MXPA04002653A

MXPA04002653A - Metodo para preparar compuestos de pirimidinona y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

Info

Publication number: MXPA04002653A
Application number: MXPA04002653A
Authority: MX
Inventors: Kim Sang-Lin
Original assignee: Boryung Pharm
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2001-09-21
Publication date: 2004-07-08
Also published as: EP1436283A4; JP2005504800A; AU2001292386B2; US7309788B2; CA2461060A1; DE60132637D1; EP1436283B1; CA2461060C; CN1273465C; EP1436283A1; JP4268871B2; DE60132637T2; WO2003024956A1; CN1558906A; US20040266800A1

Abstract

La presente invencion describe un proceso para preparar compuesto de pirimidinona y sales del mismo. El metodo de la presente invencion tiene la ventaja de producir derivados de pirimidinona en altos rendimientos; los compuestos de pirimidinona son utiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares causadas por la union de angiotensina II a sus receptores, a traves de actividad antagonista contra los receptores de angiotensina II.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR COMPUESTO DE PIRIMIDINONA Y SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de pirimidinona y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Más particularmente, la presente invención se refiere a un proceso conveniente y de alta productividad para producir un compuesto de pirimidinona de la siguiente Fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares causadas por la unión de angiotensina II a sus receptores, a través de la actividad antagonística contra los receptores de angiotensina II.

Fórmula 1 en donde, 52/253/04 R1 es alquilo de C^-C^ de cadena lineal o lateral, cicloalquilo, alquilalcoxi de C1-C4 o alquilmercapto de Cj- R2 es H, halógeno, alquilo o arilalquilo de C^-C^ de cadena lineal o lateral; R3, R4 que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan H, alquilo de C1-C4 de cadena lineal o lateral, cicloalquilo, arilo carbocíclico , arilalquilo, arilcarbonilo , alcoxicarbonilo de C^-C^ o aminocarbonilo, siendo sustituido opcionalmente por H, halógeno, hidroxi, alcoxi de C^-C,,, amino, alquilamino o dialquilamino (teniendo cada residuo alquilo de C1-C5) , alcoxicarbonilo de C-C, o carboxi . R3 y R4 están formando junto con el átomo de N el anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede sustituirse además con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, arilo o arilalquilo carbocíclico, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C1, amino, alquilamino o dialquilamino (cada residuo alquilo tiene C^-Cj) , alcoxicarbonilo de C1-C1, carboxi o aminocarbonilo y alquilo de C1-C1 de cadena lineal o lateral, en donde el anillo heterocíclico puede además incluir -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N-R5; R5 es H, alquilo de C1-C1, arilo carbocíclico, arilalquilo, alquenilo sustituido, piridilo, pirimidilo, alquilo o arilcarbonilo 52/253/04 de C^-C^, alcoxi carbonilo de C^-C^, aminocarbonilo, CN o S02NR3R4; n es un entero seleccionado de l, 2, 3, 4, 5 y 6.

