CN113121412A - 一种雷芬那辛中间体的制备方法 - Google Patents

一种雷芬那辛中间体的制备方法 Download PDF

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张广明
时冬林
韩晓秋
郭晓东
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Abstract

本发明公开了一种雷芬那辛中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)式I所示甲氨基乙醛缩二甲醇与保护基团化合物经保护反应得到式Ⅱ所示化合物；(2)式Ⅱ所示化合物与盐酸溶液经水解反应得到式Ⅲ所示化合物；(3)式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示哌啶‑4‑基[1,1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯和三乙酰氧基硼氢化钠经还原胺化反应得到式V所示化合物；(4)式V所示化合物经脱保护反应得到式VI所示雷芬那辛中间体。本发明分别采用Troc‑Cl和Fmoc‑Cl作为氨基保护基，避免了Pd/C加氢高压脱保护基过程，具有反应条件更加温和安全，生产成本更加低廉，对环境污染更小等优点。

Description

一种雷芬那辛中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种雷芬那辛中间体的制备方法。
背景技术
雷芬那辛由爱尔兰Theravance生物制药公司首先研制，2004年英国葛兰素史克(GSK)制药集团公司获得该产品在全球开发的许可权；2009年2月GSK公司因该公司专有的吸入器装置的不相容性，将许可权归还Theravance生物制药公司；2015年1月，Theravance生物制药公司与美国Mylan制药公司联合开发雷芬那辛，2017年11月13日向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请，于2018年11月9日获准上市，制剂的商品名为Yupelri。雷芬那辛是LAMA，通常也称为抗胆碱能药物。在气道中，通过抑制平滑肌毒蕈碱M3受体，使支气管扩张，显示其药理作用。适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。
目前，雷芬那辛的合成路线主要有以下两种。
原研同族专利CN1930125A合成路线为：以联苯基-2-异氰酸酯与4-羟基-N-苄基哌啶为起始原料，经缩合、脱苄基生成联苯基-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯，经过还原氨化得到了联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(苄基甲氨基)乙基]哌啶-4-基酯；再经过脱苄基得到联苯基-2-基氨基甲酸1-(2-甲氨基乙基)哌啶-4-基酯(式Ⅵ)，然后与4-羧酸苯甲醛缩合得到联苯基-2-基氨基甲酸1-{2-[(4-甲酰基苯甲酰基)甲氨基]乙基}哌啶-4-基酯，最后与异哌啶甲酰胺经过还原氨化反应得到雷芬那辛。该路线制备联苯基-2-基氨基甲酸1-(2-甲氨基乙基)哌啶-4-基酯(式Ⅵ)时采用高压氢化脱苄基，属于高危反应，不利于放大生产。此路线总摩尔收率约45％。
美国专利US2012/0016130A1中公布了一条合成工艺路线，该路线是以该路线以联苯基-2-异氰酸酯与4-羟基-N-苄基哌啶为起始原料，经缩合、脱苄基生成联苯基-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯，经过还原氨化得到了联苯基-2-基氨基甲酸1-[2-(N-苄氧羰基-N-甲胺基)乙基]哌啶-4-基酯；再经过脱苄氧羰基得到联苯基-2-基氨基甲酸1-(2-甲氨基乙基)哌啶-4-基酯(式Ⅵ)，然后与4-羧酸苯甲醛缩合得到联苯基-2-基氨基甲酸1-{2-[(4-甲酰基苯甲酰基)甲氨基]乙基}哌啶-4-基酯，最后与异哌啶甲酰胺经过还原氨化反应得到雷芬那辛。该路线制备联苯基-2-基氨基甲酸1-(2-甲氨基乙基)哌啶-4-基酯(式Ⅵ)时采用高压氢化脱苄氧羰基，属于高危反应，不利于放大生产。此路线总收率约40％。
