CN109206317B - 一种金刚烷胺类硝酸酯衍生物的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金刚烷胺类硝酸酯衍生物的制备工艺，其包括以取代或者未取代的金刚烷为原料，通过以下几步反应制备金刚烷胺类硝酸酯衍生物：(1)金刚烷醇的合成；(2)金刚烷醇的羧化；(3)金刚烷酸的酰胺化；(4)还原；(5)酰胺基金刚烷醇的水解与氨基的Boc保护；(6)Boc保护金刚烷胺醇的析晶；(7)Boc保护金刚烷胺醇的硝酸酯化；(8)硝酸酯化产物的精制；(9)氨基去保护与成盐；(10)金刚烷胺硝酸酯的精制。所述金刚烷胺类硝酸酯衍生物为：
Figure DDA0001797024580000011
其中，R1，R2相同或不相同，分别为氢，直链或支链烷基，取代或未取代的芳基，芳杂基。本发明提供了一种高效、经济、绿色、安全、可靠并且适于工业化生产的金刚烷胺硝酸酯衍生物的制备工艺。

Description

一种金刚烷胺类硝酸酯衍生物的制备工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及药物合成方法，尤其涉及一种金刚烷胺类硝酸酯衍生物的制备工艺。
背景技术
金刚烷胺及其衍生物有多种生物活性，在医药领域中有着广泛的应用。美金刚(1,3-二甲基金刚烷胺，Memantine)是NMDA受体的一种非竞争性拮抗剂，目前主要用于治疗中度至重度阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,AD)。通过与NMDA受体离子通道内的结合位点结合，美金刚能阻断K+，Ca2+等离子内流，起到神经保护作用。美金刚对NMDA受体的结合是可逆的，并且具有适中的解离速率，既能保证其发挥药理作用，又能确保其不会在通道内累积，影响受体正常的生理功能(Lipton et al.,Journal of neurochemistry.2006,97:1611-1626)。同时美金刚对NMDA受体的结合呈电压依赖性，只有在神经元去极化时才能与受体结合，因而能阻断病理条件下神经元持续去极化时NMDA受体的活化，却不阻断正常生理条件下NMDA受体活化(Wenk et al.,CNS drug reviews.2003,9(3):275-308；McKeage.,Drugs&aging.2010,27(2):177-179)。
一氧化氮(NO)在体内具有多种生物活性。作为一种自由基气体，NO带有一个未配对电子，化学性质极不稳定，非常容易与自由基结合，从而降低自由基数量，降低氧化损伤对机体组织造成的损害。同时，作为一种信号分子，NO在心脑血管系统中也发挥着多重作用。内源的NO是一种血管舒张因子，通过作用于血管平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶，促进血管舒张，降低血压。同时也能进入血小板细胞，降低其活性，从而抑制其凝集和向血管内皮的粘附，预防血栓形成，防止动脉粥样硬化。能够释放NO的小分子药物，如硝酸甘油，硝普钠，单硝酸异山梨酯等，广泛应用于临床上多种疾病的治疗。
金刚烷胺硝酸酯类化合物(II)是本申请人独立设计研发的一类小分子NO供体化合物(CN105294450)。初步的药理研究发现，该类化合物一方面能够起到美金刚类似的作用，有效的拮抗谷氨酸引起的NMDA受体的过度活化，抑制钙离子的内流，清除大脑皮层内自由基，从而有效的保护大脑皮层神经元；另一方面还能高效的释放NO，舒张动脉血管(Liuet al.,MedChemComm.,2017,8,135-147)。
Figure BDA0001797024570000011
其中R1，R2相同或不相同，可以分别为氢，直链或支链烷基，取代或未取代的芳基，芳杂基，取代或未取代的酯基，取代的胺基，Z为连接硝酸酯基的直链或者支链碳链，Z上可以取代有杂原子、烷基、芳基、芳杂基，包含碳数为0-6。优选地，所述烷基为C1-C10烷基。
该类化合物在多种神经系统或神经-血管系统疾病的大鼠模型中都表现出良好的治疗效果。其中化合物MN-08(III)能够显著降低缺血性脑卒中引起的大鼠脑梗死面积及脑水肿等症状；也能明显改善血管性痴呆大鼠的记忆能力障碍和行为能力损伤；同时还能降低野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺动脉压力，抑制肺动脉血管重构与右心室肥大。此外，MN-08对蛛网膜下腔出血，青光眼等疾病模型大鼠也具有良好的疗效。
Figure BDA0001797024570000021
因而，作为具有完全自主知识产权的全新候选1类新药分子，MN-08及金刚烷胺硝酸酯衍生物具有广阔的开发前景与巨大的现实与经济意义。
在前期，本申请人对该类化合物的实验室小试规模合成方法进行了探究(CN105294450)。该工艺以取代或者未取代的金刚烷为原料，经溴代，水解后得到金刚烷醇。金刚烷醇经Ritter反应得到金刚烷酸，进一步经Koch-Haff反应得到乙酰氨基金刚烷酸。该化合物还原羧基后得到乙酰氨基金刚烷甲醇。取代或者未取代的乙酰氨基金刚烷醇以二乙二醇(15-20Vol)为溶剂，加入大剂量的氢氧化钠高温水解。水解产物以四氢呋喃为溶剂，在三乙胺和DMAP条件下，与Boc酸酐缩合。缩合产物经发烟硝酸和乙酸酐混合的硝化试剂硝化，最后HCl脱去Boc基团得到金刚烷胺硝酸酯类化合物(如下式)。
Figure BDA0001797024570000022
其中，R1，R2相同或不相同，可以分别为氢，直链或支链烷基，取代或未取代的芳基，芳杂基。
该工艺一方面在合成过程中，对各试剂溶剂的用量配比不够优化，溴素，氢氧化钠，硫酸，硝酸等强酸强碱反应试剂使用量过大，造成了试剂的浪费，加大了经济成本，同时也加重了环保压力；此外各步反应后的化合物纯化都是经硅胶柱分离纯化得到，不适于工业化大批量生产。
更为重要的是，在本申请的发明的研究过程中，发明人进行了后文所述的工艺放大中试过程的研究和开发，发现了之前实验室小试规模合成方法的上述局限性。本发明人在对乙基金刚烷胺硝酸酯的后续工艺放大中试过程中发现，硝化反应时，按照实验室小试工艺的用量反应，硝化剂发烟硝酸和乙酸酐用量配比为原料:Ac2O:HNO3＝1:1.8:2.8，反应速度极快，很容易反应完全，并且迅速转变为副产物(III)，在反应的中控时间内就大部分转变为副产物(1.5h)，使硝酸酯的收率由60-70％降低到18％左右，最终导致硝酸酯中间体不能分离纯化，生产失败。因而，之前的工艺中，硝化试剂的用量不适合工业化生产，需要进一步的改进。
Figure BDA0001797024570000031
发明内容
本发明的目的就是针对之前工艺中的不足，一方面通过工艺优化，降低强酸强碱等各种反应试剂的用量，降低能耗，节约生产成本；另一方面，优化后处理过程，使之更适合工业化生产；最为重要的是，通过对硝化试剂中发烟硝酸和乙酸酐用量进行调整，找寻到合适的工艺用量，使反应速度能够满足生产工艺需求，降低副产物生成，简化化合物后处理过程，旨在提供一种高效、经济、绿色、安全、可靠并且适于工业化生产的金刚烷胺硝酸酯化合物的制备工艺。
本发明的目的是提供一种高效、经济、绿色、安全、可靠并且适于工业化生产的金刚烷胺硝酸酯化合物的制备工艺。
本发明所述的金刚烷胺硝酸酯的制备工艺具体包括以下步骤：(1)金刚烷醇的合成；(2)金刚烷醇的羧化；(3)金刚烷酸的酰胺化；(4)还原；(5)酰胺基金刚烷醇的水解与氨基的Boc保护；(6)Boc保护金刚烷胺醇的析晶；(7)酰胺基金刚烷醇硝酸酯化；(8)硝酸酯化产物的精制；(9)脱Boc与成盐；(10)金刚烷胺硝酸酯的精制。
