入20ml二甲基甲酰胺(DMF)和10.2g(0.085mol)氯化亚砜，加入N-(2，6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(10.0g,0.043mol)，搅拌至反应结束；
(2)向步骤(1)反应后的反应体系中加水淬灭，用氢氧化钠溶液调pH＝13，加入乙酯乙酸萃取；
(3)合并有机相，旋干，加入25ml甲基异丁酮溶解，冷却到10～20℃析晶，得类白色固体粉末4.8g。
对产物进行核磁鉴定，结果为：1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.4-1.8(6H,m)，2.20(6H,s)，3.4-3.6(2H,m)，5.2(1H,d)，7.0(3H,m)，7.4(1H,s)，8.2(1H,s)；对产物进行液相质谱检测，结果为m/z：261.2[M+H]，经过核磁和质谱分析确定本实施例的产物的化学结果如如式Ⅰ所示：
实施例3
作为本发明实施例的一种盐酸罗哌卡因杂质的制备方法，本实施例与实施例1的唯一区别为：(2)向步骤(1)反应后的反应体系中加水淬灭，用氢氧化钠溶液调pH＝12，加入三氯甲迷萃取。
实施例4
作为本发明实施例的一种盐酸罗哌卡因杂质的制备方法，本实施例与实施例1的唯一区别为：(2)向步骤(1)反应后的反应体系中加水淬灭，用氢氧化钠溶液调pH＝10，加入三氯甲迷萃取。
实施例5
作为本发明实施例的一种盐酸罗哌卡因杂质的制备方法，本实施例与实施例1的唯一区别为：(2)向步骤(1)反应后的反应体系中加水淬灭，用氢氧化钠溶液调pH＝8，加入三氯甲迷萃取。
实施例6
作为本发明实施例的一种盐酸罗哌卡因杂质的制备方法，本实施例与实施例1的唯一区别为：(2)向步骤(1)反应后的反应体系中加水淬灭，用氢氧化钠溶液调pH＝6，加入三氯甲迷萃取。
检测对实施例1、实施例3-6的产物的产率和纯度，结果说明在pH值为10～14的条件下用有机溶剂萃取，萃取效率更高，反应制备得到的盐酸罗哌卡因杂质的纯度高，产率高。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种盐酸罗哌卡因杂质，其特征在于，所述盐酸罗哌卡因杂质的结构式如式Ⅰ所示，
2.一种如权利要求1所述盐酸罗哌卡因杂质的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将式Ⅱ结构所示的化合物进行Vilsmeier-Haack反应获得；
3.根据权利要求2所述盐酸罗哌卡因杂质的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将式Ⅱ结构所示的化合物、Vilsmeier-Haack试剂混合搅拌反应。
4.根据权利要求2所述盐酸罗哌卡因杂质的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将式Ⅱ结构所示的化合物、Vilsmeier-Haack试剂混合搅拌反应；
(2)向步骤(1)反应后的反应体系中加水淬灭并调节pH值不小于6后用有机溶剂萃取；
(3)浓缩纯化得到所述盐酸罗哌卡因杂质。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，调节pH值为6～14。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，调节pH值为10～14。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述Vilsmeier-Haack试剂包括Vilsmeier-Haack酰卤试剂和二甲基甲酰胺，所述Vilsmeier-Haack酰卤试剂为三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜、乙酰氯或者三光气。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ结构所示的化合物、Vilsmeier-Haack酰卤试剂和二甲基甲酰胺的物质的量的比例为式Ⅱ结构所示的化合物：Vilsmeier-Haack酰卤试剂：二甲基甲酰胺＝(80～90)：(80～90)：(250～265)。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或者石油醚。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述浓缩纯化的方法包括柱层析和重结晶，所述重结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙丁酮、丁酮、甲基异丁酮、乙醚、异丙醚或者乙酸乙酯。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010810082.1A CN111925317B (zh) | 2020-08-12 | 2020-08-12 | 一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 |
| PCT/CN2020/133210 WO2022032936A1 (zh) | 2020-08-12 | 2020-12-02 | 一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010810082.1A CN111925317B (zh) | 2020-08-12 | 2020-08-12 | 一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111925317A CN111925317A (zh) | 2020-11-13 |
| CN111925317B true CN111925317B (zh) | 2022-04-08 |
Family
ID=73310907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010810082.1A Active CN111925317B (zh) | 2020-08-12 | 2020-08-12 | 一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111925317B (zh) |
| WO (1) | WO2022032936A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111925317B (zh) * | 2020-08-12 | 2022-04-08 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109053623A (zh) * | 2018-08-27 | 2018-12-21 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种4-甲基-5-噻唑甲醛的新型制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111925317B (zh) * | 2020-08-12 | 2022-04-08 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 |