这两篇专利报道的合成路线均大同小异，合成过程中大多用到剧毒试剂、Pd/C加氢高危高压反应等缺点。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种雷芬那辛中间体的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种雷芬那辛中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)式I所示甲氨基乙醛缩二甲醇与保护基团化合物经保护反应得到式Ⅱ所示化合物；
(2)式Ⅱ所示化合物与盐酸溶液经水解反应得到式Ⅲ所示化合物；
(3)式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯和三乙酰氧基硼氢化钠经还原胺化反应得到式V所示化合物；
(4)式V所示化合物经脱保护反应得到式VI所示雷芬那辛中间体；
Figure BDA0003028487440000021
其中，R选自式S1或式S2所示结构式；
Figure BDA0003028487440000022
步骤(1)中，所述保护基团化合物为氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(Troc-Cl)或氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc-Cl)。
其中，当所述保护基团化合物为Troc-Cl，R选自式S1所示的结构式，雷芬那辛中间体的制备路线如图1所示。
其中，当所述保护基团化合物为Fmoc-Cl，R选自式S2所示的结构式，雷芬那辛中间体的制备路线如图2所示。
步骤(1)中，式I所示甲氨基乙醛缩二甲醇与保护基团化合物的摩尔比为1.5-2：1；优选地，式I所示甲氨基乙醛缩二甲醇与保护基团化合物的摩尔比为1.75：1。
步骤(1)中，所述保护反应是在无机碱提供的碱性条件下反应。
其中，所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠和醋酸钠中的任意一种或几种组合；优选地，所述无机碱为氢氧化钠或碳酸钠。
其中，无机碱以溶液的形式参与反应，如水溶液；其中，本发明对碱溶液的浓度没有具体要求。
其中，所述无机碱与保护基团化合物的摩尔比为1.5-2.5：1；优选地，所述无机碱与保护基团化合物的摩尔比为1.8：1。
步骤(1)中，所述保护反应的溶剂为2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的任意一种或几种组合；优选地，所述保护反应的溶剂为2-甲基四氢呋喃。
步骤(1)中，所述甲氨基乙醛缩二甲醇的浓度为1：3-9g/mL；优选地，所述甲氨基乙醛缩二甲醇的浓度为1：6g/mL。
步骤(1)中，向无机碱溶液中加入式I所示甲氨基乙醛缩二甲醇和溶剂；再加入保护基团化合物，进行保护反应得。
其中，式I所示甲氨基乙醛缩二甲醇和保护基团化合物加入过程中保持温度为0℃。
其中，保护基团化合物为采用流加或滴加的方式加入；优选地，在1-2h内加完。
步骤(1)中，所述保护反应是在搅拌状态下反应。
步骤(1)中，所述保护反应的温度为15-25℃；优选地，所述保护反应的温度为20℃。
步骤(1)中，所述保护反应的时间为4-8h；优选地，所述保护反应的时间为5h。
步骤(2)中，所述盐酸溶液为盐酸的水溶液。
步骤(2)中，所述盐酸溶液的浓度为1-6mol/L；优选地，所述盐酸溶液的浓度为3mol/L。
步骤(2)中，所述甲氨基乙醛缩二甲醇与盐酸溶液的质量体积比为1：3-9g/mL；优选地，所述甲氨基乙醛缩二甲醇与盐酸溶液的质量体积比为1：6g/mL。
步骤(2)中，所述水解反应是在搅拌状态下反应。
步骤(2)中，所述水解反应的温度为15-25℃；优选地，所述水解反应的温度为20℃。
步骤(2)中，所述水解反应的时间为6-10h；优选地，所述水解反应的时间为8h。
步骤(3)中，所述还原胺化反应为式Ⅲ所示化合物先与式Ⅳ所示哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯进行第一反应，再加入三乙酰氧基硼氢化钠进行第二反应。
其中，所述第一反应中，式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯的摩尔比为1：1-2；优选地，式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯的摩尔比为1：1。
