CN105330598A - 一种吡非尼酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡非尼酮的制备方法。该方法是利用2-戊烯腈在酸催化剂作用下,与原甲酸三酯反应生成2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯(Ⅱ)、再与苯胺缩合,然后水解得到吡非尼酮。本发明所用原料价廉易得,工艺流程短,操作简便,绿色环保,同时反应选择性好,产品收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡非尼酮的制备方法,属于抗纤维化药物合成技术领域。
背景技术
吡啶酮类化合物是一类有效的抗纤维化化合物,吡非尼酮是其中的代表性化合物,具有广谱抗纤维化作用,并对于治疗特发性肺纤维化有显著疗效。纤维化疾病,尤其是特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一种罕见、渐进性并致命的肺病,目前病因未明,患者多在50岁以上发病,该病导致肺功能不可逆地渐进性下降。吡非尼酮,化学名称为5-甲基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮,英文名为Pirfenidone,国内商品名为艾思瑞,是由美国Marnac公司开发的具有抗纤维化作用的化合物,结构式如下:
吡非尼酮于2008年2月获得欧盟药品管理局授权允许上市,并于2014年10月15日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗特发性肺纤维化。
世界专利WO2012122165、WO2010141600和WO2008147170采用5-甲基-2(1H)-吡啶酮和碘苯,于碳酸钾和催化剂作用下,高温反应制备吡非尼酮,收率为56-85%,合成路线如下:
以上方法是使用5-甲基-2(1H)-吡啶酮作为起始原料,制备工艺繁琐,原料难以获得,价格高,不利于产品成本降低;另外反应时间长,收率及产品纯度低;同时碘苯毒性大,难以工业化。WO2003014087使用溴苯代替以上专利方法的碘苯,产品收率为67%同样存在前述的技术问题。
CN102558040A公开了一种吡非尼酮的制备方法,以2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料,采用逆法重氮化水解法后,再经剂萃取、重结晶得到2-羟基-5-甲基吡啶,然后在无水碳酸钾和活性铜存在下与碘苯加热进行亲核取代反应,生成吡非尼酮,后经纯化得吡非尼酮纯品。该方法初始原料2-氨基-5-甲基吡啶价格较高、操作复杂、收率不理想(67-69.1%)。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种原料易得、流程简便且收率高的吡非尼酮制备方法。
本发明技术方案如下:
一种吡非尼酮的制备方法,以2-戊烯腈为初始原料,包括步骤如下:
(1)于溶剂中,2-戊烯腈在酸催化剂作用下,与原甲酸三酯反应生成式Ⅱ的2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯:
反应液不经分离直接进行下一步骤;
(2)将步骤(1)的反应液冷却至80-85℃,加入苯胺,于80~120℃搅拌反应,使2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯与苯胺缩合,缩合反应完成后,再加水进行水解反应,得到式Ⅰ的吡非尼酮:
根据本发明的方法,各步骤中优选工艺条件及量比如下:
优选的,步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;所述溶剂和2-戊烯腈的质量比为(5-15):1。
优选的,步骤(1)中所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。所述原甲酸三酯和2-戊烯腈的摩尔比为(1.0-1.6):1。
优选的,步骤(1)中所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸或质量分数98%的浓硫酸;所述酸催化剂用量为2-戊烯腈质量的0.5-5%;优选酸催化剂用量为2-戊烯腈质量的2.0-4.0%。
优选的,步骤(1)中所述反应温度为80~130℃,反应2-10小时,进一步优选反应温度为90~105℃,反应3-5小时。同时回收反应产生的甲醇或乙醇。
优选的,步骤(2)中:所述苯胺和2-戊烯腈的摩尔比为(1.0-1.3):1;缩合反应温度为90-105℃,反应2-10小时,进一步优选缩合反应温度为90~95℃、95~100℃或100~105℃,反应3-5小时。同时回收反应产生的甲醇或乙醇。
优选的,步骤(2)中缩合反应完成后,冷却至20℃,向反应液中加入水,于10~30℃水解反应2-5小时。
优选的,步骤(2)中水解反应完成后,还继续进行过滤,滤饼用异丙醇重结晶,得到白色高纯固体吡非尼酮(Ⅰ)。
本发明的方法描述为以下反应路线:
本发明的技术特点和有益效果:
本发明使用一种由价廉易得的初始原料2-戊烯腈,经“一锅法”制得吡非尼酮。2-戊烯腈在溶剂和酸催化剂作用下与原甲酸三酯反应生成2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯(Ⅱ),反应物再与苯胺缩合,然后加水水解使的亚氨基水解为羰基,得到吡非尼酮(Ⅰ)。本发明工艺步骤操作简便,反应选择性好,产品收率和纯度高。
本发明的方法制备的吡非尼酮(Ⅰ)产品收率可达93.6%,和背景文献相比,收率高出10%以上,效果显著;本发明产品液相纯度99.9%。本发明原料、工艺流程及收率等方面的改进,可大幅降低生产成本,同时绿色环保,有利于吡非尼酮的工业化生产应用。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“%”均为质量百分比,特别说明的除外。
实施例1:吡非尼酮(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入150克N,N-二甲基甲酰胺,24.3克(0.3摩尔)2-戊烯腈,0.8克甲基苯磺酸,42.5克(0.4摩尔)原甲酸三甲酯,90至100℃搅拌反应4小时,同时回收产生的甲醇。冷却至80至85℃,加入30.6克(0.33摩尔)苯胺,90至95℃搅拌反应3小时,同时回收产生的甲醇。冷却至20℃,加入250克水,20℃搅拌水解反应2小时,亚氨基水解生成羰基,生成吡非尼酮;过滤,滤饼用200克异丙醇重结晶,得到51.5克白色固体吡非尼酮(Ⅰ),收率92.7%,液相纯度99.9%。
