CN107814769B - 一种博舒替尼的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种博舒替尼的纯化方法，包括：(1)式I化合物粗品溶解于溶剂A中，与含有苯甲酸和溶剂B的苯甲酸溶液反应得到式II化合物；(2)任选地，步骤(1)得到的式II化合物溶解于溶剂C中，与含有苯甲酸和溶剂D的苯甲酸溶液反应得到式II化合物；(3)步骤(1)或步骤(2)得到式II化合物在碱、水和任选其他溶剂的存在下水解得到式I化合物纯品。本发明的纯化方法避免了采用柱层析或制备色谱纯化，且能大幅度地降低未经柱层析或制备色谱纯化，而直接采用惯常的结晶方法中难以除去的具有潜在基因毒性的杂质，本发明的纯化方法使用的溶剂量小，后处理方便，纯化收率和产品纯度均较高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种博舒替尼的纯化方法。
背景技术
博舒替尼(Bosutinib)是一种强效的蛋白激酶(Src-Abl)抑制剂，其化学结构式如式(I)所示，能够双重特异性抑制Src激酶和Abl激酶。博舒替尼由美国辉瑞收购惠氏后开发并上市，在美国被批准用于对既往治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)成年患者的治疗，商品名为Bosulif；在欧洲被批准用于治疗慢性期、加速期、急变期Ph+CML的成人患者，这些患者既往已采用过一种或以上的酪氨酸激酶抑制剂治疗，而且这些患者不适用伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼。
在生产过程中，博舒替尼粗品常含有大量杂质，纯度较低，需要进一步的纯化。WO2007005462公开了博舒替尼无水物、水合物和其它溶剂化物的多种结晶及其制备方法。CN101792416A公开了一种柱层析后再重结晶的纯化方法；CN105384686A公开了一种非质子极性溶剂/水体系重结晶博舒替尼粗品的方法。
现有技术中，柱层析纯化效果好，能够去除大部分杂质，但是放大规模生产时，柱层析不仅操作烦琐，而且需要使用大量的溶剂，产生的废液处理成本高，不适合工业化生产；而博舒替尼粗品如果未经柱层析，直接重结晶，粗品中的某些杂质难以去除。因此，进一步研究博舒替尼的纯化工艺是十分有必要的。
本发明提供了一种新的适合工业化纯化博舒替尼的方法。
发明内容
本发明提供一种博舒替尼的纯化方法，其特征在于，包括：(1)式I化合物粗品溶解于溶剂A中，与含有苯甲酸和溶剂B的苯甲酸溶液反应得到式II化合物；(2)任选地，步骤(1)得到的式II化合物溶解于溶剂C中，与含有苯甲酸和溶剂D的苯甲酸溶液反应得到式II化合物；(3)步骤(1)或步骤(2)得到的式II化合物在碱、水和任选其他溶剂的存在下水解得到式I化合物纯品。
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)所述的溶剂A包括但不限于1-甲基-2-吡咯烷酮、MTBE、乙醚、正丙醚、二异丙醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMA、DMSO中的一种或多种混合溶剂，优选1-甲基-2-吡咯烷酮、MTBE或1-甲基-2-吡咯烷酮和MTBE的混合溶剂，进一步优选1-甲基-2-吡咯烷酮或1-甲基-2-吡咯烷酮和MTBE的混合溶剂；所述溶剂A若为混合溶剂，优选其总体积在混合溶剂中平均分配，即两种溶剂的混合溶剂优选两种溶剂的体积比为1：1；三种溶剂优选三种溶剂的体积比为1：1：1，以此类推。
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)所述式I化合物粗品与溶剂A的质量体积比为1g：0.5～6mL，优选1g：0.5～4mL，进一步优选1g：0.75～4mL。
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)所述的溶剂B包括但不限于MTBE、乙醚、正丙醚、二异丙醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或正己烷，优选MTBE或正己烷，进一步优选MTBE。
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)所述式I化合物粗品与溶剂B的质量体积比为1g：1～20mL，优选1g：2～20mL，进一步优选1g：5～20mL；
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)所述的式I化合物粗品与苯甲酸的摩尔比1：1～4，优选1：1～3，进一步优选1：1～2。
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)可以在-10～20℃下进行，优选0～10℃，进一步优选0～5℃。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)所述的溶剂C包括但不限于1-甲基-2-吡咯烷酮、MTBE、乙醚、正丙醚、二异丙醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMA、DMSO中的一种或多种混合溶剂，优选1-甲基-2-吡咯烷酮、MTBE或1-甲基-2-吡咯烷酮和MTBE的混合溶剂，进一步优选1-甲基-2-吡咯烷酮和MTBE的混合溶剂；所述溶剂C若为混合溶剂，优选其总体积在混合溶剂中平均分配，即两种溶剂的混合溶剂优选两种溶剂的体积比为1：1；三种溶剂优选三种溶剂的体积比为1：1：1，以此类推。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”和溶剂C的质量体积比为1g：2～8mL，优选1g：2～6mL，进一步优选1g：2～4mL。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)所述的溶剂D包括但不限于MTBE、乙醚、正丙醚、二异丙醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或正己烷，优选MTBE或正己烷，进一步优选MTBE。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”与溶剂D的质量体积比为1g：2～20mL，优选1g：5～20mL，进一步优选1g：8～20mL。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”和苯甲酸的摩尔比为1：0.5～2，优选1：0.5～1.5，进一步优选1：0.5～1。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)可以在-30～20℃下进行，优选-20～10℃，进一步优选-10～0℃。