其中，所述第一反应中，式Ⅲ所示化合物的浓度为1：8-12g/mL；优选地，式Ⅲ所示化合物的浓度为1：10g/mL。
其中，所述第一反应中，所述还原胺化反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的任意一种或几种组合；优选地，所述溶剂为四氢呋喃。
其中，所述第一反应是在搅拌状态下反应。
其中，所述第一反应的温度为20-30℃；优选地，所述第一反应的温度为25℃。
其中，所述第一反应的时间为1-3h；优选地，所述第一反应的时间为1h。
其中，所述第二反应中，三乙酰氧基硼氢化钠在0-5℃下加入；优选地，所述三乙酰氧基硼氢化钠在0℃下加入。
其中，所述第二反应中，式Ⅲ所示化合物与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1：1-1.5；优选地，式Ⅲ所示化合物与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1：1.2。
其中，所述第二反应是在搅拌状态下反应。
其中，所述第二反应的温度为20-30℃；优选地，所述第二反应的温度为25℃。
其中，所述第二反应的时间为1-3h；优选地，所述第二反应的时间为2h。
步骤(4)中，所述脱保护反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的任意一种或几种组合；优选地，所述脱保护反应的溶剂为四氢呋喃。
步骤(4)中，式V所示化合物的浓度为1：3-9g/mL；优选地，式V所示化合物的浓度为1：6g/mL。
步骤(4)中，当所述保护基团化合物为氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯时，式V所示化合物与乙酸和锌粉进行脱保护反应。
其中，式V所示化合物与乙酸的摩尔比为1：2-6；优选地，式V所示化合物与乙酸的摩尔比为1：4。
其中，式V所示化合物与锌粉的摩尔比为1：1-4；优选地，式V所示化合物与锌粉的摩尔比为1：2。
步骤(4)中，当所述保护基团化合物为氯甲酸-9-芴基甲酯时，式V所示化合物与吗啉进行脱保护反应。
其中，式V所示化合物与吗啉的摩尔比为1：1-3；优选地，式V所示化合物与吗啉的摩尔比为1：2。
步骤(4)中，所述脱保护反应是在搅拌状态下反应。
步骤(4)中，所述脱保护反应的温度为25-35℃；优选地，所述脱保护反应的温度为30℃。
步骤(4)中，所述脱保护反应的时间为3-8h；优选地，所述脱保护反应的时间为4h。
本发明中对所述搅拌的速率没有具体要求。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明分别采用Troc-Cl和Fmoc-Cl作为氨基保护基，避免了Pd/C加氢高压脱保护基过程，具有反应条件更加温和安全，生产成本更加低廉，对环境污染更小等优点。
(2)该路线选用的物料均有市售大宗物料，容易采购。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为保护基团化合物为Troc-Cl时，雷芬那辛中间体的合成路线图。
图2为保护基团化合物为Fmoc-Cl时，雷芬那辛中间体的合成路线图。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中，步骤(2)中，式Ⅲ化合物的收率以Troc-Cl的投料量计算，即步骤1和步骤2合并计算的收率。
实施例1：保护基团化合物为Troc-Cl时，雷芬那辛中间体的合成(图1)
(1)将34.9g的氢氧化钠加至2L的反应瓶中用600mL的水搅拌溶清，降温至0℃；称量甲氨基乙醛缩二甲醇物料101.27g并加入600mL的2-甲基四氢呋喃配成混合溶液，加入反应瓶，0℃保温；称取Troc-Cl共102.3g，滴加至反应瓶中，滴加过程中0℃保温；1.5h滴加结束，升温至20℃保温反应5h，静置分层，有机相保留，得式Ⅱ，有机相直接用于下步投料。
(2)步骤(1)中的有机相用600mL的3mol/L盐酸水溶液，20℃搅拌反应8h；反应完毕后反应液静置分层，有机相加入600mL的饱和食盐水溶液洗一次，静置分层；水相合并，加入600mL的EA搅拌萃取，静置分层；有机相合并，无水硫酸钠干燥，滤液40℃浓缩干，得式Ⅲ油状物114g，收率95％。式Ⅲ的核磁谱图：1H NMRδ9.72(s),5.53(s),4.99(s),3.71(s),3.23(s)；13C NMRδ193.21(s),157.17(s),96.18(s),75.41(s),54.55(s),34.54(s)；质谱：[m+H]+：247.9。
