CN101812014A - 一种苯磺酸氨氯地平化合物及其新制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯磺酸氨氯地平化合物及其新制法，采用氨基温和的保护试剂二碳酸二叔丁酯，从而引入Boc保护基团，再通过中间体3-氨基巴豆酸甲酯和2-氯苯甲醛反应，得到氨氯地平化合物与苯磺酸直接进行脱BOC保护基反应得到最终产品，省去了专门脱保护的步骤，简化的反应步骤，更适应工业化生产，且总体反应收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯磺酸氨氯地平化合物及其新制法，属于医药技术领域。
背景技术
苯磺酸氨氯地平，化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量：567.1，结构式为：
苯磺酸氨氯地平是由美国辉瑞公司开发的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，主要用于高血压和心绞痛的治疗，于1990年首先在英国上市，随后销售额连年递增，成为钙离子拮抗剂中销售排名最前的产品。与其他同类药品相比，该药具有3个特点：(1)降压平稳、缓和，不良反应发生率比硝苯吡啶等常规拮抗剂低；(2)血浆半衰期较长，达36-45h，病人每天仅需服药一次，即可确保24h的有效血药浓度，从而避免了高血压患者由于清晨血压波动所造成的心肌缺血梗塞等；(3)在治疗剂量范围内，具有较强的血管扩张作用，而不像常规钙离子拮抗剂那样抑制心肌收缩力和激活神经-激素系统。
苯磺酸氨氯地平的合成方法最后都归结到由氨氯地平和苯磺酸反应生成，其中氨氯地平的合成方法已经公开报道了很多，都是在关键的Hantzsch反应步骤中收率很低，导致总收率很低，影响了工业化生产。
韩国专利87-909公开了一种氨氯地平的制备方法，通过叠氮化合物与氨基巴豆酸豆酯和2-氯苯甲醛进行Hantzsch反应得到1，4-二氢吡啶衍生物，并将其叠氮残基还原生成氨氯地平，路线为：
该方法收率仅为19％，且由于叠氮化合物的爆炸危险而不适合大规模生成。
韩国专利86-1921所公开的方法，使用具有邻苯二甲酰亚胺保护基的衍生物进行Hantzsch反应，然后除去胺保护基，得到氨氯地平，路线为：
韩国专利87-909公开一种氨氯地平的制备方法，使用胺基团被两个苄基保护的衍生物进行Hantzsch反应，然后除去苄基。路线为：
其中Bn、Et、Me分别代表苄基、乙基和甲基。该专利收率只有10％左右，而且具有存在需要两步氢化除去苄基的问题。
美国专利5,389,654描述了以下苯磺酸氨氯地平的制备方法，其中使用氨基被三苯基甲基保护的衍生物进行Hantzsch反应，然后通过苯磺酸处理去除保护基，路线为：
其中Ph代表苯基，本反应收率只有7％。
发明内容
为了克服上述现有技术生产苯磺酸氨氯地平化合物中所出现的产率低的缺陷，做了大量试验，采用氨基温和的保护试剂二碳酸二叔丁酯(BOC)，通过起始原料叔丁氧碳酰胺基乙醇(HO(CH2)2NH(t-BOC))与4-氯乙酰乙酸乙酯反应，从而引入Boc保护基团，再通过中间体3-氨基巴豆酸甲酯和2-氯苯甲醛反应，得到氨氯地平化合物与苯磺酸直接反应脱去BOC保护基得到最终产品。
研究发现，最初的文献公开了Boc保护基团主要用于液相肽合成化学中的氨基的保护。随后Boc的发展是为了增加在温和条件下脱保护的产率，并形成气体的或低沸点的产物。其发展结果是Boc脱保护几乎可以定量，Boc基团很快就被用到固相合成方法中。通过摸索试验条件，我们惊喜地发现，将Boc保护基团引入生产苯磺酸氨氯地平化合物的工艺中，在酸性条件下就可以脱去，直接可以采用苯磺酸和水的反应体系就可以脱去其保护，直接生成苯磺酸氨氯地平盐，省去了专门脱保护的步骤，反应产率得到了极大的提高，并且在该反应中更容易脱保护，而反应条件更温和，得到的产物纯度更高。通过本发明的方法可以使苯磺酸氨氯地平产物收率大大提高，且所用原料和试剂成本低，得到的产物纯度高，适合于大规模的工业化生产。
因此，本发明的目的是提供一种新的苯磺酸氨氯地平化合物的合成方法，简化了反应步骤，更适应工业化生产，且总体反应收率高。
为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
一种苯磺酸氨氯地平化合物的制备方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯(II)为原料，按如下反应路线进行反应：
其中，(I)为中间体叔丁氧碳酰胺基乙醇；
(II)为中间体4-氯乙酰乙酸乙酯；
(III)为中间体3-氨基巴豆酸甲酯；
(IV)为中间体2-氯苯甲醛。
本发明提供的苯磺酸氨氯地平化合物的制备方法，其进一步包括如下步骤：
(1)向四氢呋喃中加入氢化钠，再分批加入叔丁氧碳酰胺基乙醇，冷至-10℃，滴加4-氯乙酰乙酸乙酯，-5℃～0℃反应1小时，升至室温反应24小时，加入水和盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，浓缩至干，然后加入氯仿搅拌，析出固体，过滤，干燥得产品4-[2-(叔丁氧碳酰胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯；
(2)将4-[2-(叔丁氧碳酰胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯、无水乙醇和2-氯苯甲醛混合，加入3-氨基巴豆酸甲酯，室温回流反应20小时后，减压回收乙醇，回收完毕，加入冰乙酸，室温搅拌12小时，过滤，真空干燥，得叔丁氧碳酰氨氯地平粗品；
