CN111039857A - 一种高纯度吡非尼酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，公开了一种高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至‑4℃‑3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5‑7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂重结晶，制得2羟基5甲基吡啶纯品；(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至‑5‑5℃析晶1‑1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度吡非尼酮的制备方法。
背景技术
吡非尼酮是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，是一种白色或淡黄色结晶性粉末。其能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成；且该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效；同时还在肾脏疾病(局灶性节段性肾小球硬化症)、肥厚性心肌病、成年人I型多发性神经纤维瘤、青少年I型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的Ⅱ期临床研究等方面有广泛应用。
因此，针对上述问题，本发明提供一种高纯度吡非尼酮的制备方法，其制备方法简单，原料易得，反应收率高、产品质量好，适合工业化生产。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中酸性溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、过氯酸、氟硼酸中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液；所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为5-10％。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中保温反应温度为-4℃-3℃，保温反应时间为1.5-2.5h。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中加热温度为80-100℃，加热时间为35-50min。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中第一溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、乙酸丁酯、氯仿中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(2)中第二溶剂选自甲醇、正丁醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(3)中催化剂选自铜、氧化铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(3)中第三溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、正丁醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、丙酮、乙醚、丁酮、四氢呋喃中的一种或多种。
有益效果：本发明提供了一种高纯度吡非尼酮的制备方法，通过对2羟基5甲基吡啶进行重结晶，提高2羟基5甲基吡啶的纯度，减少反应过程中杂质的产生；另外通过混合溶剂乙醚和丙酮，且乙醚和丙酮的体积比为0.4：1，对吡非尼酮粗品进行重结晶，提高吡非尼酮的纯度和收率，尤其是对于提高杂质A的去除率，效果更佳；此外，本发明操作简便、原料易得，反应收率高、产品质量好，适合工业化生产，值得推广。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
在一种优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯中的一种或多种。
在一种最优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中重氮化试剂为亚硝酸钾。
在一种优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：(1.4-2)。
在一种更优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：(1.6-1.8)。
在一种最优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
在一种优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中酸性溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、过氯酸、氟硼酸中的一种或多种。
在一种更优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液；所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为5-10％。
在一种最优选的实施方式中，本发明所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
在一种优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中保温反应温度为-4℃-3℃，保温反应时间为1.5-2.5h。
在一种最优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
在一种优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中加热温度为80-100℃，加热时间为35-50min。
在一种最优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
在一种优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中第一溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、乙酸丁酯、氯仿中的一种或多种。
在一种更优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯和异丙醚的组合，其中乙酸丁酯和异丙醚的体积比为1：(0.1-1.5)。
在一种最优选的实施方式中，本发明所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯和异丙醚的组合，其中乙酸丁酯和异丙醚的体积比为1：0.2。
在一种优选的实施方式中，本发明所述步骤(2)中第二溶剂选自甲醇、正丁醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚中的一种或多种。
在一种更优选的实施方式中，本发明所述步骤(2)中第二溶剂为异丙醇和乙醚的组合，其中异丙醇和乙醚的体积比为1：(0.2-1.5)。
在一种最优选的实施方式中，本发明所述步骤(2)中第二溶剂为异丙醇和乙醚的组合，其中异丙醇和乙醚的体积比为1：0.6。
在一种优选的实施方式中，本发明所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为(1-6)：(15-25)：(0.1-0.2)：(5-10)。
在一种最优选的实施方式中，本发明所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
在一种优选的实施方式中，本发明所述步骤(3)中加热温度为150-200℃，加热时间为5-7.5h。
在一种最优选的实施方式中，本发明所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
在一种优选的实施方式中，本发明所述步骤(3)中催化剂选自铜、氧化铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种。
在一种最优选的实施方式中，本发明所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
在一种优选的实施方式中，本发明所述步骤(3)中第三溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、正丁醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、丙酮、乙醚、丁酮、四氢呋喃中的一种或多种。