在本发明的一些实施方案中，步骤(3)所述的碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠，碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾，优选碳酸氢钠或氢氧化钠，进一步优选碳酸氢钠。
在本发明的一些实施方案中，步骤(3)所述的“步骤(1)或步骤(2)得到的式II化合物”和碱的摩尔比为1：8～20，优选1：8～15，进一步优选1：8～12。
在本发明的一些实施方案中，步骤(3)所述的“步骤(1)或由步骤(2)得到的式II化合物”和水的质量体积比为1g：20～50mL，优选1g：20～40mL，进一步优选1g：30～40mL。
在本发明的一些实施方案中，步骤(3)所述的其他溶剂包括但不限于1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMA、DMSO中的一种或多种混合溶剂，优选1-甲基-2-吡咯烷酮或DMF，进一步优选1-甲基-2-吡咯烷酮。
在本发明的一些实施方案中，步骤(3)所述的“步骤(1)或由步骤(2)得到的式II化合物”和其他溶剂的质量体积比为1g：1～4mL，优选1g：2～4mL。
在本发明的一些实施方案中，步骤(3)可以在0～25℃下进行，优选0～10℃，进一步优选0～5℃。
另一方面，本发明提供的博舒替尼的纯化方法，还可以任选地进一步包括：将上述步骤(3)得到的式I化合物纯品溶于非质子极性溶剂，再加入水，搅拌，降温，析晶，过滤，干燥得到博舒替尼成品。
其中，在本发明的一些实施方案中，所述非质子极性溶剂包括但不限于1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、DMA、DMSO中的一种或多种混合溶剂，优选1-甲基-2-吡咯烷酮。
本发明还提供了一种博舒替尼苯甲酸盐，其具有如式Ⅱ所示的结构，
在一些实施方案中，式Ⅱ化合物可以是无定形物；在一些实施方案中，式Ⅱ化合物可以是结晶形式，所述的结晶形式可以是一种晶型，也可以是多种晶型的混合物。
本发明还提供了一种式Ⅱ化合物在纯化博舒替尼中的用途。
本文中，博舒替尼粗品的制备方法，包括但不限于：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式III)和N-甲基哌嗪在特定非质子极性溶剂中发生烷基化反应，得到博舒替尼粗品。
其中，式III化合物可以通过市售得到或参照CN105503719公开的方法制备得到。
本文中，MTBE是指甲基叔丁基醚，DMSO是指二甲基亚砜，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺，DMA是指N,N-二甲基乙酰胺。
本文中，术语“任选地”包括所描述的纯化步骤或试剂“存在”或“不存在”两种情形。
本发明提供的博舒替尼的纯化方法具有以下优势：(1)避免了采用柱层析方法或制备色谱方法纯化博舒替尼粗品，避免产生大量废液，简化了操作工艺，有利于工业化生产；(2)博舒替尼粗品常包含但不限于杂质p、杂质q或杂质o中的一种或多种的混合物，特别值得注意的是，其中杂质p或杂质q具有潜在基因毒性；且博舒替尼粗品如果未经柱层析或制备色谱纯化而直接采用惯常的结晶方法中难以除去这三种杂质，而本发明的博舒替尼纯化方法能够大幅度地降低这三种杂质的含量。(3)本发明提供的博舒替尼纯化方法使用的溶剂量小，后处理方便，纯化收率和产品纯度均较高，适用于工业化生产。上述杂质p、杂质q或杂质o具有如表1所示的结构式：
表1
具体实施方式
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例1：博舒替尼苯甲酸盐的制备
1.00g博舒替尼粗品，加入2mL DMF，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，黄色溶清；缓慢滴加包含3.78mmol苯甲酸和10mL MTBE的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液黄色澄清；缓慢搅拌降温至-10～0℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；分别得到0.94g博舒替尼苯甲酸盐，收率为76.4％；纯度为96.88％。
实施例2：博舒替尼苯甲酸盐的制备
1.00g博舒替尼粗品，加入2mL DMA，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，黄色溶清；缓慢滴加包含3.78mmol苯甲酸和10mL MTBE的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液黄色澄清；缓慢搅拌降温至-10～0℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；分别得到0.77g博舒替尼苯甲酸盐，收率为62.6％；纯度为96.03％。
实施例3：博舒替尼苯甲酸盐的制备
2.12g博舒替尼粗品中加入2.12mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，溶清呈黄色溶液；缓慢滴加包含8mmol苯甲酸和10.6mL正己烷的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液黄色澄清；缓慢搅拌降温至0～5℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；得到2.18g博舒替尼苯甲酸盐，收率83.5％；纯度96.93％。
实施例4：博舒替尼苯甲酸盐的制备
2.12g博舒替尼粗品，加入1.59mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，黄色溶清；缓慢滴加包含8mmol苯甲酸和31.8mL正己烷的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液出现浑浊；缓慢搅拌降温至0～5℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；得到2.06g博舒替尼苯甲酸盐，收率78.9％；纯度96.77％。
实施例5：博舒替尼苯甲酸盐的制备
