CN113735792A - 氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法。本发明提供了一种氯苯唑酸的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：将化合物1与氯化亚砜和甲醇进行缩合反应，得到化合物2；步骤2：有机溶剂中，碱存在下，将化合物2与化合物3进行缩合反应，得到化合物4；步骤3：有机溶剂中，碱存在下，将化合物4进行水解反应，得到化合物5；步骤4：有机溶剂中，碱和催化剂存在下，将化合物5进行分子内缩合反应，得到氯苯唑酸。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、后处理步骤简单、本发明制得的中间体纯度高、以本发明的中间体制得的氯苯唑酸葡胺总收率高、纯度高、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法。
背景技术
2019年05月03日，美国辉瑞制药公司的
(tafamidis meglumine)以及VYNDAMAXTM(tafamidis)获得了美国FDA的批准，用于野生型或遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)成年患者的治疗，以降低心血管死亡率和心血管相关住院的发生。VYNDAQEL和VYNDAMAX是首创(first-in-class)转甲状腺素蛋白稳定剂tafamidis的两种口服剂型，这次批准也意味着这两药物成为了FDA批准的首个ATTR-CM药物。
2020年2月5日，全球首个转甲状腺素蛋白稳定剂口服制剂维达全(氯苯唑酸葡胺)软胶囊，获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)I期症状性成人患者，以延缓其周围神经功能损害。
氯苯唑酸葡胺，化学名2-(3，5-二氯苯基)-1，3-苯并噁唑-6-羧酸单(1-脱氧-1-甲氨基-D-葡萄糖醇)，分子式：C14H7Cl2NO3 C7H17NO5，分子量503.33，CAS：951395-08-7，结构式如下：
专利CN100448852C报道了如下的合成路线，但是该路线具有使用了毒性较大的溶剂吡啶，二甲苯及剧毒试剂三甲基硅基重氮甲烷，且总收率较低为18％，不适宜于原料药商业化生产的缺点。
专利文献WO20211019448A1和WO2019175263报道了以下合成路线：
但是，该路线步骤一具有反应副产物多，产物纯度较差在95％左右，从而导致最需要进行成乙酸加成物进行纯化，导致总收率较低约40％。
文献Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA.EarlyEdtion,2012vol 109,24,9629-9634报道了如下的合成路线，但是该路线具有的反应副产物多，中间体纯化困难等缺点。
因此，开发出一种反应条件温和、设备要求低、成本低、产率高、产物纯度高的氯苯唑酸葡胺的制备方法具有非常大的应用价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中氯苯唑酸葡胺的制备方法反应条件苛刻、产率不高、制得的产品纯度不高、设备要求高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种与现有技术完全不同的氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、本发明制得的中间体纯度高、以本发明的中间体制得的氯苯唑酸葡胺总收率高、纯度高、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
本发明提供了一种氯苯唑酸的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：将化合物1与氯化亚砜和甲醇进行缩合反应，得到化合物2；
步骤2：有机溶剂中，碱存在下，将化合物2与化合物3进行缩合反应，得到化合物4；
步骤3：有机溶剂中，碱存在下，将化合物4进行水解反应，得到化合物5；
步骤4：有机溶剂中，碱和催化剂存在下，将化合物5进行分子内缩合反应，得到氯苯唑酸(化合物6)即可；
步骤1中，所述的缩合反应可以在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
步骤1中，所述的二氯亚砜与所述的化合物1的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～3，例如2.95。
步骤1中，所述的化合物1也可以以其盐酸盐的形式使用。
步骤1中，所述的甲醇既做反应底物也做反应溶剂。