在一种更优选的实施方式中，本发明所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚和丙酮，其中乙醚和丙酮的体积比为(0.1-0.9)：1。
在一种最优选的实施方式中，本发明所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚和丙酮，其中乙醚和丙酮的体积比为0.4：1。
有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购于国药化学试剂。
实施例
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合具体的实施方式对上述技术方案进行详细的说明。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，所述提取物的提取方法均为常规的提取方法。
实施例1
实施例1提供了高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液。
所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯和异丙醚的组合，其中乙酸丁酯和异丙醚的体积比为1：0.2。
所述步骤(2)中第二溶剂为异丙醇和乙醚的组合，其中异丙醇和乙醚的体积比为1：0.6。
所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚和丙酮，其中乙醚和丙酮的体积比为0.4：1。
实施例2
实施例2提供了高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液。
所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯和异丙醚的组合，其中乙酸丁酯和异丙醚的体积比为1：2。
所述步骤(2)中第二溶剂为异丙醇和乙醚的组合，其中异丙醇和乙醚的体积比为1：0.6。
所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚和丙酮，其中乙醚和丙酮的体积比为0.4：1。
实施例3
实施例3提供了高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液。
所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯和异丙醚的组合，其中乙酸丁酯和异丙醚的体积比为1：0.2。
所述步骤(2)中第二溶剂为异丙醇和乙醚的组合，其中异丙醇和乙醚的体积比为1：2。
所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚和丙酮，其中乙醚和丙酮的体积比为0.4：1。
实施例4
实施例4提供了高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液。
所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯和异丙醚的组合，其中乙酸丁酯和异丙醚的体积比为1：0.2。
所述步骤(2)中第二溶剂为异丙醇和乙醚的组合，其中异丙醇和乙醚的体积比为1：0.6。
所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚和丙酮，其中乙醚和丙酮的体积比为1：1。
实施例5
实施例5提供了高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液。
所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯。
所述步骤(2)中第二溶剂为异丙醇和乙醚的组合，其中异丙醇和乙醚的体积比为1：0.6。
所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚和丙酮，其中乙醚和丙酮的体积比为0.4：1。
实施例6
实施例6提供了高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液。
所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
所述步骤(1)中第一溶剂为异丙醚。
所述步骤(2)中第二溶剂为异丙醇和乙醚的组合，其中异丙醇和乙醚的体积比为1：0.6。
所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚和丙酮，其中乙醚和丙酮的体积比为0.4：1。
实施例7
实施例7提供了高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液。
所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯和异丙醚的组合，其中乙酸丁酯和异丙醚的体积比为1：0.2。
所述步骤(2)中第二溶剂为异丙醇。
所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚和丙酮，其中乙醚和丙酮的体积比为0.4：1。
实施例8
实施例8提供了高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液。
所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯和异丙醚的组合，其中乙酸丁酯和异丙醚的体积比为1：0.2。
所述步骤(2)中第二溶剂为乙醚。
所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚和丙酮，其中乙醚和丙酮的体积比为0.4：1。
实施例9
实施例9提供了高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液。
所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯和异丙醚的组合，其中乙酸丁酯和异丙醚的体积比为1：0.2。
所述步骤(2)中第二溶剂为异丙醇和乙醚的组合，其中异丙醇和乙醚的体积比为1：0.6。
所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚。
实施例10
实施例10提供了高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液。
所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯和异丙醚的组合，其中乙酸丁酯和异丙醚的体积比为1：0.2。
所述步骤(2)中第二溶剂为异丙醇和乙醚的组合，其中异丙醇和乙醚的体积比为1：0.6。
所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
所述步骤(3)中第三溶剂为丙酮。
实施例11
实施例11提供了高纯度吡非尼酮的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)将2羟基5甲基吡啶粗品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(3)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
所述步骤(1)中重氮化试剂、2氨基5甲基吡啶、水的质量比为1：1：1.7。
所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液。
所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为8％。
所述步骤(1)中保温反应的温度为1℃，保温反应时间为2h。
所述步骤(1)中加热温度为90℃，加热时间为40min。
所述步骤(1)中第一溶剂为乙酸丁酯和异丙醚的组合，其中乙酸丁酯和异丙醚的体积比为1：0.2。
所述步骤(3)中2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾的质量比为5.5：20：0.15：7.8。
所述步骤(3)中加热温度为190℃，加热时间为7h。
所述步骤(3)中催化剂为氯化亚铜。
所述步骤(3)中第三溶剂为乙醚和丙酮，其中乙醚和丙酮的体积比为0.4：1。
性能评价
高效液相色谱检测条件：
仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪
泵：LC-10AT
检测器：SPD-10A
工作站：N2000
色谱柱：VP-ODS-18
柱温：30℃
流量：1.0mL/min
检测波长λ：310nm
进样量：20μL
流动相：乙腈/水(含0.2％乙酸)＝33/68。