-
2020
- 2020-08-12 CN CN202010810082.1A patent/CN111925317B/zh active Active
- 2020-12-02 WO PCT/CN2020/133210 patent/WO2022032936A1/zh active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109053623A (zh) * | 2018-08-27 | 2018-12-21 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种4-甲基-5-噻唑甲醛的新型制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LIU Ming等.Pharmacophore screening on piperidinecarboxamides derivatives based on GALAHAD and CoMFA models.《Chinese Journal of Chemistry》.2011,第1075-1083页. * |
| Pharmacophore screening on piperidinecarboxamides derivatives based on GALAHAD and CoMFA models;LIU Ming等;《Chinese Journal of Chemistry》;20110630;第1075-1083页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111925317A (zh) | 2020-11-13 |
| WO2022032936A1 (zh) | 2022-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108558692B (zh) | 一种酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN111925317B (zh) | 一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 | |
| CN110551023A (zh) | 一种制备烷基二酸单苄酯的方法 | |
| CN113416150B (zh) | 一种洛铂中间体的合成方法 | |
| CN101812014A (zh) | 一种苯磺酸氨氯地平化合物及其新制法 | |
| CN107311960A (zh) | 1，2，3‑苯并噻二唑类化合物的合成方法 | |
| CN106397516A (zh) | 坎格雷洛中间体及其制备方法和应用 | |
| CN105254515A (zh) | 一种氯化琥珀胆碱的制备方法 | |
| CN115124466A (zh) | 一种四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| EP3896057B1 (en) | Method for continuously preparing citalopram diol | |
| CN111925303A (zh) | 一种盐酸罗哌卡因杂质的制备方法 | |
| CN108558974B (zh) | 一种糖衍生吡啶三氮唑镍催化剂的制备及应用 | |
| CN108409615B (zh) | 一种合成对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法 | |
| CN107573279B (zh) | 一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法 | |
| CN109574938B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钠的合成方法 | |
| CN112110879A (zh) | 一种舒欣啶游离碱的制备方法 | |
| CN111747926A (zh) | 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法 | |
| CN113354573B (zh) | 一种可规模化生产α,α,α-三联吡啶的方法 | |
| CN112939892B (zh) | 一种喹硫平的制备方法 | |
| CN114990590B (zh) | 一种电催化无金属转酰胺化反应的新方法 | |
| CN116253659B (zh) | 一种酰胺基烯胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN108822060B (zh) | 一种3-芳基取代氧杂环丁烷及其制备方法 | |
| CN111333528B (zh) | 一种多构型o-苯基-丝氨酸类化合物的合成方法 | |
| CN110684989B (zh) | 一种电化学合成6-叠氮甲基菲啶类化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A kind of ropivacaine hydrochloride impurity and preparation method thereof Effective date of registration: 20220829 Granted publication date: 20220408 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co.,Ltd. Qingyuan Economic Development Zone Sub branch Pledgor: GUANGDONG JIABO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980013893 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20220408 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co.,Ltd. Qingyuan Economic Development Zone Sub branch Pledgor: GUANGDONG JIABO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980013893 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |