CN113387877B - 一种匹可硫酸钠的制备方法 - Google Patents
一种匹可硫酸钠的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种匹可硫酸钠的制备方法，具体而言，本发明所指的合成方法包括如下步骤：在酸性条件下，吡啶‑2‑甲醛与苯酚进行缩合，所得中间体4,4′‑(2‑吡啶亚甲基)‑双酚以氨基磺酸为磺化剂，加入催化剂，进行磺化反应，经后处理和精制得到匹可硫酸钠。本发明方法工艺操作相对简单，得到样品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及匹可硫酸钠技术领域，特别涉及一种匹可硫酸钠的制备方法。
背景技术
匹可硫酸钠(Sodium picosulfate)化学名为4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐一水合物，是由意大利DeAngeli公司开发。1980年5月该药以Laxoberon的商品名获得上市许可，目前已在意大利、德国、日本、澳大利亚等多个国家广泛使用，2012年7月美国FDA批准匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸口服散剂上市(商品名：Prepopik)。该药临床效果好、副作用很小、安全系数高，作为日服1次的治疗的便秘药物，匹可硫酸钠与国内已上市的治疗便秘的药物相比较，具有较大的临床优势，市场前景广阔。
最早报道制备匹可硫酸钠的专利有GB1152199A，相关专利为US3528986A、ES860452A等，其它的制备方法包括期刊中国药房(2017,28(31)等，合成路线包括如下：
(1)以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与吡啶-2-甲醛进行缩合反应得4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚，再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得匹可硫酸钠。
(2)以2,6-二氯苯酚(溴)为起始原料，在硫酸作用下与吡啶-2-甲醛缩合生成3,3′,5,5′-四氯(溴)-4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚，先进行脱氯还原，再和氯磺酸进行硫酸酯化反应；或硫酸酯化后，再利用镍铝合金进行脱氯还原后，在硫酸酯化、成盐得匹可硫酸钠。
(3)以2-氯(溴)苯酚为起始原料，在硫酸作用下与吡啶-2-甲醛缩合，得到的中间体先进行脱卤素还原，再进行硫酸酯化后碱中和后得到匹可硫酸钠；或者是先进行硫酸酯化，再进行脱卤素还原反应得匹可硫酸钠。
另外，还有研究报道了以4,4′-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶为起始原料，经亲核取代得到4,4′-二甲氧基二苯基-(2-吡啶)-乙腈，再水解氰基和脱甲基等的合成方法，但原料不易得、操作复杂，不适合工业化生产。
以苯酚和2-氯(溴)苯酚为起始原料时，在缩合反应中存在吡啶-2-甲醛和苯酚邻位进行缩合的副反应，副产物多且难以去除。
以2，6-二氯苯酚为起始原料时，避免了吡啶-2-甲醛与苯酚邻位上进行缩合，产物纯度稍高，但需要镍铝合金进行脱氯还原，收率低，危险系数高，不适合工业化生产。
采用以硫酸为催化剂制备中间体4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚的方法制备存异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚偏大，由于结构相近，混合产物分离困难，文献采用复杂的分离方法。且苯酚和吡啶-2-甲醛均易氧化，采用浓硫酸作为催化剂收率不高，加入氯仿或乙酸乙酯为溶剂可降低浓硫酸的氧化性，但反应速度慢。对制备中间体4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚的反应条件和精制方法进行改进，采用盐酸-乙酸体系可解决匹可硫酸钠中间体传统工艺存在产品杂质多且难以提纯等问题。
最后步骤匹可硫酸钠制备存在的问题包括：(1)由于采用氢氧化钠成盐，和过量的氯磺酸分解会产生大量的无机盐，如氯化物、硫酸盐易超标，需要采用反复除盐的步骤，操作繁琐；(2)由于匹可硫酸钠易溶于水，后处理需要采用蒸馏除水的方法，而在蒸馏的过程中，匹可硫酸钠易氧化而产生文献和药典没有列出的氧化杂质，结构如下图所示：
(3)由于中间体4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚中异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚较大，其不能控制在一定范围，则其产生的衍生杂质由于极性和匹可硫酸钠接近，很难去除。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种获得高纯度的匹可硫酸钠的制备方法。
本发明采取的技术方案如下：
匹可硫酸钠中间体4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚的制备方法包括以下步骤：以苯酚和吡啶-2-甲醛为反应物，在酸性条件下反应，得到含有所述中间体的溶液，后处理和精制，得匹可硫酸钠中间体4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚。
优选地，所述反应温度为20～60℃，更优选40～50℃。
优选地，所述苯酚与2-吡啶甲醛的摩尔比为2.0～5.0:1.0，更优选2.0～2.5:1.0。
优选地，所述酸性条件使用的酸为盐酸、乙酸、硫酸和磷酸中的至少一种；更优选地，所述酸性条件使用的酸为盐酸和乙酸的混合物。