实施例2:吡非尼酮(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入150克N,N-二甲基甲酰胺,24.3克(0.3摩尔)2-戊烯腈,0.7克甲基苯磺酸,59.5克(0.4摩尔)原甲酸三乙酯,100至105℃搅拌反应4小时,同时回收产生的乙醇。冷却至80-85℃,加入30.5克(0.33摩尔)苯胺,升温至100-105℃搅拌反应3小时,同时回收产生的乙醇。冷却至20℃,加入250克水,20℃水解反应2小时,过滤,滤饼用200克异丙醇重结晶,得到52.0克白色固体吡非尼酮(Ⅰ),收率93.6%,液相纯度99.9%。
实施例3:吡非尼酮(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入150克N,N-二甲基甲酰胺,24.3克(0.3摩尔)2-戊烯腈,0.6克98%浓硫酸,42.0克(0.4摩尔)原甲酸三甲酯,95至105℃搅拌反应4小时,同时回收产生的甲醇。冷却至80至85℃,加入29.0克(0.31摩尔)苯胺,95至105℃搅拌反应3小时,同时回收产生的甲醇。冷却至20℃,加入250克水,20℃搅拌水解反应2小时,过滤,滤饼用200克异丙醇重结晶,得到51.0克白色固体吡非尼酮(Ⅰ),收率91.8%,液相纯度99.9%。
实施例4:吡非尼酮(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入150克N,N-二甲基乙酰胺,24.3克(0.3摩尔)2-戊烯腈,0.8克甲基磺酸,45.5克(0.43摩尔)原甲酸三甲酯,90至100℃搅拌反应4小时,同时回收产生的甲醇。冷却至80至85℃,加入32.5克(0.35摩尔)苯胺,95至105℃搅拌反应3小时,同时回收产生的甲醇。冷却至20℃,加入250克水,20℃搅拌水解反应2小时,过滤,滤饼用200克异丙醇重结晶,得到51.8克白色固体吡非尼酮(Ⅰ),收率93.2%,液相纯度99.9%。
Claims (10)
1.一种吡非尼酮的制备方法,以2-戊烯腈为初始原料,包括步骤如下:
(1)于溶剂中,2-戊烯腈在酸催化剂作用下,与原甲酸三酯反应生成式Ⅱ的2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯:
反应液不经分离直接进行下一步骤;
(2)将步骤(1)的反应液冷却至80-85℃,加入苯胺,于80~120℃搅拌反应,使2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯与苯胺缩合,缩合反应完成后,再加水进行水解反应,得到式Ⅰ的吡非尼酮:
2.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
3.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述溶剂和2-戊烯腈的质量比为(5-15):1。
4.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法,其特征在于步骤(1)中步骤(1)中所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯;优选的,所述原甲酸三酯和2-戊烯腈的摩尔比为(1.0-1.6):1。
5.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸或质量分数98%的浓硫酸;优选的,所述酸催化剂用量为2-戊烯腈质量的0.5-5%;进一步优选酸催化剂用量为2-戊烯腈质量的2.0-4.0%。
6.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述反应温度为80~130℃,反应2-10小时;优选反应温度为90~105℃,反应3-5小时。
7.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法,其特征在于步骤(2)中:所述苯胺和2-戊烯腈的摩尔比为(1.0-1.3):1;优选的,所述缩合反应温度为90-105℃,反应2-10小时。
8.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法,其特征在于步骤(2)中:缩合反应温度为90~95℃、95~100℃或100~105℃,反应3-5小时。
9.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法,其特征在于步骤(2)中缩合反应完成后,冷却至20℃,向反应液中加入水,于10~30℃水解反应2-5小时;优选的,水解反应完成后,继续过滤,滤饼用异丙醇重结晶,得到白色高纯固体吡非尼酮(Ⅰ)。
10.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法,其特征在于步骤如下:
向接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入150克N,N-二甲基甲酰胺,24.3克2-戊烯腈,0.7克甲基苯磺酸,59.5克原甲酸三乙酯,100至105℃搅拌反应4小时,同时回收产生的乙醇;冷却至80-85℃,加入30.5克苯胺,升温至100-105℃搅拌反应3小时,同时回收产生的乙醇;冷却至20℃,加入250克水,于20℃水解反应2小时,过滤,滤饼用200克异丙醇重结晶,得到52.0克白色固体吡非尼酮(Ⅰ),收率93.6%,液相纯度99.9%。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: A preparation method of pirfenidone Effective date of registration: 20211130 Granted publication date: 20171114 Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013546 |
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