JP2023510296A

JP2023510296A - 重水素化チエノピリジン系化合物

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Publication number: JP2023510296A
Application number: JP2022542061A
Authority: JP
Inventors: ジーフェイフー; ミャオロンルオ; ヤンジャン; ジエンリー; シューフイチェン
Original assignee: メッドシャインディスカバリーインコーポレイテッド
Priority date: 2020-01-07
Filing date: 2021-01-07
Publication date: 2023-03-13
Anticipated expiration: 2041-01-07
Also published as: CN114945576B; CN114945576A; JP7434575B2; EP4089095A1; WO2021139717A1; US20230094146A1; EP4089095A4

Abstract

重水素化チエノピリジン系化合物、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。【化１】TIFF2023510296000025.tif62170

Description

関連出願の相互参照

本発明は下記の優先権を主張する：
出願番号はＣＮ２０２０１００１５５１４．Ｘであり、出願日は２０２０年０１月０７日であり；
出願番号はＣＮ２０２０１０３２３０４８．１であり、出願日は２０２０年０４月２２日であり；
出願番号はＣＮ２０２０１０３８９５９６．４であり、出願日は２０２０年０５月０８日である。

本発明は、一連の重水素化チエノピリジン系化合物に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

本発明は、ＲＥＴ、ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ－１、－２、－３、ＫＩＴ、ＴＲＫＢ、ＦＬＴ－３、ＡＸＬ、ＴＩＥ－２などを標的とする、マルチ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）である。チロシンキナーゼは、腫瘍の発生、発達に非常に重要な役割を果たしており、チロシンキナーゼを標的とした医薬の研究開発は、国際的な抗腫瘍薬研究のホットスポットになっている。チロシンキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞の損傷と修復を阻害し、細胞分裂をＧ１期にとどめ、アポトーシスを誘導及び維持し、抗血管新生など複数の方法で抗腫瘍効果を実現する。

本発明は、プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害する化合物に関する。チロシンキナーゼは、成長因子受容体（例えば、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ及びｅｒｂＢ２）又は非受容体（例えば、ｃ－ｓｒｃ及びｂｃｒ－ａｂｌ）キナーゼに分類される。受容体型チロシンキナーゼには、約２０の異なる業界ファミリーが含まれる。非受容体型チロシンキナーゼには、多くのサブファミリーが含まれる。これらのチロシンキナーゼは、異なる生物学的活性を持っている。受容体型チロシンキナーゼは、膜貫通型の巨大な酵素であり、成長因子の細胞外結合ドメイン、膜貫通型ドメイン、及びタンパク質の特定のチロシン残基をリン酸化するキナーゼとして機能する細胞内基を持っているため、細胞増殖に影響を与える。不適切又は不適切なプロテインキナーゼ活性は、これらの不適切なキナーゼ活性に関連する病状を引き起こす可能性がある。

Ｍｉｒａｔｉ社が開発したＳｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂは、上記のキナーゼ阻害剤の１つであり、式ＩＩで表される構造を持ち、臨床において良好な有効性を示したが、ヒトにおける安定性が低く、高用量投与のため、低用量で同等以上の有効性を達成できる、より安定し、信頼性の高い代替医薬を開発する必要がある。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６及びＲ_１７は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択され、且つ、ここで、１つは必ずＤから選択される。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_８及びＲ_９は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１０は、Ｈ及びＤから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１１は、Ｈ及びＤから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１２は、Ｈ及びＤから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１３は、Ｈ及びＤから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６及びＲ_１７は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、下記から選択される上記の化合物又はその薬学的に許容される塩；

ただし、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６及びＲ_１７は、本発明で定義された通りである。

本発明は、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は、更にチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、前記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

[技術効果]
本発明の化合物は、Ａｘｌ、ｃ－Ｋｉｔ、Ｍｅｒ、ＤＲＤ２、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＴｒｋＡ及びＦＬＴ３に対して優れた阻害効果、優れた肝ミクロソーム代謝安定性及び優れた薬物動態特性を有する。

[定義]
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

特に明記しない限り、本発明で記載のＤは重水素（^２Ｈ）を表す。
特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（

）、直線破線結合（

）、又は波線（

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。

中の波線は、当該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

には

この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジン基になる。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養単結晶はＢｒｕｋｅｒＤ８ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。
化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ＜登録商標＞ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