(3)2L的反应瓶中加入1100mL的THF，加入式Ⅲ110g，搅拌溶清；称量哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯132g并加入反应瓶，称量无水硫酸钠110g加入反应瓶，常温搅拌1h；降温至0℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠113g，升温至室温25℃保温反应2h；滴加1mol/L的盐酸1000mL至反应瓶中，30min滴加完毕，搅拌10min后静置分层；水相加500mL的乙酸乙酯萃取，静置分层，有机相和上一步有机相合并，水相弃去；合并后的有机相用1mol/L的碳酸钾溶液500mL洗涤，搅拌5min后静置分层；水相加500mL乙酸乙酯搅拌5min后静置分层；合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩干，得式Ⅴ油状物211g，收率90％。式Ⅴ的核磁谱图：1HNMRδ8.24(s),7.54(s),7.40(t),7.32(s),7.08(s),6.86(s),5.51(s),5.22(s),3.31(s),3.25–3.21(m),2.52(d),2.41(s),2.05(s),1.68(s)；13C NMRδ157.21(s),154.47(s),139.43(s),139.15(s),129.44(s),128.59(s),128.37(s),128.06(s),125.80(s),125.22(s),121.84(s),121.48(s),96.18(s),75.41(s),66.87(s),55.78(s),50.25(s),48.04(s),34.63(s),31.02(s)；质谱：[m+H]+：528.2。
(4)2L的反应瓶中加入四氢呋喃1200mL，加入式Ⅴ200g，搅拌溶清，反应瓶中加入90.83g的乙酸和49.46g的锌粉搅拌；反应升温至30℃，保温反应4h；抽滤，滤液浓缩干，加1200mL的DCM搅拌溶解；有机相用600mL的10％的碳酸钾水溶液洗二次，600mL水洗一次；三次洗涤的水相合并，用600mL的DCM萃取两次，静置分层；有机相合并，无水硫酸钠干燥后浓缩干得到油状物；油状物中加入600mL的醋酸异丙酯，搅拌析晶，冰浴降温搅拌2h；过滤，滤饼用100mL醋酸异丙酯淋洗，滤饼烘干约120g，约90％。式ⅤI的核磁谱图：1H NMRδ8.24(s),7.54(s),7.40(t),7.32(s),7.08(s),6.86(s),5.22(s),3.26(s),2.50(d),2.40(d),2.04(s),1.69(s,),1.15(s)；13C NMRδ154.47(s),139.43(s),139.15(s),129.44(s),128.59(s),128.37(s),128.06(s),125.80(s),125.22(s),121.84(s),121.48(s),66.87(s),57.90(s),50.25(s),47.84(s),36.70(s),31.02(s)；质谱：[m+H]+：354.3。
实施例2：保护基团化合物为Troc-Cl时，雷芬那辛中间体的合成参数优化
1、氨基的Troc保护反应
(1)氨基的Troc保护反应溶剂种类优化结果如下(表1)，其他参数同实施例1中步骤(1)：
表1
Figure BDA0003028487440000071
以上结果可知：当用2-甲基四氢呋喃作为氨基的Troc保护反应溶剂时，Troc-Cl能够反应完全，而另外三种溶剂Troc-Cl皆有剩余。
(2)氨基的Troc保护反应溶剂比例优化结果如下(表2)，其他参数同实施例1中步骤(1)：
表2
Figure BDA0003028487440000081
以上结果可知：当用2-甲基四氢呋喃体积比为6：1时，5h可以反应完全，3：1和9：1时Troc-Cl不能反应彻底或能反应完全但溶剂用量较大，故优选2-甲基四氢呋喃与甲氨基乙醛缩二甲醇比例为6：1(mL/g)。
(3)氨基的Troc保护反应甲氨基乙醛缩二甲醇当量优化结果如下(表3)，其他参数同实施例1中步骤(1)：
表3
Figure BDA0003028487440000082
以上结果可知：甲氨基乙醛缩二甲醇(摩尔当量)为1.5时，Troc-Cl反应不彻底，而1.75和2.0当量时，Troc-Cl反应均较为彻底，且反应时间差别不大，故优选1.75当量。
