CN111018736B - 一种制备3-羟基-4-氨基-5-硝基-n,n-二甲基苯甲酰胺的新方法 - Google Patents

一种制备3-羟基-4-氨基-5-硝基-n,n-二甲基苯甲酰胺的新方法 Download PDF

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Abstract

一种制备消化道药物中间体的新方法，涉及一种具体的化合物3‑羟基‑4‑氨基‑5‑硝基‑N,N‑二甲基苯甲酰胺的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用3‑羟基‑4‑氨基‑N,N‑二甲基苯甲酰胺为原料，与固体光气反应后同时保护氨基和羟基，再通过硝化反应选择性的引入硝基，最后水解脱保护得到产品。本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料工艺成熟，市场供应充足且来源广泛，并且各步反应条件温和、工艺简单，选择性好，可应用于大规模生产。

Description

一种制备3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新 方法
技术领域
本发明涉及一种消化道药物Tegoprazan中间体的制备方法，具体涉及一种制备化合物3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的方法。
背景技术
Tegoprazan最初由辉瑞研发，是一种新型的钾竞争性酸阻断剂，起效快，可长时间控制胃液pH值，可为酸相关疾病提供临床益处。Tegoprazan作为一种氢离子钾离子交换ATP酶(H+/K+ATPase)抑制剂，已经被批准用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎。
作为一种新型药物，其良好的疗效和极低的耐药性使得其受到市场的广泛关注，其中3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺作为Tegoprazan的关键中间体，目前并没有较为成熟的工艺报道。而该中间体的工艺过程和成本控制，直接关系到最终产品的成本和市场接受程度。
本专利通过一系列的实验总结了一条全新的合成路线，采用3-羟基-4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺为原料，通过与固体光气反应后同时保护氨基和羟基，再通过硝化反应选择性的引入硝基，最后水解脱保护得到产品。新方法通过简洁的工艺步骤，温和的反应条件，使得该中间体能进行规模化生产，并有效的控制了产品的成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的消化道药物Tegoprazan中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下：一种新方法制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺，以式(I)表示的消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺，按照如下步骤获得：
Figure BDA0002314714570000021
进一步的，上述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，按照如下步骤获得：
A.N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)的制备
在反应器中加入3-羟基-4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺1倍和1,1,2-三氯乙烷5-10倍(重量比)；搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后分批加入固体光气0.33-0.40倍(摩尔比)，保持加入过程中保持温度不超过10℃，加毕后自然升至室温；再加热至80℃反应6-10小时，反应完毕后冷却至室温，倒入到水中，分液；有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，然后用干燥剂干燥过夜；过滤除去干燥剂后，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物冷却后得所述N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)；
B.4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)的制备
在反应器中加入N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)1倍和浓硫酸6-8倍(重量比)，降温到-10～-5℃，再向其中滴加浓硝酸和浓硫酸的混合液，滴加过程控制混合物温度不超过0℃，滴加完毕后继续保持0℃反应1-2小时，反应结束后，将反应混合液倒入到冰水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，得所述4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)；
C.3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备
在反应器中加入4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)1倍和质量分数为5％的氢氧化钠水溶液5-10倍(重量比)，然后室温下搅拌反应10-16小时，反应完毕后调节pH至3，搅拌30分钟，过滤除去不溶物，再调节pH至8，继续搅拌过夜，过滤收集析出的固体，得所述3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)。
进一步的，上述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，步骤C中得到的3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)经过甲醇-水混合液重结晶，得到3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)精品。
进一步的，上述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，所述干燥剂为无水硫酸钠。
进一步的，上述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，所述浓硝酸和浓硫酸的混合液为N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)的浓硝酸0.5-0.7倍(重量比)和浓硫酸3-4倍(重量比)混合而成。
进一步的，上述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，所述浓硝酸为质量分数为70％的浓硝酸。
进一步的，上述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，所述反应器为带有搅拌和加热装置的反应器。
进一步的，上述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，使用盐酸和/或氢氧化钠水溶液调节pH。
进一步的，上述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，步骤B中，通过冰盐水浴降温到-10～-5℃
进一步的，上述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，所述N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)和4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)，经HPLC检测含量大于96％，不需要进一步纯化直接用于下一步反应。
本发明的优点：
1.本发明提出了一条全新的合成路线，采用3-羟基-4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺为原料，与固体光气反应后同时保护氨基和羟基，再通过硝化反应选择性的引入硝基，最后水解脱保护得到产品。一步反应同时保护了氨基和羟基，使得硝化反应选择性和稳定性大幅提高，同时也有效的提高了原料的利用率和总收率。
2.本发明采用的原料均为市售，市场供应充足且来源广泛，各步反应均为常规操作，并且反应条件温和，工艺简单，选择性好，易于控制，使得最终产品的规模化生产成为可能。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A.N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入3-羟基-4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(180g，1.0mol)和1,1,2-三氯乙烷(1800g)。搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后加入分批加入固体光气(106g，0.4mol)，保持加入过程中保持温度不超过10℃，加毕后自然升至室温，再加热至80℃反应10小时，反应完毕后冷却至室温，倒入到大量水中，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去干燥剂后，滤液减压浓缩除去大部分溶剂，残余物冷却后为粗品N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)175.5g，收率约85.2％，经HPLC检测含量大于96％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
B.4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)的制备在反应器中加入N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)(206g，1.0mol)和浓硫酸(1640g)，通过冰盐水浴降温到-10～-5℃，再向其中缓慢滴加浓硝酸和浓硫酸的混合液(其中含有质量分数为70％的浓硝酸(144g)，浓硫酸(820g))，滴加过程控制混合物温度不超过0℃，滴加完毕后继续保持0℃反2小时，反应结束后，将反应混合液倒入到大量的冰水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)223.7g，收率约89.1％，经HPLC检测含量大于96％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1H NMR(d-DMSO，500MHz)δ：2.96(6H，s)，7.73-7.75(1H，m)，8.21-8.26(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:252(M+H)。
C.3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备
在反应器中加入4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)(251g，1.0mol)和质量分数为5％的氢氧化钠水溶液(2500g)，然后室温下搅拌反应16小时，反应完毕后用稀盐酸调节pH至3，搅拌30分钟，过滤除去不溶物，再用稀的氢氧化钠水溶液调节pH至8，继续搅拌过夜，过滤收集析出的固体，为3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)精品，为淡黄色固体粉末198.6g，收率约88.3％。
1H NMR(d-DMSO，500MHz)δ：2.94(6H，s)，5.41(1H，s)，6.25(2H，s)，7.32-7.70(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:226(M+H)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)的制备方法如下：
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入3-羟基-4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(180g，1.0mol)和1,1,2-三氯乙烷(900g)。搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后加入分批加入固体光气(87.5g，0.33mol)，保持加入过程中保持温度不超过10℃，加毕后自然升至室温，再加热至80℃反应6小时，反应完毕后冷却至室温，倒入到大量水中，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去干燥剂后，滤液减压浓缩除去大部分溶剂，残余物冷却后为粗品N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)146.3g，收率约71.0％，经HPLC检测含量大于96％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)的制备方法如下：
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入3-羟基-4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(180g，1.0mol)和1,1,2-三氯乙烷(1350g)。搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后加入分批加入固体光气(98g，0.37mol)，保持加入过程中保持温度不超过10℃，加毕后自然升至室温，再加热至80℃反应8小时，反应完毕后冷却至室温，倒入到大量水中，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去干燥剂后，滤液减压浓缩除去大部分溶剂，残余物冷却后为粗品N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)159.7g，收率约77.5％，经HPLC检测含量大于96％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)的制备方法如下：
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入3-羟基-4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(180g，1.0mol)和1,1,2-三氯乙烷(1500g)。搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后加入分批加入固体光气(103.4g，0.39mol)，保持加入过程中保持温度不超过10℃，加毕后自然升至室温，再加热至80℃反应9小时，反应完毕后冷却至室温，倒入到大量水中，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去干燥剂后，滤液减压浓缩除去大部分溶剂，残余物冷却后为粗品N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)169.1g，收率约82.1％，经HPLC检测含量大于96％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)的制备方法如下：
在反应器中加入N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)(206g，1.0mol)和浓硫酸(1250g)，通过冰盐水浴降温到-10～-5℃，再向其中缓慢滴加浓硝酸和浓硫酸的混合液(其中含有质量分数为70％的浓硝酸(103g)，浓硫酸(620g))，滴加过程控制混合物温度不超过0℃，滴加完毕后继续保持0℃反1小时，反应结束后，将反应混合液倒入到大量的冰水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)172.6g，收率约68.8％，经HPLC检测含量大于96％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1H NMR(d-DMSO，500MHz)δ：2.96(6H，s)，7.73-7.75(1H，m)，8.21-8.26(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:252(M+H)。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)的制备方法如下：
在反应器中加入N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)(206g，1.0mol)和浓硫酸(1500g)，通过冰盐水浴降温到-10～-5℃，再向其中缓慢滴加浓硝酸和浓硫酸的混合液(其中含有质量分数为70％的浓硝酸(124g)，浓硫酸(720g))，滴加过程控制混合物温度不超过0℃，滴加完毕后继续保持0℃反2小时，反应结束后，将反应混合液倒入到大量的冰水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)213.2g，收率约84.9％，经HPLC检测含量大于96％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1H NMR(d-DMSO，500MHz)δ：2.96(6H，s)，7.73-7.75(1H，m)，8.21-8.26(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:252(M+H)。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)(251g，1.0mol)和质量分数为5％的氢氧化钠水溶液(1260g)，然后室温下搅拌反应10小时，反应完毕后用稀盐酸调节pH至3，搅拌30分钟，过滤除去不溶物，再用稀的氢氧化钠水溶液调节pH至8，继续搅拌过夜，过滤收集析出的固体，为3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)精品，为淡黄色固体粉末165.8g，收率约73.7％。
1H NMR(d-DMSO，500MHz)δ：2.94(6H，s)，5.41(1H，s)，6.25(2H，s)，7.32-7.70(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:226(M+H)。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)(251g，1.0mol)和质量分数为5％的氢氧化钠水溶液(1800g)，然后室温下搅拌反应13小时，反应完毕后用稀盐酸调节pH至3，搅拌30分钟，过滤除去不溶物，再用稀的氢氧化钠水溶液调节pH至8，继续搅拌过夜，过滤收集析出的固体，为3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)精品，为淡黄色固体粉末182.5g，收率约81.1％。
1H NMR(d-DMSO，500MHz)δ：2.94(6H，s)，5.41(1H，s)，6.25(2H，s)，7.32-7.70(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:226(M+H)。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。