実施例１

合成スキーム：

ステップ１：化合物００１－０３の合成
化合物００１－０１（２０ｇ、１０７．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物００１－０２（７．８８ｇ、１２９．０３ｍｍｏｌ、７．８０ｍＬ、１．２ｅｑ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、２０℃で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．６３ｇ、１３９．７８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、１．５時間反応を続け、濃縮乾燥させ、化合物００１－０３を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２：化合物００１－０４の合成
化合物００１－０３（２４．８５ｇ、１０７．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３８．０８ｇ、３７６．３７ｍｍｏｌ、５２．３９ｍＬ、３．５ｅｑ）を加え、次に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２８．１６ｇ、１２９．０４ｍｍｏｌ、２９．６４ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、２０℃で、１時間反応させた。反応溶液を濃縮乾燥させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、希釈し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇフラッシュカラム、石油エーテルでの酢酸エチルの含有量：０～１００％）で分離して、化合物００１－０４を得た。

ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．１［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．４５（ｂｒｓ，９Ｈ），３．２７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）。

ステップ３：化合物００１－０５の合成
化合物００１－０４（２２ｇ、６６．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（４４ｍＬ）に溶解させ、次に炭酸セシウム（３２．４６ｇ、９９．６４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた後、重水素化ヨードメタン（１４．４４ｇ、９９．６４ｍｍｏｌ、６．２０ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、３５℃で、６３時間反応させた。反応溶液を熱いうちに濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇフラッシュカラム、石油エーテルでの酢酸エチルの含有量：０～３０％）で分離して、化合物００１－０５を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ４：化合物００１－０７の合成
化合物００１－０６（１０．３９ｇ、６１．２８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、ドライアイスエタノール浴で、－７８℃に冷却させ、次にｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、２４．５１ｍＬ、２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後０．５時間撹拌を続け、次に塩化亜鉛（２Ｍ、３０．６４ｍＬ、２ｅｑ）を加えた後、２０℃に移して、１時間反応させ、更に化合物００１－０５（１０．６７ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０６ｇ、９１９．１７μｍｏｌ、０．０３ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、７０℃に移して、１時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのフラッシュカラム、石油エーテルでの酢酸エチルの含有量：０～８０％）で分離して、化合物００１－０７を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．０［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１９．５８Ｈｚ，９Ｈ），３．２３－３．７２（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．６２（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：化合物００１－０９の合成
化合物００１－０８（７１９．０４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び化合物００１－０７（１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をクロロベンゼン（５ｍＬ）に溶解させ、次にジイソプロピルエチルアミン（７３９．４３ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、９９６．５３μＬ、２．５ｅｑ）を加え、１４０℃で、４０時間反応させた。反応溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルでの酢酸エチルの含有量：０～６０％）で分離して、化合物００１－０９を得た。

ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．２［Ｍ＋１］^＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，９Ｈ），３．２７－３．６１（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ６：化合物００１－１０の合成
化合物００１－０９（２００ｍｇ、３５８．６８μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、次に鉄粉末（６０．０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び塩化アンモニウム（１９．１９ｍｇ、３５８．６８μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、７０℃で、３時間反応させた。反応溶液を熱いうちに濾過して不溶物を除去し、母液を濃縮した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、無水硫酸ナトリウムを加え、濾過して不溶物を除去し、濃縮して化合物００１－１０を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋１］^＋。

ステップ７：化合物００１－１２の合成
化合物００１－１０（１７６ｍｇ、３３３．５７μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物００１－１１（９６．７９ｍｇ、４３３．６４μｍｏｌ、１．３ｅｑ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、次にジイソプロピルエチルアミン（８６．２２ｍｇ、６６７．１４μｍｏｌ、１１６．２０μＬ、２ｅｑ）及びＯ－（７－アゾベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１７７．５７ｍｇ、４６７．００μｍｏｌ、１．４ｅｑ）を加え、３９℃で、６時間反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇのフラッシュカラム、ジクロロメタンでのメタノールの含有量：０～６％）で分離して、化合物００１－１２を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３３．３［Ｍ＋１］^＋。