2、水解反应
(1)水解反应中盐酸的浓度选择优化如下(表4)，其他参数同实施例1中步骤(2)：
表4
Figure BDA0003028487440000083
Figure BDA0003028487440000091
以上结果可知：1mol/L的盐酸反应不完全，3mol/L和6mol/L的盐酸均能够反应完全，故优选3mol/L的盐酸。
(2)水解反应中盐酸比例的优化如下(表5)，其他参数同实施例1中步骤(2)：
表5
Figure BDA0003028487440000092
以上结果可知：3：1时反应不完全，6：1和9：1时能够反应完全，故优选盐酸溶液与甲氨基乙醛缩二甲醇的比例为6：1(mL/g)。
3、还原胺化反应
(1)还原胺化反应中溶剂种类优化如下(表6)，其他参数同实施例1中步骤(3)：
表6
Figure BDA0003028487440000093
以上结果可知：还原胺化反应中四氢呋喃和乙酸乙酯作为溶剂时，反应均较为彻底，但乙酸乙酯作为溶剂时杂质含量增加，甲醇和二氯甲烷作为溶剂时未反应完全，故优选四氢呋喃作为反应的溶剂。
(2)还原胺化反应中溶剂比例优化如下(表7)，其他参数同实施例1中步骤(3)：
表7
Figure BDA0003028487440000101
以上结果可知：当用四氢呋喃式III化合物体积比为10：1时，2h可以反应完全，8：1和12：1时不能反应彻底或能反应完全但溶剂用量较大，故优选四氢呋喃式III化合物比例为10：1(mL/g)。
(3)还原胺化反应中三乙酰氧基硼氢化钠当量优化如下(表8)，其他参数同实施例1中步骤(3)：
表8
Figure BDA0003028487440000102
以上结果可知：还原胺化反应中三乙酰氧基硼氢化钠当量为1.0时，2h未反应完全，1.2和1.5当量时反应完全，故优选三乙酰氧基硼氢化钠当量为1.2。
(4)还原胺化反应中哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯当量优化如下(表9)，其他参数同实施例1中步骤(3)：
表9
Figure BDA0003028487440000103
Figure BDA0003028487440000111
以上结果可知：还原胺化反应中哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯当量为1.0时就已经能够反应完全，故优选哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯当量为1.0。
4、Troc的脱保护反应
(1)Troc的脱保护反应中溶剂种类优化如下(表10)，其他参数同实施例1中步骤(4)：
表10
Figure BDA0003028487440000112
以上结果可知：Troc的脱保护反应四氢呋喃作为溶剂时，4h反应已较为彻底，其余三种溶剂均未反应彻底，故优选四氢呋喃作为Troc的脱保护反应的溶剂。
(2)Troc的脱保护反应中溶剂比例的优化如下(表11)，其他参数同实施例1中步骤(4)：
表11
Figure BDA0003028487440000113
以上结果可知：当用四氢呋喃体积比为6：1时，4h可以反应完全，3：1和9：1时不能反应彻底或能反应完全但溶剂用量较大，故优选四氢呋喃与式V化合物比例为6：1(mL/g)。
(3)Troc的脱保护反应中乙酸当量的优化如下(表12)，其他参数同实施例1中步骤(4)：
表12
Figure BDA0003028487440000121
以上结果可知：当用乙酸当量为2：1时，4h未反应完全，4：1和6：1时能反应彻底，故优选乙酸与式V化合物的摩尔比为4：1。
(4)Troc的脱保护反应中锌粉当量的优化如下(表13)，其他参数同实施例1中步骤(4)：
表13
Figure BDA0003028487440000122
以上结果可知：当用锌粉当量为1：1时，4h未反应完全，2：1和3：1时能反应彻底，故优选锌粉式V化合物的摩尔比为2：1。
实施例3：保护基团化合物为Fmoc-Cl时，雷芬那辛中间体的合成(图2)
(1)将76.32g的碳酸钠加至2L的反应瓶中用600mL的水搅拌溶清，降温至0℃；称量甲氨基乙醛缩二甲醇物料82.5g并加入600mL的2-甲基四氢呋喃配成混合溶液，加入反应瓶，0℃保温；称取Fmoc-Cl共102.3g，滴加至反应瓶中，滴加过程中0℃保温；1h滴加结束，升温至20℃保温反应5h，静置分层，有机相保留，得式Ⅱ，有机相直接用于下步投料。
