JP7026852B2 - チアジアゾール誘導体及びｇｌｓ１阻害剤としてのその使用 - Google Patents

チアジアゾール誘導体及びｇｌｓ１阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Description

本出願は以下の優先権を主張する：ＣＮ２０１８１１２０２７１３．０、出願日は２０１８年１０月１６日である。
本発明は一連のチアジアゾール誘導体、及びＧＬＳ１関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される誘導体化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される組成物に関する。
グルタミンは人体の最も豊富なアミノ酸であり、非必須アミノ酸の一種であり、一部はグルタミン酸とプリンの代謝から誘導されたアンモニアのアミド化によって循環中で摂取され、一部はブドウ糖から誘導されたα－ケトグルタレートのアミノ基転移作用及びその後続のアミド化によって生成される。グルタミナーゼ（ｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ、ＧＬＳ）はグルタミンのグルタミン酸とアンモニウムイオンへの分解を促進することができ、グルタミン酸はその後グルタミン酸デヒドロゲナーゼによってα－ＫＧ（α－ケトグルタレート）に転換した後、エネルギーと高分子材料の供給源を提供するためにα－ＫＧはＴＣＡ（トリカボン酸回路）回路に入る。より重要なことは、グルタミン代謝はＯＡＡ（オキサロアセテート）、アセチル－ＣｏＡ及びクエン酸の合成及び脂肪の生成を支援する炭素源を生成し、同時に酸化還元の定常状態を維持するためにプリン、ピリミジン及びＤＮＡとＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）及びＧＳＨ（グルタチオン）の合成を支援する窒素供給源を提供する。多くのアミノ酸、たんぱく質、ヌクレオチドおよびその他の生物学的に重要な分子を合成する前駆体として使われる。
グルタミンは細胞の成長と増殖に重要な役割を果たす。周知の通り、癌細胞は散逸の方式でブドウ糖を使用して好気性解糖を介してＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を生産し、同時に早い増殖を満足させるために癌細胞は必ずもう一つのエネルギー源であるグルタミンの酸化的リン酸化を使用してＡＴＰを生産しなければならない。増殖細胞、特に癌細胞ではＴＣＡ回路からのクエン酸の持続的な損失により、大量のＴＣＡ中間体を補充して合成代謝作用に必要なグルタミン消費を増やす必要があり、正常組織と比較して、ほとんどの癌細胞ではグルタミンの需要が増加し、消費が加速化し、ＧＬＳの活性も正常細胞よりもはるかに高い。上昇したグルタミン代謝は、癌細胞の成長と増殖のためにエネルギーと基質を提供するだけでなく、グルタミンを癌治療の効果的な候補になるようにした。
グルタミン代謝制限は癌細胞の成長を効果的に抑制でき、グルタミン代謝の一番目の核心酵素として、ＧＬＳの特異性抑制剤は癌細胞の中で細胞死滅を誘導できる。現在、２つの報道されたグルタミナーゼ抑制剤、Ｃａｌｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社が開発したＣＢ－８３９、Ｃｏｅｎｅｌｌ大学が開発した９６８化合物が臨床試験中にある。
Figure 0007026852000001
現在，細胞増殖関連疾患を治療するための新規なグルタミナーゼ阻害剤の開発は依然として必要である。
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 0007026852000002

ここで、
Figure 0007026852000003

は単結合及び二重結合から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６テロアルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６テロアルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
Ｌは－Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）－から選択され；
環Ａは５～１０員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂはフェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され；
ｍは１、２及び３から選択され；
ｎは１、２及び３から選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され；
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣＨ３から選択され；
前記Ｃ１－６ヘテロアルキル、５～６員ヘテロアリール及び５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して１、２、３又は４個の－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子を含有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ヘテロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ヘテロアルキルは１、２又は３個のＲａで任意に置換される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ヘテロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ヘテロアルキルは１、２又は３個のＲｂで任意に置換される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
Figure 0007026852000004
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
Figure 0007026852000005
は１、２又は３個のＲａで任意に置換される、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 0007026852000006
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
Figure 0007026852000007
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
Figure 0007026852000008
は１、２又は３個のＲｂで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 0007026852000009

から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲで任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
Figure 0007026852000010
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌは－ＣＨ２－及び
Figure 0007026852000011
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｌは
Figure 0007026852000012
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ａはピリジル、ピリダジニル、ピラジニル及び７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジニルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 0007026852000013
は
Figure 0007026852000014
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 0007026852000015
は
Figure 0007026852000016
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ｂはフェニル、ピラゾリル及びピリジルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 0007026852000017
は
Figure 0007026852000018
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
Figure 0007026852000019
は
Figure 0007026852000020
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
又、本発明の幾つかの実施の態様は前記変数の任意の組み合わせからなるものである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は
Figure 0007026852000021
から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ｍ及びｎは本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は
Figure 0007026852000022