优选地，所述精制使用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的至少一种。更优选地，所述精制使用溶剂为甲醇和乙酸乙酯的混合物。
匹可硫酸钠的制备方法，包括以下步骤：将匹可硫酸钠中间体4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚溶解于有机溶剂中，以氨基磺酸为磺化剂，加入催化剂，进行磺化反应；反应后，加入有机溶剂，降温过滤，滤液用碱液调节pH，加入有机溶剂，过滤，滤液减压浓缩，加入有机溶剂析晶，过滤，干燥，有机溶剂重结晶，得匹可硫酸钠。
优选地，所述反应温度为20～60℃，更优选40～50℃。
优选地，所述4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚与氨基磺酸的摩尔比为1.0:2.0～5.0，更优选1.0:2.5～3.0。
优选地，所述催化剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、吗啡啉、尿素中的一种或多种，优选N-甲基吡咯烷酮和吗啡啉。
优选地，所述碱液为甲醇钠-甲醇溶液、乙醇钠-甲醇溶液、氢氧化钠-甲醇溶液中的至少一种。
优选地，所述重结晶使用溶剂为乙醇水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液中的至少一种，优选浓度为8-12％(v/v)。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明所采用的合成方法操作相对简单，制备中间体4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚的收率在60～70％，异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚残留可控制在0.5％以下，非常利于采用中间体4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚制备匹可硫酸钠。
(2)本发明采用氨基磺酸作为磺化剂，不但能够与中间体4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚较好地高效反应，减少杂质产生，而且由于其难溶性，未反应的氨基磺酸易于去除，大大减少硫酸盐和氯化物的残留。另外，仅仅采用氨基磺酸作为磺化剂，实验表明不能并不能发生硫酸酯化，而加入催化剂如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、吗啡啉、尿素等，可顺利生成磺酸酯。
(3)采用本发明方法制备匹可硫酸钠，无机盐残留小，制备的匹可硫酸钠纯度高，单取代杂质小于0.1％，无氧化杂质产生，提高匹可硫酸钠品质，而且合成方法相对简单，更利于工业化生产。
附图说明
图1为本发明制得匹可硫酸钠的HPLC图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明实施例使用盐酸为质量浓度36％HCl水溶液。
实施例1
1、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
1L三颈瓶中依次加入苯酚(79.1g,0.84mol)，吡啶-2-甲醛(42.9g,0.4mol)，盐酸79ml，冰乙酸100ml，升温至40～50℃搅拌10小时，减压浓缩至干，降温至0～10℃，缓慢滴加质量浓度为30％氢氧化钠溶液，调节pH＝7～7.5，滴加500ml无水乙醇，析出大量固体，过滤，纯化水洗涤，甲醇和乙酸乙酯(体积比为1:8)混合溶剂进行重结晶，得白色固体72.4g，收率：65.3％，异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚0.21％。
2、匹可硫酸钠的合成
3L三颈瓶中依次加入吡啶400ml、吗啡啉2.8g、N-甲基吡咯烷酮7ml、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚(69.3g,0.25mol)、氨基磺酸(68.9g,0.71mol)，加热至40～50℃搅拌12小时。反应体系中加入甲醇2L，降温至0～5℃,过滤，滤液滴加质量浓度为10％甲醇钠甲醇溶液，加热至40～50℃搅拌1小时，过滤，滤液滴加质量浓度为10％甲醇乙酸溶液，调节pH值为8～9，降温至0℃，过滤，减压蒸除溶剂，加入质量浓度为85％异丙醇溶液，降温至0～5℃析晶2～3小时，过滤，滤饼80℃干燥4～6小时，所得粗品用质量浓度为90％乙醇溶液重结晶得白色结晶87.8g，收率：70.3％。
实施例2
1、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
500ml三颈瓶中依次加入苯酚(103.5g,1.1mol)，吡啶-2-甲醛(53.6g,0.5mol)，盐酸100ml，冰乙酸130ml，升温至40～50℃搅拌8小时，减压浓缩至干，降温至0～10℃，缓慢滴加质量浓度为30％氢氧化钠溶液，调节pH＝6～7，滴加650ml无水乙醇，析出大量固体，过滤，洗涤，采用甲醇和乙酸乙酯按照体积比为1:8的混合溶剂进行重结晶，得白色固体87.6g，收率：63.2％，异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚0.17％。
2、匹可硫酸钠的合成
5L三颈瓶中依次加入吡啶700ml、吗啡啉5.6g、N-甲基吡咯烷酮20ml、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚(138.7g,0.5mol)、氨基磺酸(140.8g,1.45mol)，加热至40～50℃搅拌12小时。反应体系中加入甲醇3.5L，降温至0～5℃,过滤，滤液滴加质量浓度为10％甲醇钠甲醇溶液，加热至40～50℃搅拌1小时，过滤，滤液滴加质量浓度为10％甲醇乙酸溶液，调节pH8～9，降温至0℃，过滤，减压蒸除溶剂，加入质量浓度为85％异丙醇溶液，降温至0～5℃析晶2～3小时，过滤，滤饼80℃干燥4～6小时，所得粗品用质量浓度为90％乙醇溶液重结晶得白色结晶171.0g，收率：68.5％。
实施例3
1、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
1000ml三颈瓶中依次加入苯酚(210.8g,2.24mol)，吡啶-2-甲醛(107.1g,1.0mol)，盐酸200ml，冰乙酸250ml，升温至40～50℃搅拌8小时，减压浓缩至干，降温至0～10℃，缓慢滴加质量浓度为30％氢氧化钠溶液，调节pH＝6～7，滴加1300ml无水乙醇-乙酸乙酯混合溶液，析出大量固体，过滤，洗涤，采用乙醇和乙酸乙酯按照体积比为1:8的混合溶剂进行重结晶，得白色固体178.8g，收率：64.5％，异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚0.19％。
2、匹可硫酸钠的合成
10L三颈瓶中依次加入吡啶1380ml、吗啡啉10.8g、N-甲基吡咯烷酮45ml、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚(277.3g,1.0mol)、氨基磺酸(279.6g,2.88mol)，加热至40～50℃搅拌12小时。反应体系中加入甲醇7.0L，降温至0～5℃,过滤，滤液滴加质量浓度为10％乙醇钠甲醇溶液，加热至40～50℃搅拌1小时，过滤，滤液滴加质量浓度为10％乙醇乙酸溶液，调节pH8～9，降温至0℃，过滤，减压蒸除溶剂，加入质量浓度为90％异丙醇溶液，降温至0～5℃析晶2～3小时，过滤，滤饼80℃干燥4～6小时，所得粗品用质量浓度为90％乙醇溶液重结晶得白色结晶355.6g，收率：71.2％。
实施例4
1、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
250ml三颈瓶中依次加入苯酚(41.4g,0.44mol)，吡啶-2-甲醛(21.4g,0.2mol)，盐酸40ml，冰乙酸50ml，升温至40～50℃搅拌8小时，减压浓缩至干，降温至0～10℃，缓慢滴加质量浓度为30％氢氧化钠溶液，调节pH＝6～7，滴加260ml甲醇-乙酸乙酯混合溶液，析出大量固体，过滤，洗涤，采用乙醇和乙酸乙酯按照体积比为1:8的混合溶剂进行重结晶，得白色固体34.8g，收率：62.8％，异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚0.14％。
2、匹可硫酸钠的合成
3L三颈瓶中依次加入吡啶270ml、吗啡啉2.2g、N-甲基吡咯烷酮5.6ml、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚(55.5g,0.2mol)、氨基磺酸(57.3g,0.59mol)，加热至40～50℃搅拌12小时。反应体系中加入甲醇1.3L，降温至0～5℃,过滤，滤液滴加质量浓度为10％甲醇钠甲醇溶液，加热至40～50℃搅拌2小时，过滤，滤液滴加质量浓度为10％乙醇乙酸溶液，调节pH8～9，降温至0℃，过滤，减压蒸除溶剂，加入质量浓度为90％异丙醇溶液，降温至0～5℃析晶2～3小时，过滤，滤饼80℃干燥4～6小时，所得粗品用质量浓度为90％乙醇溶液重结晶得白色结晶67.7g，收率：67.8％。
实施例5
1、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
500ml三颈瓶中依次加入苯酚(118.6g,1.26mol)，吡啶-2-甲醛(64.3g,0.6mol)，盐酸110ml，冰乙酸150ml，升温至40～50℃搅拌8小时，减压浓缩至干，降温至0～10℃，缓慢滴加质量浓度为20％氢氧化钠溶液，调节pH＝6～7，滴加750ml无水乙醇，析出大量固体，过滤，洗涤，采用甲醇和乙酸乙酯按照体积比为1:8的混合溶剂进行重结晶，得白色固体107.2g，收率：64.4％，异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚0.15％。
2、匹可硫酸钠的合成
10L三颈瓶中依次加入吡啶1600ml、吗啡啉13.2g、N-甲基吡咯烷酮50ml、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚(332.8g,1.2mol)、氨基磺酸(332.0g,3.42mol)，加热至40～50℃搅拌12小时。反应体系中加入甲醇7.8L，降温至0～5℃,过滤，滤液滴加质量浓度为10％甲醇钠甲醇溶液，加热至50～60℃搅拌1小时，过滤，滤液滴加质量浓度为10％甲醇乙酸溶液，调节pH8～9，降温至0℃，过滤，减压蒸除溶剂，加入质量浓度为90％异丙醇溶液，降温至0～5℃析晶2～3小时，过滤，滤饼80℃干燥4～6小时，所得粗品用质量浓度为90％乙醇溶液重结晶得白色结晶426.1g，收率：71.1％。
实施例6
1、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
500ml三颈瓶中依次加入苯酚(169.4g,1.8mol)，吡啶-2-甲醛(85.7g,0.8mol)，盐酸150ml，冰乙酸210ml，升温至40～50℃搅拌8小时，减压浓缩至干，降温至0～10℃，缓慢滴加质量浓度为20％氢氧化钠溶液，调pH＝6～7，滴加1000ml无水乙醇，析出大量固体，过滤，洗涤，采用乙醇和乙酸乙酯按照体积比为1:8的混合溶剂进行重结晶，得白色固体148.0g，收率：66.7％，异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚0.12％。
2、匹可硫酸钠的合成
10L三颈瓶中依次加入吡啶160ml、吗啡啉1.4g、N-甲基吡咯烷酮5.4ml、4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚(33.3g,0.12mol)、氨基磺酸(33.2g,0.34mol)，加热至40～50℃搅拌12小时。反应体系中加入甲醇800ml，降温至0～5℃,过滤，滤液滴加质量浓度为10％甲醇钠甲醇溶液，加热至50～60℃搅拌2小时，过滤，滤液滴加质量浓度为10％甲醇乙酸溶液，调节pH8～9，降温至0℃，过滤，减压蒸除溶剂，加入质量浓度为90％异丙醇溶液，降温至0～5℃析晶2～3小时，过滤，滤饼80℃干燥4～6小时，所得粗品用质量浓度为90％乙醇溶液重结晶得白色结晶40.9g，收率：68.3％。
对照例1-采用现有方法制备匹可硫酸钠
参考GB1152199A，以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与吡啶-2-甲醛进行缩合反应得4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚，再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得匹可硫酸钠，中间体和匹克硫酸钠后处理均参考GB1152199A和中国药房(2017,28(31)等文献中的方法，所得4,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚的异构体大于2.0％，所得匹可硫酸钠硫酸盐和氯化物均不合格，异构体杂质偏大。
将本发明实施例1～6得到中间体4,4-(2-吡啶亚甲基)-双酚的重量、计算其收率，并采用HPLC法检测其异构体2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚杂质含量。结果见下表1.
上述结果可知，本发明制备中间体4,4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚的收率在62～67％，异构体杂质2,4′-(吡啶-2-基亚甲基)-双酚残留可控制在0.3％以下。
将本发明实施例1～6得到匹可硫酸钠的重量、计算其收率，并采用HPLC法检测匹可硫酸钠纯度，及其异构体衍生杂质、硫酸盐残留、氯化物残留含量。并与对照例1传统方法结果进行对比，结果见下表2.
上述结果可知，本发明制备匹可硫酸钠收率的收率在67～72％，制备的匹可硫酸钠纯度高，单取代杂质小于0.1％，硫酸盐和氯化物残留小，而且无氧化杂质产生。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换。
Claims (9)
1.一种匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于：所述匹可硫酸钠由中间体4, 4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚制得，所述4, 4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚的制备方法包括以下步骤：以苯酚和吡啶-2-甲醛为反应物，在酸性条件下反应，所述酸性条件使用的酸为盐酸和乙酸的混合物，得到含有所述中间体的溶液，后处理和精制，所述精制溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种，得匹可硫酸钠中间体4, 4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚；
将中间体4, 4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚溶解于有机溶剂中，以氨基磺酸为磺化剂，加入催化剂，所述催化剂为N-甲基吡咯烷酮和吗啡啉，进行磺化反应；反应后，加入有机溶剂，降温过滤，滤液滴加碱液，加热搅拌，过滤，滤液滴加有机溶剂，调节pH，降温，过滤，滤液减压浓缩，加入有机溶剂降温析晶，过滤，干燥，有机溶剂重结晶，得匹可硫酸钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯酚和吡啶-2-甲醛的反应温度为20~60℃。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述苯酚与吡啶-2-甲醛的摩尔比为2.0~5.0:1.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述苯酚和吡啶-2-甲醛的反应温度为40~50℃；
所述苯酚与吡啶-2-甲醛的摩尔比为2.0~2.5:1.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述精制溶剂为甲醇和乙酸乙酯的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磺化反应的反应温度为20~100℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中间体4, 4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚与氨基磺酸的摩尔比为1.0:2.0~5.0。
8.根据权利要求1、2、4-7任一项所述的制备方法，其特征在于，
所述重结晶的溶剂为乙醇水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液中至少一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述反应温度为40~50℃；
所述中间体4, 4′-(2-吡啶亚甲基)-双酚与氨基磺酸的摩尔比为1.0:2.5~3.0；
所述重结晶的溶剂为乙醇水溶液。
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