(2)步骤(1)中的有机相用600mL的3mol/L盐酸水溶液，20℃搅拌反应8h；反应完毕后反应液静置分层，有机相加入600mL的饱和食盐水溶液洗一次，静置分层；水相合并，加入600mL的EA搅拌萃取，静置分层；有机相合并，无水硫酸钠干燥，滤液40℃浓缩干，得式Ⅲ油状物112g，收率96％。式Ⅲ的核磁谱图：1H NMRδ9.72(s),7.90(s),7.57(s),7.34(s),7.24(s),5.31(s),5.12(s),4.02(s),3.81(s),3.23(s)；13C NMRδ193.21(s),157.01(s),143.41(s),139.81(s),127.52(s),126.18(s),125.07(s),120.89(s),67.18(s),54.55(s),48.95(s),34.54(s)；质谱：[m+H]+：296.2。
(3)2L的反应瓶中加入1100mL的THF，加入式Ⅲ110g，搅拌溶清；称量哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯110g并加入反应瓶，称量无水硫酸钠110g加入反应瓶，常温搅拌1h；降温至0℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠94.4g，升温至室温25℃保温反应2h；滴加1mol/L的盐酸1000mL至反应瓶中，30min滴加完毕，搅拌10min后静置分层；水相加500mL的乙酸乙酯萃取，静置分层，有机相和上一步有机相合并，水相弃去；合并后的有机相用1mol/L的碳酸钾溶液500mL洗涤，搅拌5min后静置分层；水相加500mL乙酸乙酯搅拌5min后静置分层；合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩干，得式Ⅴ油状物203g，收率95％。式Ⅴ的核磁谱图：1HNMRδ8.24(s),7.90(s),7.54(s),7.45–7.39(m),7.39–7.29(m),7.24(s),7.08(s),6.86(s),5.29(s),5.22(s),3.97(s),3.30(s),3.21(d),2.52(d),2.41(s),2.05(s),1.68(s)；13C NMRδ156.98(s),154.47(s),143.41(s),139.81(s),139.43(s),139.15(s),129.44(s),128.59(s),128.37(s),128.06(s),127.52(s),126.18(s),125.80(s),125.15(d),121.84(s),121.48(s),120.89(s),67.18(s),66.87(s),55.78(s),50.25(s),48.95(s),48.04(s),34.63(s),31.02(s)；质谱：[m+H]+：576.4。
(4)2L的反应瓶中加入四氢呋喃1200mL，加入式Ⅴ200g，搅拌溶清，反应瓶中加入60.53g的吗啉搅拌；反应升温至30℃，保温反应4h；物料过滤，滤液浓缩干，加1200mL的DCM搅拌溶解；有机相用600mL的10％的碳酸钾水溶液洗二次，600mL水洗一次；三次洗涤的水相合并，用600mL的DCM萃取两次，静置分层；有机相合并，无水硫酸钠干燥后浓缩干得到油状物；油状物中加入600mL的醋酸异丙酯，搅拌析晶2h；过滤，滤饼用100mL醋酸异丙酯淋洗，滤饼烘干得105.60g，收率86％。式Ⅵ的核磁谱图：1H NMRδ8.26(s),7.54(s),7.40(t),7.32(s),7.07(s),6.86(s),5.22(s),3.26(s),2.51(d),2.40(d),2.05(s),1.69(s,),1.17(s)；13C NMRδ154.46(s),139.44(s),139.15(s),129.44(s),128.60(s),128.37(s),128.06(s),125.80(s),125.21(s),121.84(s),121.48(s),66.88(s),57.90(s),50.25(s),47.83(s),36.70(s),31.03(s)；质谱：[m+H]+：354.3。
实施例4：
对本发明中的雷芬那辛中间体的合成路线做了充分的参数优化，参数优化结果如下：
1、氨基的Fmoc保护反应
(1)氨基的Fmoc保护反应溶剂种类优化结果如下(表14)，其他参数同实施例1中步骤(1)：