将叔丁氧碳酰氨氯地平粗品溶于体积比为1∶1的丙酮和乙酸乙酯混合溶剂中，回流半小时，冷却到室温，搅拌3小时，过滤，得叔丁氧碳酰氨氯地平精制品；
(3)配制40％的苯磺酸水溶液，然后滴加到叔丁氧碳酰氨氯地平水溶液中，滴加完后升温至35℃反应1小时，然后冷却到室温，结晶2小时，过滤，干燥，得苯磺酸氨氯地平。
本发明所述的苯磺酸氨氯地平化合物的制备方法，采用氨基温和的保护试剂二碳酸二叔丁酯，且价格低廉，在酸性条件下就可以脱去，直接可以采用苯磺酸和水的反应体系就可以脱去其保护，直接生成苯磺酸氨氯地平盐，省去了专门脱保护的步骤，简化的反应步骤，更适应工业化生产，且总体反应收率高。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1苯磺酸氨氯地平的合成
(1)在三口瓶中加入四氢呋喃1000ml和60％的氢化钠50g，分批加入叔丁氧碳酰胺基乙醇161g，冷至-10℃，滴加4-氯乙酰乙酸乙酯165g，-5℃～0℃反应1小时，升温到室温反应24小时，加入2000ml水和1mol/L的盐酸1L稀释，用乙酸乙酯400ml×3萃取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，浓缩至干，然后加入400ml氯仿搅拌，析出固体，过滤，干燥得产品4-[2-(叔丁氧碳酰胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯266g，收率92％。
(2)在5升反应瓶中加入4-[2-(叔丁氧碳酰胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯289g、无水乙醇2L和2-氯苯甲醛140g，再加入3-氨基巴豆酸甲酯120g，保温回流反应20小时，减压回收乙醇，回收完毕，加入冰乙酸2L，室温搅拌12小时，过滤，在50℃真空干燥12小时，得叔丁氧碳酰氨氯地平粗品474.3g，收率93％。
将叔丁氧碳酰氨氯地平粗品408g溶于2L体积比为1∶1的丙酮和乙酸乙酯混合溶剂中，回流半小时，冷却到室温，搅拌3小时，过滤，得叔丁氧碳酰氨氯地平精制品450.6g，收率95％。
(3)在5升反应瓶中加入209g的苯磺酸和315ml水，得40％苯磺酸水溶液，将此溶液滴加到溶有450.6g的叔丁氧碳酰氨氯地平和600ml水形成的溶液中，滴加完之后升温到35℃反应1小时，然后冷却到室温，结晶2小时，过滤，干燥得目的产物苯磺酸氨氯地平464g，收率92.6％。
上述目的产物的结构确证：
元素分析：理论值C：55.06％，H：5.51％，N：4.94％，O：22.57％；
实验值C：55.11％，H：5.48％，N：4.97％，O：22.60％。
IR(KBr)σ：3392，2496，1688，1658，1610，1480，1288，1210，1100，760cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(t，3H，CH2CH3)，2.22(s，3H，CH3)，3.43-3.48(m，2H，CH2CH2NH2)，3.50(s，3H，OCH3)，3.56-3.66(m，2H，OCH2CH2NH2)，3.92-4.10(m，2H，OCH2CH3)，4.58-4.67(m，2H，CH2O)，5.31(s，1H，CH)，7.11-7.78(m，8H，ArH)，8.41(t，1H，NH)，8.43(s，1H，NH)，12.90(brs，1H，COOH)。
MS(m/z)：567.6〔M+H〕+、589.9〔M+Na〕+。
应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将落入本发明的范围之内。
Claims (2)
1.一种如下所示的苯磺酸氨氯地平化合物，
其反应以4-氯乙酰乙酸乙酯(II)为原料，按如下反应路线进行反应：
其中，(I)为中间体叔丁氧碳酰胺基乙醇；
(II)为中间体4-氯乙酰乙酸乙酯；
(III)为中间体3-氨基巴豆酸甲酯；
(IV)为中间体2-氯苯甲醛。
2.根据权利要求1所述苯磺酸氨氯地平化合物及其制法，其特征在于制备步骤进一步包括：
(1)向四氢呋喃中加入氢化钠，再分批加入叔丁氧碳酰胺基乙醇，冷至-10℃，滴加4-氯乙酰乙酸乙酯，-5℃～0℃反应1小时，升至室温反应24小时，加入水和盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，浓缩至干，然后加入氯仿搅拌，析出固体，过滤，干燥得产品4-[2-(叔丁氧碳酰胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯；
(2)将4-[2-(叔丁氧碳酰胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯、无水乙醇和2-氯苯甲醛混合，加入3-氨基巴豆酸甲酯，室温回流反应20小时后，减压回收乙醇，回收完毕，加入冰乙酸，室温搅拌12小时，过滤，真空干燥，得叔丁氧碳酰氨氯地平粗品；
将叔丁氧碳酰氨氯地平粗品溶于体积比为1∶1的丙酮和乙酸乙酯混合溶剂中，回流半小时，冷却到室温，搅拌3小时，过滤，得叔丁氧碳酰氨氯地平精制品；
(3)配制40％的苯磺酸水溶液，然后滴加到叔丁氧碳酰氨氯地平水溶液中，滴加完后升温至35℃反应1小时，然后冷却到室温，结晶2小时，过滤，干燥，得苯磺酸氨氯地平。
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