ステップ８：化合物００１の合成
化合物００１－１２（１９６ｍｇ、２６７．４６μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１００．９９ｅｑ）を加え、２０℃で、１時間反応させ、反応溶液を濃縮して乾燥させた。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：２２％～５２％、８ｍｉｎ）で分離して、標的化合物００１のトリフルオロ酢酸塩を得た。

ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３３．２［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．６６（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６６－３．７４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６７，２．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．３０（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例２

合成スキーム：

ステップ１：化合物００２－０２の合成
１００ｍＬのバイアルに００２－０１（１８ｇ、８０．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、重水素化メタノール（５０ｍＬ）、重水素化ホウ素ナトリウム（９．７６ｇ、２５８．０４ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）を加え、２５℃で、２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて抽出し、濾液を３回抽出し、合わせて濃縮した後、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮して、化合物００２－２を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．９［Ｍ＋１］^＋。

ステップ２：化合物００２－０３の合成
１００ｍＬのバイアルに化合物００２－２（５．１ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、エタノール（２０ｍＬ）、パラジウム炭素（５００ｍｇ、１０％純度、１．００ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、１５ｐｓｉの圧力で、４０℃で加熱して４８時間撹拌した。濾過してパラジウム炭素を除去し、反応溶液を濃縮して、化合物００２－０３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ２．７６（ｓ，２Ｈ）。

ステップ３：化合物００２－０４の合成
１００ｍＬのバイアルに００２－０３（１．２６ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、１．０ｅｑ）、００１－０１（３．７１ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．８７ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を加え、２５℃で、１６時間撹拌して、化合物００２－０４の溶液を得、分離せずに直接次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．９［Ｍ＋１］^＋。

ステップ４：化合物００２－０５の合成
上記のステップの化合物００２－０４の溶液にトリエチルアミン（１２．１１ｇ、１１９．６９ｍｍｏｌ、１６．６６ｍＬ、６．０ｅｑ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３．０６ｇ、５９．８５ｍｍｏｌ、１３．７５ｍＬ、３．０ｅｑ）を加え、２５℃で、３時間撹拌した。反応溶液を蒸発して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける２０～１００％の酢酸エチル）で分離して、化合物００２－０５を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ５：化合物００２－０６の合成
０℃で、窒素ガスの雰囲気下で、化合物００２－０５（１．５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、水素化ナトリウム（２３５．８８ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、６０％の含有量、１．３１ｅｑ）を加え、３０分間撹拌した後、重水素化ヨードメタン（１．２８ｇ、９．００ｍｍｏｌ、５６０．４８μＬ、２．０ｅｑ）を加え、２５℃で、２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウムを加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける２０～１００％の酢酸エチル）で分離して、化合物００２－０６を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ６：化合物００２－０７の合成
窒素ガスの雰囲気下で、１００ｍＬの３口フラスコに化合物００２－０６（７９９．０９ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加えた。－７８℃に冷却させた後、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．８８ｍＬ、３．０ｅｑ）を滴下した。３０分間撹拌した後、二塩化亜鉛の２－メチルテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、２．３６ｍＬ、３．０ｅｑ）を加え、２５℃にゆっくりと温度を上げ、１時間撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８１．４５ｍｇ、１５７．０３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、化合物００１－０６（５５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶媒を加えた。次に７０℃で、１時間還流させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルに０～５０％のジクロロメタン）で分離して、化合物００２－０７を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．０［Ｍ＋１］^＋。

ステップ７：化合物００２－０８の合成
５０ｍＬのバイアルに化合物００２－０７（４７４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、クロロベンゼン（５ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（３４８．８８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、４７０．１９μＬ、２．５ｅｑ）及び化合物００１－０８（３３９．２６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、１４０℃で、７２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２０％～１００％）で分離して、化合物００２－０８を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０．１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ８：化合物００２－０９の合成
１０ｍＬのバイアルに化合物００２－０８（１６０ｍｇ、２８５．９１μｍｏｌ、１ｅｑ）、塩化アンモニウム固体（１５．２９ｍｇ、２８５．９１μｍｏｌ、１ｅｑ）、鉄粉末（７９．８３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、エタノール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、７０℃で、３時間撹拌した。濾過して固体を除去し、反応溶液を濃縮し、５ｍＬのジクロロメタンで洗浄した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物化合物００２－０９を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．１［Ｍ＋１］^＋。

