CN107778331B - 一种甲啶铂的提纯方法 - Google Patents

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    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤药物甲啶铂(Picoplatin)的提纯方法。工艺流程为：在一定温度下，以有机溶剂将甲啶铂粗品溶解，然后加入析晶溶剂，在一定温度下析晶，过滤，干燥，得到甲啶铂精品。本发明的甲啶铂提纯方法操作简单，收率较高，精品纯度可以达到99.9％以上，单个杂质可以控制在0.1％以下，总杂质可以控制在0.2％以内。

Description

一种甲啶铂的提纯方法
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物，尤其涉及甲啶铂的一种提纯方法。
背景技术
甲啶铂又称为吡铂、皮卡铂，化学名为顺式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合铂(Ⅱ)[cis—amminedichloro(2-methylpyridine)–platinate(Ⅱ)]，是新一代抗肿瘤药物。最早由英国JohnsonMatthey公司，加拿大Anormed公司和英国癌症研究所共同开发，是一种新型的具有空间位阻效应的铂配合物，体内外均显示出较好的抗肿瘤活性。
甲啶铂抗肿瘤作用类似顺铂，但毒性较低；与顺铂无交叉耐药性，对多株耐顺铂细胞有效，可部分克服顺铂引起的耐药性；可静脉注射及口服给药。
目前关于甲啶铂提纯的文献鲜有报道，只有中国专利CN101302235有过报道。该专利采用N,N-二甲基甲酰胺和盐酸混合溶液溶解甲啶铂粗品，其溶解度较小，重结晶收率较低，所得产品纯度均在99％以下。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单，收率高，产品纯度好的甲啶铂的提纯方法。
现报道的甲啶铂的合成和提纯方法中，甲啶铂纯度不高，无法满足药物制剂的要求。本发明通过以下技术方案来解决上述问题。
一种甲啶铂的提纯方法，在一定温度下，用有机溶剂将甲啶铂粗品溶解，然后加入另一种溶剂，在一定温度下析晶，过滤，干燥，得到甲啶铂精品。其中所述的有机溶剂选自丙酮、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。
所述的有机溶剂优选为乙醚、乙酸乙酯或二甲基亚砜。
所述的有机溶剂更优选为乙酸乙酯或二甲基亚砜。
所述的甲啶铂粗品质量：有机溶剂的体积＝1:2～24，优选为：1：4-12，更优选为1:11。
所述的另一种溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇和纯化水。
所述的另一种溶剂为乙醇。
所述的另一种溶剂为纯化水。
所述的溶解所用有机溶剂的体积：析晶所用溶剂的体积＝1:2～28，优选为1：4-15，更优选为1:14。
所述的溶解温度为10℃～70℃，优选为20℃～50℃。
其中所述的析晶温度为-10℃～55℃，优选0℃～30℃。
本发明可以有效的去除杂质，反应条件温和，操作简单，收率较高，HPLC纯度高(99.9％以上)，单个杂质可以控制在0.1％以下，总杂可以控制在0.2％以内。
具体实施方式
以下通过实施例具体说明本发明及其有益效果，本领域普通技术人员对本发明作的显而易见的改变和修饰也包含在本发明之内。
所用甲啶铂粗品合成方法可以参考Wyer,S.B.等的《CarboxylationofKineticallyInertPlatinum(IV)HydroxyComplexes-AnEntreeintoOrally-ActiveP latinum(IV)AntitumorAgents》，出处：inorgchem.1995,34,1015-1021。也可以采用其他方法。
实施例1.
在50℃条件下，5.0g甲啶铂粗品溶解在55ml乙醚中，搅拌0.5h，然后加入300ml纯化水，降温至约5℃，继续搅拌1h，抽滤，100℃条件下烘干14h，得固体4.1g，收率82％，纯度99.96％(HPLC检测)，单个杂质小于0.1％。
实施例2.
在40℃条件下，5.0g甲啶铂粗品溶解在25ml二甲亚砜中，搅拌0.5h，然后加入550ml纯化水，降温至约5℃，继续搅拌1h，抽滤，100℃条件下烘干14h，得固体4.2g，收率84％，纯度99.97％(HPLC检测)，单个杂质小于0.1％。
实施例3.