Figure BDA0001797024570000032
其中，R1，R2相同或不相同，可以分别为氢，直链或支链烷基，取代或未取代的芳基，芳杂基。
上述制备工艺，其中于原料金刚烷具有以下结构(A)：
Figure BDA0001797024570000041
其中，R1，R2相同或不相同，分别为氢，直链或支链烷基，取代或未取代的芳基，芳杂基。
根据本发明的各种不同实施方式，上述制备工艺可以包括下述的技术特征。
上述制备工艺，在所述步骤(1)金刚烷醇的合成具体包括以下步骤：
a.金刚烷的溴代：将取代或未取代的金刚烷与液溴回流反应4-6h，得到溴代金刚烷；
b.溴代金刚烷的水解：将草酸钠和水加入到反应体系中，75℃回流，水解得到取代或未取代的金刚烷醇。
上述制备工艺，在所述步骤(2)金刚烷酸的合成具体包括：将步骤(1)产物金刚烷醇溶解于甲酸中，缓慢滴加到冷却至0-10℃的浓硫酸中，滴加完后维持0-10℃反应3-6h。将反应液倒入到冰水中，搅拌16-18h。抽滤，固体滤饼水洗后，用0.27X氢氧化钠溶液溶解，抽滤。滤液用5-10％盐酸酸化至pH＝1-2后，抽滤，滤饼水洗至滤液呈中性后，40-50℃烘干，得到化合物金刚烷酸。
上述制备工艺，在所述步骤(3)金刚烷酸的酰胺化具体包括：将浓硫酸冷却到0-10℃后，加入原料化合物金刚烷酸，搅拌溶解后，缓慢滴加硝酸，之后滴加乙腈，维持0-10℃反应2-3h。将反应液倒入到冰水中，搅拌16-18h后，抽滤，滤饼水洗，40-50℃烘干，得到化合物乙酰氨基金刚烷酸。
上述制备工艺，在所述步骤(4)还原中具体包括：将步骤(3)产物加入到四氢呋喃中，冷却至0-10℃，分批加入三乙胺，加完后，滴加氯甲酸乙酯，室温反应4-6h。过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。合并四氢呋喃，冷却至0-10℃，分批次加入硼氢化钠，之后缓慢滴加0.8-1X水，反应2-3h。加5X水，过滤，滤液旋干后，乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯，硫酸钠干燥。过滤，旋干后，加入1.5-2.5X乙酸乙酯，搅拌均匀后加入等量的石油醚，搅拌12-16h。抽滤，滤饼40-50℃干燥，得到化合物酰胺基金刚烷醇。
上述制备工艺，在所述步骤(5)酰胺基金刚烷醇的水解与氨基的Boc保护中具体包括以下步骤：
a.水解：将酰胺基金刚烷醇与强碱依次加入到5-10倍体积聚乙二醇中，100-180℃高温水解10-18h，冷却后加纯化水稀释，搅拌均匀后，水层用甲苯萃取，硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩；
b.缩合：将反应a得到的油状产物溶解于二氯甲烷中，加入Boc酸酐，20-30℃缩合1-5h，反应完后浓缩除去二氯甲烷。
上述制备工艺，在所述步骤(6)Boc保护金刚烷胺醇的析晶中具体包括：向反应(5)中的残留油状液中加入正己烷析晶2-3h。离心后正己烷洗涤，40-50℃干燥16-18h，得到Boc保护的金刚烷胺醇；
上述制备工艺，在所述步骤(7)硝酸酯化中具体包括：将反应(6)得到的固体产物溶解于二氯甲烷中，控制温度在-10℃-10℃，将发烟硝酸和乙酸酐混合得到的硝化试剂滴加到二氯甲烷溶液中反应15min-6h，反应完全后加冰水淬灭反应，分离水层，有机层分别用10倍体积(10Vol)饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩二氯甲烷，得到Boc保护的金刚烷胺硝酸酯化合物粗品；
上述制备工艺，在所述步骤(8)硝酸酯化产物的精制中具体包括：将反应(7)得到的油状物溶解于醇中，加水析晶打浆2-3h，抽滤后40-50℃干燥得到精制产物；
上述制备工艺，在所述步骤(9)脱Boc与成盐中具体包括：将反应(8)得到的产物溶解于乙酸乙酯中，控制温度在10-30℃，加入HCl/乙酸乙酯，反应16-18h，抽滤，烘干，得到目标产物，金刚烷胺硝酸酯化合物；
上述制备工艺，在所述步骤(10)金刚烷胺硝酸酯的精制中具体包括：将反应(9)得到的产物溶解于乙醇中，抽滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯析晶打浆，抽滤后干燥至恒重，得到精制的金刚烷胺硝酸酯化合物；
上述制备工艺，在所述步骤(1a)金刚烷的溴代中，反应投料摩尔比为原料:溴＝1:2-6，反应温度为60-90℃，反应时间为4-6h；
上述制备工艺，在所述步骤(1b)溴代金刚烷的水解中，反应投料摩尔比为原料:草酸钠＝1:2.5-6.0，所用水的量为23-35X，反应时间为2-3h。
上述制备工艺，在所述步骤(1)的后处理过程为：将3-5X的亚硫酸钠溶液加入到反应液中，室温搅拌16-18h，过滤，滤饼水洗。滤饼用3-8X有机溶剂溶解后加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤饼用2-4X有机溶剂洗涤，减压旋干，得到金刚烷醇固体。有机溶剂优甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷等。
上述制备工艺，在所述步骤(2)金刚烷酸的合成中，反应投料摩尔比为原料:甲酸:硫酸＝1:6-10:11-16，其中优选反应投料摩尔比为原料:甲酸:硫酸＝1:6-8:11.5-13，反应时间优选4-5h。
上述制备工艺，在所述步骤(3)金刚烷酸的酰胺化中，反应投料摩尔比为原料:硝酸:硫酸:乙腈＝1:1.6-2.5:9-15:1.1-1.5。
上述制备工艺，在所述步骤(4)还原中，反应投料摩尔比为原料:三乙胺:氯甲酸乙酯:硼氢化钠＝1:1.2-1.5:1.2-1.5:1.5-2.5。
上述制备工艺，在所述步骤(5)水解中所用强碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，反应物投料摩尔比为原料:碱＝1:5-10；
上述制备工艺，在所述步骤(5)水解中，反应温度为100-180℃，反应时间优选为15-16h；
上述制备工艺，在所述步骤(5)中缩合所用二氯甲烷用量为原料重量的5-10倍体积(5-10Vol)，反应物投料摩尔比原料:Boc酸酐＝1:1.05-1.5，反应时间为1-5h；
上述制备工艺，在所述步骤(6)析晶中缩合后产物析晶所用正己烷用量为原料重量的5-9倍体积(5-9Vol)；
上述制备工艺，在所述步骤(7)硝酸酯化反应中，反应物投料摩尔比为原料:乙酸酐:发烟硝酸＝1:1.08-1.8:1.68-2.8；
上述制备工艺，在所述步骤(7)硝酸酯化反应中，硝化试剂在-10-10℃配制，配置后搅拌0.5-1h；
上述制备工艺，在所述步骤(7)硝酸酯化反应中，反应温度为0-10℃，反应时间为15min-6h，其中优选30min-3h；
上述制备工艺，在所述步骤(8)中，精制所用的醇可以为甲醇和乙醇，反应物料重量比为原料:醇:水＝1:2-5:3-8；
上述制备工艺，在所述步骤(8)中，将步骤(7)得到的油状物完全溶解于乙醇后，先加部分水，搅拌至析出白色固体后，搅拌0.5-1h，再加入剩余体积的水，打浆1-2h；
上述制备工艺，在所述步骤(8)中，析晶温度控制在20-30℃；
上述制备工艺，在所述步骤(9)中，HCl/乙酸乙酯中HCl浓度范围为2.0-4.37M；
上述制备工艺，在所述步骤(9)中，反应完投料摩尔比原料:HCl＝1:5-10，反应温度为20-30℃，反应时间为16-18h；