ステップ９：化合物００２－１０の合成
１０ｍＬのバイアルに化合物００２－０９（１５１ｍｇ、２８５．１０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、化合物００１－１１（７６．３６ｍｇ、３４２．１２μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５１ｍｇ、２８５．１０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１６２．６１ｍｇ、４２７．６５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、４０℃で、３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、３ｍＬのメタノールを加えＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５０％～８０％、７ｍｉｎ。化合物００２－１０を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３５．３［Ｍ＋１］^＋。

ステップ１０：化合物００２の合成
５０ｍＬのバイアルに化合物００２－１０（７０ｍｇ、９５．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）、メタノール（０．２ｍＬ）、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、２３．８２μＬ、１ｅｑ）を加え、２５℃で、１６時間撹拌した。反応溶液を直接に高速液体クロマトグラフィーで分離し、分離条件は：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～４０％、７ｍｉｎであり、粗生成物００２の塩酸塩を得た。

ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３５．２［Ｍ＋１］^＋；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ１．６７（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，４．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６７，２．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．４７－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）。

生物学的試験データ：
実験例１：キナーゼの体外阻害活性評価
^３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐ）を使用して、ＩＣ_５０値を測定し、Ａｘｌ、ｃ－Ｋｉｔ、Ｍｅｒ、ＤＤＲ２、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＴｒｋＡ、ＦＬＴ３に対する試験化合物の阻害能力を評価した。

緩衝液条件：２０ｍＭのヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのグリコールエーテルジアミン四酢酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％のポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１％のＤＭＳＯ。

化合物の処理：試験化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、ＩｎｔｅｇｒａＶｉａｆｌｏＡｓｓｉｓｔを使用して、ＤＭＳＯで特定の濃度に連続的に希釈した。
試験ステップ：基質を新たに調製した緩衝液に溶解させ、それに試験キナーゼを加え、穏やかに均一に混合した。音響技術（Ｅｃｈｏ５５０）を使用して、試験化合物を含むＤＭＳＯ溶液を上記の均一に混合した反応溶液に加え、室温で２０分間培養した。反応溶液中の化合物濃度は、３μＭ、１μＭ、０．３３３μＭ、０．１１１μＭ、０．０３７０μＭ、０．０１２３μＭ、４．１２ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４５７ｎＭ、０．１５２ｎＭであった。１５分間培養した後、^３３Ｐ－ＡＴＰ（活性０．０１μＣｉ／μＬ、Ｋｍ濃度）を加えて反応を開始させた。室温で、１２０分間反応させた後、フィルター結合法により放射性を検出した。キナーゼ活性データは、試験化合物を含むキナーゼ活性と空白群（ＤＭＳＯのみを含む）のキナーゼ活性の比較により表され、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いたカーブフィッティングによりＩＣ_５０値を得、実験結果は表１に示された通りである。

結論：本発明の化合物は、Ａｘｌ、ｃ－Ｋｉｔ、Ｍｅｒ、ＤＲＤ２、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＴｒｋＡ、ＦＬＴ３のいずれに対しても良好な阻害活性を示した。

実験例２：体外での肝ミクロソームの代謝安定性評価
1. 材料
1.1 肝ミクロソーム
ＳＤラット、マウス、ビーグル、カニクイザル及びヒトミクロソームは、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ又はＢｉｏＩＶＴから購入し、－８０℃の冷凍庫に保存した。
1.2 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、メーカー：Ｃｈｅｍ－ｉｍｐｅｘｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カタログ番号：００６１６。
1.3 対照化合物：テストステロン、ジクロフェナク、プロパフェノン。

2. 実験ステップ
2.1 作業溶液の製造
ストック溶液：１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液。
作業濃度の製造：１００％のアセトニトリル（有機相含有量：９９％のＡＣＮ、１％のＤＭＳＯ）を１００μＭに希釈した。
2.2 実験ステップ
それぞれＴ６０インキュベーションプレート及びＮＣＦ６０インキュベーションプレートと名付けられた２つの９６ウェルインキュベーションプレートを用意した。

４４５μＬのミクロソーム作業溶液（肝ミクロソームタンパク質濃度０．５６ｍｇ／ｍＬ）を、それぞれ、Ｔ６０インキュベーションプレート及びＮＣＦ６０インキュベーションプレートに加え、次に上記インキュベーションプレートを３７℃の水浴中に置き、約１０分間プレインキュベーションした。

プレインキュベーション後、Ｔ６０インキュベーションプレート及びＮＣＦ６０インキュベーションプレートに、それぞれ５μＬの試料又は対照化合物の作業溶液を加え、均一に混合した。ＮＣＦ６０インキュベーションプレートの各ウェルに５０μＬのリン酸カリウム緩衝液を加えて反応を開始した；Ｔ０停止プレートに１８０μＬの停止溶液（２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド及び２００ｎｇ／ｍＬのラベタロールを含むアセトニトリル溶液）及び６μＬのＮＡＤＰＨ再生系作業溶液を加え、Ｔ６０インキュベーションプレートから５４μＬの試料をＴ０停止プレート（Ｔ０試料生成）に取り出した。Ｔ６０インキュベーションプレートの各ウェルに、４４μＬのＮＡＤＰＨ再生系作業溶液を加えて、反応を開始させた。空白プレートには、５４μＬのミクロソーム作業溶液、６μＬのＮＡＤＰＨ再生系作業溶液及び１８０μＬの停止溶液のみを加えた。したがって、試験品又は対照化合物の試料では、化合物、テストステロン、ジクロフェナク及びプロパフェノンの最終反応濃度は１μＭであり、肝臓ミクロソームの濃度は０．５ｍｇ／ｍＬであり、反応系におけるＤＭＳＯ及びアセトニトリルの最終濃度は、０．０１％（ｖ／ｖ）及び０．９９％（ｖ／ｖ）であった。

適切な時間（例えば、５、１０、２０、３０、６０分など）培養した後、各停止プレートの試料ウェルに１８０μＬの停止溶液（２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド及び２００ｎｇ／ｍＬのラベタロールを含むアセトニトリル溶液）を加えた後、Ｔ６０インキュベーションプレートから６０μＬの試料を取り出して反応を停止させた。

すべての試料プレートをよく振とうし、３２２０ｘｇで２０分間遠心分離した後、各ウェルから８０μＬの上清を取り、２４０μＬの精製水で希釈して、液体クロマトグラフィータンデム質量分析に使用した。

3. 液体クロマトグラフィータンデム質量分析
すべての試料は分析のために注入された。
実験結果は表２に示された通りである。

注：ＣＬ_{ｉｎｔ（ｌｉｖｅｒ）}：肝臓固有のクリアランス。
結論：本発明の化合物は、引用文献の化合物ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂよりも優れた安定性を示した。

実験例３：化合物の薬物動態評価
試験目的：
ラットの体内における本発明の化合物の薬物動態特性の試験
実験材料：
ＳＤラット（オス）
実験操作：
標準プロトコルで、化合物の経口（ＰＯ）投与後のげっ歯類の薬物動態特性を試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に製造して、ラットに経口投与した。溶媒は１０％ＮＭＰ／４０％ＰＥＧ４００／５０％であった。２４時間以内（０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間）の全血試料を収集し、すべての血液試料を事前に０．５ＭＫ２－ＥＤＴＡ抗凝固剤を加えたマークされたプラスチック遠心分離管に入れた。血液試料を採取した後、４℃、３２００ｘｇで１０分間遠心分離して上清血漿を吸引し、速やかにドライアイスに置き、－２０℃又は更に低い温度に保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を使用して血中濃度を定量分析し、ピークに達する濃度、ピークに達する時間、クリアランス、半減期、薬物－時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメータを計算した。

実験結果：

注：Ｃ_ｍａｘ：ピークに達する濃度、Ｔ_ｍａｘ：ピークに達する時間、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}：ゼロ時点から最後の検出可能な濃度時点までの血漿濃度－時間曲線下面積。
結論：本発明の化合物は、ラットにおいて良好な薬物動態指数を示し、００１化合物の曝露量は、参照化合物ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂよりも優れていた。

Claims

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

（ただし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６及びＲ_１７は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択され、且つ、ここで、１つは必ずＤから選択される。）
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_６及びＲ_７は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_８及びＲ_９は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１０は、Ｈ及びＤから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１１は、Ｈ及びＤから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１２は、Ｈ及びＤから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１３は、Ｈ及びＤから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６及びＲ_１７は、それぞれ独立してＨ及びＤから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
チロシンキナーゼに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。