CN113045445A - 一种制备n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法 - Google Patents

一种制备n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备N‑[8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法，本方法以水杨酰胺为起始原料，经过环合、两步亲核取代、水解、脱羧四步反应，最终制备得到N‑[8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基]辛酸。本发明的制备方法，不仅原料易得、生产成本低、三废污染少，而且工艺路线简单，利于工业化生产，解决了现有制备方法复杂、原料不易得、对设备要求，且容易产生杂质的问题。

Description

一种制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法。
背景技术
N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠(SNAC)是由美国爱密斯菲尔科技公司(Emisphere)研发的吸收促进剂，是由水杨酰胺合成的N-乙酰化氨基酸衍生物，有弱酸性(pKa＝5.0)和两亲性。
Figure BDA0002978990100000011
SNAC是目前唯一被批准用于改善口服途径生物利用度的渗透增强剂。2008年06月，诺和诺德和Emisphere公司签订合作协议，Emisphere公司授权诺和诺德使用Eligen技术开发GLP-1类似物——索马鲁肽的口服制剂。2019年9月20日，FDA正式批准诺和诺德的口服索马鲁肽上市，商品名：Rybelsus，用于结合饮食和运动以改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制。
索马鲁肽作为GLP-1受体激动剂的优秀代表，其每周一次皮下注射剂Ozempic在2019年上半年的全球销售收入就已经达到了5.63亿美元，全年超过10亿美元。一日一次服药的口服索马鲁肽的上市，摆脱了注射给药的不便和心里折磨，同时有优于利拉鲁肽、恩格列净、西格列汀等主流药物的减重和降糖效果，对患者和医生都有极大的吸引力。SNAC作为口服索马鲁肽的重要辅料其现实的市场潜力巨大，并且SNAC还可与抗凝药物——肝素以及抗骨质疏松药物——依班膦酸钠(正在开展I期临床)结合制备成口服制剂，因此可以预计SNAC将成为明星的辅料产品，具有广大的市场空间。
专利申请EP07803046、WO0170219、EP00911725、CN108689876、CN200780031639等公开了用式(Ⅰ)的化合物经过一系列步骤制备得到吸收促进剂SNAC的方法。在制备SNAC的过程中，式(Ⅰ)所示化合物是重要的中间体，目前报道的制备路线均需要得到该中间体。这些文献公开的方法中，有的需要制备6-溴代己酸乙酯、有的需要制备2-(6-溴代己基)丙二酸酯，其中6-溴代己酸乙酯的制备方法复杂、原料不易得；2-(6-溴代己基)丙二酸酯的制备需要用到高温蒸馏装置对产品进行纯化，且反应容易产生如式(Ⅵ)的杂质，不易纯化引入至最终产品中，影响产品质量。
Figure BDA0002978990100000021
鉴于目前的制备方法均不适于工业化生产，因此寻找一种更优的适于工业化生产的制备如式(Ⅰ)所示化合物的方法是有十分必要的。
发明内容
针对现有技术的上述问题，本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法，该方法的原料易得、工艺简单，三废污染较少，且获得的产物纯度高。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法，所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002978990100000022
所述方法包括以下步骤：
步骤1，环合反应：通过将水杨酰胺与羰基二咪唑(CDI)在四氢呋喃或N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N′-二甲基乙酰胺(DMA)中环合反应得到2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮，如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0002978990100000023
步骤2，亲核取代：2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮以碱作为缚酸剂，在相转移催化剂催化下与二卤代己烷反应，得到3-(6-卤己基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮，如式(Ⅲ)所示：
Figure BDA0002978990100000031
步骤3，二次亲核取代：3-(6-卤己基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮在碱作用下，与丙二酸二烷基酯发生缩合反应，反应溶剂为混合溶剂，反应得到2-[6-(2,4-二氧-2H-1,3-苯并噁嗪-3(4H)-基)己基]丙二酸二烷基酯，如式(Ⅳ)所示：
Figure BDA0002978990100000032
步骤4，水解反应：2-[6-(2,4-二氧-2H-1，3-苯并噁嗪-3(4H)-基)己基]丙二酸二烷基酯在碱性作用下水解开环并酯水解得到2-[6-(2-羟基苯甲酰胺基)己基]丙二酸，如式(Ⅴ)所示：
Figure BDA0002978990100000033
步骤5，脱羧反应：2-[6-(2-羟基苯甲酰胺基)己基]丙二酸在二甲苯溶液中回流脱羧得到如式(Ⅰ)所示的化合物N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸。