上述制备工艺，在所述步骤(9)中，先将步骤(8)中所精制的化合物溶解于3-6倍重量乙酸乙酯后，再加入HCl/乙酸乙酯反应；
上述制备工艺，在所述步骤(10)金刚烷胺硝酸酯盐酸盐的精制过程中，先将粗品先溶解于醇中，再减压浓缩至体系剩余0.5-1倍乙醇后，加入乙酸乙酯打浆2-3h。
上述制备工艺，在所述步骤(10)中，所用物料重量比为原料:乙醇:乙酸乙酯＝1:2.5-3:15-25；
上述制备工艺，在所述步骤(10)中，乙醇浓缩温度控制在40-50℃，干燥温度控制在45-50℃。
与现有技术相比，本工艺具有显著地优势：
1、通过工艺优化配比，降低了生产过程中的溴、浓酸、强碱等化学试剂的用量，降低了生产成本。减少了后处理过程产生的废液，生产工艺更加绿色环保；
2、在水解步骤中，选用聚乙二醇400作为反应溶剂，降低了反应温度，减少了能耗，工艺更绿色环保；
3、在硝化反应中，通过控制发烟硝酸用量，调整了反应速度与反应时间，降低了副产物的生成，增加了主产物的产量，更能适合工业化生产，同时，通过精制工艺，精简了后处理过程，同时减少了其他有机试剂的用量；
4、在第三阶段成盐的反应中，降低了HCl用量，精制工艺简单，洗涤后杂质减少，工艺更绿色环保，适合工业化。
整体而言，本发明工艺降低了各步骤中反应试剂的用量，降低了生产成本，同时在后处理过程中使用析晶、过滤等工艺，摒弃了实验室小试工艺中柱层析分离纯化等工艺，简化后处理的纯化过程。最为重要的是，本发明工艺通过对硝化试剂用量的优化，延缓硝化反应速度，适当的延长了反应时间，在30min-6h内主产物向副产物转换量明显降低，能够满足工厂实际生产时中控时间的要求，同时提高产量，降低了副产物，整体工艺更绿色环保，具有较大的实施价值和社会经济价值。因此，本制备方法生产成本低、生产安全可靠、反应收率高，非常适合工业化生产。
以下通过实施例以进一步阐明本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
具体实施方式
在此，将以下述化合物MN-08的生产工艺为例，对本发明实施例中的技术方案进行详细的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Figure BDA0001797024570000071
实施例1、INT01的制备
取化合物乙基金刚烷100g(0.61mol)加入到2L圆底烧瓶中，加入495g Br2(5X，2.9mol)，60℃回流4小时。将反应液冷却至室温后，向反应液中加入(COONa)2 500g(5X，3.6mol)，800mL(8X)水，升温至75℃，回流2h。TLC点板监测反应，反应完全后，将反应液冷却至室温后，将其加入到饱和亚硫酸钠溶液中，搅拌16h。抽滤，滤饼用水洗涤。滤饼用400g乙酸乙酯(4X)溶解后，加入100g无水硫酸钠(1X)干燥。过滤，滤渣用200g乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯，减压旋干后，得到102g固体产物INT01，收率92％。
实施例2、INT01的制备
取化合物乙基金刚烷100g(0.61mol)加入到2L圆底烧瓶中，加入307g Br2(3X，1.8mol)，75℃回流4小时。将反应液冷却至室温后，向反应液中加入(COONa)2 400g(4X，2.4mol)，640mL(6.4X)水，升温至75℃，回流2h。TLC点板监测反应，反应完全后，将反应液冷却至室温后，将其加入到饱和亚硫酸钠溶液中，搅拌16h。抽滤，滤饼用水洗涤。滤饼用400g乙酸乙酯(4X)溶解后，加入100g无水硫酸钠(1X)干燥。过滤，滤渣用200g乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯，减压旋干后，得到98g固体产物INT01，收率89％。
实施例3、INT01的制备
取化合物乙基金刚烷1500g(9.1mol)加入到20L反应釜中，加入4665g Br2(3.1X，29.3mol)，60℃回流4小时。将反应液冷却至室温后，向反应液中加入(COONa)2 3000g(2X，22.3mol)，3000mL(2X)水，升温至75℃，回流2h。TLC点板监测反应，反应完全后，将反应液冷却至室温后，将其加入到饱和亚硫酸钠(4500g，3X)溶液中，搅拌16h。抽滤，滤饼用水洗涤。滤饼用6000g乙酸乙酯(4X)溶解后，加入1000g无水硫酸钠(0.66X)干燥。过滤，滤渣用2000g乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯，减压旋干后，得到1500g固体产物INT01，收率91％。
实施例4、INT01的制备
取化合物乙基金刚烷44Kg(269mol)加入到500L反应釜中，加入141Kg Br2(3.2X，542.7mol)，60℃回流4小时。将反应液冷却至室温后，向反应液中加入90Kg(COONa)2(2.04X，3.6mol)，112L(2.55X)水，升温至75℃，回流2h。TLC点板监测反应，反应完全后，将反应液冷却至室温后，将其加入到亚硫酸钠溶液(135.0Kg，3.05X)中，搅拌16h。抽滤，滤饼用水洗涤。滤饼用343Kg甲基叔丁基醚(7.8X)溶解后，加入22Kg无水硫酸钠(0.5X)干燥。过滤，滤渣用88Kg乙酸乙酯(2X)洗涤，合并有机层，减压旋干后，得到45Kg已固体产物INT01，收率93％。
实施例5、INT02的制备
取浓硫酸400mL(7.4X，13eq)加入到1L三口烧瓶中，冰水浴冷却至0-10℃。称取化合物INT01 100g(0.56mol)溶解到140mL(1.7X，6.6eq)甲酸中，将混合液缓慢滴入硫酸中，滴加完后，维持0-10℃反应4h。TLC点板监测反应，反应完全后，将反应液缓慢滴加到2L(20X)冰水中，搅拌16h。抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH呈中性。称取氢氧化钠27g(0.27X，1.2eq)溶解于600mL(6X)水中，将滤饼溶解于碱液。抽滤，滤渣用水洗涤。合并水相，加水稀释至1L，10％HCl酸化至pH＝1-2，搅拌4-5h。抽滤，滤饼用水洗涤至pH呈中性后，40-50℃干燥，得到102g白色固体化合物INT02，收率90％。
实施例6、INT02的制备
取浓硫酸4360g(8.7X，16eq)加入到5L三口烧瓶中，冰水浴冷却至0-10℃。称取化合物INT01 500g(2.78mol)溶解到1000g(2X，7.8eq)甲酸中，将混合液缓慢滴入硫酸中，滴加完后，维持0-10℃反应6h。TLC点板监测反应，反应完全后，将反应液缓慢滴加到20L(40X)冰水中，搅拌16h。抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH呈中性。称取氢氧化钠133g(0.27X，1.2eq)溶解于5000L(10X)水中，将滤饼溶解于碱液。抽滤，滤渣用水洗涤。合并水相，10％HCl酸化至pH＝1-2，搅拌4-5h。抽滤，滤饼用水洗涤至pH呈中性后，40-50℃干燥，得到485g白色固体化合物INT02，收率84％。
实施例7、INT02的制备