在20℃条件下，5.0g甲啶铂粗品溶解在30ml乙酸乙酯中，搅拌0.5h，然后加入450ml乙醇，降温至约5℃，继续搅拌1h，抽滤，100℃条件下烘干14h，得固体4.2g，收率84％，纯度99.97％(HPLC检测)，单个杂质小于0.1％。
实施例4.
在40℃条件下，5.0g甲啶铂粗品溶解在50ml的N-甲基吡咯烷酮中，搅拌0.5h，然后加入300ml纯化水，降温至约10℃，继续搅拌1h，抽滤，100℃条件下烘干14h，得固体3.9g，收率78％，纯度99.95％(HPLC检测)，单个杂质小于0.1％。
实施例5.
在40℃条件下，5.0g甲啶铂粗品溶解在60ml氯仿中，搅拌0.5h，然后加入240ml纯化水，降温至约15℃，继续搅拌1h，抽滤，100℃条件下烘干14h，得固体3.8g，收率76％，纯度99.96％(HPLC检测)，单个杂质小于0.1％。
实施例6.
在40℃条件下，5.0g甲啶铂粗品溶解在20ml乙腈中，搅拌0.5h，然后加入560ml异丙醇，降温至约30℃，继续搅拌1h，抽滤，100℃条件下烘干14h，得固体4.0g，收率80％，纯度99.96％(HPLC检测)，单个杂质小于0.1％。
实施例7.
在10℃条件下，5.0g甲啶铂粗品溶解在120ml的N-甲基吡咯烷酮中，搅拌0.5h，然后加入400ml纯化水，降温至约-10℃，继续搅拌1h，抽滤，100℃条件下烘干14h，得固体4.1g，收率82％，纯度99.95％(HPLC检测)，单个杂质小于0.1％。
实施例8.
在70℃条件下，5.0g甲啶铂粗品溶解在10ml二甲基亚砜中，搅拌0.5h，然后加入20ml乙醇，降温至约55℃，继续搅拌1h，抽滤，100℃条件下烘干14h，得固体3.8g，收率76％，纯度99.96％(HPLC检测)，单个杂质小于0.1％。
实施例9.
在40℃条件下，5.0g甲啶铂粗品溶解在30ml乙酸乙酯中，搅拌0.5h，然后加入300ml甲醇，降温至约0℃，继续搅拌1h，抽滤，100℃条件下烘干14h，得固体4.3g，收率86％，纯度99.97％(HPLC检测)，单个杂质小于0.1％。
对比例1
将K[Pt(NH3)Cl3](10g,28mmol)溶解在50mL水中，加入KI(9.25g,59mmol)，40℃搅拌30min后加入2-甲基吡啶(2.75g,29mmol)，搅拌1h后，过滤黄色[Pt(NH3)(C6H7N)ICl]沉淀，水洗3次，无水乙醇洗1次，烘干。向[Pt(NH3)(C6H7N)ICl](12.2g,29mmol)中加入150mL水，搅拌均匀并水浴加热至70℃，加入AgNO3(8.4g,49mmol)，搅拌40min后过滤，滤液以水浴加热至70℃，加入KCl(4g,54mmol)，搅拌40min后过滤，滤饼水洗3次，无水乙醇洗2次，烘干，得淡黄色甲啶铂粗品粉末6.74g，收率72.74％。甲啶铂粗品参考文献[4]的方法提纯，甲啶铂粗产品6.74g，溶剂[DMF:0.1％盐酸溶液(浓盐酸与水体积比)1：1]约220mL，加热至60℃后将甲啶铂溶解(部分未溶)。过滤除去不溶物得淡黄色清亮滤液，取450mL盐酸溶液置于冰水中冷却至0～5℃，将甲啶铂滤液倾倒入低温盐酸溶液中，快速搅拌立即有淡黄色沉淀物析出。继续冷却搅拌约10min，过滤，滤饼水洗2次。无水乙醇洗2次，烘干。称重得产物5.88g，收率87.18％，HPLC纯度99.12％。

Claims (6)

1.一种甲啶铂的提纯方法，其特征在于：在一定温度下，用有机溶剂将甲啶铂粗品溶解，然后加入另一种溶剂，在一定温度下析晶，过滤，干燥，得到甲啶铂精品；其中所述的有机溶剂为乙醚，乙酸乙酯或二甲基亚砜；其中所述的甲啶铂粗品质量：有机溶剂的体积＝1:2～24；另一种溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和纯化水中的一种；有机溶剂的体积：析晶所用溶剂的体积＝1:2～28；溶解温度为20℃～50℃；析晶温度为0℃～30℃。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的有机溶剂为乙酸乙酯或二甲基亚砜。
3.根据权利要求1的方法，其中所述的甲啶铂粗品质量：有机溶剂的体积＝1:11。
4.根据权利要求1的方法，其中所述的另一种溶剂为乙醇。
5.根据权利要求1的方法，其中所述的另一种溶剂为纯化水。
6.根据权利要求1的方法，其中所述的溶解所用有机溶剂的体积：析晶所用溶剂的体积＝1:14。
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