CN114213319A - 吡非尼酮杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡非尼酮咋子的制备方法，所述方法包括以下步骤：2‑羟基‑5‑甲基吡啶与对二碘苯在铜类催化剂，缚酸剂存在下加热发生缩合反应，生成中间体I，中间体I与2‑羟基‑5甲基吡啶在铜类催化剂，缚酸剂，配体存在下加热发生缩合反应，生成吡非尼酮杂质。本发明为吡非尼酮原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了对照品，为吡非尼酮的生产和用药安全提供了检测方法和判定依据。
Description
技术领域
本发明设计吡非尼酮检测技术领域，尤其设计一种吡非尼酮的制备方法。
背景技术
吡非尼酮，化学名为5-甲基-1苯基吡啶-2（1H）-酮，用于治疗间质性肺病、预防组织纤维化，还可治疗肝损伤和急性肺损伤。
吡非尼酮成品会引起胃肠道不适和神经系统问题，然而目前尚不了解这些副反应是因吡非尼酮本身结构引起，还是成品中所含杂质所引起。
药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。
目前没有吡非尼酮原料药及其制剂中该种杂质合成方法分析的研究，缺少为尼群地平的生产和用药安全提供检测方法及判定依据，本发明专利为吡非尼酮原料药及制剂质量研究提供相关杂质。
吡非尼酮合成主要是通过2-羟基-5-甲基吡啶和溴苯、碘苯缩合反应得到，溴苯和碘苯中往往存在对二溴苯和对二碘苯杂质，2-羟基-5甲基吡啶与对二溴苯或对二碘苯反应会生成本发明专利涉及的杂质，因此研究此杂质是必要的。
本发明的主要目的在于提出一种吡非尼酮杂质制备方法，旨在为尼群地平原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利，为吡非尼酮的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。
发明内容
为实现上述目的，本发明提出一种吡非尼酮杂质制备方法，所述方法包括以下步骤：
（1）将2-羟基吡啶，对二碘苯，铜类催化剂，溶剂，碳酸钾溶于溶剂中，加热反应一定时间，反应完毕，降温至室温，加入乙酸乙酯，搅拌30min，抽滤，滤液加入水，分离乙酸乙酯层，蒸干乙酸乙酯，乙醇重结晶得到中间体I；
（2）将中间体I，2羟基吡啶，铜类催化剂，溶剂，配体，碳酸钾溶于溶剂，加热反应一定时间，反应完毕，降温到室温，加入乙酸乙酯，搅拌30min，抽滤，滤液加入水，分离乙酸乙酯层，蒸干乙酸乙酯，残留物使用纯乙酸乙酯柱层析，得到吡非尼酮杂质。
本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（1）所述的铜类催化剂为氯化亚铜，碘化亚铜，氧化铜中的一种，优选碘化亚铜。
本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（1）所述的溶剂为DMF,DMSO中的一种，优选DMSO。
本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（1）所述的加热温度为135℃-140℃，优选135℃。
本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（1）所述的反应时间为5-8h，优选8h。
本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（2）所述的铜类催化剂为碘化亚铜。
本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（2）所述的溶剂为DMF,DMSO中的一种，有限DMSO。
本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（2）所述的配体为1,10-菲罗啉。
本发明的进一步的技术方案是，所述步骤（2）所述的反应时间为5-8小时，优选5h。
本发明尼群地平杂质制备方法的有益效果是：本发明尼群地平杂质制备方法通过
上述技术方案，2-羟基-5-甲基吡啶与对二碘苯在铜类催化剂，缚酸剂存在下加热发生缩合反应，生成中间体I，中间体I与2-羟基-5甲基吡啶在铜类催化剂，缚酸剂，配体存在下加热发生缩合反应，生成吡非尼酮杂质，用预设方法得到所述吡非尼酮杂质，为吡非尼酮原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，为吡非尼酮的生产和用药安全提供了检测方法及判定依据。
具体实施方式
实施例1
在250ml圆底烧瓶中依次加入羟基-5-甲基吡啶15g，对二碘苯49.9g，碳酸钾47.5g，氯化亚铜1.5g，加入DMSO 80ml，135℃反应5h。待反应液冷却至室温后加入100ml乙酸乙酯搅拌1h后抽滤，滤液加入400ml水，萃取，收集乙酸乙酯层，水层继续用50ml乙酸乙酯洗两次，收集乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用100ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤滤液40℃旋干，残留物用乙醇重结晶，干燥得淡黄色固体中间体I 10g。
在干燥的250ml烧瓶中加入中间体I（10g），加入2-羟基-5-甲基吡啶5.3g，加入碳酸钾11.1g，1g碘化亚铜，1g 1,10-菲罗啉，加入DMSO 40ml，135℃反应5h。待溶液冷却至室温后反加入50ml乙酸乙酯搅拌1h后抽滤，滤液加入200ml水，萃取，收集乙酸乙酯层，水层继续用50ml乙酸乙酯洗两次，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。过滤旋干乙酸乙酯层，纯乙酸乙酯柱层析，得到白色固体产物0.8g，产率8.5%。1H NMR(500MHz ,d-DMSO)δ8.01(s,1H),7.71-7.68(m,1H) ,7.50-7.46(m,1H) ,7.42-7.35(m ,3H) ,7.21-7.18(m,2H) ,7.02-6.99(d,1H) ,6.46-6.42(d ,1H) ,2.25(s ,3H) ,2.05(s ,3H).
实施例2
在250ml圆底烧瓶中依次加入羟基-5-甲基吡啶15g，对二碘苯49.9g，碳酸钾47.5g，碘化亚铜1.5g，加入DMF 80ml，135℃反应8h。待反应液冷却至室温后加入100ml乙酸乙酯搅拌1h后抽滤，滤液加入400ml水，萃取，收集乙酸乙酯层，水层继续用50ml乙酸乙酯洗两次，收集乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用100ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤滤液40℃旋干，残留物用乙醇重结晶，干燥得淡黄色固体中间体I 10g。
在干燥的250ml烧瓶中加入中间体I（10g），加入2-羟基-5-甲基吡啶5.3g，加入碳酸钾11.1g，1g碘化亚铜，1g 1,10-菲罗啉，加入DMSO 40ml，135℃反应6h。待溶液冷却至室温后反加入50ml乙酸乙酯搅拌1h后抽滤，滤液加入200ml水，萃取，收集乙酸乙酯层，水层继续用50ml乙酸乙酯洗两次，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。过滤旋干乙酸乙酯层。纯乙酸乙酯柱层析，得到白色固体产物1.6 g，产率17%。1H NMR(500MHz ,d-DMSO)δ8.01(s,1H),7.71-7.68(m,1H) ,7.50-7.46(m,1H) ,7.42-7.35(m ,3H) ,7.21-7.18(m,2H) ,7.02-6.99(d,1H) ,6.46-6.42(d ,1H) ,2.25(s ,3H) ,2.05(s ,3H).
实施例3
在250ml圆底烧瓶中依次加入羟基-5-甲基吡啶15g，对二碘苯49.9g，碳酸钾47.5g，碘化亚铜1.5g，加入DMSO 80ml，135℃反应8h。待反应液冷却至室温后加入100ml乙酸乙酯搅拌1h后抽滤，滤液加入400ml水，萃取，收集乙酸乙酯层，水层继续用50ml乙酸乙酯洗两次，收集乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用100ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤滤液40℃旋干，残留物用乙醇重结晶，干燥得淡黄色固体中间体I 10g。
在干燥的250ml烧瓶中加入中间体I（10g），加入2-羟基-5-甲基吡啶5.3g，加入碳酸钾11.1g，1g碘化亚铜，1g 1,10-菲罗啉，加入DMF 40ml，135℃反应6h。待溶液冷却至室温后反加入50ml乙酸乙酯搅拌1h后抽滤，滤液加入200ml水，萃取，收集乙酸乙酯层，水层继续用50ml乙酸乙酯洗两次，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。过滤旋干乙酸乙酯层。纯乙酸乙酯柱层析，得到白色固体产物2 g，产率12.75%。
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Claims (9)
1.一种吡非尼酮杂质制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）将2-羟基吡啶，对二碘苯，铜类催化剂，溶剂，碳酸钾溶于溶剂中，加热反应一定时间，反应完毕，降温至室温，加入乙酸乙酯，搅拌30min，抽滤，滤液加入水，分离乙酸乙酯层，蒸干乙酸乙酯，乙醇重结晶得到中间体I；
（2）将中间体I，2羟基吡啶，铜类催化剂，溶剂，配体，碳酸钾溶于溶剂，加热反应一定时间，反应完毕，降温到室温，加入乙酸乙酯，搅拌30min，抽滤，滤液加入水，分离乙酸乙酯层，蒸干乙酸乙酯，残留物使用纯乙酸乙酯柱层析，得到吡非尼酮杂质；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的铜类催化剂为氯化亚铜，碘化亚铜，氧化铜中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的溶剂为DMF,DMSO中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的加热温度为135℃-140℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的反应时间为5-8h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的铜类催化剂为碘化亚铜。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的溶剂为DMF,DMSO中的一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的配体为1,10-菲罗啉。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的反应时间为5-8小时。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| 章晓玲 等: "高效液相色谱法测定吡非尼酮的含量及有关物质", 《安徽医药》, vol. 13, no. 11, pages 1352 - 1354 * |
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