Claims (9)

1.一种制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，其特征在于：以式(I)表示的消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺，按照如下步骤获得：
Figure FDA0003472956750000011
所述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，按照如下步骤获得：
A.N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)的制备
在反应器中加入重量比为1：5-10的3-羟基-4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺和1,1,2-三氯乙烷；搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后分批加入摩尔比为1：0.33-0.40的固体光气，保持加入过程中保持温度不超过10℃，加毕后自然升至室温；再加热至80℃反应6-10小时，反应完毕后冷却至室温，倒入到水中，分液；有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，然后用干燥剂干燥过夜；过滤除去干燥剂后，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物冷却后得所述N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)；
B.4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)的制备
在反应器中加入重量比为1：6-8的N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)1和浓硫酸，降温到-10～-5℃，再向其中滴加浓硝酸和浓硫酸的混合液，滴加过程控制混合物温度不超过0℃，滴加完毕后继续保持0℃反应1-2小时，反应结束后，将反应混合液倒入到冰水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，得所述4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)；
C.3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备
在反应器中加入重量比为1：5-10的4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)和质量分数为5％的氢氧化钠水溶液，然后室温下搅拌反应10-16小时，反应完毕后调节pH至3，搅拌30分钟，过滤除去不溶物，再调节pH至8，继续搅拌过夜，过滤收集析出的固体，得所述3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)。
2.如权利要求1所述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，其特征在于：步骤C中得到的3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)经过甲醇-水混合液重结晶，得到3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(Ⅰ)精品。
3.如权利要求1所述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，其特征在于：所述干燥剂为无水硫酸钠。
4.如权利要求1所述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，其特征在于：所述浓硝酸和浓硫酸的混合液为N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)重量比为1：0.5-0.7的浓硝酸和N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)重量比为1：3-4的浓硫酸混合而成。
5.如权利要求4所述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，其特征在于：所述浓硝酸为质量分数为70％的浓硝酸。
6.如权利要求5所述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，其特征在于：所述反应器为带有搅拌和加热装置的反应器。
7.如权利要求1所述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，其特征在于：使用盐酸和/或氢氧化钠水溶液调节pH。
8.如权利要求1所述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，其特征在于：步骤B中，通过冰盐水浴降温到-10～-5℃。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备消化道药物中间体3-羟基-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺的新方法，其特征在于：所述N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅱ)和4-硝基-N,N-二甲基-2-氧杂-2,3-二氢苯并[d]恶唑-6-碳酰胺(Ⅲ)，经HPLC检测含量大于96％，不需要进一步纯化直接用于下一步反应。
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