取浓硫酸6400g(6.4X，11.5eq)加入到20L反应釜中，冰水浴冷却至0-10℃。称取化合物INT01 1000g(5.6mol)溶解到1700g(1.7X，6.6eq)甲酸中，将混合液缓慢滴入硫酸中，滴加完后，维持0-10℃反应4h。TLC点板监测反应，反应完全后，将反应液缓慢滴加到20L(20X)冰水中，搅拌16h。抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH呈中性。称取氢氧化钠270g(0.27X，1.2eq)溶解于10L(10X)水中，将滤饼溶解于碱液。抽滤，滤渣用水洗涤。合并水相，10％HCl酸化至pH＝1-2，搅拌4-5h。抽滤，滤饼用水洗涤至pH呈中性后，40-50℃干燥，得到980g白色固体化合物INT02，收率85％。
实施例8、INT02的制备
取浓硫酸288Kg(6.4X，11.5eq)加入到500L反应釜中，冰水浴冷却至0-10℃。称取化合物INT01 45Kg(250mol)溶解到77Kg(1.7X，6.6eq)甲酸中，将混合液缓慢滴入硫酸中，滴加完后，维持0-10℃反应4h。TLC点板监测反应，反应完全后，将反应液缓慢滴加到900L(20X)冰水中，搅拌16h。抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH呈中性。称取氢氧化钠12.15Kg(0.27X，1.2eq)溶解于250Kg(5.56X)水中，将滤饼溶解于碱液。抽滤，滤渣用水洗涤。称取35.1Kg浓盐酸稀释至185Kg后，缓慢滴加到滤液中，搅拌4-5h。抽滤，滤饼用水洗涤至pH呈中性后，40-50℃干燥，得到45.7Kg白色固体化合物INT02，收率88％。
实施例9、INT03的制备
将1L三口烧瓶中置于冰水浴中冷却，加入硝酸75mL(1.1X，2.2eq)，冰水浴冷却到0-10℃。称取100g化合物INT02(0.48mol)加入到硝酸中，搅拌均匀。将350mL浓硫酸(6.4X，13eq)缓慢滴加到反应液中，滴完后维持冰水浴1h，将31mL乙腈(0.24X，1.2eq)缓慢滴加到反应液中，继续冰水浴反应1h。TLC点板监测反应，反应完全后，将反应液倒入到2000mL冰水混合液中搅拌过夜。抽滤，滤饼用水洗涤至滤液成中性后干燥即可得到107g白色固体化合物INT03，收率83.9％。
实施例10、INT03的制备
将5L三口烧瓶中置于冰水浴中冷却，加入硝酸137.5mL(0.78X，1.7eq)，冰水浴冷却到0-10℃。称取250g化合物INT02(1.2mol)加入到硝酸中，搅拌均匀。将1700mL浓硫酸(12X，27eq)缓慢滴加到反应液中，滴完后0-10℃反应1h，将125mL乙腈(0.4X，2eq)缓慢滴加到反应液中，继续0-10℃反应1h。TLC点板监测反应，反应完全后，将反应液倒入到5000mL冰水混合液中搅拌过夜。抽滤，滤饼用水洗涤至滤液成中性后干燥即可得到270g白色固体化合物INT03，收率84.7％。
实施例11、INT03的制备
将20L反应釜开启冷却，加入硝酸500mL(0.7X，1.6eq)，冰水浴冷却到0-10℃。称取1000g化合物INT02(4.8mol)加入到硝酸中，搅拌均匀。将3500mL浓硫酸(6.4X，13eq)缓慢滴加到反应液中，滴完后维持0-10℃反应1h，将310mL乙腈(0.24X，1.2eq)缓慢滴加到反应液中，继续0-10℃反应1h。TLC点板监测反应，反应完全后，将反应液倒入到2000mL冰水混合液中搅拌过夜。抽滤，滤饼用水洗涤至滤液成中性后干燥即可得到1050g白色固体化合物INT03，收率82.4％。
实施例12、INT04的制备
称取100g化合物INT03(0.38mmol)加入到356g四氢呋喃(3.56X)中，冰水浴冷却，向溶液中分批次加入76g三乙胺(0.76X，0.76mol，2eq)。待固体溶解完全后，向溶液中滴加82g氯甲酸乙酯(0.82X，0.76mol，2eq)。加完后撤去冰浴，室温反应4h，TLC监测反应。反应液抽滤，固体滤饼用四氢呋喃(1X)洗涤两次后合并四氢呋喃。将43g NaBH4(0.43X,1.14mol，3eq)分批次加入到反应液中，加完后缓慢滴加100mL水，反应1h。缓慢加入300mL水淬灭反应。减压蒸去溶剂后，水层用4×100mL乙酸乙酯萃取，萃取液分别用100mL饱和NaCl溶液洗涤两次后无水Na2SO4干燥。过滤，减压蒸去溶剂得到油状粗品。将油状粗品溶解于200mL乙酸乙酯中，加入200mL石油醚，搅拌16h。抽滤，滤饼用石油醚:乙酸乙酯＝1:1的混合溶液100mL洗涤。滤饼40-50℃干燥，得到化合物INT04 65g，收率68.6％。
实施例13、INT04的制备
称取250g化合物INT03(0.94mmol)加入到890g四氢呋喃(3.56X)中，冰水浴冷却，向溶液中分批次加入142g三乙胺(0.57X，1.41mol，1.5eq)。待固体溶解完全后，向溶液中滴加152g氯甲酸乙酯(0.61X，1.41mol，1.5eq)。加完后撤去冰浴，室温反应4h，TLC监测反应。反应液抽滤，固体滤饼用四氢呋喃(1X)洗涤两次后合并四氢呋喃。将71g NaBH4(0.28X,1.88mol，2eq)分批次加入到反应液中，加完后缓慢滴加200mL水，反应1h。缓慢加入500mL水淬灭反应。减压蒸去溶剂后，水层用4×250mL乙酸乙酯萃取，萃取液分别用250mL饱和NaCl溶液洗涤两次后无水Na2SO4干燥。过滤，减压蒸去溶剂得到油状粗品。将油状粗品溶解于500mL乙酸乙酯中，加入500mL石油醚，搅拌16h。抽滤，滤饼用石油醚:乙酸乙酯＝1:1的混合溶液250mL洗涤，40-50℃干燥，得到化合物INT04 165g，收率70％。
实施例14、INT04的制备
称取1000g化合物INT03(3.8mmol)加入到3560g四氢呋喃(3.56X)中，冰水浴冷却，向溶液中分批次加入460g三乙胺(0.46X，4.65mol，1.2eq)。待固体溶解完全后，向溶液中滴加502g氯甲酸乙酯(0.5X，4.65mol，1.2eq)。加完后撤去冰浴，室温反应4h，TLC监测反应。反应液抽滤，固体滤饼用四氢呋喃(1X)洗涤两次后合并四氢呋喃。将230g NaBH4(0.23X,6.08mol，1.6eq)分批次加入到反应液中，加完后缓慢滴加800mL水，反应1h。缓慢加入3000mL水淬灭反应。减压蒸去溶剂后，水层用4×1000mL乙酸乙酯萃取，萃取液分别用1000mL饱和NaCl溶液洗涤两次后无水Na2SO4干燥。过滤，减压蒸去溶剂得到油状粗品。将油状粗品溶解于2000mL乙酸乙酯中，加入2000mL石油醚，搅拌16h。抽滤，滤饼用石油醚:乙酸乙酯＝1:1的混合溶液1000mL洗涤，滤饼40-50℃干燥，得到化合物INT04 680g，收率71.8％。
实施例15、INT05的制备
(1)取化合物INT04 250g(1mol)，固体氢氧化钠320g(8mol，8eq)加入到5L圆底烧瓶中，加入PEG-400 1250mL(5Vol)，120-130℃回流16小时。取样检测，HPLC检测INT04<0.5％后，冷却到70-80℃。向反应中加入2.5L水(10Vol)。搅拌均匀后，先用甲苯萃取2.5L(10Vol)一次，后用甲苯萃取两次(1250mL，5Vol)。合并甲苯，饱和氯化钠溶液(2.5L，10Vol)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤渣用甲苯洗涤(250mL，1Vol)，减压蒸干溶剂后，得到灰色固体粗品223g。
(2)将223g固体粗品溶于1.3L二氯甲烷(6Vol)中，称取Boc酸酐229g(1.05mol，1.05eq)加入到反应中，控制温度20-30℃搅拌2小时，HPLC监测反应至INT04B<0.5％。反应结束后，减压蒸干二氯甲烷，加入1.6L正己烷，析晶3小时。抽滤，滤饼用250mL正己烷洗涤两次，40-50℃干燥至恒重。得到INT05白色固体214g，总收率69.3％。