2.12g博舒替尼粗品，加入4.24mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，黄色溶清；缓慢滴加包含8mmol苯甲酸和42.4mL MTBE的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液黄色澄清；缓慢搅拌降温至0～5℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；得到2.58g博舒替尼苯甲酸盐，收率98.9％；纯度96.80％。
实施例6：博舒替尼苯甲酸盐的制备
4.00g博舒替尼粗品，加入8mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，黄色溶清；缓慢滴加包含15.1mmol苯甲酸和40mL MTBE的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液黄色澄清；缓慢搅拌降温至0～5℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；得到4.75g博舒替尼苯甲酸盐，收率96.5％；纯度96.98％。
实施例7：博舒替尼苯甲酸盐的制备
50.00g博舒替尼粗品，加入100mL 1-甲基-2-吡咯烷酮与100mL MTBE混合溶剂，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，黄色溶清；缓慢滴加包含188.9mmol苯甲酸和400mL MTBE的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液黄色澄清；缓慢搅拌降温至-10～0℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；得到58.75g博舒替尼苯甲酸盐，收率95.5％；纯度97.56％。
实施例8：博舒替尼苯甲酸盐的制备
2.00g实施例3～7制备得到的博舒替尼苯甲酸盐，加入2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮与2mL MTBE混合溶剂，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，黄色溶清；滴加包含3mmol苯甲酸和16mL正己烷的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液黄色澄清；缓慢搅拌降温至-10～0℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；得到1.72g博舒替尼苯甲酸盐，收率86.0％；纯度97.39％。
实施例9：博舒替尼苯甲酸盐的制备
2.00g实施例3～7制备得到的博舒替尼苯甲酸盐，加入4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮与4mL MTBE混合溶剂，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，黄色溶清；滴加包含3mmol苯甲酸和36mL MTBE的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液黄色澄清；缓慢搅拌降温至-10～0℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；得到1.83g博舒替尼苯甲酸盐，收率91.5％；纯度97.26％。
实施例10：博舒替尼苯甲酸盐的制备
48.00g实施例3～7制备得到的博舒替尼苯甲酸盐，加入48mL 1-甲基-2-吡咯烷酮与48mL MTBE混合溶剂，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，黄色溶清；滴加包含72mmol苯甲酸和864mL正己烷的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液黄色澄清；缓慢搅拌降温至-10～0℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；得到44.70g博舒替尼苯甲酸盐，收率93.1％；纯度97.19％。
实施例11：博舒替尼苯甲酸盐的制备
100.00g实施例3～7制备得到的博舒替尼苯甲酸盐，加入200mL 1-甲基-2-吡咯烷酮与200mL MTBE混合溶剂，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，黄色溶清；滴加包含150mmol苯甲酸和1.3L MTBE的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液黄色澄清；缓慢搅拌降温至-10～0℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；得到94.90g博舒替尼苯甲酸盐，收率94.9％；纯度97.23％。
实施例12：博舒替尼苯甲酸盐的制备
314.00g实施例3～7制备得到的博舒替尼苯甲酸盐，加入628mL 1-甲基-2-吡咯烷酮与628mL MTBE混合溶剂，氮气保护下搅拌加热至40～45℃，黄色溶清；滴加包含471mmol苯甲酸和2.5L MTBE的苯甲酸溶液，滴加过程中溶液黄色澄清；缓慢搅拌降温至-10～0℃，搅拌2小时，抽滤，干燥；得到284.46g博舒替尼苯甲酸盐，收率90.6％；纯度96.84％。
实施例13：博舒替尼纯品的制备
42.30g实施例8～12制备得到的博舒替尼苯甲酸盐，加入84.6mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，室温(20～30℃)搅拌，黄色溶清，氮气保护；滴加0.52mol碳酸氢钠与1.27L纯化水的混合液，黄色溶液出现气泡，出现白色浑浊；室温(20～30℃)搅拌1小时；搅拌降温至0～5℃，控温搅拌2小时；抽滤干燥；得到博舒替尼纯品31.04g，收率90.3％；纯度99.61％。
实施例14：博舒替尼纯品的制备
80.00g实施例8～12制备得到的博舒替尼苯甲酸盐，加入160mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，室温(20～30℃)搅拌，黄色溶清，氮气保护；滴加0.98mol碳酸氢钠与3.2L纯化水的混合液，黄色溶液出现气泡，出现白色浑浊；室温(20～30℃)搅拌1小时；搅拌降温至0～5℃，控温搅拌2小时；抽滤干燥；得到博舒替尼纯品60.52g，收率93.1％；纯度99.25％。
实施例15：博舒替尼纯品的制备