进一步的，步骤2中所述二卤代己烷是二溴代己烷、二氯代己烷和1-溴-6-氯己烷中的一种。
进一步的，步骤2中作为缚酸剂的碱包括无机碱和有机碱，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾；所述有机碱包括氢化钠、三乙胺、氨基钠，优选为碳酸钾、碳酸钠。
进一步的，步骤2中所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、PEG-400、四丁基四氟硼酸铵、苄基三乙基氯化铵和四乙基氯化铵中的一种，优选为四丁基溴化铵。
进一步的，步骤2的所述亲核取代反应可以在无溶剂条件下进行，也可以在N,N′-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃存在的条件下进行。
进一步的，步骤3中所述碱包括无机碱和有机碱，所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；所述有机碱包括氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠，优选碳酸钾、碳酸钠。
进一步的，步骤3中所述丙二酸二烷基酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯中的一种，优选丙二酸二乙酯。
进一步的，步骤3中所述混合溶剂为N,N′-二甲基甲酰胺和四氢呋喃、N,N′-二甲基甲酰胺和乙腈、N,N′-二甲基乙酰胺和四氢呋喃、N,N′-二甲基乙酰胺和乙腈、N,N′-二甲基甲酰胺和环己烷、或者N,N′-二甲基乙酰胺和环己烷的两两混合；通常两种溶剂混合的比例为1.0：1.0～2.5，优选N,N′-二甲基甲酰胺和环己烷的混合物，混合比例1.0：2.0；反应温度为80℃～120℃，优选90℃～100℃。
进一步的，步骤4中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的浓度为5％～30％，优选10％～15％；反应温度为70℃～100℃，优选90℃～100℃。
本发明的另一方面：
由上述方法制备得到的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的应用，其中，所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸用于制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠。
所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠在制备药物组合物中的应用，其中，所述药物组合物中包括N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠化合物与任一具有药物活性的化合物。
进一步的，所述具有药物活性的化合物是指口服生物利用度低于80％的小分子、50个氨基酸以下的多肽及其通过化学或生物手段修饰的衍生物。
本发明相比现有技术的有益效果为：
1、本发明所述制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法，以水样酰胺作为起始原料，简单易得，大大降低了生产成本；
2、本发明所述方法的步骤2亲核取代反应，可以在没有溶剂的情况下完成反应，且无需加热，兼备经济性和环保绿色的反应特点；
3、现有方法在制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸时，需要制备2-(6-卤代己基)丙二酸酯，但2-(6-卤代己基)丙二酸酯的制备需要高真空高温减压蒸馏装置对2-(6-卤代己基)丙二酸酯进行纯化，对设备要求高；而本发明所述方法通过步骤2和步骤3两步亲核取代得到的式(Ⅳ)双酯化合物，可以规避2-(6-卤代己基)丙二酸酯的制备过程，大大简化了制备工艺，三废污染较少，进一步降低生产成本，有利于工业化生产。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为本发明制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的合成路线图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
如图1所示，本实施例提供了一种制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法，具体包括以下步骤：
步骤1，环合反应制备化合物(Ⅱ)：
称40克水杨酰胺(0.292mol)与150ml DMF混合于1000ml三口瓶中，搅拌降温至0～5℃，分批加入N,N′-羰基二咪唑56.8克(0.35mol)，控温0～5℃。加毕，升至室温反应3小时，加入纯化水500ml析出固体，加入6M盐酸调节pH值至1～3，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗至中性，与50±5℃下鼓风干燥得到类白色固体45克(即化合物(Ⅱ))，摩尔收率达到94.5％。
Figure BDA0002978990100000051
化合物(Ⅱ)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(bs，1H，-NH)，7.96(dd，1H，H-Ar)，7.84～7.80(m，1H，H-Ar)，7.46～7.42(m，2H，H-Ar).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.3,153.5,147.2,136.0,126.8,125.2,116.3,114.5。
步骤2，亲核取代制备化合物(Ⅲ)：
称16.3克步骤1制备得到的化合物(Ⅱ)(0.1mol)与41.4克(0.3mol)无水碳酸钾，3.2克四丁基溴化铵(0.01mol)混合于250ml三口瓶中。称73.2克1，6-二溴己烷(0.3mol)投入于三口瓶中，开启机械搅拌，室温下反应，缓慢放热，温度升至30℃，然后逐渐降低，反应5小时，将反应液倒入300ml水中，用二氯甲烷提取三次，每次70ml，合并二氯甲烷相，用水洗至中性，加入无水硫酸钠干燥。过滤、洗涤、减压浓缩至干得到油状物，加入100ml正己烷，析出固体(少量未反应完的化合物(Ⅱ))，过滤，减压浓缩至干，残留物用甲基叔丁基醚/正庚烷的混合溶剂重结晶，过滤、干燥得到类白色固体24克(即化合物(Ⅲ))，摩尔收率达到74％。
Figure BDA0002978990100000061
其中，X＝Br。
步骤3，二次亲核取代制备化合物(Ⅳ)：
向500ml三口瓶中加入20克步骤2制备得到的化合物(Ⅲ，X＝Br)(0.0613mol)，丙二酸二乙酯10克(0.625mol)，无水碳酸钾16.94克(0.1226mol)，反应溶剂采用120ml DMF和240ml环己烷混合溶剂，升温至90℃回流分水反应，反应结束后，降温过滤，滤液减压蒸馏，残留物加水200ml稀释，用二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干，得到淡黄色固体21.6克(即化合物(Ⅳ))，摩尔收率达到87％。产品可不用精制直接进行下一步反应。
Figure BDA0002978990100000062
其中，R＝Et-。
步骤4，水解制备化合物(Ⅴ)：
向250ml三口瓶中加入20克步骤3制备得到的化合物(Ⅳ)(0.049mol)，与20％氢氧化钠溶液混合(0.245mol)，加热至回流反应3.0～4.0小时。降至室温，滴加浓盐酸调pH值至1-2，搅拌1小时，加入乙酸乙酯提取三次，合并乙酸乙酯相，用水洗3次，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干得到类白色固体14.3克(即化合物(Ⅴ))，摩尔收率达到91％。产品可不用精制直接进行下一步反应。
步骤5：脱羧制备化合物(Ⅰ)：
将14克步骤4制备得到的化合物(Ⅴ)(0.043mol)与110ml二甲苯混合加热至回流反应6小时，降温析出固体，过滤得粗品，粗品用水/乙醇混合溶液重结晶得到化合物(Ⅰ)精制品——N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸10.2克，摩尔收率达到85％，液相纯度99.7％。
Figure BDA0002978990100000071
化合物(Ⅰ)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(m，6H，3个CH2)，1.522～1.58(m，4H，2个CH2)，2.18～2.22(t，2H，CH2-NH)，3.28～3.30(t，2H，CH2-COOH)，6.86～6.91(2H，m，H-Ar)，7.37～7.41(1H，m，H-Ar),7.85～7.87(1H，d，H-Ar)，8.81(1H，t，-NH)，12.0～12.7(2H，bs，-COOH，-OH)。
实施例2
如图1所示，本实施例提供了一种制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法，具体包括以下步骤：
步骤1，环合反应制备化合物(Ⅱ)：
称40克水杨酰胺(0.292mol)与200ml DMA混合于1000ml三口瓶中，搅拌降温至0～5℃，分批加入N,N′-羰基二咪唑56.8克(0.35mol)，控温0～5℃。加毕，升至室温反应4小时，加入纯化水600ml析出固体，加入6M盐酸调节pH值至1～3，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗至中性，与50±5℃下鼓风干燥得到类白色固体40克(即化合物(Ⅱ))，摩尔收率达到84.1％。
Figure BDA0002978990100000072
步骤2，亲核取代制备化合物(Ⅲ)：
称16.3克步骤1制备得到的化合物(Ⅱ)(0.1mol)与41.4克(0.3mol)无水碳酸钾，3.2克四丁基溴化铵(0.01mol)混合于250ml三口瓶中。称49.3克1，6-二氯己烷(0.32mol)投入于三口瓶中，开启机械搅拌，室温下反应，缓慢放热，温度升至30℃，然后逐渐降低，反应5小时，将反应液倒入400ml水中，用二氯甲烷提取三次，每次100ml，合并二氯甲烷相，用水洗至中性，加入无水硫酸钠干燥。过滤、洗涤、减压浓缩至干得到油状物，加入100ml正己烷，析出固体(少量未反应完的化合物(Ⅱ))，过滤，减压浓缩至干，残留物用甲基叔丁基醚/正庚烷的混合溶剂重结晶，过滤、干燥得到类白色固体22克(即化合物(Ⅲ))，摩尔收率达到78.3％。
Figure BDA0002978990100000081
其中，X＝Cl。
步骤3，二次亲核取代制备化合物(Ⅳ)：
向500ml三口瓶中加入20克步骤2制备得到的化合物(Ⅲ，X＝Br)(0.0613mol)，丙二酸二乙酯10克(0.625mol)，无水碳酸钾16.94克(0.1226mol)，反应溶剂采用120ml DMF和240ml环己烷混合溶剂，升温至90℃回流分水反应，反应结束后，降温过滤，滤液减压蒸馏，残留物加水200ml稀释，用二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干，得到淡黄色固体21.6克(即化合物(Ⅳ))，摩尔收率达到87％。产品可不用精制直接进行下一步反应。
Figure BDA0002978990100000082
其中，R＝Et-。
步骤4，水解制备化合物(Ⅴ)：