实施例16、INT05的制备
(1)取化合物INT04 150g(0.6mol)，固体氢氧化钠269g(4.8mol，8eq)加入到5L圆底烧瓶中，加入PEG-400 750mL(5Vol)，120-130℃回流15小时。取样检测，HPLC检测INT04<0.5％后，冷却到70-80℃。向反应中加入1.5L水(10Vol)。搅拌均匀后，先用甲苯萃取1.5L(10Vol)一次，后用甲苯萃取两次(750mL，5Vol)。合并甲苯，饱和氯化钠溶液(2.5L，10Vol)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤渣用甲苯洗涤(250mL，1Vol)，减压蒸干溶剂后，得到灰色固体粗品108g。
(2)称取81g固体粗品溶于640mL二氯甲烷(8Vol)中，称取Boc酸酐119g(0.57mol，1.5eq)加入到反应中，控制温度20-30℃搅拌4小时，HPLC监测反应至INT04B<0.5％。反应结束后，减压蒸干二氯甲烷，加入400mL正己烷，析晶4小时。抽滤，滤饼用80mL正己烷洗涤两次，40-50℃干燥至恒重。得到INT05白色固体80g，总收率66.8％。
实施例17、INT05的制备
(1)取化合物INT04 150g(0.6mol)，固体氢氧化钾144g(3.6mol，6eq)加入到5L圆底烧瓶中，加入PEG-400 750mL(5Vol)，120-130℃回流16小时。取样检测，HPLC检测INT04<0.5％后，冷却到70-80℃。向反应中加入1.5L水(10Vol)。搅拌均匀后，先用甲苯萃取1.5L(10Vol)一次，后用甲苯萃取两次(750mL，5Vol)。合并甲苯，饱和氯化钠溶液(2.5L，10Vol)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤渣用甲苯洗涤(250mL，1Vol)，减压蒸干溶剂后，得到灰色固体粗品103g。
(2)称取82g固体粗品溶于820mL二氯甲烷(10Vol)中，称取Boc酸酐86g(0.42mol，1.05eq)加入到反应中，控制温度20-30℃搅拌2小时，HPLC监测反应至INT04B<0.5％。反应结束后，减压蒸干二氯甲烷，加入550mL正己烷，析晶5小时。抽滤，滤饼用80mL正己烷洗涤两次，40-50℃干燥至恒重。得到INT05白色固体75.5g，总收率62.3％。
实施例18、INT05的制备
(1)取化合物INT04 4Kg(15.9mol)，固体氢氧化钠5.06Kg(126.5mol，8eq)加入到100L反应釜中，加入PEG-400 22.3Kg(5Vol)，120-130℃回流16小时。取样检测，HPLC检测INT04<2％后，冷却到70-80℃。向反应中加入40L水(10Vol)。搅拌均匀后，先用甲苯萃取40L(10Vol)一次，后用甲苯萃取两次(20L，5Vol)。合并甲苯，饱和氯化钠溶液(40L，10Vol)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤渣用甲苯洗涤(4L，1Vol)，减压蒸干溶剂后，得到灰色固体粗品。
(2)固体粗品溶于40L二氯甲烷(10Vol)中，称取Boc酸酐3.56Kg(16.3mol，1.05eq)加入到反应中，控制温度20-30℃搅拌2小时，HPLC监测反应至INT04B<0.5％。反应结束后，减压蒸干二氯甲烷，加入15.1Kg正己烷，析晶5小时。抽滤，滤饼用2.1Kg正己烷洗涤两次，40-50℃干燥至恒重。得到INT05白色固体3.5Kg，总收率71.1％。
实施例19、INT06的制备
量取醋酸酐3.8mL(40.8mmol，1.8eq)，冷却到0-10℃。量取发烟硝酸2.8mL(63.5mmol，2.8eq)，缓慢滴加到冷却好的醋酸酐中，滴加完后继续搅拌30min，称取INT05(7g，22.7mmol)溶解于70mL二氯甲烷中，冷却至0-10℃。将硝化试剂缓慢滴加到二氯甲烷中，滴加完后继续搅拌6小时，分别在滴加完后0，0.5，1.5，3，6小时时取样，HPLC监测反应，通过HPLC考察不同时间点的原料、产物及杂质情况，结果如下表。原料在滴加完后就反应完全，同时副产物开始生成，反应0.5h时副产物达到了15％，反应3h时INT06降至33％，反应6h时，INT06降至18％左右。
时间 INT05 INT06 杂质
0h N.D. 75.30％ 1.35％
0.5h N.D. 63.13％ 14.48％
1.5h N.D. 47.82％ 32.63％
3h N.D. 32.63％ 50.36％
6h N.D. 17.91％ 63.77％
实施例20、INT06的制备
量取醋酸酐3.42mL(32.6mmol，1.62eq)，冷却到0-10℃。量取发烟硝酸2.52mL(57.5mmol，2.52eq)，缓慢滴加到冷却好的醋酸酐中，滴加完后继续搅拌30min，称取INT05(7g，22.7mmol)溶解于70mL二氯甲烷中，冷却至0-10℃。将硝化试剂缓慢滴加到二氯甲烷中，滴加完后继续搅拌6小时，分别在滴加完后0，0.5，1.5，3，6小时时取样，HPLC监测反应，通过HPLC考察不同时间点的原料、产物及杂质情况，结果如下表。原料在滴加完后就反应完全，同时副产物开始生成，反应0.5h时副产物达到了6％，反应3h时INT06降至56％，反应6h时，INT06降至43％左右。
时间 INT05 INT06 杂质
0h N.D. 77.22％ 0.89％
0.5h N.D. 73.17％ 6.08％
1.5h N.D. 65.22％ 14.40％
3h N.D. 55.82％ 23.65％
6h N.D. 43.15％ 36.98％
实施例21、INT06的制备
量取醋酸酐3.04mL(36.7mmol，1.44eq)，冷却到0-10℃。量取发烟硝酸2.24mL(50.8mmol，2.24eq)，缓慢滴加到冷却好的醋酸酐中，滴加完后继续搅拌30min，称取INT05(7g，22.7mmol)溶解于70mL二氯甲烷中，冷却至0-10℃。将硝化试剂缓慢滴加到二氯甲烷中，滴加完后继续搅拌6小时，分别在滴加完后0，0.5，1.5，3，6小时时取样，HPLC监测反应，通过HPLC考察不同时间点的原料、产物及杂质情况，结果如下表。原料在滴加完后0.5h时反应完全，同时副产物达到了3.5％，反应3h时副产物为12％左右。
时间 INT05 INT06 杂质
0h 0.68％ 76.55％ 0.32％
0.5h N.D. 75.24％ 3.50％
1.5h N.D. 73.88％ 6.30％
3h N.D. 67.42％ 11.73％
6h N.D. 58.22％ 20.77％
实施例22、INT06的制备
量取醋酸酐2.66mL(28.6mmol，1.26eq)，冷却到0-10℃。量取发烟硝酸1.96mL(44.5mmol，1.96eq)，缓慢滴加到冷却好的醋酸酐中，滴加完后继续搅拌30min，称取INT05(7g，22.7mmol)溶解于70mL二氯甲烷中，冷却至0-10℃。将硝化试剂缓慢滴加到二氯甲烷中，滴加完后继续搅拌6小时，分别在滴加完后0，0.5，1.5，3，6小时时取样，HPLC监测反应，通过HPLC考察不同时间点的原料、产物及杂质情况，结果如下表。原料在滴加后0.5h时剩余0.37％，满足中控要求，在反应3h时原料反应完全，副产物为1.84％。
时间 INT05 INT06 杂质
0h 3.42％ 71.20％ N.D.
0.5h 0.37％ 77.13％ 0.94％
1.5h 0.23％ 77.55％ 1.37％
3h N.D. 77.61％ 1.84％
6h N.D. 76.33％ 2.79％
实施例23、INT06的制备
量取醋酸酐2.28mL(24.5mmol，1.08eq)，冷却到0-10℃。量取发烟硝酸1.68mL(38.1mmol，1.68eq)，缓慢滴加到冷却好的醋酸酐中，滴加完后继续搅拌30min，称取INT05(7g，22.7mmol)溶解于70mL二氯甲烷中，冷却至0-10℃。将硝化试剂缓慢滴加到二氯甲烷中，滴加完后继续搅拌6小时，分别在滴加完后0，0.5，1.5，3，6小时时取样，HPLC监测反应，通过HPLC考察不同时间点的原料、产物及杂质情况，结果如下表。原料在滴加完3h时剩余0.49％，副产物位0.78％，反应6h时，原料反应完全，INT06为79％左右。
Figure BDA0001797024570000141
Figure BDA0001797024570000151
实施例24、INT06的制备
(1)量取醋酸酐114mL(1.2mol，1.8eq)，冷却到0-10℃。量取发烟硝酸84mL(1.9mol，2.8eq)，缓慢滴加到冷却好的醋酸酐中，滴加完后，继续搅拌30分钟。称取INT05固体210g(0.68mol)溶解于2.1L二氯甲烷(10Vol)中，冷却到0-10℃。将配置好的硝化试剂缓慢滴加到反应中，维持0-10℃，反应30min。HPLC监测反应，至INT05<0.5％，向反应中加入2.1L冰水(10Vol)终止反应。搅拌后，分离水层，有机层分别用2.1L(10Vol)1N碳酸氢钠溶液和2.1L(10Vol)饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，滤渣用210mL二氯甲烷洗涤两次，合并二氯甲烷后，30-35℃减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体。
(2)向油状液体中加入480mL乙醇，搅拌至溶解完全后，向混合液中加入210mL水，控制温度在20-30℃继续搅拌至析出晶体。向混悬液中加入剩余的420mL水，维持20-30℃，搅拌2小时。抽滤，固体滤饼抽干后，40-50℃真空干燥至恒重，得到白色INT06固体200g，收率83％。
实施例25、INT06的制备
(1)量取醋酸酐14.6mL(157mmol，1.62eq)，冷却到0-10℃。量取发烟硝酸10.8mL(244mmol，2.52eq)，缓慢滴加到冷却好的醋酸酐中，滴加完后，继续搅拌30分钟。称取INT05固体30g(97mmol)溶解于300mL二氯甲烷(10Vol)中，冷却到0-10℃。将配置好的硝化试剂缓慢滴加到反应中，维持0-10℃，反应30min。HPLC监测反应，至INT05<0.5％，向反应中加入300mL冰水(10Vol)终止反应。搅拌后，分离水层，有机层分别用300mL(10Vol)1N碳酸氢钠溶液和300mL(10Vol)饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，滤渣用30mL二氯甲烷洗涤两次，合并二氯甲烷后，30-35℃减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体。
(2)向油状液体中加入127mL乙醇，搅拌至溶解完全后，向混合液中加入30mL水，控制温度在20-30℃继续搅拌至析出晶体。向混悬液中加入剩余的60mL水，维持20-30℃，搅拌2小时。抽滤，固体滤饼抽干后，40-50℃真空干燥至恒重，得到白色INT06固体27.4g，收率80％。
实施例26、INT06的制备
(1)量取醋酸酐13.0mL(0.14mol，1.44eq)，冷却到0-10℃。量取发烟硝酸9.6mL(0.22mol，2.24eq)，缓慢滴加到冷却好的醋酸酐中，滴加完后，继续搅拌30分钟。称取INT05固体30g(97mmol)溶解于300mL二氯甲烷(10Vol)中，冷却到0-10℃。将配置好的硝化试剂缓慢滴加到反应中，维持0-10℃，反应30min。HPLC监测反应，至INT05<0.5％，向反应中加入300mL冰水(10Vol)终止反应。搅拌后，分离水层，有机层分别用300mL(10Vol)1N碳酸氢钠溶液和300mL(10Vol)饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，滤渣用30mL二氯甲烷洗涤两次，合并二氯甲烷后，30-35℃减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体。
(2)向油状液体中加入127mL乙醇，搅拌至溶解完全后，向混合液中加入30mL水，控制温度在20-30℃继续搅拌至析出晶体。向混悬液中加入剩余的60mL水，维持20-30℃，搅拌2小时。抽滤，固体滤饼抽干后，40-50℃真空干燥至恒重，得到白色INT06固体26.8g，收率78％。
实施例27、INT06的制备
(1)量取醋酸酐15.2mL(0.16mol，1.26eq)，冷却到0-10℃。量取发烟硝酸11.2mL(0.25mol，1.96eq)，缓慢滴加到冷却好的醋酸酐中，滴加完后，继续搅拌30分钟。称取INT05固体40g(0.13mol)溶解于400mL二氯甲烷(10Vol)中，冷却到0-10℃。将配置好的硝化试剂缓慢滴加到反应中，维持0-10℃，反应3h。HPLC监测反应，至INT05<0.5％，向反应中加入400mL冰水(10Vol)终止反应。搅拌后，分离水层，有机层分别用400mL(10Vol)1N碳酸氢钠溶液和400mL(10Vol)饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，滤渣用40mL二氯甲烷洗涤两次，合并二氯甲烷后，30-35℃减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体。
(2)向油状液体中加入157mL乙醇，搅拌至溶解完全后，向混合液中加入40mL水，控制温度在20-30℃继续搅拌至析出晶体。向混悬液中加入剩余的80mL水，维持20-30℃，搅拌2小时。抽滤，固体滤饼抽干后，40-50℃真空干燥至恒重，得到白色INT06固体40.7g，收率89％。
实施例28、INT06的制备
(1)量取醋酸酐13.0mL(0.14mol，1.08eq)，冷却到0-10℃。量取发烟硝酸9.6mL(0.22mol，1.68eq)，缓慢滴加到冷却好的醋酸酐中，滴加完后，继续搅拌30分钟。称取INT05固体40g(0.13mol)溶解于400mL二氯甲烷(10Vol)中，冷却到0-10℃。将配置好的硝化试剂缓慢滴加到反应中，维持0-10℃，反应6h。HPLC监测反应，至INT05<0.5％，向反应中加入400mL冰水(10Vol)终止反应。搅拌后，分离水层，有机层分别用400mL(10Vol)1N碳酸氢钠溶液和400mL(10Vol)饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，滤渣用40mL二氯甲烷洗涤两次，合并二氯甲烷后，30-35℃减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体。
(2)向油状液体中加入157mL乙醇，搅拌至溶解完全后，向混合液中加入40mL水，控制温度在20-30℃继续搅拌至析出晶体。向混悬液中加入剩余的80mL水，维持20-30℃，搅拌2小时。抽滤，固体滤饼抽干后，40-50℃真空干燥至恒重，得到白色INT06固体38.9g，收率85％。
实施例29、INT06的制备
(1)取醋酸酐1.45Kg(14.3mol，1.26eq)，冷却到0-10℃。取发烟硝酸1.47Kg(22.17mol，1.96eq)，缓慢滴加到冷却好的醋酸酐中，滴加完后，继续搅拌30分钟。称取INT05固体3.5Kg(11.3mol)溶解于35L二氯甲烷(10Vol)中，冷却到0-10℃。将配置好的硝化试剂缓慢滴加到反应中，维持0-10℃，反应0.5h。HPLC监测反应，至INT05<0.5％，向反应中加入5L冰水(10Vol)终止反应。搅拌后，分离水层，有机层分别用35L(10Vol)1N碳酸氢钠溶液和35L(10Vol)饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，滤渣用35L二氯甲烷洗涤两次，合并二氯甲烷后，30-35℃减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体。