表14
Figure BDA0003028487440000141
以上结果可知：当用2-甲基四氢呋喃作为氨基的Fmoc保护反应溶剂时，Fmoc-Cl能够反应完全，而另外三种溶剂Fmoc-Cl皆有剩余。
(2)氨基的Fmoc保护反应溶剂比例优化结果如下(表15)，其他参数同实施例1中步骤(1)：
表15
Figure BDA0003028487440000142
Figure BDA0003028487440000151
以上结果可知：当用2-甲基四氢呋喃体积比为6：1时，5h可以使Fmoc-Cl反应完全，3：1和9：1时Fmoc-Cl不能反应彻底或能反应完全但溶剂用量较大，故优选2-甲基四氢呋喃体积比为6：1。
(3)氨基的Fmoc-Cl保护反应甲氨基乙醛缩二甲醇当量优化结果如下(表16)，其他参数同实施例1中步骤(1)：
表16
Figure BDA0003028487440000152
以上结果可知：甲氨基乙醛缩二甲醇(摩尔当量)为1.5时，Fmoc-Cl反应不彻底，而1.75和2.0当量时，Fmoc-Cl反应均较为彻底，且反应时间差别不大，故优选1.75当量。
2、水解反应
(1)水解反应中盐酸的浓度选择优化如下(表17)，其他参数同实施例1中步骤(2)：
表17
Figure BDA0003028487440000153
以上结果可知：1mol/L的盐酸反应不完全，3mol/L和6mol/L的盐酸均能够反应完全，故优选3mol/L的盐酸。
(2)水解反应中盐酸比例的优化如下(表18)，其他参数同实施例1中步骤(2)：
表18
Figure BDA0003028487440000161
以上结果可知：3：1时反应不完全，6：1和9：1时能够反应完全，故优选盐酸溶液与甲氨基乙醛缩二甲醇的比例为6：1(mL/g)。
3、还原胺化反应
(1)还原胺化反应中溶剂种类优化如下(表19)，其他参数同实施例1中步骤(3)：
表19
Figure BDA0003028487440000162
以上结果可知：还原胺化反应中四氢呋喃和乙酸乙酯作为溶剂时，反应均较为彻底，但乙酸乙酯作为溶剂时杂质含量增加，甲醇和二氯甲烷作为溶剂时未反应完全，故优选四氢呋喃作为反应的溶剂。
(2)还原胺化反应中溶剂比例优化如下(表20)，其他参数同实施例1中步骤(3)：
表20
Figure BDA0003028487440000163
Figure BDA0003028487440000171
以上结果可知：当用四氢呋喃体积比为10：1时，5h可以反应完全，8：1和12：1时不能反应彻底或能反应完全但溶剂用量较大，故优选四氢呋喃与式III化合物的体积比为10：1。
(3)还原胺化反应中三乙酰氧基硼氢化钠当量优化如下(表21)，其他参数同实施例1中步骤(3)：
表21
Figure BDA0003028487440000172
以上结果可知：还原胺化反应中三乙酰氧基硼氢化钠当量为1.0时，2h未反应完全，1.2和1.5当量时反应完全，故优选三乙酰氧基硼氢化钠当量为1.2。
(4)还原胺化反应中哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯当量优化如下(表22)，其他参数同实施例1中步骤(3)：
表22
Figure BDA0003028487440000173
Figure BDA0003028487440000181
以上结果可知：还原胺化反应中哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯当量为1.0时就已经能够反应完全，故优选哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯当量为1.0。
4、Fmoc的脱保护反应
(1)Fmoc的脱保护反应中溶剂种类优化如下(表23)，其他参数同实施例1中步骤(4)：
表23
Figure BDA0003028487440000182
以上结果可知：Fmoc的脱保护反应四氢呋喃作为溶剂时，4h反应已较为彻底，其余三种溶剂均未反应彻底，故优选四氢呋喃作为Fmoc的脱保护反应的溶剂。
(2)Fmoc的脱保护反应中溶剂比例的优化如下(表24)，其他参数同实施例1中步骤(4)：
表24
Figure BDA0003028487440000183
以上结果可知：当用四氢呋喃体积比为6：1时，4h可以反应完全，3：1和9：1时不能反应彻底或能反应完全但溶剂用量较大，故优选四氢呋喃式V化合物的体积比为6：1。