から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは本発明に定義される通りである。
本発明は、又、以下の式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、前記化合物は
Figure 0007026852000023

Figure 0007026852000024

から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物は
Figure 0007026852000025

Figure 0007026852000026

Figure 0007026852000027

Figure 0007026852000028

から選択される。
本発明は、又、ＧＬＳ１関連疾患を治療する薬物の製造における前記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
＜定義と説明＞
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」又は「（－）」は左旋を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを表す。
別途に説明しない限り、楔形実線結合
Figure 0007026852000029
及び楔形点線結合
Figure 0007026852000030
で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合
Figure 0007026852000031
及び棒状点線結合
Figure 0007026852000032
で立体中心の相対配置を、波線
Figure 0007026852000033
で楔形実線結合
Figure 0007026852000034
又は楔形点線結合
Figure 0007026852000035
を、或いは波線
Figure 0007026852000036
で棒状実線結合
Figure 0007026852000037
及び棒状点線結合
Figure 0007026852000038
を表す。
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合から選択される場合、それが連結している２つの基が直接連結していることを示し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、
Figure 0007026852000039
における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
Figure 0007026852000040
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
Figure 0007026852000041
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、及び任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－を含む。
別に規定しない限り、用語である「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど）は、それ自体または別の置換基の一部として直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、完全飽和（例えば、アルキル）、一価または多価不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル、アリール）であってもよく、一置換または多置換されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であってもよく、二価または多価原子団を含んでもよく、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１～Ｃ１２は１～１２個炭素原子を表し、Ｃ１－１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択され、Ｃ３－１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される）を有する。「炭化水素基」として、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基が含まれるが、これらに限定されない。上記脂肪族炭化水素基として、鎖状と環状であるものが含まれ、具体的にはアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれるが、これらに限定されない。上記芳香族炭化水素基として、６～１２員の芳香族炭化水素例えば、ベンゼン、ナフタレン等が含まれるが、これらに限定されない。ある実施例において、「炭化水素基」という用語は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価および多価原子団を含んでもよい、直鎖または分枝鎖の原子またはそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの原子団の同族体または異性体が含まれるが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、１つまたは多数の二重または三重結合を有し、例として、例えば、ビニル基、２－プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２－イソペンテニル基、２－（ブタジエニル基）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、およびより高次の同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、それ自体、または別の用語と組み合わせて安定な直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子から構成される。ある実施例において、「ヘテロ炭化水素基」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて直鎖状、分枝鎖状炭化水素原子団またはその組成物を意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子から構成される。一つの典型的な実施形態では、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の内部位置のいずれ（炭化水素基における分子と繋がった位置の他の位置を含む）に位置することができるが、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は慣用表現に該当し、一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分にそれぞれ結合しているアルキルを意味する。例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３のように、多くとも２個のヘテロ原子が連続していてもよい。
別途に定義しない限り、用語「環式炭化水素基」、「ヘテロ環式炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル等）は、それ自体、または他の用語と組み合わせて、環化された「炭化水素基」または「ヘテロ炭化水素基」をそれぞれ意味する。さらに、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環式炭化水素基（例えば、ヘテロアルキルまたはヘテロ環式炭化水素基）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環における分子と繋がった位置の他の位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環式基の非限定的な例には、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフランインドール－３－イル、テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イル、１－ピペラジニルおよび２－ピペラジニルが含まれる。
別途に定義しない限り、「アルキル」は、一置換（例えば、－ＣＨ２Ｆ）または多置換（例えば－ＣＦ３）されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えばメチレン）または多価（例えばメチン）であってもよい直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示す。アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。
別途に定義しない限り、「アルケニル」とは鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素－炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどを含む。
特別に定義しない限り、「シクロアルキル」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル、ノルボルナニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
特別に定義しない限り、シクロアルケニルは任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の不飽和の炭素－炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルケニルの実例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル」とは、モノハロアルキルとポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル及び３－ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキルの実例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「アルコキシ」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキルを表し、別途に定義しない限り、Ｃ１－６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ及びＳ－ペントキシを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「アリール」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよく、単環又は多環（たとえば１～３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール」とは１～４個のヘテロ原子を含むアリール（又は環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニルオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル及び６－キノリルを含む。上記アリール及びヘテロアリールの環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
別途に定義しない限り、アリールはほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ、アリールチオ、アルアルキル）上記のように定義されたアリール及びヘテロアリール環を含む。そのため、用語「アルアルキル」とはアリールがアルキルに付着した原子団（たとえばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン）がたとえば酸素に置換されたアルキル、たとえばフェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル３－（１－ナフトキシ）プロピルなどを含む。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）ようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１、１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。
用語「後処理」は本発明の化合物の本発明のギ酸塩、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチル、ジクロロメタンまたはメタノールのような有機溶媒に溶解させ、１Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を濃縮する方法で、前記化合物の遊離状態を得ることを示す。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：ａｑは水を表し；Ｔ３Ｐは１－プロピルホスホン酸無水物（１－Ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＡＣＮはアセトニトリルを表し；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、１種類のアミン保護基であり；ＢＯＣはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、１種類のアミン保護基であり；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩を表し；ＴＨＦははテトラヒドロフランを表し；Ｂｏｃ２Ｏはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＨＣｌは塩酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ｍｐは熔点をを表し；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを表し；ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを表す。
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
＜技術効果＞
本発明の化合物は良好なＧＬＳ１酵素抑制活性を有し、有意な抗腫瘍効果があり、細胞増殖関連疾患の治療に潜在的利用価値がある。本発明の化合物は良好な溶解度及び透過性を有し、体内代謝安定性が高く、体内暴露量が高く、且つ生体利用度が高く、薬に製造する潜在的な化合物である。
試験化合物がヒト骨髄腫ＲＰＭＩ－８２２６細胞皮下移植腫瘍メスＣＢ－１７ＳＣＩＤモデルに与える相対的体重変化（％）である。ＩＰは空腹注射を表し；ＰＯは経口投与を表し；ＱＷは週１回を表し；ＱＤは１日１回を表し；ＢＩＤは１日２回を表す。相対的体重変化は投与開始時の動物の体重に基づいて計算して得られる。データポイントは群内の平均体重変化百分率を表し、誤差線は標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
中間体１－７
Figure 0007026852000042