步骤1中，所述的缩合反应的温度优选10℃～50℃，进一步优选15℃～40℃，例如25℃～35℃。
步骤1中，所述的缩合反应的时间可以采用本领域常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的化合物1消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～48小时，进一步优选15小时～24小时，例如20小时。
步骤1优选采用以下步骤：-20℃～-5℃，将二氯亚砜滴加到甲醇中，然后在-15℃～-5℃加入化合物1，加完，室温进行缩合反应，得到所述的化合物2即可。
步骤1优选以下后处理步骤：反应结束后，除去甲醇、加入甲基叔丁基醚，降温，过滤，得到纯化后的化合物2即可。所述的降温的温度优选降至0～30℃，例如15℃～25℃或0～10℃。
步骤2中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
步骤2中，所述的缩合反应可以在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
步骤2中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选三乙胺。
步骤2中，所述的碱与所述的化合物2的摩尔比值优选1.0～2.0，进一步优选1.0～1.5，例如1.1。
步骤2中，所述的化合物3与所述的化合物2的摩尔比值优选1.0～2.0，进一步优选1.0～1.5，例如1.0或1.1。
步骤2所述的缩合反应的温度优选10℃～40℃，例如20℃～30℃。
步骤2中，所述的缩合反应的时间可以采用本领域常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的化合物2消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～48小时，进一步优选15小时～24小时，例如20小时。
步骤2优选采用以下步骤：20℃～30℃，将碱加入到化合物2与有机溶剂的混合物中，然后，降温下加入化合物3，进行缩合反应得到所述的化合物4即可。所述的降温优选降至温度0～10℃。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速度维持体系温度不超过10℃为准。
步骤2优选采用以下后处理步骤：反应结束后，加入水，活性炭、过滤，打浆，过滤，得到所述的化合物4。所述的打浆采用的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的打浆的温度优选10℃～40℃，例如25℃～35℃。所述的打浆的时间优选1小时～24小时，例如3小时或16小时。
步骤3中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
步骤3中，所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化锂或一水氢氧化锂。
步骤3中，所述的碱与所述的化合物4的摩尔比值优选1～10，进一步优选2～5，例如4。
步骤3中，所述的水解反应的温度优选10℃～45℃，进一步优选15℃～40℃，例如25℃～35℃。
步骤3中，所述的水解反应的时间可以采用本领域常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的化合物4消失时为反应的终点，所述的水解反应的时间优选1小时～48小时，进一步优选15小时～24小时，例如20小时。
步骤3优选采用以下后处理步骤：反应结束后，加入活性炭，搅拌、过滤、除去溶剂，调节pH2-3，过滤、洗涤、打浆，得到化合物5。所述的调节pH优选采用无机酸，所述的无机酸优选盐酸，所述的盐酸的浓度优选1mol/L～12mol/L，例如4mol/L。所述的搅拌的温度优选30℃～60℃，例如45℃～50℃。所述的搅拌的时间优选1小时～5小时，例如1小时。所述的打浆采用的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的打浆的温度优选10℃～40℃，例如20℃～35℃。所述的打浆的时间优选1小时～24小时，例如2小时或18小时。
步骤4中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
步骤4中，所述的碱优选有机碱，所述的有机碱优选三乙胺。
步骤4中，所述的碱与所述的化合物5的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～1.5，例如1.1。
步骤4中，所述的催化剂优选有机酸，所述的有机酸优选甲磺酸。
步骤4中，所述的催化剂与所述的化合物5的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～2.0，例如1.6。
步骤4中，所述的分子内缩合反应的温度优选80℃～120℃，进一步优选105℃～110℃，例如108℃。
步骤4中，所述的分子内缩合反应的时间可以采用本领域常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的化合物5的含量低于5％为反应的终点(HPLC含量)，所述的分子内缩合反应的时间优选1小时～48小时，进一步优选15小时～24小时，例如20小时或18小时。
步骤4优选采用以下后处理步骤：反应结束后，降温，加入异丙醇、搅拌、打浆，得到化合物6。所述的打浆采用的溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的搅拌的温度优选10℃～40℃，例如20℃～25℃。所述的搅拌的时间优选0.5小时～5小时，例如1小时。所述的打浆的温度优选10℃～40℃，例如20℃～25℃。所述的打浆的时间优选0.5小时～5小时，例如1小时或2小时。
本发明所述的氯苯唑酸优选采用以下合成路线：
本发明还提供了一种氯苯唑酸葡甲胺的制备方法，其包括以下步骤：按照所述的制备方法制得氯苯唑酸之后，再在有机溶剂中，将氯苯唑酸(化合物6)与N-甲基-D葡萄糖胺进行成盐反应，得到氯苯唑酸葡胺(化合物7)即可；
在氯苯唑酸葡胺的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选异丙醇。
在氯苯唑酸葡胺的制备方法中，所述的N-甲基-D葡萄糖胺与所述的氯苯唑酸的摩尔比值优选1.0～2.0，进一步优选1.0～1.2，例如1.0。
在氯苯唑酸葡胺的制备方法中，所述的成盐反应的温度优选40℃～100℃，进一步优选60℃～90℃，例如70℃或75℃～85℃。
在氯苯唑酸葡胺的制备方法中，所述的成盐反应的时间可以采用本领域常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的氯苯唑酸消失时为反应的终点，所述的成盐反应的时间优选0.1小时～2小时，进一步优选0.2小时～1小时，例如0.5小时。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、后处理步骤简单、本发明制得的中间体纯度高、以本发明的中间体制得的氯苯唑酸葡胺总收率高、纯度高、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
具体实施方式
实施例1合成化合物2
将甲醇加入到反应器中，氮气氛围下，降温到-20℃，在搅拌下，滴加二氯亚砜(SOCl2，140ml，2.95eq)，控制内温在-5℃以下。滴加完毕后，在-10℃±5℃的内部温度下，搅拌0.5小时。然后，在搅拌下，向其中加入化合物1(100g)，将该反应混合物自然升温至内部温度为室温(30±5℃)，并在相同温度下搅拌20小时。加入甲基叔丁基醚(MTBE，3000ml)，再降温到5±5℃的内部温度下搅拌1小时，过滤，得到滤饼再加入到MTBE(2000ml)中，在20±5℃下搅拌1.5小时，过滤得到湿品，湿品鼓风烘箱50℃烘料2小时后，升温到55℃烘料过夜，收料得到118.8g化合物2，收率89.3％，HPLC纯度99.00％。
实施例2合成化合物4
将四氢呋喃(THF，360mL)和化合物2(20g)加入到反应器中，氮气氛围下并搅拌该混合物。在搅拌下，向其中滴加三乙胺(10.9g，1.1eq)，并控制内部温度25±5℃，在内部温度25±5℃下搅拌0.5小时。然后降温到5±5℃的内部温度下，向其中滴加化合物3(用40ml的THF稀释)(26.7g，1.03eq)。滴加完毕后，自然升温至25±5℃，在25±5℃的内部温度下搅拌20小时。加入质量百分比为5％的NaHCO3水溶液(80ml，所述的质量百分比是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)，搅拌30min后分液，有机相在50℃浓缩得到固体。加入异丙醇(200ml)在30±5℃下打浆3小时，过滤得到湿品，湿品鼓风烘箱50℃烘料2小时后，升温到55℃烘料过夜，得到31.9g化合物4，收率95.5％，HPLC纯度95.50％。
实施例3合成化合物5
将化合物4(65g)加入到THF(650mL)中，在搅拌下，向其中加入LiOH·H2O(溶于260ml水中)(32.1g，4.0eq)，在30±5℃内温下搅拌20小时。将反应液浓缩至基本除去THF，加入H2O(900ml)降温到20±5℃，用4N HCl缓慢调节PH＝2-3，并在室温下搅拌2小时左右，过滤得到湿品，再用异丙醇(1300ml)打浆。湿品鼓风烘箱50℃烘料2小时后，升温到60℃烘料过夜，得到53g化合物5，收率85％，HPLC纯度97.30％。