TÉCNICA ANTECEDENTE Recientemente, se han llevado a cabo numerosas investigaciones sobre el antagonista de angiotensina II no peptídico (Patente de EE.UU. 4,207,324; 4,340,598; 4,576,958; 4,582,847 y 4,880,804; Publicaciones de Patente Europea para Inspección Pública Nos. 028,834; 245,637; 253,310; 291,969; 323,841 y 324,377, etc.). Entre las anteriores, la Publicación de Patente EP para Inspección Pública Nos. 028,834 y 253,310 describen derivados de imidazol sustituidos con el grupo bifenilo (por ejemplo Losartano) y la Publicación de Patente EP para Inspección Pública No. 245,637 describe derivados de imidazolpiridina (por ejemplo L158,809). Estos compuestos se afirma que tienen fuerte efecto antagonístico de angiotensina II. Además, la Publicación de Patente EP para Inspección Pública Nos. 407,342, 419,048 y 445,811 describen el compuesto de pirimidinona, esto es, un compuesto heterocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno adicional comparado con un derivado de imidazol de 5 miembros mencionado anteriormente. Sin embargo, los compuestos de pirimidinona ejercen menos actividad que los derivados de imidazol. Como resultado del estudio intensivo sobre los 52/253/04 compuestos de pirimidinona, los inventores de la presente desarrollaron un nuevo compuesto de pirimidinona que tenía básicamente diferente estructura comparado con los compuestos de pirimidinona anteriores, mientras que tenía actividad significativamente superior, esto es, hasta 50 veces más que la de los derivados de imidazol mencionados anteriormente [velocidad de inhibición in vi tro (aorta de conejo) de 60-70% a concentración de 10"8-10"9 mol] y solicitudes de patente publicadas de la misma (Solicitud Internacional Nos. PCT/KR95/00121 , publicada el 15 de septiembre de 1995; y PCT/KR99/00198 , publicada el 26 de abril de 1999). Los compuestos de pirimidinona desarrollados de la Fórmula 1 se han producido como se representa en el siguiente Esquema de Reacción 1, como se describe en ambas de las solicitudes anteriores. 2/253/04 Esquema de Reacción 1 (5) ( fi ) en donde, R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se definieron anteriormente . Sin embargo, el proceso mencionado anteriormente que comprende múltiples etapas es en cierto modo muy complicado y también es muy difícil de aislar el compuesto de la Fórmula 5 debido a que las reacciones no selectivas de los compuestos N, O alquilados, que inevitablemente acarrean una inconveniencia involucrada con la purificación de columna y una desventaja de rendimiento muy pobre (1.28%). 52 / 253 / 04 SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención resuelve los problemas de la técnica anterior mencionados anteriormente, proporcionando un nuevo proceso para preparar un compuesto de pirimidinona de Fórmula 1, en el que el proceso comprende las etapas de: inducir una reacción de N-alquilación selectiva adicionando una base al compuesto de la Fórmula 3 y la Fórmula 4 en una mezcla de solvente orgánico para obtener el compuesto anterior de Fórmula 5; hidrolizar y amidar el compuesto de Fórmula 5 simultáneamente para obtener el compuesto de Fórmula 7; llevar a cabo una reacción de tioamidación del compuesto de Fórmula 7 usando el reactivo de Lawessons sin el tratamiento ácido; y tratar el producto obtenido con reactivo alcohólico . Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar un proceso para producir un compuesto de pirimidinona y las sales del mismo de una manera relativamente simple y con productividad alta. Además, es otro objetivo de la presente invención proporcionar hidratos del compuesto de pirimidinona producido por el proceso anterior y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otros objetivos de la presente invención se entenderán claramente a partir de la siguiente descripción detallada. 52/253/04 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de Fórmula 1 y sus sales como se ilustra en el siguiente Esquema de Reacción 2, que comprende las etapas de tioamidar el compuesto de Fórmula 7 usando el reactivo de Lawessons y después tratar el producto con reactivo alcohólico.

Escniema de Reacción 2 en donde, R1 es alquilo de C1-C1 de cadena lineal o lateral, cicloalquilo , alquilalcoxi de C^-C^ o alquilmercapto de Cx- R2 es H, halógeno, alquilo o arilalquilo de C1-Cí de cadena lineal o lateral; R3, R4 que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan H, alquilo de C^-C^ de cadena lineal o lateral, cicloalquilo, arilo carbocíclico , arilalquilo, 52/253/04 arilcarbonilo , alcoxicarbonilo de C1-C1 o aminocarbonilo, siendo opcionalmente sustituido por H, halógeno, hidroxi, alcoxi C^-C^, amino, alquilamino o dialquilamino (cada residuo alquilo tiene de C^-C.) , alcoxicarbonilo de C1-C4 o carboxi . R3 y R4 forman juntos con el átomo de N un anillo heterociclico de 4 a 8 miembros que puede sustituirse además con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, arilo carbocíclico o arilalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi de C^-C,, amino, alquilamino, o dialquilamino (cada residuo alquilo tiene de C1-C5) , alcoxicarbonilo de C^-C^, carboxi o aminocarbonilo y alquilo de C1-C1 de cadena lineal o lateral, en donde el anillo heterociclico puede incluir además -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N-R5; R5 es H, alquilo de C^-C^, arilo carbocíclico, arilalquilo, alquenilo sustituido, piridilo, pirimidilo, alquilo o arilcarbonilo de C1-C4, alcoxi carbonilo de C^-C^, aminocarbonilo, CN o S02NR3R4; n es un entero seleccionado de l, 2, 3, 4, 5 y 6. Posteriormente, el proceso de preparación de acuerdo con la presente invención se explica en más detalle . La presente invención proporciona un proceso para producir un compuesto de pirimidinona de Fórmula 1 y las 52/253/04 sales del mismo, que comprende las etapas de tioamidar el compuesto de Fórmula 7 usando el reactivo de Lawessons y después tratar el producto por el reactivo alcohólico. De acuerdo con el presente proceso, un compuesto de pirimidinona de Fórmula 1 puede obtenerse convenientemente en una etapa simple con alto rendimiento llevando a cabo la reacción de tioamidación . Las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se producen adicionando una sal al compuesto de pirimidinona obtenido siguiendo los métodos convencionales. El reactivo de Lawessons se usa en una cantidad de 0.5-2.0 eq. , de preferencia en la cantidad de 1.0 eq. durante la tioamidación. Después, los grupos protectores se tratan con reactivo alcohólico, seleccionado preferentemente de metanol, etanol, propanol y mezclas de los mismos. Como una sal, se usa preferentemente la sal de potasio o la sal de sodio. El compuesto de Fórmula 7 se prepara realizando simultáneamente la hidrólisis y amidación del compuesto de Fórmula 5, como se representa en el siguiente Esquema de Reacción 3, en donde la hidrólisis se lleva a cabo usando hidróxido de sodio y la amidación se lleva a cabo usando amina y N-hidroxibenzotriazol , N-metilmorfolina y diciclohexilcarbodiimida en una cantidad de 1 eq. en cloroformo . 52/253/04 Esquema de Reacción 3 El compuesto de Fórmula 5 puede obtenerse fácilmente formando selectivamente el compuesto N alquilado adicionando una base en los compuestos de las Fórmulas 3 y 4 en una solvente orgánico mezclado.