合成スキーム：
Figure 0007026852000043
工程１：化合物水酸化カリウム（３．２５ｇ、５７．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に添加した後、０℃でゆっくりと化合物１－７－１（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及び化合物１－７－２（３．１９ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）混合溶液に滴下し、反応を２５℃で１９時間攪拌した。反応終了後、ｔｒｅｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で抽出し、水相を希塩酸でｐＨ＝５になるまで酸性化させた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、その後、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％のＤＥＡ）；勾配：５％～４０％；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；溶出時間：１０．０ｍｉｎ）で分離して化合物１－７を得、保持時間は３．２８分であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．４３（ｓ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０２～７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１２～７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．８９、５．１４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
実施例１＆２：化合物１＆２の製造
Figure 0007026852000044

合成スキーム：
Figure 0007026852000045
工程１：化合物１－１（１．５０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）、１－２（３．２５ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２２．２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１７ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）に添加し、窒素ガスの保護下で８０℃で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）で精製して化合物１－３を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３１０であり、測定値は３１０であった。
工程２：化合物１－３（３．０ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、４Ｍ）に添加し、２５℃で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を蒸発して乾燥させて化合物１－４を得、直接的に次の反応に使用した。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１０Ｈ１２ＣｌＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋２１０であり、測定値は２１０であった。
工程３：化合物１－４（２．０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、１－５（１．７２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（４．８１ｇ、５７．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で６時間攪拌した。濾過し、蒸発して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して化合物１－６を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１２Ｈ１３ＣｌＮ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３０９であり、測定値は３０９であった。
工程４：化合物１－６（０．８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、１－７（０．６９ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、順次にジイソプロピルエチルアミン（５０２．２５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及び１－プロピルホスホン酸無水物（２．４７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、５０％の酢酸エチル溶液）を添加し、反応を２５℃で４時間攪拌した。減圧しながら蒸留して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して化合物１－８を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２２Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５５９であり、測定値は５５９であった。
工程５：化合物１－８（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に添加した後、乾燥したパラジウム炭素（純度：１０％、０．０５ｇ）およびギ酸アンモニウム（０．３４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で４０℃で１時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した後、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）；勾配：５％～４０％；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；溶出時間：８．０ｍｉｎ）で分離して化合物１及び２を得た。
化合物１の保持時間は３．５２ｍｉｎであり；ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５であり、測定値は５２５であった。
化合物２の保持時間は３．９４ｍｉｎであり；ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５であり、測定値は５２５であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ１．８０～１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．８０～２．８６（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、４．０２～４．０５（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ＆４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７～８．０２（ｍ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝４．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例３＆４：化合物３＆４の製造
Figure 0007026852000046