15.00g实施例8～12制备得到的博舒替尼苯甲酸盐，加入30mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，室温(20～30℃)搅拌，黄色溶清，氮气保护；滴加0.27mol碳酸氢钠与0.6L纯化水的混合液，黄色溶液出现气泡，出现白色浑浊；室温(20～30℃)搅拌1小时；搅拌降温至0～5℃，控温搅拌2小时；抽滤干燥；得到博舒替尼纯品12.12g，收率99.4％；纯度98.77％。
实施例16：博舒替尼成品的制备
5g实施例13-15制备得到的博舒替尼纯品，加入20mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，氮气保护下搅拌加热至50～60℃，黄色溶清；控温50～60℃，滴加0.14L纯化水；滴毕控温50～60℃搅拌1小时；再缓慢降温至0～5℃搅拌4小时；抽滤洗涤干燥，得到4.85g白色粉末，收率为97.00％，纯度为99.58％。
实施例17：博舒替尼粗品的制备
氮气保护下，在30L玻璃反应釜中加入16.2L 1-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌下依次加入1.62kg碘化钠、4.77LN-甲基哌嗪、5.4kg 4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈与N-甲基哌嗪摩尔比为1:4)，搅拌加热控温90℃-100℃搅拌反应3小时以上；反应结束后，反应液降温至20-30℃，转移至200L搪玻璃反应釜中，搅拌下缓慢加入135L纯化水，搅拌1小时；甩滤，固体分别用10.8L纯化水洗涤3次，甩滤至基本无液体流出，湿品研碎，40℃-50℃真空干燥12小时，得到博舒替尼粗品为类白色固体5.6kg。
实施例18：有关物质测定
方法：
色谱柱：Waters Sunfire C18(4.6mm×250mm,5μm)
流动相：以0.01mol/L甲酸铵溶液(取甲酸铵约0.63g，加水1000mL溶解，加三乙胺1mL，用甲酸调节pH值至3.0)为流动相A；以乙腈为流动相B，按表2进行洗脱。
表2
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
进样体积：10μl
检测波长：256nm
计算方法：峰面积归一化法
结果如表3所示，
表3
其中，“——”表示未测得该物质。
Claims (49)
1.一种博舒替尼的纯化方法，其特征在于，包括：
(1)式I化合物粗品溶解于溶剂A中，与含有苯甲酸和溶剂B的苯甲酸溶液反应得到式II化合物；
(2)任选地，步骤(1)得到的式II化合物溶解于溶剂C中，与含有苯甲酸和溶剂D的苯甲酸溶液反应得到式II化合物；
(3)步骤(1)或步骤(2)得到的式II化合物在碱、水和任选其他溶剂的存在下水解得到式I化合物纯品。
2.权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂A选自选自1-甲基-2-吡咯烷酮、MTBE、乙醚、正丙醚、二异丙醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMA、DMSO中的一种或多种混合溶剂。
3.权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂A选自1-甲基-2-吡咯烷酮、MTBE或1-甲基-2-吡咯烷酮和MTBE的混合溶剂。
4.权利要求3所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂A选自1-甲基-2-吡咯烷酮或1-甲基-2-吡咯烷酮和MTBE的混合溶剂。
5.权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述式I化合物粗品与溶剂A的质量体积比为1g：0.5～6mL。
6.权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述式I化合物粗品与溶剂A的质量体积比为1g：0.5～4mL。
7.权利要求6所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述式I化合物粗品与溶剂A的质量体积比为1g：0.75～4mL。
8.权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂B选自MTBE、乙醚、正丙醚、二异丙醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或正己烷。
9.权利要求8所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂B选自MTBE或正己烷。
10.权利要求9所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂B选自MTBE。
11.权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述式I化合物粗品与溶剂B的质量体积比为1g：1～20mL。
12.权利要求11所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述式I化合物粗品与溶剂B的质量体积比为1g：2～20mL。
13.权利要求12所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述式I化合物粗品与溶剂B的质量体积比为1g：5～20mL。
14.权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述式I化合物粗品与苯甲酸的摩尔比1：1～4。
15.权利要求14所述的纯化方法，其特征在于，所述式I化合物粗品与苯甲酸的摩尔比1：1～3。
16.权利要求15所述的纯化方法，其特征在于，所述式I化合物粗品与苯甲酸的摩尔比1：1～2。
17.权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂C选自1-甲基-2-吡咯烷酮、MTBE、乙醚、正丙醚、二异丙醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMA、DMSO中的一种或多种混合溶剂。
18.权利要求17所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂C选自1-甲基-2-吡咯烷酮、MTBE或1-甲基-2-吡咯烷酮和MTBE的混合溶剂。
19.权利要求18所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂C选自1-甲基-2-吡咯烷酮和MTBE的混合溶剂。
20.权利要求17所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”和溶剂C的质量体积比为1g：2～8mL。