Esquema de Reacción 4 (5) 52/253/04 Como un solvente orgánico mezclado, se usa una mezcla de dimetilformamida y acetato de etilo, preferentemente en una relación de mezclado de 1-50:50-1, y más preferentemente 1-10:10-1. Además, como una base, pueden mencionarse a los hidruros de metales alcalinos o sales orgánicas de metales alcalinos y se prefiere más usar hidruro de litio entre los hidruros de metales alcalinos. Consecuentemente, de acuerdo con el proceso de la presente invención, es posible preparar el compuesto N alquilado de Fórmula 5 en una alta selectividad, que permite además una operación conveniente en las etapas de separación y purificación. Además, es posible producir el compuesto de pirimidinona de Fórmula 1 es un rendimiento destacadamente alto (28.2%). La presente invención también proporciona hidratos del compuesto de pirimidinona producido por el proceso mencionado anteriormente y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Como se describió anteriormente, el compuesto de pirimidinona de Fórmula 1 se describe en la Solicitud Internacional Nos. PCT/KR95/00121 , publicada el 15 de septiembre de 1995 y PCT/ R99/00198 , publicada el 26 de abril de 1999. Sin embargo, en el caso de que el compuesto anterior exista en un estado de anhídrido, tiene una tendencia a absorber humedad del aire. Así, si se produce una medicina con anhídridos del 52/253/04 compuesto de pirimidinona anterior, llega a ser inestable debido a la humedad en el aire. La invención se ilustrará además por los siguientes ejemplos. Será evidente para los que tienen conocimiento convencional en el campo, que estos ejemplos se dan sólo para explicar la presente invención más claramente, pero la invención no se limita a ellos .

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Ejemplo de Preparación 1: Preparación de 2-n-butil-5-etoxicarbonilmeti1-4-hidroxi-6-metil-pirimidina 1.41 kg de valeroamidina y 1.41 kg de acetilsuccinato de dietilo se disolvieron en 4.5L de metanol y se adicionó a la misma 1.16 kg de hidróxido de potasio. La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y después se adicionó 14 L de agua mientras se agitaba. El sólido obtenido se filtró, se secó y se disolvió en 6L de etanol. Después, 840 g de cloruro de tionilo se adicionaron por goteo durante 2 horas y se agitaron durante 12 horas a 60°C. A esta mezcla se adicionó una solución de 1.22 kg de bicarbonato de sodio en 15L de agua y el sólido producido se filtró y se secó para obtener 1.35 kg (rendimiento 47.8%) del compuesto titulado. IR (KBr) cm"1: 1740, 1665, 1620. ¾ RMN (DMSO-d6) : · 0.89 (t, 3H) , 1.12 (t, 3H) , 52/253/04 1.20-1.40 (m, 2H) , 1.52-1.70 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.50 (t, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 4.08 (q, 2H) , 12.38 (brs, 1H) .

Ejemplo 1: Preparación de 2-n-butil-5-etoxicarbonilmetil-6-metil-3- r \2 ' - (N-trifenilmetiltetrazol-5-il ) bifenil-4- illmetill irimidin- (3H) -ona 1.35 kg del compuesto de Ejemplo de Preparación 1 se disolvió en 18L de una solución mezclada de dimetilformamida y acetato de etilo (relación de mezclado 1:8) y se enfrió a 0°C. A ésta, se adicionó 47 g de hidruro de litio y se agitó durante 30 minutos. Después se adicionó 4.26 kg de bromuro de 4- [2 ' - (N-trifenilmetiltetrazol-5-il ) fenil ] bencilo a la solución mezclada obtenida y se agitó durante 90 horas a 55°C. El producto se filtró y se secó para obtener 3.54 kg (rendimiento 90%) del compuesto titulado N alquilado selectivamente. IR (claro) era"1: 1740, 1665, 1600. ¾ RMN (CDC13) : · 0.86 (t, 3H) , 1.25 (t, 3H) , 1.52-1.70 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 2.52 (t, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 4.18 (q, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 6.85-6.98 (m, 7H) , 7.05-7.12 (m, 3H) , 7.20-7.40 (m, 9H) , 7.40-7.50 (m, 3H) , 7.90-7.95 (dd, 1H) . 52/253/04 Ej emplo 2j Preparación de 2-n-butil-5-dimetilaminocarbonilmetil-6-metil-3- \ \ 2 ' - (N-trifenilmetiltetrazol-5-il ) bifenil-4-ill metill irimidin- 4 (3H) -ona 2.75 kg del compuesto del Ejemplo 1 se disolvió en 8L de una solución mezclada de metanol y tetrahidrofurano (relación de mezclado 1:3) y se enfrió a 0°C. A ésta, se adicionó 2L de solución al 10% de hidróxido de sodio durante dos horas y después se agitó durante 4 horas. 1.2L de ácido clorhídrico 4N se adicionó para neutralizar la solución y después se concentró a vacío para extraer con 10L de cloroformo. El cloroformo se concentró a 6L y posteriormente, 330 g de clorhidrato de dimetilamina, 550 g de N-hidroxibenzotriazol , 900 mi de N-metilmorfolina y 920 g de diciclohexilcarbodiimida se adicionaron secuencialmente a la misma a 0°C y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró y el filtrado se lavó con 2L de agua y 2L de bicarbonato de sodio saturado, y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 5L de acetato de etilo y se adicionó 10L de hexano por goteo para producir un producto sólido, que se filtró además y se secó para obtener 1.97 kg (82%) del compuesto titulado. IR (KBr) cm"1: 1660, 1620, 1555. ¾ RMN (CDC13) : · 0.87 (t, 3H) , 1.25-1.40 (m, 2H) , 52/253/04 1.55-1.75 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.58 (t, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 3.11 (s, 3H) , 3.56 (s, 2H) , 5.10 (e, 2?) , 6.85-6.98 (m, 8?) , 7.11 (dd, 2?) , 7.22-7.30 (m, 10?) , 7.48 (m, 2?) , 7.98 (dd, 1?) .

Ej emplo 3_j Preparación de 2-n-butil-5-dimetilaminotiocarbonilmetil-6-metil-3- [ [2 ' - ( lH-tetrazol-5-il ) bifenil-4-inmetil 1 -pirimidin-4 ( 3H ) -ona 1.97 kg del compuesto del Ejemplo 2 se disolvió en 8L de tolueno y reactivo de La essons (1.1 kg) se adicionó a la misma a temperatura ambiente. La solución turbia como se obtuvo se hizo reaccionar durante 6 horas a 80°C y se enfrió a la temperatura ambiente para filtrar el material sólido innecesario. La concentración a vacío se siguió y 6L de metanol se adicionó al residuo y se sometió a reflujo durante 3 horas y se concentró. El concentrado obtenido se disolvió en 4.5L de acetato de etilo. 4.5L de agua se adicionó a la misma para producir el producto sólido. El producto sólido obtenido se filtró y se lavó con 1L de agua, 1L de acetato de etilo y 3L de éter isopropílico separadamente y se secó durante 24 horas a 60°C para producir 1.1 kg (80%) del compuesto titulado. Punto de fusión: 96.8-101.8°C TLC R£: 0.28 (MeOH al 5% en CHCl,) . ¾ RMN (CDClj ) : · 0.89 (t, 3H) , 1.28-1.45 (m, 2H) , 52/253/04 1.58-1.74 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.63 (t, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 3.46 (s, 3H) , 3.77 (s, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 7.07 (s, 5H) , 7.33-7.60 (m, 3H) , 7.94 (dd, 1H) .

Ejemplo 4j Estabilidad de 2-n-butil-5- dimetilaminotiocarbonilmetil-6-metil-3- f G2 ' - (lH-tetrazol-5- il)bifenil-4-inmetil] -pirimidin-4 (3H) -ona Tabla 1 Como se observa en la Tabla 1, el contenido de humedad para el compuesto del Ejemplo 3 se midió cada hora. Como resultado, el contenido de humedad aumentó, conforme el tiempo transcurrió. Sin embargo. Después de que transcurrió el tiempo fijado, el contenido ya no aumentó. Del resultado, se descubrió que el hidrato del compuesto de pirimidinona es más estable que el anhídrido en el aire. Los resultados del análisis elemental para los hidratos 52/253/04 anteriormente mencionados se ilustran en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2 Como puede verificarse de la Tabla anterior, el compuesto de pirimidinona absorbe la humedad, que cambia en el tipo tri-hidratado y se considera estable.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Como se describió anteriormente, la presente invención proporciona un proceso para producir un compuesto de pirimidinona de Fórmula 1 y sales del mismo, que comprende las etapas de tioamidar un compuesto de Fórmula 7 usando el reactivo de Lawessons y después tratar el producto con reactivo alcohólico. Como se ejemplifica en el Ejemplo 1 mencionado anteriormente, el compuesto de Fórmula 5 sólo puede producirse procesando selectivamente la 52/253/04 reacción de N-alquilación, que en cambio no necesita un proceso de purificación que usa una columna en el proceso completo. Por lo tanto, de acuerdo con el presente proceso, un compuesto de pirimidinona y sus sales se obtienen en rendimiento mucho mayor comparado con el proceso convencional . 2/253/04

Claims

REIVINDICACIONES ¡ 1. Un proceso para preparar un compuesto de pirimidinona de Fórmula 1 y sales del mismo, que comprende las etapas de tioamidar un compuesto de Fórmula 7 usando reactivo de Lawessons y después tratar el producto con reactivo alcohólico, como se ilustra en el siguiente Esquema de Reacción 2 : (7) ( 1 ) en donde , R1 es alquilo de C1-C1 de cadena lineal o lateral, cicloalquilo , alquilalcoxi de C1-C1 o alquilmercapto de Cx- R2 es H, halógeno, alquilo o arilalquilo de C1-C4 de cadena lineal o lateral; R3, R4 que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan H, alquilo de C^-C^ de cadena lineal o lateral, cicloalquilo, arilo carbocíclico , arilalquilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo de C1-C4 o aminocarbonilo , 52/253/04 siendo sustituido opcionalmente por H, halógeno, hidroxi, alcoxi de C^-C^, amino, alquilamino o dialquilamino (cada residuo alquilo tiene C^-C^) , alcoxxcarbonilo de C^-C^ o carboxi . R3 y R4 están formando junto con el átomo de N el anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que puede sustituirse además con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, arilo o arilalquilo carbocíclico, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C1, amino, alquilamino o dialquilamino (cada residuo alquilo tiene C^-C.) , alcoxicarbonilo de C1-C4, carboxi o aminocarbonilo y alquilo de C1-C4 de cadena lineal o lateral, en donde el anillo heterocíclico puede además incluir -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N-R5; R5 es H, alquilo de C1-C1, arilo carbocíclico, arilalquilo, alquenilo sustituido, piridilo, pirimidilo, alquilo o arilcarbonilo de C1-C1, alcoxi carbonilo de C^-C^, aminocarbonilo, CN o S02NR3R* ; n es un entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 y 6. 2. El proceso según la reivindicación 1, en donde el reactivo de Lawessons se usa en una cantidad de 0.5-2.0 eq. 3. El proceso según la reivindicación 1, en donde el reactivo alcohólico se selecciona del grupo que 52/253/04 consiste de metanol, etanol, propanol y mezclas de los mismos . 4. El proceso según la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula 7 se obtiene llevando a cabo la hidrólisis y amidación del compuesto de Fórmula 5 simultáneamente, como se ilustra en el siguiente Esquema de Reacción 3 : Esquema de Reacción 3 ; (5) (7) en donde, R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se definen en la reivindicación 1. 5. El proceso según la reivindicación 4, en donde el compuesto de Fórmula 5 se obtiene adicionando una base en el compuesto de Fórmula 3 y el compuesto de Fórmula 4 en un solvente orgánico mezclado, como se ilustra en el siguiente Esquema de Reacción 4: 52/253/04 en donde, R1, R2 y n son como se definen en la reivindicación 1. 6. El proceso según la reivindicación 5, en donde el solvente orgánico mezclado es un solvente mezclado de dimetilformamida y acetato de etilo. 7. El proceso según la reivindicación 5, en donde la base es un hidruro de metal alcalino o una sal orgánica de un metal alcalino. 8. El proceso según la reivindicación 7, en donde el hidruro de metal alcalino es hidruro de litio. 9. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la sal es la sal de sodio o potasio. 10. El tri-hidrato del compuesto de pirimidinona producido por el proceso según la reivindicación 1. 52/253/04