CN101973981B - 一种1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的精制方法 - Google Patents
一种1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101973981B CN101973981B CN 201010500882 CN201010500882A CN101973981B CN 101973981 B CN101973981 B CN 101973981B CN 201010500882 CN201010500882 CN 201010500882 CN 201010500882 A CN201010500882 A CN 201010500882A CN 101973981 B CN101973981 B CN 101973981B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- hydrochloride
- homopiperazine hydrochloride
- fasudil hydrochloride
- isoquinoline sulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N fasudil hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 LFVPBERIVUNMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 41
- 238000007670 refining Methods 0.000 title abstract description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N chembl1976978 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- OREHUWJLRDJJGY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCNC1 OREHUWJLRDJJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 2
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 34
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 5
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DNOWPGDHLKQUPV-UHFFFAOYSA-N [NH4+].CC#N.OP(O)([O-])=O Chemical compound [NH4+].CC#N.OP(O)([O-])=O DNOWPGDHLKQUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- -1 ethanol-methyl tertbutyl ketone Chemical compound 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的精制方法。其主要特征是将1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐溶于热溶剂中，加入1～10倍量的甲基乙基酮或甲基叔丁基酮，待固体析出后过滤，洗涤，烘干即得。本方法操作简便，可有效除去1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐含有的杂质，1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐含量可达99.5％以上，单个杂质小于0.1％。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐(式I)的精制方法，1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐可用于治疗改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。
式I
技术背景
1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐通用名盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，由日本旭化成公司与名古屋大学联合开发开发，1995年首先在日本上市，商品名依立卢(Eril)。临床用于治疗改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。2001年批准进口。同年，国内天津红日药业仿制上市。
1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐(以下简称盐酸法舒地尔)是目前唯一临床可用的Rho激酶抑制剂即新型细胞内Ca2+拮抗剂，能强效扩张血管，保护缺血脑组织。鉴于Rho蛋白/Rho蛋白激酶系统在细胞分子水平生命活动的重要意义，近年来对法舒地尔的研究不断深入，其心脑血管系统保护作用尤其明了，多项适应症已处于临床研究后期。
盐酸法舒地尔的合成目前多篇文献文献报道均使用同一路线，以异喹啉磺酸为起始原料，经磺酰氯化后与过量高哌嗪反应，再与HCl形成盐酸盐。该路线反应路线短，操作简便，收率高，一直为研究者沿用。但以该路线制得的盐酸法舒地尔精制较为困难，原研公司专利文献报道采用柱色谱法，以氯仿-甲醇系统洗脱获得高纯度的法舒地尔游离碱后成盐，制得精制品盐酸法舒地尔。亦有文献报道采用水-甲醇、水-乙醇、甲醇-乙醚系统进行重结晶，对盐酸法舒地尔进行精制。
原料药中杂质的控制对上市制剂质量至关重要，柱层析法可有效控制产品中杂质的含量，但从工业化生产的角度操作复杂，成本相对较高。我们采用文献报道的水-甲醇、水-乙醇、甲醇-乙醚系统对盐酸法舒地尔粗品进行重结晶，均未获得满意的效果，无法稳定的将盐酸法舒地尔的单个杂质控制在0.1％以内。
发明内容
本发明提供了一种盐酸法舒地尔的精制方法，经过大量的溶剂选择试验，我们发现以一种溶剂将盐酸法舒地尔溶解后，加入甲基乙基酮或甲基叔丁基酮析晶，可获得高纯度的盐酸法舒地尔结晶，含量大于99.5％，可稳定的控制盐酸法舒地尔单个杂质不超过0.1％。
具体而言，本发明所述的精制方法为：将盐酸法舒地尔溶解于加热的溶剂A中，加入溶剂B，冷却至室温，析晶后过滤，以所加溶剂A、B比例的溶剂洗涤，干燥后可得盐酸法舒地尔精制品。
本发明所述的盐酸法舒地尔精制方法，其中溶剂A为水、甲醇、乙醇中的一种或几种的混合溶液，优选为甲醇；
本发明所述的盐酸法舒地尔精制方法，盐酸法舒地尔溶解于热的溶剂A中，温度为40℃至该溶剂的沸点，优选为回流状态；
本发明所述的盐酸法舒地尔精制方法，加入的溶剂B为甲基乙基酮、甲基叔丁基酮中的一种或两种的混合溶液，优选为甲基乙基酮；
本发明所述的盐酸法舒地尔精制方法，加入的溶剂A与溶剂B的比例(体积比)为1∶1～1∶10，优选为1∶2～1∶5；
具体实施方式
实施例仅对发明内容做进一步说明，并不限于实施例内容。
实施例1
称取盐酸法舒地尔粗品6g，溶解于回流的20ml无水甲醇中，于回流状态下加入甲基乙基酮40ml，冷却至室温，静置析晶2h，过滤，以甲醇-甲基乙基酮1∶2混合溶液10ml洗涤，真空干燥后得盐酸法舒地尔精制品5.1g。经HPLC检验，含量＞99.5％，单个杂质＜0.1％。
HPLC检验条件：
色谱柱：C8柱
流动相：0.05mol/L磷酸二氢铵溶液-乙腈(65∶10)
检测波长：280nm
流速：1ml/min
实施例2
称取盐酸法舒地尔粗品10g，溶解于40℃的10ml水中，加入甲基乙基酮100ml，冷却至室温，静置析晶2h，过滤，以水-甲基乙基酮1∶10溶液20ml洗涤，真空干燥后得盐酸法舒地尔精制品8.3g。经HPLC检验，含量＞99.5％，单个杂质＜0.1％。