21.权利要求20所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”和溶剂C的质量体积比为1g：2～6mL。
22.权利要求21所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”和溶剂C的质量体积比为1g：2～4mL。
23.权利要求17所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂D选自MTBE、乙醚、正丙醚、二异丙醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或正己烷。
24.权利要求23所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂D选自MTBE或正己烷。
25.权利要求24所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂D选自MTBE。
26.权利要求17所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”与溶剂D的质量体积比为1g：2～20mL。
27.权利要求26所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”与溶剂D的质量体积比为1g：5～20mL。
28.权利要求27所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”与溶剂D的质量体积比为1g：8～20mL。
29.权利要求17所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”和苯甲酸的摩尔比为1：0.5～2。
30.权利要求29所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”和苯甲酸的摩尔比为1：0.5～1.5。
31.权利要求30所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述的“步骤(1)得到的式II化合物”和苯甲酸的摩尔比为1：0.5～1。
32.权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠，碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
33.权利要求32所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱选自碳酸氢钠或氢氧化钠。
34.权利要求33所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱选自碳酸氢钠。
35.权利要求32所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的“步骤(1)或步骤(2)得到的式II化合物”和碱的摩尔比为1：8～20。
36.权利要求35所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的“步骤(1)或步骤(2)得到的式II化合物”和碱的摩尔比为1：8～15。
37.权利要求36所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的“步骤(1)或步骤(2)得到的式II化合物”和碱的摩尔比为1：8～12。
38.权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的“步骤(1)步骤(2)得到的式II化合物”和水的质量体积比为1g：20～50mL。
39.权利要求38所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的“步骤(1)步骤(2)得到的式II化合物”和水的质量体积比为1g：20～40mL。
40.权利要求39所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的“步骤(1)步骤(2)得到的式II化合物”和水的质量体积比为1g：30～40mL。
41.权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的其他溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMA、DMSO中的一种或多种混合溶剂。
42.权利要求41所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的其他溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮或DMF。
43.权利要求42所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的其他溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮。
44.权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的“步骤(1)或步骤(2)得到的式II化合物”和其他溶剂的质量体积比为1g：1～4mL。
45.权利要求44所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的“步骤(1)或步骤(2)得到的式II化合物”和其他溶剂的质量体积比为1g：1～3mL。
46.权利要求45所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)所述的“步骤(1)或步骤(2)得到的式II化合物”和其他溶剂的质量体积比为1g：2～4mL。
47.权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，将步骤(3)得到的式I化合物纯品溶于非质子极性溶剂，再加入水，搅拌，降温，析晶，过滤，干燥得到博舒替尼成品；所述非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、DMA、DMSO中的一种或多种混合溶剂。
48.权利要求47所述的纯化方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮。
49.式Ⅱ所示的化合物在纯化博舒替尼中的用途，
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