实施例4合成化合物6
将化合物5(10g)加入到THF(100ml)与H2O(40ml)中，再加入三乙胺(3.4g，1.1eq)而后在25±5℃下搅拌1小时，向其中加入甲磺酸(4.7g,1.6eq)。将该混合物升温回流内部温度78±2℃，蒸出水与THF，并补加相同量的甲苯进去替换THF，直至内部温度108℃以上。将该混合物在108℃的内部温度下搅拌回流20小时。降温到25±5℃加入异丙醇(50ml)，并将该混合物在25±5℃下搅拌1小时。过滤得到湿品，再加入异丙醇(50ml)打浆1小时，过滤，并用异丙醇(20ml)淋洗，烘箱55度烘料20小时，得到6.8g固体化合物6，收率71.9％，HPLC纯度99.60％。
实施例5合成氯苯唑酸葡甲胺(化合物7)
将化合物6(2.5g)和异丙醇(49ml)加热至70℃，加入水8.8ml,再加入N-甲基-D葡萄糖胺(1.58g，1.0eq)的水溶液(5ml)，加热至80℃搅拌半小时溶解，过滤，冷却至10℃析晶，过滤，得到氯苯唑酸葡胺2.95g，收率72.3％，HPLC纯度99.84％，最大单杂0.08％。
实施例6合成化合物2
将甲醇2400ml加入到反应瓶中，氮气氛围下，降温到-20℃，在搅拌下，滴加二氯亚砜(SOCl2，420ml，2.95eq)，控制内温在-5℃以下。滴加完毕后，在-10℃±5℃的内部温度下，搅拌0.5小时。然后，在搅拌下，向其中加入化合物1(300g)，将该反应混合物自然升温至内部温度为室温(30±5℃)，并在相同温度下搅拌20小时。反应液浓缩去除甲醇2100ml，加入甲基叔丁基醚(MTBE，3600ml)，再降温到5±5℃的内部温度下搅拌1小时，过滤，得到滤饼用甲基叔丁基醚(MTBE，600ml×2)洗涤。湿品鼓风烘箱55℃烘料16小时，收料得到370g化合物2，收率92.8％，HPLC纯度99.37％。
实施例7合成化合物4
在5L的三口瓶中加入四氢呋喃2880ml，再将化合物2(360g)加入到反应瓶中，氮气保护下加入三乙胺(196.8g，1.1eq)，加毕后在20-30℃下搅拌1小时，再降温到0-10℃，开始滴加化合物3(407.4溶于720ml的四氢呋喃中,1.1eq)，控制温度在0-10℃之间，滴加时间在2小时左右。滴加完毕后，在氮气保护下自然升温到25±5℃下，反应20h。加入水720ml与THF720ml，体系变澄清再加入活性炭28.8g(8％wt)，升温到内温45-50℃，保温搅拌1小时，过滤，并用720ml的四氢呋喃淋洗。滤液减压浓缩除去四氢呋喃，再加入异丙醇2880ml(8V)，打浆16小时，过滤并用720ml(2V)的异丙醇淋洗，湿品鼓风干燥箱60℃烘料18小时，得到化合物4固体577.5g，收率96.1％，HPLC纯度97.70％。
实施例8合成化合物5
在10L的三口瓶中加入四氢呋喃3120ml，再加入化合物4(520g)，开启搅拌，将LiOH·H2O溶液(256.6g溶于1250ml的水中，4.0eq)较快速的加入到反应液中，并在氮气保护下，内温25±5℃下，反应20小时。加入活性炭41.6g(8％wt)，升温到内温45-50℃，保温搅拌1小时，过滤，并用的水(1040ml×2)淋洗。滤液减压浓缩除去四氢呋喃，反应液加入水5200ml，并开始滴加3N的HCl溶液，调节PH至2-3左右。并搅拌2小时，过滤，并用520ml×2的水淋洗，得到的湿品再加入异丙醇6240ml(12V)，25±5℃下打浆18小时，过滤，并用520ml×2的异丙醇淋洗，湿品鼓风干燥箱60℃烘料18小时，得到固体420g，收率84.2％，HPLC纯度98.40％。
实施例9合成化合物6
在10L的三口瓶中加入四氢呋喃4100ml与水1640ml，再加入化合物5(410g)，开启搅拌，将三乙胺(139.9g,1.1eq)滴加到反应液中控制温度在30度以下，滴加完毕后在氮气保护下，内温25±5℃下，搅拌1小时，体系变澄清。在25±5℃下，开始较快速的滴加甲磺酸(193.3g,1.6eq)，滴加完毕后，开始升温回流，分水器分出水与四氢呋喃的同时，补加相应量的甲苯进去，直至分水结束，并内温升至108℃，继续回流18小时以上，直至中控原料小于5％，降温到20-25℃，并加入异丙醇2050ml，在20-25℃下搅拌1小时，过滤。滤饼再加入2050ml的异丙醇在20-25℃下打浆2小时，过滤，并用205ml×2的异丙醇淋洗，湿品鼓风干燥箱60℃烘料18小时，得到固体309g，收率79.8％，HPLC纯度99.40％。
实施例10合成氯苯唑酸葡甲胺(化合物7)
将化合物6(250g)和异丙醇(4900ml)加热至70℃，加入水880ml,再加入N-甲基-D葡萄糖胺(158g，1.0eq)的水溶液(500ml)，加热75-85℃搅拌半小时溶解，热过滤，2小时冷却至10℃搅拌析晶1h，过滤，用1L异丙醇淋洗，得到氯苯唑酸葡胺355g，收率86.9％，HPLC纯度99.97％，最大单杂0.03％。