液相条件同实施例1。
实施例3
称取盐酸法舒地尔粗品20g，溶解于回流的95％乙醇150ml中，加入甲基叔丁基酮450ml，冷却至室温，静置析晶2h，过滤，以95％乙醇-甲基叔丁基酮1∶3溶液30ml洗涤，真空干燥后得盐酸法舒地尔精制品14.6g。经HPLC检验，含量＞99.5％，单个杂质＜0.1％。
液相条件同实施例1。
实施例4
称取盐酸法舒地尔粗品20g，溶解于60℃90％甲醇80ml中，加入甲基乙基酮400ml，冷却至室温，静置析晶2h，过滤，以90％甲醇-甲基乙基酮1∶5溶液20ml洗涤，真空干燥后得盐酸法舒地尔精制品15.3g。经HPLC检验，含量＞99.5％，单个杂质＜0.1％。
液相条件同实施例1。
实施例5
称取盐酸法舒地尔粗品20g，溶解于回流的无水乙醇180ml中，加入甲基叔丁基酮180ml，冷却至室温，静置析晶2h，过滤，以无水乙醇-甲基叔丁基酮1∶1溶液20ml洗涤，真空干燥后得盐酸法舒地尔精制品14.9g。经HPLC检验，含量＞99.5％，单个杂质＜0.1％。
液相条件同实施例1。
实施例6
称取盐酸法舒地尔粗品20g，投入甲醇50ml、95％乙醇60ml混合溶液中，加热至回流，固体全部溶解后，加入甲基乙基酮和甲基叔丁基酮各120ml，冷却至室温，静置析晶2h，过滤，以含甲醇5ml、95％乙醇6ml、甲基乙基酮12ml、甲基叔丁基酮12ml的混合溶液洗涤，真空干燥后得盐酸法舒地尔精制品12.4g。经HPLC检验，含量＞99.5％，单个杂质＜0.1％。
液相条件同实施例1。
Claims (4)
1.一种1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的精制方法，其特征在于将1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐溶于加热的溶剂A中，加入溶剂B，冷却至室温后过滤，以所加比例的A与B的混合液洗涤，烘干即得，
其中，加热的溶剂A的加热温度为40℃至该溶剂的沸点；
溶剂A选自甲醇、乙醇、水中的一种或几种的混合溶液；
溶剂B选自甲基乙基酮、甲基叔丁基酮中的一种或两种的混合溶液；
加入的溶剂B与溶剂A的体积比为1∶1～1∶10。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，溶剂A选自甲醇。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，溶剂B选自甲基乙基酮。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，加入的溶剂B与溶剂A的体积比为1∶2～1∶5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010500882 CN101973981B (zh) | 2010-10-09 | 2010-10-09 | 一种1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010500882 CN101973981B (zh) | 2010-10-09 | 2010-10-09 | 一种1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的精制方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101973981A CN101973981A (zh) | 2011-02-16 |
| CN101973981B true CN101973981B (zh) | 2013-01-02 |
Family
ID=43573899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010500882 Expired - Fee Related CN101973981B (zh) | 2010-10-09 | 2010-10-09 | 一种1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101973981B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102060844B (zh) * | 2010-12-28 | 2014-05-28 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途 |
| CN102060845B (zh) * | 2010-12-28 | 2013-07-03 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的晶型ⅲ及其制备方法和用途 |
| CN102229601B (zh) * | 2011-05-12 | 2013-07-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(h)-1,4-二氮杂卓盐酸盐无定形化合物 |
| CN102924436B (zh) * | 2012-11-30 | 2014-03-19 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 |
| CN104098547B (zh) * | 2014-07-28 | 2016-08-24 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 |
| CN107216311B (zh) * | 2016-03-21 | 2019-09-03 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | (s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法 |
| CN115925713A (zh) * | 2022-09-27 | 2023-04-07 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 二氮杂大环类化合物中间体及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4678783A (en) * | 1983-11-04 | 1987-07-07 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| CN101723934A (zh) * | 2009-11-27 | 2010-06-09 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔精制方法 |
| CN101812051A (zh) * | 2010-01-25 | 2010-08-25 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种高纯度的盐酸法舒地尔化合物 |
-
2010
- 2010-10-09 CN CN 201010500882 patent/CN101973981B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4678783A (en) * | 1983-11-04 | 1987-07-07 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| US4678783B1 (en) * | 1983-11-04 | 1995-04-04 | Asahi Chemical Ind | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| CN101723934A (zh) * | 2009-11-27 | 2010-06-09 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔精制方法 |
