CN100537552C - 一种制备瑞格列奈的方法 - Google Patents

一种制备瑞格列奈的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100537552C
CN100537552C CNB2007101038330A CN200710103833A CN100537552C CN 100537552 C CN100537552 C CN 100537552C CN B2007101038330 A CNB2007101038330 A CN B2007101038330A CN 200710103833 A CN200710103833 A CN 200710103833A CN 100537552 C CN100537552 C CN 100537552C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
alkali
acid
repaglinide
compound shown
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CNB2007101038330A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101050206A (zh
Inventor
钟慧娟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CNB2007101038330A priority Critical patent/CN100537552C/zh
Publication of CN101050206A publication Critical patent/CN101050206A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100537552C publication Critical patent/CN100537552C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备瑞格列奈的方法，本方法与其他方法相比，具有高效，低毒，安全，操作简单，原料易得且价格便宜的特点，是一条适合工业化生产的工艺路线。

Description

一种制备瑞格列奈的方法
技术领域
本发明涉及一种成本低且适合工业化生产的制备瑞格列奈的方法。
背景技术
瑞格列奈的化学名为S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，是一种新型的口服降糖药物，能促进胰岛素分泌，具有吸收快、作用时间短的特点，可在II型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，安全性良好。瑞格列奈既可以作为一线抗糖尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药联合应用增加疗效，为II型糖尿病的治疗提供一种新的手段。
多种文献报道了瑞格列奈的合成，其路线主要是以式(II)化合物与式(VI)化合物缩合得到化合物(VII)，再经水解得到产物(I)，其工艺流程如下：
Figure C200710103833D00041
在各种文献报道(如US5312924、US2005/0107614或CN1571769)中，研究人员主要是针对式(II)与式(VI)的缩合工艺进行了研究，以提高收率，降低成本。但不可否认的是，在其使用的重要中间体(VI)的合成中，如文献CN1800139中所报道，反应中需使用超强碱正丁基锂，且在-80℃下进行；在文献CN1500772报道中，反应中需使用超强碱钠氢，且有一反应需在高温150℃下进行；在文献US2004249188报道中，反应需使用剧毒品氰化钠；在文献Organic Process ResearchDevelopment，6(2)，184-186，2002报道中，反应中需使用正丁基锂、DMPU等危险且昂贵的试剂；在文献W02001035900报道中，反应中需使用二异丙基氨基锂、DMPU等危险且昂贵的试剂，上述种种方法，不可避免的增加了中间体(VI)的工业化生产的难度和危险性，增加了成本，从而增加了瑞格列奈生产的成本和危险性。
因此开发一条能解决上述难题的工艺路线具有重要的意义和价值。本发明提供了一条新的制备瑞格列奈的工艺路线，即首先将式(II)化合物与丙二酸二甲酯发生亲核反应，然后与易得的中间体4-碘水杨酸酯(由4-氨基水杨酸二步反应即可得到)缩合，最后经水解，脱羧制得成品，它具有高效、低毒、低危险，操作简单等优点，是一条具有很好工业化前景的工艺路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备瑞格列奈的方法，所述方法包括：1)在碱存在下，使式(II)所示的(S)-胺与丙二酸二甲酯反应得式(III)所示化合物，
Figure C200710103833D00051
2)在碱存在下，使式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应，
Figure C200710103833D00061
式中，R代表选自甲基、乙基、叔丁基或苄基的保护基；
3)式(V)所示化合物在碱存在下水解，在酸存在下脱羧制得瑞格列奈。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备瑞格列奈的方法，其特点是在步骤1)、2)、3)中所用的碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备瑞格列奈的方法，其特点在步骤3)中所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸或三氟乙酸。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围并非限定于此。
实施例一
(S)-3-(4-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)苯基)戊-2-基氨基)-3-氧丙酸甲酯的制备
将(S)-3-甲基-2(2-哌啶基苯基)-1-丁胺(12克、0.049摩尔)溶于120毫升甲醇中，搅拌下加入无水碳酸钾(25克)，丙二酸二甲酯(20克、0.15摩尔)，回流反应6小时，趁热过滤除去固体，母液浓缩干，加乙酸乙酯/正己烷(1：5)搅拌析晶，过滤，得白色固体：12.5克。
MP：82-84℃。
实施例二
2-乙氧基-4-(3-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)苯基-2-氨基)-1，3-二氧丙烷-2-基)苯甲酸乙酯的制备
将上步中间体(10克、0.029摩尔，实施例一制备)溶于100毫升无水乙醇中，加入乙醇钠(10克、0.147摩尔)，冰盐浴冷却下(-5℃-0℃)，滴加化合物4-碘-2-乙氧基苯甲酸乙酯(8.8克、0.03摩尔)溶于50毫升的无水乙醇溶液，一小时加完，室温反应2小时，浓缩干，加水100毫升，乙酸乙酯(50毫升×3)提取，饱和盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩干得固体，用乙酸乙酯：正己烷＝1：8重结晶得中间体(7)：12.3克。
实施例三
S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸的制备
将上步中间体(12克、0.0235摩尔，实施例二制备)溶于120毫升甲醇中，加水40毫升，氢氧化钠6克(0.15摩尔)搅拌回流反应3小时，浓缩除去大部分溶剂，加浓盐酸13.5毫升，缓慢加热至80度以上直至有气泡冒出，再升温至100℃，保温反应30分钟，加入水120毫升，搅拌，调PH＝4，冷却，过滤，水洗得目标化合物即瑞格列奈：9.6克。

Claims (5)

1.一种制备式(I)所示瑞格列奈的方法：
Figure C200710103833C00021
所述方法包括：
1)在碱、碳酸钠或碳酸钾存在下，使式(II)所示的(S)-胺与丙二酸二甲酯反应得式(III)所示化合物，
Figure C200710103833C00022
2)在碱、碳酸钠或碳酸钾存在下，使式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物反应，
Figure C200710103833C00023
其中，R代表选自甲基、乙基、叔丁基或苄基的保护基；
3)式(V)所示化合物在碱、碳酸钠或碳酸钾存在下水解，在酸存在下脱羧制得式(I)的瑞格列奈。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱选自有机碱或无机碱。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于所述的有机碱选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于所述的无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在3)中所用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸或三氟乙酸。
CNB2007101038330A 2007-05-16 2007-05-16 一种制备瑞格列奈的方法 Active CN100537552C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2007101038330A CN100537552C (zh) 2007-05-16 2007-05-16 一种制备瑞格列奈的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2007101038330A CN100537552C (zh) 2007-05-16 2007-05-16 一种制备瑞格列奈的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101050206A CN101050206A (zh) 2007-10-10
CN100537552C true CN100537552C (zh) 2009-09-09

Family

ID=38781830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2007101038330A Active CN100537552C (zh) 2007-05-16 2007-05-16 一种制备瑞格列奈的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100537552C (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103030609A (zh) * 2012-04-28 2013-04-10 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种制备瑞格列奈的方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101481363B (zh) * 2008-01-10 2011-05-04 江苏豪森药业股份有限公司 一种制备瑞格列奈的方法
CN101538253B (zh) * 2008-03-21 2012-03-21 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种制备瑞格列奈中间体的方法
FR2961206B1 (fr) * 2010-06-09 2012-07-20 Rhodia Operations Procede de preparation de composes esteramides
CN105198838A (zh) * 2015-10-21 2015-12-30 河南普瑞制药有限公司 一种瑞格列奈的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
瑞格列奈的化学结构测定. 李语如等.中国医药工业杂志，第35卷第11期. 2004
瑞格列奈的化学结构测定. 李语如等.中国医药工业杂志，第35卷第11期. 2004 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103030609A (zh) * 2012-04-28 2013-04-10 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种制备瑞格列奈的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101050206A (zh) 2007-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104974060A (zh) 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
CN101891649B (zh) 一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的生产方法
CN100537552C (zh) 一种制备瑞格列奈的方法
CN101955484A (zh) 一种纳洛酮或者纳曲酮的合成方法
CN101153012A (zh) 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法
CN106349245A (zh) 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途
CN109369545B (zh) 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺
CN103420891B (zh) Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法
CN106565616A (zh) 一种抗菌兽药磺胺间甲氧嘧啶钠的制备方法
CN103694167A (zh) 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
CN105330598A (zh) 一种吡非尼酮的制备方法
CN103664923B (zh) 硝呋太尔的制备方法
CN101817773A (zh) 手性α-非天然氨基酸的制备方法
CN102351790B (zh) 7-溴-6-氯-4(3h)-喹诺酮的合成方法
TW201002668A (en) Preparing method of repaglinide
CN102030670A (zh) DP-b99的合成方法
CN102442944B (zh) 一种氟尼辛的制备方法
CN101628886A (zh) 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法
CN101845070B (zh) 抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法
CN103030609A (zh) 一种制备瑞格列奈的方法
CN102464699A (zh) 一种甘珀酸钠的制备方法
CN102030707A (zh) 布南色林中间体的制备方法
CN103193699B (zh) 一种制备普卡必利中间体的新方法
CN104628518A (zh) 一种合成瑞格列奈关键中间体的方法
CN105218474B (zh) (4r,5r)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑甲砜基苯基)‑4‑恶唑甲醇的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Lianyungang Hongchuang Medical Co., Ltd.

Assignor: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Ltd.

Contract record no.: 2011320000706

Denomination of invention: Method for preparing Repaglinide

Granted publication date: 20090909

License type: Exclusive License

Open date: 20071010

Record date: 20110510

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: LIANYUNGANG HONGCHUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD., J

Free format text: FORMER OWNER: JIANGSU HAOSEN PHARMACEUTICAL LTD.

Effective date: 20110607

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 222047 SMALL INDUSTRIAL ZONE 10, DEVELOPMENT ZONE, LIANYUNGANG CITY, JIANGSU PROVINCE TO: 222006 KAITAI ROAD, DAPU INDUSTRIAL ZONE, LIANYUNGANG CITY, JIANGSU PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110607

Address after: 222006 Jiangsu province Lianyungang Kaitai Dapu Road Industrial Area

Patentee after: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Lianyungang Hongchuang Medical Co., Ltd.

Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047

Patentee before: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 222006 Jiangsu province Lianyungang Kaitai Dapu Road Industrial Area

Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP LIANYUNGANG HONGCHUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 222006 Jiangsu province Lianyungang Kaitai Dapu Road Industrial Area

Patentee before: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Lianyungang Hongchuang Medical Co., Ltd.

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160311

Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu

Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP LIANYUNGANG HONGCHUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 222006 Jiangsu province Lianyungang Kaitai Dapu Road Industrial Area

Patentee before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP LIANYUNGANG HONGCHUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.