(2)向油状液体中加入13.65Kg乙醇，搅拌至溶解完全后，向混合液中加入3.5L水，控制温度在20-30℃继续搅拌至析出晶体。向混悬液中加入剩余的7L水，维持20-30℃，搅拌2小时。抽滤，固体滤饼抽干后，40-50℃真空干燥至恒重，得到白色INT06固体3.8kg，收率94％。
实施例30、MN08的制备
(1)将HCl气体通入到乙酸乙酯中配制成浓度为4.37M的溶液。量取1L乙酸乙酯溶解200g(0.56mol)INT06。量取HCl/乙酸乙酯646mL(HCl 2.8mol，5eq)加入到反应液中，控制温度在20-30℃，反应16小时。HPLC监测，INT06<0.5％时终止反应。抽滤，滤饼用400mL乙酸乙酯洗涤，抽干，得到MN08粗品。
(2)将MN08粗品溶解于500mL乙醇中，溶解完全后，抽滤，滤饼用80mL乙醇洗涤。合并乙醇，40-50℃减压蒸馏至剩余100mL乙醇后，将温度降低至20-30℃，加入4L乙酸乙酯，搅拌2h。抽滤，滤饼用200mL乙酸乙酯洗涤，40-50℃减压干燥至恒重。得到MN08白色固体128g，收率78％。
实施例31、MN08的制备
(1)将HCl气体通入到乙酸乙酯中配制成浓度为3.7M的溶液。量取465mL乙酸乙酯溶解93g(0.26mol)INT06。量取HCl/乙酸乙酯700mL(HCl 2.6mol，10eq)加入到反应液中，控制温度在20-30℃，反应16小时。HPLC监测，INT06<0.5％时终止反应。抽滤，滤饼用190mL乙酸乙酯洗涤，抽干，得到MN08粗品。
(2)将MN08粗品溶解于280mL乙醇中，溶解完全后，抽滤，滤饼用80mL乙醇洗涤。合并乙醇，40-50℃减压蒸馏至剩余50mL乙醇后，将温度降低至20-30℃，加入1.4L乙酸乙酯，搅拌2h。抽滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，40-50℃减压干燥至恒重。得到MN08白色固体58g，收率76％。
实施例32、MN08的制备
(1)将HCl气体通入到乙酸乙酯中配制成浓度为3.7M的溶液。量取590mL乙酸乙酯溶解118g(0.33mol)INT06。量取HCl/乙酸乙酯446mL(HCl 1.65mol，5eq)加入到反应液中，控制温度在20-30℃，反应16小时。HPLC监测，INT06<0.5％时终止反应。抽滤，滤饼用259mL乙酸乙酯洗涤，抽干，得到MN08粗品。
(2)将MN08粗品溶解于360mL乙醇中，溶解完全后，抽滤，滤饼用120mL乙醇洗涤。合并乙醇，40-50℃减压蒸馏至剩余100mL乙醇后，将温度降低至20-30℃，加入2.4L乙酸乙酯，搅拌2h。抽滤，滤饼用200mL乙酸乙酯洗涤，40-50℃减压干燥至恒重。得到MN08白色固体70g，收率83％。
实施例33、MN08的制备
(1)将HCl气体通入到乙酸乙酯中配制成浓度为4.37M的溶液。量取22.5L乙酸乙酯溶解4.5Kg(12.7mol)INT06。量取HCl/乙酸乙酯14.5L(HCl 63.6mol，5eq)加入到反应液中，控制温度在20-30℃，反应16小时。HPLC监测，INT06<0.5％时终止反应。抽滤，滤饼用9L乙酸乙酯洗涤，抽干，得到MN08粗品。
(2)将MN08粗品溶解于12L乙醇中，溶解完全后，抽滤，滤饼用1.5L乙醇洗涤。合并乙醇，40-50℃减压蒸馏至剩余2L乙醇后，将温度降低至20-30℃，加入90L乙酸乙酯，搅拌2h。抽滤，滤饼用4L乙酸乙酯洗涤，40-50℃减压干燥至恒重。得到MN08白色固体2.4Kg，收率65％。
本文提供了一些实施方式和实施例，但这些描述都只是说明性的，对本发明的范围不产生限制作用。根据本领域的普通技术可能进行一些改变和修饰，然而并不脱离本发明请求保护的范围。

Claims (33)

1.一种金刚烷胺类硝酸酯衍生物的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)金刚烷醇的合成；(2)金刚烷醇的羧化；(3)金刚烷酸的酰氨化；(4)还原；(5)酰氨基金刚烷醇的水解与氨基的Boc保护；(6)Boc保护金刚烷胺醇的析晶；(7)Boc保护金刚烷胺醇的硝酸酯化；(8)硝酸酯化产物的精制；(9)氨基去保护与成盐；(10)金刚烷胺硝酸酯盐酸盐的精制：
Figure FDA0002893463360000011
其中，原料金刚烷具有以下结构(A)：
Figure FDA0002893463360000012
其中，R1，R2相同或不相同，分别为氢，直链或支链烷基，取代或未取代的芳基，芳杂基；其中所述步骤包括：
(1)金刚烷醇的合成：取代或未取代的金刚烷与液溴溴代后，经草酸钠水解得到取代或未取代的金刚烷醇(I-1)；
(2)金刚烷醇的羧化：取代或未取代的金刚烷醇经Koch-Haff反应，与甲酸缩合，得到取代或未取代的金刚烷酸(I-2)；
(3)金刚烷酸的酰氨化：取代或未取代的金刚烷酸经Ritter反应与乙腈缩合，得到取代或未取代的乙酰氨基金刚烷酸(I-3)；
(4)还原：取代或未取代的乙酰氨基金刚烷酸经硼氢化钠还原得到取代或未取代的乙酰氨基金刚烷醇(I-4)；
(5)酰氨基金刚烷醇的水解与氨基的Boc保护：取代或未取代的乙酰氨基金刚烷醇经强碱水解脱去酰基后，与Boc酸酐缩合；
(6)Boc保护金刚烷胺醇的析晶：将Boc缩合反应产物在正己烷中析晶打浆，得到Boc保护的取代或未取代的金刚烷胺醇(I-5)；
(7)Boc保护金刚烷胺醇的硝酸酯化：将Boc保护的取代或未取代的金刚烷胺醇在低温下与硝化试剂反应得到硝酸酯化产物Boc保护的取代或未取代的金刚烷胺硝酸酯(I-6)，其中所述硝化试剂为发烟硝酸与乙酸酐的混合试剂；
(8)硝酸酯化产物的精制：硝酸酯化产物溶解到醇中，加水析晶打浆；
(9)氨基去保护与成盐：将得到的硝酸酯化合物经HCl水解脱去Boc保护基团，得到取代或未取代的金刚烷胺硝酸酯盐酸盐；
(10)金刚烷胺硝酸酯盐酸盐的精制：将得到的取代或未取代的金刚烷胺硝酸酯盐酸盐溶解于乙醇中，过滤、浓缩蒸除部分乙醇后，加入乙酸乙酯析晶、打浆，离心后得到精制的取代或未取代的金刚烷胺硝酸酯盐酸盐；
其中，步骤(5)中水解的反应溶剂为聚乙二醇；步骤(7)中反应物投料摩尔比为原料:乙酸酐:发烟硝酸＝1:1.08-1.8:1.68-2.8；步骤(9)中反应完投料摩尔比为原料:HCl＝1:5-10。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(1)金刚烷醇的合成具体包括：
1a.溴代：将所述取代或未取代的金刚烷与液溴反应，得到取代或未取代的溴代金刚烷；
1b.水解：将草酸钠和水加入到反应体系中，75℃回流，水解得到取代或未取代的金刚烷醇(I-1)。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(2)金刚烷醇的羧化具体包括：将步骤(1)产物溶解于甲酸中，缓慢滴加到冷却至0-10℃的浓硫酸中，滴加完后维持0-10℃反应3-6h；将反应液倒入到冰水中，搅拌16-18h；抽滤，固体滤饼水洗后，用0.27X氢氧化钠溶液溶解，抽滤；滤液用5-10％盐酸酸化至pH＝1-2后，抽滤，滤饼水洗至滤液呈中性后，40-50℃烘干，得到取代或未取代的金刚烷酸(I-2)。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(3)金刚烷酸的酰氨化具体包括：将浓硫酸冷却到0-10℃后，加入取代或未取代的金刚烷酸，搅拌溶解后，缓慢滴加硝酸，之后滴加乙腈，维持0-10℃反应2-3h；将反应液倒入到冰水中，搅拌16-18h后，抽滤，滤饼水洗，40-50℃烘干，得到取代或未取代的乙酰氨基金刚烷酸(I-3)。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(4)还原具体包括：将步骤(3)产物加入到四氢呋喃中，冷却至0-10℃，分批加入三乙胺，加完后，滴加氯甲酸乙酯，室温反应4-6h；过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤；合并四氢呋喃，冷却至0-10℃，分批次加入硼氢化钠，之后缓慢滴加0.8-1X水，反应2-3h；加5X水，过滤，滤液旋干后，乙酸乙酯萃取；合并乙酸乙酯，硫酸钠干燥，过滤，旋干后，加入1.5-2.5X乙酸乙酯，搅拌均匀后，加入等体积的石油醚，搅拌16-18h；抽滤，滤饼40-50℃干燥，得到取代或未取代的乙酰氨基金刚烷醇(I-4)。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(5)酰氨基金刚烷醇的水解与氨基的Boc保护具体包括以下步骤：