合成スキーム：
Figure 0007026852000047
工程１：化合物１－３（１．７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に添加した後、乾燥したパラジウム炭素（純度：１０％、０．２ｇ）を添加し、水素ガスで２回置換し、１５ｐｓｉの水素ガスで２５℃で１２時間攪拌した。濾過し、溶媒を蒸発して乾燥させた後、残留物を薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物３－２を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７８であり、測定値は２７８であった。
工程２：化合物３－２（０．２ｇ、７２１．０８μｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、４Ｍ）に添加し、２５℃で０．５時間攪拌した。反応終了後、蒸発して乾燥させ、化合物３－３を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１０Ｈ１５Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋１７８であり、測定値は１７８であった。
工程３：化合物３－３（０．１２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び１－５（０．１２９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（０．３６１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で６時間攪拌した。濾過し、溶媒を蒸発して乾燥させた後、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して化合物３－５を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１２Ｈ１６Ｎ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２７７であり、測定値は２７７であった。
工程４：化合物３－５（０．１５ｇ、５４２．７７μｍｏｌ）及び１－７（１４５．５５ｍｇ、５４２．７７μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、順次にＤＩＥＡ（１０５．２２ｍｇ、８１４．１６μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（５１８．１０ｍｇ、８１４．１６μｍｏｌ、４８４．２０、５０％の酢酸エチル溶液）を添加し、反応を２５℃で２時間攪拌した。減圧しながら溶媒を蒸発して乾燥させ、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して化合物３及び化合物４を得た。
化合物３はＲｆ＝０．４５であり；ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５２７であり、測定値は５２７であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ１．８２～１．８９（ｍ、４Ｈ）、２．００～２．１４（ｍ、４Ｈ）、３．０５～３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、４．０７～４．１１（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２８～７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９～７．７１（ｍ、２Ｈ）、９．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ＆２．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物４はＲｆ＝０．３８であり；ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋５２７であり、測定値は５２７であった。
実施例５：化合物５（塩酸塩）の製造
Figure 0007026852000048

合成スキーム：
Figure 0007026852000049
工程１：化合物１－２（４．７７ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）、５－２（２ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５７ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）に添加した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８２．３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃に昇温させ、窒素ガスの保護下で１時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を蒸発して乾燥させ、水（１００ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発して乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物５－３を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３１０であり、測定値は３１０であった。
工程２：化合物５－３（０．２ｇ、６４５．６０μｍｏｌ）、５－４（１５４．５８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に添加した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．６２ｍｇ、３２．２８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２０．７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２－（Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）－２’，４’，６’－ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ）（３０７．７７ｍｇ、６４５．６０μｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃に昇温させ、窒素ガスの保護下で１６時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を蒸発して乾燥させ、水（１００ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で分離して化合物５－５を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２９０であり、測定値は２９０であった。
工程３：化合物５－５（０．１ｇ、３４５．５８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に添加した後、窒素ガスの保護下でパラジウム炭素（０．０２ｇ、純度：１０％）を添加し、反応を１５ｐｓｉの水素ガスで４０℃で３０分間反応させた。濾過し、濾液を蒸発して乾燥させ、化合物５－６を得、直接的に次の反応に使用した。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２９２であり、測定値は２９２であった。
工程４：化合物５－６（０．０４ｇ、１３７．２７μｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、反応を２５℃で５分間攪拌した。溶媒を蒸発して乾燥させ、化合物５－７を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１１Ｈ１７Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋１９２であり、測定値は１９２であった。
工程５：化合物５－７（２７．９０ｍｇ、１４１．１６μｍｏｌ）及び化合物１－５（２５．４１ｍｇ、１４１．１６μｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（７１．１５ｍｇ、８４６．９６μｍｏ）を添加した後、９０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を蒸発して乾燥させ、化合物５－９を得、粗生成物は直接的に次の工程に使用した。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１３Ｈ１８Ｎ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２９１であり、測定値は２９１であった。
工程６：化合物５－９（０．０５ｇ、１７２．１８μｍｏｌ）及び化合物１－７（０．０３ｇ、１１１．８７μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、順次にＴ３Ｐ（１０６．７９ｍｇ、１６７．８１μｍｏｌ、９９．８０μＬ、純度：５０％）及びＤＩＥＡ（１６７．８１μｍｏｌ、２９．２３μＬ）を添加し、反応を４０℃で１時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発して乾燥させた後、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ；Ｂ（アセトニトリル）％：４０％～７０％、１０ｍｉｎ）で精製して化合物５の塩酸塩を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２３Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５４１であり、測定値は５４１であった。化合物５の塩酸塩は後処理工程を通じて化合物５を得ることができる。
実施例６：化合物６（塩酸塩）の製造
Figure 0007026852000050