(3)Fmoc的脱保护反应中吗啉当量的优化如下(表25)，其他参数同实施例1中步骤(4)：
表25
Figure BDA0003028487440000191
以上结果可知：当用吗啉当量为1：1时，4h未反应完全，2：1和3：1时能反应彻底，故优选式V化合物与吗啉比例为2：1。
本发明提供了一种雷芬那辛中间体合成方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (13)

1.一种雷芬那辛中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)式I所示甲氨基乙醛缩二甲醇与保护基团化合物经保护反应得到式Ⅱ所示化合物；
(2)式Ⅱ所示化合物与盐酸溶液经水解反应得到式Ⅲ所示化合物；
(3)式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯和三乙酰氧基硼氢化钠经还原胺化反应得到式V所示化合物；
(4)式V所示化合物经脱保护反应得到式VI所示雷芬那辛中间体；
Figure FDA0003028487430000011
其中，R选自式S1或式S2所示结构式；
Figure FDA0003028487430000012
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述保护基团化合物为氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯或氯甲酸-9-芴基甲酯。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式I所示甲氨基乙醛缩二甲醇与保护基团化合物的摩尔比为1.5-2：1。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述保护反应是在无机碱提供的碱性条件下反应；所述无机碱与保护基团化合物的摩尔比为1.5-2.5：1。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述保护反应的溶剂为2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的任意一种或几种组合；所述甲氨基乙醛缩二甲醇的浓度为1：3-9g/mL。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述盐酸溶液的浓度为1-6mol/L，所述甲氨基乙醛缩二甲醇与盐酸溶液的质量体积比为1：3-9g/mL。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中，式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯的摩尔比为1：1-2。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中，式Ⅲ所示化合物与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1：1-1.5。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述脱保护反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的任意一种或几种组合；式V所示化合物的浓度为1：3-9g/mL。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(4)中，当所述保护基团化合物为氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯时，式V所示化合物与乙酸和锌粉进行脱保护反应。
11.根据权利要求10所述制备方法，其特征在于，式V所示化合物与乙酸的摩尔比为1：2-6；式V所示化合物与锌粉的摩尔比为1：1-4。
12.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(4)中，当所述保护基团化合物为氯甲酸-9-芴基甲酯时，式V所示化合物与吗啉进行脱保护反应。
13.根据权利要求12所述制备方法，其特征在于，式V所示化合物与吗啉的摩尔比为1：1-3。
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