CN115716817B - 6,8-环三硫辛酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的6,8‑环三硫辛酸的制备方法,所述方法包括:在第一溶剂存在下,在80℃~135℃的温度下,硫辛酸与硫磺反应,生成6,8‑环三硫辛酸,反应式如下。该方法以硫辛酸为原料,通过一步反应得到6,8‑环三硫辛酸,且纯化过程简单便捷,无硫化氢气体生成,收率较高。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域,涉及一种新的6,8-环三硫辛酸的制备方法。
背景技术
硫辛酸(lipoic acid),分子式为C8H14O2S2,是一种有机化合物,可作为辅酶参与机体内的物质代谢中的酰基转移,能消除导致加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性,因此可以在全身通行无阻,到达任何一个细胞部位,提供人体全面效能,是唯一兼具脂溶性与水溶性的万能活氧剂。
硫辛酸是B族维生素,在欧洲是用于治疗糖尿病性神经病或神经系统并发症的药物;硫辛酸还是一种超强型的抗氧化剂,被称为“万能抗氧化剂”,更是自由基捕手,有效增强体内免疫系统,免受于自由基的破坏;硫辛酸是一种重金属螯合剂,可以用于治疗重金属中毒;硫辛酸类药可抑制早老性痴呆。
目前,硫辛酸主要是采用化学法合成。例如,生产硫辛酸常以双氯单酯为原料,与硫化钠、硫磺为硫化剂硫化为硫辛酸酯,再进行水解得到硫辛酸。其生产过程如下:
然而,在上述硫辛酸生产过程中,在环合反应中不可避免地有副产物硫辛酸杂质A即6,8-环三硫辛酸生成,其结构式如下:
因此有必要合成出6,8-环三硫辛酸,作为标准品以精准地测量出硫辛酸原料及其制剂中该杂质的含量,以确保用药安全。
中国专利文献CN111320603A披露了一种6,8-环三硫辛酸的制备方法,利用硫辛酸中间体6,8-二氯辛酸乙酯在碱水中进行皂化反应得到6,8-二氯辛酸钠,再硫化环合,硫化环合后进行酸化,然后过滤得到粗品,经重结晶得到6,8-环三硫辛酸。该工艺经过多步骤进行反应,操作较复杂繁琐,且实验过程中有硫化氢气体生成,对身体以及环境均有危害。
中国专利文献CN107652264A披露了另一种6,8-环三硫辛酸的制备方法,以硫磺、硫化钠为原料,制备三硫化钠,趁热滴加双氯单酯进行环合反应,滴加氢氧化钠,进行碱性水解;再通过盐酸酸化后用甲苯进行提取,收集甲苯液,对甲苯液采用硅胶层析法进行分离收集到含杂质A的洗脱液,最后对洗脱液进行精制得硫辛酸杂质A。该工艺酸化后会有大量的硫化氢气体生成,对实验设备、保护措施有较大的要求,且硫化氢气体危害环境,损害操作人身体健康。
发明内容
因此,有必要研发一种简便、有效的新的6,8-环三硫辛酸的制备方法。本发明的目的在于提供一种新的6,8-环三硫辛酸的制备方法,该方法以硫辛酸为原料,通过一步反应得到6,8-环三硫辛酸,且纯化过程简单便捷,无硫化氢气体生成,收率较高。
根据本发明,本发明提供的6,8-环三硫辛酸的制备方法,包括:
在第一溶剂存在下,在80℃~135℃的温度下,硫辛酸与硫磺反应,生成6,8-环三硫辛酸。
下面更具体地描述本发明的6,8-环三硫辛酸的制备方法。
在第一溶剂存在下,在80℃~135℃的温度下,硫辛酸与硫磺反应,生成6,8-环三硫辛酸,反应式如下:
在上述反应,硫磺与硫辛酸的摩尔比可以为1~10,且优选为2~4,例如可以为2;所述第一溶剂选自DMF、DMAC、NMP、DMSO和甲苯中的一种或多种,且优选选自DMF和DMAC中;对所述第一溶剂的用量不作限制,只要硫辛酸与硫磺溶解并顺利反应即可,例如可以为5ml/g硫辛酸~15ml/g硫辛酸;所述反应温度为80℃~135℃,且优选100℃~120℃;反应时间可以为2~8小时,例如可以为5小时。
本发明的6,8-环三硫辛酸的制备方法,还包括:在反应完成后分离和纯化6,8-环三硫辛酸。具体地,在反应完成后,向反应液中加入第二溶剂,使过量的硫磺析出,经过滤得到澄清反应液;向该澄清反应液中加入水,6,8-环三硫辛酸析出,经过滤、水洗涤、干燥,得到6,8-环三硫辛酸。
更具体地,在反应完成后,降温至室温,向反应液中加入第二溶剂,使过量的硫磺等析出,该第二溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种,且优选乙醇或甲醇;第二溶剂用量可以为第二溶剂与第一溶剂的体积比为5:1~1:5,优选2:1~1:1,例如可以为1:1;而后,经过过滤得到澄清反应液,向该澄清反应液中加入水,6,8-环三硫辛酸析出,水的用量为水与第一溶剂和第二溶剂总量的体积比为1:3~3:1,优选2:1~1:1,例如可以为5:3;而后经过滤、水洗涤、干燥,得到6,8-环三硫辛酸粗品。
根据需要,可以对上述得到的6,8-环三硫辛酸粗品进行重结晶,从而能得到纯化的6,8-环三硫辛酸。具体地,向上述得到的6,8-环三硫辛酸加入第三溶剂,加热回流使其溶解,而后蒸馏出部分第三溶剂,将剩余物置于0℃~10℃下冷却结晶,且优选置于0℃~5℃下冷却结晶,经养晶、过滤、干燥,得到纯化的合格的6,8-环三硫辛酸。其中,所述第三溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、甲基叔丁基醚、三氯甲烷和异丙醇中的一种或多种,且优选丙酮;第三溶剂的用量为采用过量的第三溶剂加热回流来溶解6,8-环三硫辛酸,而后蒸馏出部分第三溶剂,使得剩余物处于出晶前的状态,处于1.5ml第三溶剂/g 6,8-环三硫辛酸~3.5ml第三溶剂/g 6,8-环三硫辛酸,若溶剂过多则会导致出晶失败或者收率较低,溶剂过少除杂效果较差。
有益效果
本发明提供了一种新的6,8-环三硫辛酸的制备方法,以硫辛酸为原料,通过一步反应得到6,8-环三硫辛酸,经过重结晶可以制备高纯的6,8-环三硫辛酸,且收率较高;反应物料、反应过程以及后处理都较为简便,且整个过程不产生有毒性气体硫化氢。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的6,8-环三硫辛酸质谱图;
图2是本发明实施例1制备的6,8-环三硫辛酸的核磁共振氢谱图;
图3是本发明实施例1制备的6,8-环三硫辛酸的核磁共振碳谱图;以及
图4是图3的核磁共振碳谱图在20-50ppm的放大图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的6,8-环三硫辛酸的制备方法作进一步的详细说明,且本发明的保护范围不限于以下实施例,列举这些实施例仅出于示例性目的而不以任何方式限制本发明。
实施例1
在100mL的反应瓶中,加入3g硫辛酸(0.0145mol),并加入0.93g硫磺(0.029mol),而后加入30ml DMF,升温到120℃,硫磺溶解,搅拌反应5h;反应结束后,降温到室温,加入30ml乙醇,析出过量的硫磺等无机杂质,过滤得到澄清反应液;向该反应液中加入100ml水,析出6,8-环三硫辛酸,过滤,并用50ml水洗涤三次,真空干燥,得6,8-环三硫辛酸粗品。
将6,8-环三硫辛酸粗品转移到50ml结晶瓶中,加入丙酮20ml,加热至回流,6,8-环三硫辛酸粗品完全溶解,而后蒸出12ml左右的丙酮,剩余丙酮量处于6,8-环三硫辛酸出晶前的状态,并将该结晶瓶放置在0℃~5℃之间结晶,养晶1h后,过滤、干燥,得到2.8g合格的6,8-环三硫辛酸,纯度为:99.1%,收率为:80.78%。
ESI-MS:236.9(M-H),475.0(2M-H)(参见图1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.57-1.86(m,7H),2.08-2.22(m,3H),3.08-3.32(m,3H),11.97(s,1H)(参见图2)。
13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:24.1,33.4,38.8-39.9,174.3(参见图3-图4)。
实施例2
在100mL的反应瓶中,加入3g硫辛酸(0.0145mol),并加入0.93g硫磺(0.029mol),而后加入30ml DMAC,升温到120℃,硫磺溶解,搅拌反应5h;反应结束后,降温到室温,加入30ml乙醇,析出过量的硫磺等无机杂质,过滤得到澄清反应液;向该反应液中加入100ml水,析出6,8-环三硫辛酸,过滤,并用50ml水洗涤三次,真空干燥,得6,8-环三硫辛酸粗品。
将6,8-环三硫辛酸粗品转移到50ml结晶瓶中,加入丙酮20ml,加热至回流,6,8-环三硫辛酸粗品完全溶解,而后蒸出12ml左右的丙酮,使得剩余丙酮用量处于6,8-环三硫辛酸出晶前的状态,并将该结晶瓶放置在0℃~5℃之间结晶,养晶1h后,过滤、干燥,得到2.9g合格的6,8-环三硫辛酸,纯度为:99.5%,收率为:83.67%。
Claims (3)
1.一种6,8-环三硫辛酸的制备方法,该方法包括:
在第一溶剂存在下,在100℃~120℃的温度下,硫辛酸与硫磺反应,生成6,8-环三硫辛酸,其中,硫磺与硫辛酸的摩尔比为2~4,所述第一溶剂选自DMF和DMAC中,所述第一溶剂的用量为5ml每g硫辛酸~15ml每g硫辛酸,反应时间为2~8小时;
在反应完成后,向反应液中加入第二溶剂,使过量的硫磺析出,经过滤得到澄清反应液;向该澄清反应液中加入水,6,8-环三硫辛酸析出,经过滤、水洗涤、干燥,得到6,8-环三硫辛酸,其中,所述第二溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种,第二溶剂用量为第二溶剂与第一溶剂的体积比为5:1~1:5,水的用量为水与第一溶剂和第二溶剂总量的体积比为1:3~3:1;
对上述得到的6,8-环三硫辛酸粗品进行重结晶,从而能得到纯化的6,8-环三硫辛酸,所述重结晶包括:向上述得到的6,8-环三硫辛酸加入丙酮,加热回流使其溶解,而后蒸馏出部分丙酮,将剩余物置于0℃~10℃下冷却结晶,经养晶、过滤、干燥,得到纯化的6,8-环三硫辛酸,其中剩余物处于出晶前的状态,处于1.5ml丙酮每g 6,8-环三硫辛酸~3.5ml丙酮每g 6,8-环三硫辛酸。
2.根据权利要求1所述的6,8-环三硫辛酸的制备方法,其特征是,所述第二溶剂为乙醇或甲醇;第二溶剂用量为第二溶剂与第一溶剂的体积比为2:1~1:1;所述向该澄清反应液中加入水,水的用量为水与第一溶剂和第二溶剂总量的体积比为2:1~1:1。
3.根据权利要求1所述的6,8-环三硫辛酸的制备方法,其特征是,所述丙酮的用量为采用过量的丙酮加热回流来溶解6,8-环三硫辛酸,而后蒸馏出部分丙酮,将剩余物置于0℃~5℃下冷却结晶,经养晶、过滤、干燥,得到纯化的6,8-环三硫辛酸。
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