5a.水解：将取代或未取代的乙酰氨基金刚烷醇与强碱依次加入到5-10倍体积聚乙二醇中，100-180℃高温水解10-18h，冷却后加纯化水稀释，搅拌均匀后，水层用甲苯萃取，硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩；
5b.缩合：将反应a得到的油状产物溶解于二氯甲烷中，加入Boc酸酐，20-30℃缩合1-5h，反应完后浓缩除去二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(6)Boc保护金刚烷胺醇的析晶具体包括：向反应残留油状液中加入正己烷，搅拌2-3h；离心后固体正己烷洗涤，40-50℃干燥16-18h，得到Boc保护的取代或未取代的金刚烷胺醇(I-5)。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(7)硝酸酯化反应具体包括：控制温度为-10℃-10℃，将发烟硝酸和乙酸酐混合得到的硝化试剂；将步骤(6)得到的固体产物溶解于二氯甲烷中，控制温度在-10℃-10℃，将硝化试剂滴加到二氯甲烷溶液中反应15min至6h，反应完全后加冰水淬灭反应，分离水层，有机层分别用10倍体积饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩二氯甲烷，得到Boc保护的取代或未取代的金刚烷胺硝酸酯(I-6)粗品。
9.根据权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(8)硝酸酯化产物的精制过程具体包括：将步骤(7)得到的油状物溶解于醇中，加水析晶打浆2-3h，抽滤后40-50℃干燥得到精制产物。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(9)氨基去保护与成盐过程具体包括：将步骤(8)得到的产物溶解于乙酸乙酯中，控制温度在10-30℃，加入HCl/乙酸乙酯，搅拌16-18h，抽滤，烘干，得到取代或未取代的金刚烷胺硝酸酯盐酸盐。
11.根据权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(10)金刚烷胺硝酸酯盐酸盐的精制包括：将步骤(9)得到的产物溶解于乙醇中，抽滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯析晶打浆，抽滤后干燥至恒重，得到精制的取代或未取代的金刚烷胺硝酸酯盐酸盐。
12.根据权利要求2所述的制备工艺，其中所述步骤(1a)金刚烷的溴代中，反应投料摩尔比为原料:溴＝1:2-6，反应温度为60-90℃，反应时间为4-6h。
13.根据权利要求2所述的制备工艺，其中所述步骤(1b)溴代金刚烷的水解中，反应投料摩尔比为原料:草酸钠＝1:2.5-6.0，所用水的量为23-35X，反应时间为2-3h。
14.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(1)的后处理过程为：将3-5X的亚硫酸钠溶液加入到反应液中，室温搅拌16-18h，过滤，滤饼水洗；滤饼用3-8X有机溶剂溶解后加入无水硫酸钠干燥；过滤，滤饼用2-4X有机溶剂洗涤，减压旋干，得到取代或未取代的金刚烷醇固体。
15.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(2)金刚烷醇的羧化中，反应投料摩尔比为原料:甲酸:硫酸＝1:6-10:11.5-16。
16.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(3)金刚烷酸的酰氨化中，反应投料摩尔比为原料:硝酸:硫酸:乙腈＝1:1.6-2.5:9-15:1.1-1.5。
17.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(4)还原中，反应投料摩尔比为原料:三乙胺:氯甲酸乙酯:硼氢化钠＝1:1.2-1.5:1.2-1.5:1.5-2.5。
18.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(5)水解中，所用强碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，反应物投料摩尔比为原料:碱＝1:5-10。
19.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(5)水解中，反应温度为100-180℃，反应时间为15-16h。
20.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(5)中缩合所用二氯甲烷用量为原料重量的5-10倍体积，反应物投料摩尔比原料:Boc酸酐＝1:1.05-1.5，反应时间为1-5h。
21.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(6)析晶中缩合后产物析晶所用正己烷用量为原料重量的5-9倍体积。
22.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(7)硝酸酯化反应中，硝化试剂在-10-10℃配制，配置后搅拌0.5-1h。
23.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(7)硝酸酯化反应中，反应温度为0-10℃，反应时间为15min-6h。
24.根据权利要求23所述的制备工艺，其中反应时间为30min至3h。
25.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(8)中，精制所用的醇为甲醇或乙醇，反应物料重量比为原料:醇:水＝1:2-5:3-8。
26.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(8)中，将步骤(7)得到的油状物完全溶解于乙醇后，先加部分水，搅拌至析出白色固体后，搅拌0.5-1h，再加入剩余体积的水，打浆1-2h。
27.根据权利要求26所述的制备工艺，其中所述步骤(8)中，析晶温度控制在20-30℃。
28.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(9)中，HCl/乙酸乙酯中HCl浓度范围为2.0-4.37M。
29.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(9)中，反应完投料摩尔比原料:HCl＝1:5-10，反应温度为20-30℃，反应时间为16-18h。
30.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(9)中，先将步骤(8)中所精制的化合物溶解于3-6倍重量乙酸乙酯后，再加入HCl/乙酸乙酯反应。
31.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(10)金刚烷胺硝酸酯盐酸盐的精制过程中，先将粗品先溶解于醇中，再减压浓缩至体系剩余0.5-1倍乙醇后，加入乙酸乙酯打浆2-3h。
32.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(10)中，所用物料重量比为原料:乙醇:乙酸乙酯＝1:2.5-3:15-25；
33.根据权利要求1所述的制备工艺，其中所述步骤(10)中，乙醇浓缩温度控制在40-50℃，干燥温度控制在45-50℃。
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