对比实施例1(按照文献Proceedings of the National Academy of Sciencesof the USA.Early Edtion,2012vol 109,24,9629-9634报道的合成路线)
将化合物4(7g)加入到反应瓶中，加入四氢呋喃21ml和甲苯105ml，甲磺酸(3.16g,0.8eq)，加热至105-110℃回流分水过夜，降温到20-25℃，搅拌析晶2小时，过滤，用异丙醇淋洗，60℃烘干后得到固体5.2g，收率78.7％，HPLC纯度91.21％，最大单杂3.10％，该杂质多次精制(重结晶、打浆)仍然无法去除。并且以该中间体制备的氯苯唑酸也含此杂质，多次精制(重结晶、打浆)无法去除。
Claims (12)
1.一种氯苯唑酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：将化合物1与氯化亚砜和甲醇进行缩合反应，得到化合物2；
步骤2：有机溶剂中，碱存在下，将化合物2与化合物3进行缩合反应，得到化合物4；
步骤3：有机溶剂中，碱存在下，将化合物4进行水解反应，得到化合物5；
步骤4：有机溶剂中，碱和催化剂存在下，将化合物5进行分子内缩合反应，得到氯苯唑酸即可；
2.如权利要求1所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的缩合反应在保护气体保护下进行；
和/或，
步骤1中，所述的二氯亚砜与所述的化合物1的摩尔比值为1～5；
和/或，
步骤1中，所述的化合物1以其盐酸盐的形式使用；
和/或，
步骤1中，所述的甲醇既做反应底物也做反应溶剂；
和/或，
步骤1中，所述的缩合反应的温度为10℃～50℃；
和/或，
步骤1中，所述的缩合反应的时间为1小时～48小时；
和/或，
步骤1采用以下步骤：-20℃～-5℃，将二氯亚砜滴加到甲醇中，然后在-15℃～-5℃加入化合物1，加完，室温进行缩合反应，得到所述的化合物2即可；
和/或，
步骤1采用以下后处理步骤：反应结束后，除去甲醇、加入甲基叔丁基醚，降温，过滤，得到纯化后的化合物2即可。
3.如权利要求2所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的保护气体优选氮气和/或氩气；
和/或，
步骤1中，所述的二氯亚砜与所述的化合物1的摩尔比值为2～3；
和/或，
步骤1中，所述的缩合反应的温度为15℃～40℃；
和/或，
步骤1中，所述的缩合反应的时间为15小时～24小时；
和/或，
步骤1的后处理步骤中，所述的降温的温度为降至0～30℃。
4.如权利要求1所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述的有机溶剂为醚类溶剂；
和/或，
步骤2中，所述的缩合反应在保护气体保护下进行；
和/或，
步骤2中，所述的碱为有机碱；
和/或，
步骤2中，所述的碱与所述的化合物2的摩尔比值为1.0～2.0；
和/或，
步骤2中，所述的化合物3与所述的化合物2的摩尔比值为1.0～2.0；
和/或，
步骤2所述的缩合反应的温度为10℃～40℃；
和/或，
步骤2中，所述的缩合反应的时间为1小时～48小时；
和/或，
步骤2采用以下步骤：20℃～30℃，将碱加入到化合物2与有机溶剂的混合物中，然后，降温下加入化合物3，进行缩合反应得到所述的化合物4即可；
和/或，
步骤2采用以下后处理步骤：反应结束后，加入水，活性炭、过滤，打浆，过滤，得到所述的化合物4。
5.如权利要求4所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，
步骤2中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
步骤2中，所述的有机碱为三乙胺；
和/或，
步骤2中，所述的碱与所述的化合物2的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，
步骤2中，所述的化合物3与所述的化合物2的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，
步骤2中，所述的缩合反应的温度为20℃～30℃；
和/或，
步骤2中，所述的缩合反应的时间为15小时～24小时；
和/或，
步骤2采用的后处理步骤中，所述的打浆采用的溶剂为醇类溶剂，所述的打浆的温度为10℃～40℃，所述的打浆的时间为1小时～24小时。
6.如权利要求1所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：
步骤3中，所述的有机溶剂为醚类溶剂；
和/或，
步骤3中，所述的碱为无机碱；
和/或，
步骤3中，所述的碱与所述的化合物4的摩尔比值为1～10；
和/或，
步骤3中，所述的水解反应的温度为10℃～45℃；
和/或，
步骤3中，所述的水解反应的时间为1小时～48小时；
和/或，
步骤3采用以下后处理步骤：反应结束后，加入活性炭，搅拌、过滤、除去溶剂，调节pH2-3，过滤、洗涤、打浆，得到化合物5。
7.如权利要求6所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：
步骤3中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，
步骤3中，所述的无机碱为氢氧化锂或一水氢氧化锂；
和/或，
步骤3中，所述的碱与所述的化合物4的摩尔比值为2～5；
和/或，
步骤3中，所述的水解反应的温度为15℃～40℃；
和/或，
步骤3中，所述的水解反应的时间为15小时～24小时；
和/或，
步骤3采用的后处理步骤中，所述的调节pH采用无机酸；
和/或，
步骤3采用的后处理步骤中，所述的搅拌的温度为30℃～60℃；
和/或，
步骤3采用的后处理步骤中，所述的搅拌的时间为1小时～5小时；
和/或，
步骤3采用的后处理步骤中，所述的打浆采用的溶剂为醇类溶剂；
和/或，
步骤3采用的后处理步骤中，所述的打浆的温度为10℃～40℃；
和/或，
步骤3采用的后处理步骤中，所述的打浆的时间为1小时～24小时。
8.如权利要求1所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：
步骤4中，所述的有机溶剂为醚类溶剂；
和/或，
步骤4中，所述的碱为有机碱；
和/或，
步骤4中，所述的碱与所述的化合物5的摩尔比值为1～3；
和/或，
步骤4中，所述的催化剂为有机酸；
和/或，
步骤4中，所述的催化剂与所述的化合物5的摩尔比值为1～3；
和/或，
步骤4中，所述的分子内缩合反应的温度为80℃～120℃；
和/或，
步骤4中，所述的分子内缩合反应的时间为1小时～48小时；
和/或，
步骤4采用以下后处理步骤：反应结束后，降温，加入异丙醇、搅拌、打浆，得到化合物6。
9.如权利要求8所述的氯苯唑酸的制备方法，其特征在于：
步骤4中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，
步骤4中，所述的有机碱为三乙胺；
和/或，
步骤4中，所述的碱与所述的化合物5的摩尔比值为1.1～1.5；
和/或，
步骤4中，所述的有机酸为甲磺酸；
和/或，
步骤4中，所述的催化剂与所述的化合物5的摩尔比值为1.1～2.0；
和/或，
步骤4中，所述的分子内缩合反应的温度为105℃～110℃；
和/或，
步骤4中，所述的分子内缩合反应的时间为15小时～24小时；
和/或，
步骤4采用的后处理步骤中，所述的打浆采用的溶剂为醇类溶剂；
和/或，
步骤4采用的后处理步骤中，所述的搅拌的温度为10℃～40℃；
和/或，
步骤4采用的后处理步骤中，所述的搅拌的时间为0.5小时～5小时。
10.一种氯苯唑酸葡甲胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：按照权利要求1～9任一项所述的制备方法制得氯苯唑酸之后，再在有机溶剂中，将氯苯唑酸与N-甲基-D葡萄糖胺进行成盐反应，得到氯苯唑酸葡胺即可；
11.如权利要求10所述的氯苯唑酸葡胺的制备方法，其特征在于：
在氯苯唑酸葡胺的制备方法中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，
在氯苯唑酸葡胺的制备方法中，所述的N-甲基-D葡萄糖胺与所述的氯苯唑酸的摩尔比值为1.0～2.0；
和/或，
在氯苯唑酸葡胺的制备方法中，所述的成盐反应的温度为40℃～100℃；
和/或，
在氯苯唑酸葡胺的制备方法中，所述的成盐反应的时间为0.1小时～2小时。
12.如权利要求11所述的氯苯唑酸葡胺的制备方法，其特征在于：
在氯苯唑酸葡胺的制备方法中，所述的醇类溶剂为异丙醇；
和/或，
在氯苯唑酸葡甲胺的制备方法中，所述的N-甲基-D葡萄糖胺与所述的氯苯唑酸的摩尔比值为1.0～1.2；
和/或，
在氯苯唑酸葡胺的制备方法中，所述的成盐反应的温度为60℃～90℃；
和/或，
在氯苯唑酸葡胺的制备方法中，所述的成盐反应的时间为0.2小时～1小时。
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- 2021-09-22 CN CN202111105214.1A patent/CN113735792A/zh active Pending
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