| CN101812051A (zh) * | 2010-01-25 | 2010-08-25 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种高纯度的盐酸法舒地尔化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展;孟祥军等;《沈阳医学院学报》;20100331;第12卷(第1期);第45-50页 * |
| 孟祥军等.12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展.《沈阳医学院学报》.2010,第12卷(第1期),第45-50页. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101973981A (zh) | 2011-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101973981B (zh) | 一种1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐的精制方法 | |
| US20180016359A1 (en) | Sugammadex preparation and purification method | |
| CN101417998B (zh) | 一种培美曲塞盐的纯化方法 | |
| CN102239148A (zh) | 喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN105418581A (zh) | 琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
| US10526422B2 (en) | Process for preparation and purification of Sugammades sodium | |
| CN103086993A (zh) | 一种缬沙坦的结晶方法 | |
| CN102351847A (zh) | 一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法 | |
| CN104326954B (zh) | 一种福多司坦的合成方法 | |
| CN103183602B (zh) | 2,2-二丙基丙二酸的结晶方法 | |
| CN103772402A (zh) | 一种新的阿塞那平马来酸盐粗品精制方法 | |
| CN103319422A (zh) | 一种吉非替尼新晶型及其制备方法 | |
| CN105777738A (zh) | 一种利伐沙班原料药及其制备方法 | |
| CN101613314B (zh) | 抗高血压药物非洛地平的制备方法 | |
| CN106608853A (zh) | 二肽基肽酶ⅳ抑制剂的制备方法 | |
| CN107778331B (zh) | 一种甲啶铂的提纯方法 | |
| CN104098547B (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
| CN106336411B (zh) | Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途 | |
| CN114524812A (zh) | 1,4-二氢-1,6-萘啶化合物的晶型制备以及合成方法 | |
| CN111171002B (zh) | 一种parp抑制剂中间体的制备方法 | |
| CN114349882A (zh) | 舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质及其制备方法和用途 | |
| CN107814769B (zh) | 一种博舒替尼的纯化方法 | |
| CN106397442B (zh) | 一种瑞加德松的纯化方法 | |
| AU2012320732A1 (en) | Methods for the preparation of 5-[2-[7-(trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]ethynyl]-2-pyridinamine | |
| CN103739635A (zh) | 一种三氟甘露糖中间体的纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 210046 Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Heng Road, No. 28 Applicant after: NANJING XINGANG MEDICAL Co.,Ltd. Co-applicant after: NANJING YOKO BIOMEDICAL R & D Ltd. Address before: 210046 Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Heng Road, No. 28 Applicant before: NANJING XINGANG MEDICAL Co.,Ltd. Co-applicant before: Nanjing uniclever Biological Medicine Research Co.,Ltd. Address after: 210046 Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Heng Road, No. 28 Applicant after: NANJING XINGANG MEDICAL Co.,Ltd. Co-applicant after: Nanjing uniclever Biological Medicine Research Co.,Ltd. Address before: 210046 Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Heng Road, No. 28 Applicant before: NANJING XINGANG MEDICAL Co.,Ltd. Co-applicant before: NANJING ACEAN MEDICINE RESEARCH Co.,Ltd. |
|
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 210046 Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Heng Road, No. 28 Applicant after: NANJING YOKO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant after: NANJING YOKO BIOMEDICAL R & D Ltd. Address before: 210046 Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Heng Road, No. 28 Applicant before: NANJING XINGANG MEDICAL Co.,Ltd. Applicant before: NANJING YOKO BIOMEDICAL R & D Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NANJING XINGANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: NANJING YOKO PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130102 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |