CN101302235B - 甲啶铂的提纯 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了抗肿瘤药物甲啶铂C6H10N2Pt的提纯，工艺流程以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与盐酸溶液的混合液作为溶剂，升至一定温度后将甲啶铂溶解，过滤除去不溶杂质后将滤液倾倒入低温盐酸溶液内进行反析，并不断搅拌得甲啶铂精品。本发明的甲啶铂提纯方法操作简单、产品纯度好、收率高，可达70％以上。

Description

甲啶铂的提纯
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物，特别是涉及抗肿瘤药物甲啶铂的提纯工艺。
背景技术
甲啶铂属铂族金属配合物，是继顺铂、卡铂和奥沙利铂之后的新一代铂类抗肿瘤药物。甲啶铂又名JM473、AMD473、ZD0473等，英文名称Picoplatin，全顺式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)[Cis-amminedichloro(2-methylpyridine)-platinate(II)]，分子量为376.16，化学结构式：
Figure S2008100586027D00011
甲啶铂最早由英国Johnson Matthey公司，加拿大AnorMed公司和英国癌症研究所共同开发，是一种新型具有空间位阻效应的铂配合物，体内外均显示出较好的抗肿瘤活性，1997年开始进入临床试验研究阶段，目前以该品种治疗肺癌的临床研究已进入III期，治疗结直肠癌和前列腺癌的临床研究已进入到II期，以口服给药途径也已进入到I期临床阶段，具有很好的上市前景。
目前尚未发现有关甲啶铂提纯的文献报道。
发明内容
本发明目的在于提供一种操作简单，收率高、产品纯度好的甲啶铂提纯方法。
本发明的甲啶铂提纯方法所选有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，按体积比1∶1同0.1％盐酸溶液(浓盐酸与水体积比)相混合，加热至约55℃后，将大部分甲啶铂粗品溶解，过滤除去杂质后将滤液倾倒至体积2～3倍的低温盐酸溶液中，快速搅拌即有甲啶铂产品析出。
即采用有机溶剂与一定浓度的盐酸溶液按一定比例配比作为溶剂，加热至一定温度后将甲啶铂样品溶解，过滤除去杂质后将滤液倾倒入低温盐酸溶液中，快速搅拌即析出甲啶铂精品。有机溶剂优选水溶性溶剂，如丙酮、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。盐酸溶液浓度(浓盐酸与水体积比)为0.05％、0.1％或0.3％等比例，优选0.1％。有机溶剂同盐酸溶液比例为1∶1、3∶2或7∶3等(体积比)，优选1∶1。
本发明的操作流程为：
Figure S2008100586027D00021
上述技术方案中将混合溶液的温度控制在50～60℃之间，即可达到甲啶铂很好的溶解，又可防止N，N-二甲基甲酰胺分子在高温时同Pt2+发生配位，生成新的杂质，而盐酸溶液控制在0.1％的浓度，可在一定程度上增加甲啶铂在溶剂中的溶解性，同时引入Cl-离子，可防止甲啶铂在高温溶剂中发生水解。将N，N-二甲基甲酰胺同盐酸溶液按体积比1∶1配置，即可使甲啶铂很好的溶解，亦可防止粗产品中更难溶的杂质溶解带入滤液中与甲啶铂一同析出，影响产品纯度。
由于甲啶铂属难溶物质，常温时水中溶解度仅为0.1mg/ml，因此，本发明的甲啶铂提纯方法同传统的重结晶方法相比，所使用的溶剂量大大减少，操作过程中溶剂不需加热至沸腾，降低了操作的难度。粗产品溶解过滤除去杂质后所得滤液倒入约0℃盐酸溶液中，可使甲啶铂在低温难溶溶剂中迅速反析出来，所得产品颗粒较细，且粒度均匀，非常松散，为该产品最终制成制剂打下良好基础。
以下实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
具体实施方式
发明所采用的试剂及材料为：
1.甲啶铂粗产品，自制。
2.N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，市售，分析纯。
3.0.1％盐酸溶液，自制，浓盐酸与水体积比。
实施例1
甲啶铂粗产品3克，溶剂(DMF∶盐酸溶液1∶1)100ml，加热至55℃后将甲啶铂溶解(部分未溶)，过滤除去不溶物得淡黄色清亮滤液，取200ml盐酸溶液置于冰水中冷却至0～5℃，将甲啶铂滤液倾倒入低温盐酸溶液中，快速搅拌立即有淡黄色沉淀物析出，继续冷却搅拌约10分钟，过滤，滤饼水洗两次，无水乙醇洗两次，烘干，称重得产物2.38克，收率72.67％，HPLC纯度98.87％。经元素分析、红外、质谱等分析结构与目标化合物一致。
元素分析：测定值为N：7.20％，H：2.72％，C：19.12％，Pt：51.60％。理论值为N：7.45％，H：2.66％，C：19.14％，Pt：51.86％。组成与理论吻合。
红外吸收光谱：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3442)；C-H(2972，1479，1381，717)；C＝N/C＝C(1610，1552，1442)；Pt-N(480)。
质谱(MS)：采用快原子轰击法，测试结果见表1。
表1
  m/z   相对丰度(％)   相应碎片
  533   8   [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl22(C2H6SO)H+
  455   14   [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl2(C2H6SO)H+
  376   100   分子离子峰
  304   18   [C6H9N2Pt]+
实施例2
甲啶铂粗产品3克，溶剂(DMF∶盐酸溶液7∶3)100ml，加热至70℃后将甲啶铂溶解(部分未溶)，过滤除去不溶物得淡黄色清亮滤液，取200ml盐酸溶液置于冰水中冷却至0～5℃，将甲啶铂滤液倾倒入低温盐酸溶液中，快速搅拌立即有淡黄色沉淀物析出，继续冷却搅拌约10分钟，过滤，滤饼水洗两次，无水乙醇洗两次，烘干，称重得产物2.02克，收率67.33％，HPLC纯度98.22％。经元素分析、红外、质谱等分析结构与目标化合物一致。
元素分析：测定值为N：7.15％，H：2.66％，C：19.28％，Pt：51.22％。理论值为N：7.45％，H：2.66％，C：19.14％，Pt：51.86％。组成与理论吻合。
红外吸收光谱：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3440)；C-H(2962，1465，720)；C＝N/C＝C(1605，1545，1448)；Pt-N(480)。
质谱(MS)：采用快原子轰击法，测试结果见表2。
表2
  m/z   相对丰度(％)   相应碎片
  533   15   [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl22(C2H6SO)H+
  455   26   [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl2(C2H6SO)H+
  376   100   分子离子峰
  304   16   [C6H9N2Pt]+
实施例3
甲啶铂粗产品3克，溶剂(DMF∶盐酸溶液1∶1)100ml，加热至60℃后将甲啶铂溶解(部分未溶)，过滤除去不溶物得淡黄色清亮滤液，取200ml盐酸溶液置于冰水中冷却至0～5℃，将甲啶铂滤液倾倒入低温盐酸溶液中，快速搅拌立即有淡黄色沉淀物析出，继续冷却搅拌约10分钟，过滤，滤饼水洗两次，无水乙醇洗两次，烘干，称重得产物2.33克，收率77.67％，HPLC纯度98.89％。经元素分析、红外、质谱等分析结构与目标化合物一致。
元素分析：测定值为N：7.32％，H：2.66％，C：19.08％，Pt：51.67％。理论值为N：7.45％，H：2.66％，C：19.14％，Pt：51.86％。组成与理论吻合。
红外吸收光谱：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3440)；C-H(2965，1465，1369，720)；C＝N/C＝C(1615，1542，1442)；Pt-N(487)。
质谱(MS)：采用快原子轰击法，测试结果见表3。
表3
  m/z   相对丰度(％)   相应碎片
  533   18   [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl22(C2H6SO)H+
  455   22   [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl2(C2H6SO)H+
  376   100   分子离子峰
  304   12   [C6H9N2Pt]+
实施例4
甲啶铂粗产品5克，溶剂(DMF∶盐酸溶液1∶1)100ml，加热至约55℃将后甲啶铂溶解(部分未溶)，过滤除去不溶物得淡黄色清亮滤液，取200ml盐酸溶液置于冰水中冷却至0～5℃，将甲啶铂滤液倾倒入低温盐酸溶液中，快速搅拌立即有淡黄色沉淀物析出，继续冷却搅拌约10分钟，过滤，滤饼水洗两次，无水乙醇洗两次，烘干，称重得产物3.83克，收率76.60％，HPLC纯度98.78％，铂含量51.48％。
实施例5
甲啶铂粗产品5克，溶剂(DMF∶盐酸溶液1∶1)100ml，加热至约60℃后将甲啶铂溶解(部分未溶)，过滤除去不溶物得淡黄色清亮滤液，取200ml盐酸溶液置于冰水中冷却至0～5℃，将甲啶铂滤液倾倒入低温盐酸溶液中，快速搅拌立即有淡黄色沉淀物析出，继续冷却搅拌约10分钟，过滤，滤饼水洗两次，无水乙醇洗两次，烘干，称重得产物3.91克，收率78.20％，HPLC纯度98.90％，铂含量51.61％。

Claims (5)

1.抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法，其特征是采用N，N-二甲基甲酰胺与盐酸溶液按比例配制作为溶剂，加热后将甲啶铂样品溶解，过滤除去杂质后将滤液倾倒入0～5℃盐酸溶液中，快速搅拌即析出甲啶铂精品。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法，其特征是所述盐酸溶液浓度即浓盐酸与水体积比为0.05％、0.1％或0.3％的比例。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法，其特征是所述盐酸溶液浓度即浓盐酸与水体积比为0.1％。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法，其特征是所述的N，N-二甲基甲酰胺同盐酸溶液的体积比为1∶1、3∶2或7∶3。
5.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法，其特征是所述的N，N-二甲基甲酰胺同盐酸溶液的体积比为1∶1。
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