表1测试数据
从上述数据可以看出，本发明提供的一种高纯度替诺福韦的制备方法，其制备方法简单，原料易得，反应收率高、产品质量好，适合工业化生产，纯度较高。
ND代表未检出。
其中杂质A的结构式为
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (10)
1.一种高纯度吡非尼酮的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
(1)将2氨基5甲基吡啶、重氮化试剂、水混合均匀，冷却至-4℃-3℃，加入酸性溶液保温反应；反应完全后，加热水解并冷却，然后用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7.5，采用第一溶剂萃取有机相，干燥、减压浓缩得到2羟基5甲基吡啶粗品；
(2)在2羟基5甲基吡啶粗品中加入第二溶剂，加热回流，冷却析晶，抽滤、干燥，制得2羟基5甲基吡啶纯品；
(3)将2羟基5甲基吡啶纯品、碘苯、催化剂、无水碳酸钾混合均匀，加热反应，抽滤、减压浓缩，制得吡非尼酮粗品；
(4)在吡非尼酮粗品中加入第三溶剂，加热溶解，冷却至-5-5℃析晶1-1.5h，抽滤，干燥，即得吡非尼酮纯品。
2.根据权利要求1所述高纯度吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述高纯度吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酸性溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、过氯酸、氟硼酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述高纯度吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酸性溶液为硫酸溶液；所述硫酸溶液中硫酸的质量分数为5-10％。
5.根据权利要求1所述高纯度吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中保温反应温度为-4℃-3℃，保温反应时间为1.5-2.5h。
6.根据权利要求1所述高纯度吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中加热温度为80-100℃，加热时间为35-50min。
7.根据权利要求1所述高纯度吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中第一溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、乙酸丁酯、氯仿中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述高纯度吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中第二溶剂选自甲醇、正丁醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述高纯度吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中催化剂选自铜、氧化铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述高纯度吡非尼酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中第三溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、正丁醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、丙酮、乙醚、丁酮、四氢呋喃中的一种或多种。
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| CN (1) | CN111039857A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113917048A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-01-11 | 南京西默思博检测技术有限公司 | 一种基于lc-ms/ms技术检测人血浆中吡非尼酮浓度的方法 |
| CN114213319A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-22 | 南京仁为医药科技有限公司 | 吡非尼酮杂质的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1817862A (zh) * | 2006-03-15 | 2006-08-16 | 浙江省医学科学院 | 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法 |
| CN102558040A (zh) * | 2011-12-28 | 2012-07-11 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种吡非尼酮的制备方法 |
| CN105330598A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-02-17 | 新发药业有限公司 | 一种吡非尼酮的制备方法 |
| CN107663168A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-02-06 | 陕西启源科技发展有限责任公司 | 吡非尼酮的合成方法 |
| CN108285431A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-07-17 | 上海睿星基因技术有限公司 | 一种吡非尼酮有关物质及其制备方法和用途 |
| CN108358968A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-03 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 |
-
2019
- 2019-12-25 CN CN201911356509.9A patent/CN111039857A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1817862A (zh) * | 2006-03-15 | 2006-08-16 | 浙江省医学科学院 | 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法 |
| CN102558040A (zh) * | 2011-12-28 | 2012-07-11 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种吡非尼酮的制备方法 |
| CN105330598A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-02-17 | 新发药业有限公司 | 一种吡非尼酮的制备方法 |
| CN107663168A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-02-06 | 陕西启源科技发展有限责任公司 | 吡非尼酮的合成方法 |
| CN108285431A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-07-17 | 上海睿星基因技术有限公司 | 一种吡非尼酮有关物质及其制备方法和用途 |
| CN108358968A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-03 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李发和王平: "吡非尼酮的合成新工艺", 《安徽化工》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113917048A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-01-11 | 南京西默思博检测技术有限公司 | 一种基于lc-ms/ms技术检测人血浆中吡非尼酮浓度的方法 |
| CN114213319A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-22 | 南京仁为医药科技有限公司 | 吡非尼酮杂质的制备方法 |
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