向250ml三口瓶中加入20克步骤3制备得到的化合物(Ⅳ)(0.049mol)，与20％氢氧化钠溶液混合(0.245mol)，加热至回流反应3.0～4.0小时。降至室温，滴加浓盐酸调pH值至1-2，搅拌1小时，加入乙酸乙酯提取三次，合并乙酸乙酯相，用水洗3次，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干得到类白色固体14.3克(即化合物(Ⅴ))，摩尔收率达到91％。产品可不用精制直接进行下一步反应。
步骤5：脱羧制备化合物(Ⅰ)：
将14克步骤4制备得到的化合物(Ⅴ)(0.043mol)与110ml二甲苯混合加热至回流反应6小时，降温析出固体，过滤得粗品，粗品用水/乙醇混合溶液重结晶得到化合物(Ⅰ)精制品——N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸10.2克，摩尔收率达到85％，液相纯度99.7％。
本实施例中所使用的的各试剂均可以从市场上购得或通过本实施例描述的方法制备得到。

Claims (10)

1.一种制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法，所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002978990090000011
其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1，环合反应：通过将水杨酰胺与羰基二咪唑(CDI)在四氢呋喃或N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N′-二甲基乙酰胺(DMA)中环合反应得到2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮，如式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0002978990090000012
步骤2，亲核取代：2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮以碱作为缚酸剂，在相转移催化剂催化下与二卤代己烷反应，得到3-(6-卤己基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮，如式(Ⅲ)所示：
Figure FDA0002978990090000013
步骤3，二次亲核取代：3-(6-卤己基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮在碱作用下，与丙二酸二烷基酯发生缩合反应，在混合溶剂中反应得到2-[6-(2,4-二氧-2H-1,3-苯并噁嗪-3(4H)-基)己基]丙二酸二烷基酯，如式(Ⅳ)所示：
Figure FDA0002978990090000014
步骤4，水解反应：2-[6-(2,4-二氧-2H-1，3-苯并噁嗪-3(4H)-基)己基]丙二酸二烷基酯在碱性作用下水解开环并酯水解得到2-[6-(2-羟基苯甲酰胺基)己基]丙二酸，如式(Ⅴ)所示：
Figure FDA0002978990090000015
步骤5，脱羧反应：2-[6-(2-羟基苯甲酰胺基)己基]丙二酸在二甲苯溶液中回流脱羧得到如式(Ⅰ)所示的化合物N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述二卤代己烷是二溴代己烷、二氯代己烷和1-溴-6-氯己烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中作为缚酸剂的碱包括无机碱和有机碱，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾；所述有机碱包括氢化钠、三乙胺、氨基钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、PEG-400、四丁基四氟硼酸铵、苄基三乙基氯化铵和四乙基氯化铵中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中所述碱包括无机碱和有机碱，所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；所述有机碱包括氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中所述丙二酸二烷基酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯中的一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中所述混合溶剂为N,N′-二甲基甲酰胺和四氢呋喃、N,N′-二甲基甲酰胺和乙腈、N,N′-二甲基乙酰胺和四氢呋喃、N,N′-二甲基乙酰胺和乙腈、N,N′-二甲基甲酰胺和环己烷、或者N,N′-二甲基乙酰胺和环己烷的两两混合。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
9.由权利要求1～8任一项所述方法制备得到的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的应用，其特征在于，所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸用于制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠。
10.由权利要求9所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠在制备药物组合物中的应用，其特征在于，所述药物组合物中包括N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠化合物与任一具有药物活性的化合物。
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