合成スキーム：
Figure 0007026852000051
工程１：化合物５－３（０．２ｇ、６４５．６０μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させた後、パラジウムアセテート（７．２５ｍｇ、３２．２８μｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２６．６３ｍｇ、６４．５６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９７．９９ｍｇ、９６８．４０μｍｏｌ、１３４．７９μＬ）を添加し、反応を５０ｐｓｉの一酸化炭素で８０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を蒸発して乾燥させ、水（１０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発して乾燥させ、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で分離して化合物６－２を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３３４であり、測定値は３３４であった。
工程２：化合物６－２（０．１ｇ、２９９．９６μｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）で２５℃で５分間攪拌した。反応終了後、溶媒を蒸発して乾燥させて化合物６－３を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２３４であり、測定値は２３４であった。
工程３：化合物６－３（０．０７ｇ、３００．０９μｍｏｌ）、化合物１－５（５４．０２ｍｇ、３００．０９μｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（１５１．２６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、７０．０３μＬ）を添加し、反応を９０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を蒸発して乾燥させて化合物６－５の粗生成物を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１５Ｈ１８Ｎ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３４７であり、測定値は３４７であった。
工程４：化合物６－５（１００ｍｇ、粗生成物）及び化合物１－７（４７８．６６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｔ３Ｐ（１．７０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．５９ｍＬ、純度：５０％）及びジイソプロピルエチルアミン（３４６．０４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、４６６．３５μＬ）を添加し、反応を４０℃で１時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発して乾燥させ、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して化合物６－７を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２５Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５９７であり、測定値は５９７であった。
工程５：化合物６－７（０．０２ｇ、３３．５３μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に添加した後、窒素ガスでパラジウム炭素（０．０２ｇ、純度：１０％）を添加し、１５ｐｓｉの水素ガスで４０℃で１０分間反応させた。濾過し、濾液を蒸発して乾燥させ、化合物６－８を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２５Ｈ２６Ｆ４Ｎ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５９９であり、測定値は５９９であった。
工程６：化合物６－８（０．０１ｇ、１６．７１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）メタノール（２ｍＬ）水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１２．３３ｍｇ、２９３．８３μｍｏｌ）を添加し、反応を２５℃で１時間攪拌した。濾過し、濾液を蒸発して乾燥させ、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離して（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：３０％～６０％、１０ｍｉｎ）化合物６の塩酸塩を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５７１であり、測定値は５７１であった。化合物６の塩酸塩は後処理工程を通じて化合物６を得ることができる。
実施例７：化合物７（塩酸塩）の製造
Figure 0007026852000052

合成スキーム：
Figure 0007026852000053
工程１：化合物７－１（０．９ｇ、１３７．２７μｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、反応を３０℃で１５分間攪拌した。溶媒を蒸発して乾燥させ、化合物７－２を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１２Ｈ２２ＢＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２２４であり、測定値は２２４であった。
工程２：化合物７－２（０．９４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、化合物１－５（０．５３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．７２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１００℃で１時間攪拌し、反応溶液を直接的に次の工程に使用した。化合物７－４、ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１４Ｈ２３ＢＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３２３であり、測定値は３２３であった。
工程３：化合物７－４のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に化合物１－７（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｔ３Ｐ（０．４４ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ、純度：５０％）を添加し、反応を４０℃で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧して乾燥させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発して乾燥させ、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して化合物７－６を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２４Ｈ２９ＢＦ４Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５７３であり、測定値は５７３であった。
工程４：化合物７－６（３３１．３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、化合物７－７（０．１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６０．０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に添加した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４．７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を９０℃に昇温させ、窒素ガスの保護下で１０分間攪拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発して乾燥させた後、順次に薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）及び分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：３５％～５４％、７ｍｉｎ）で精製して化合物７の塩酸塩を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５４０であり、測定値は５４０であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δｐｐｍ １．９３～２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５０～２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．７６（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．９７～４．０２（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９～７．５０（ｍ、３Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）。化合物７の塩酸塩は後処理工程を通じて化合物７を得ることができる。
実施例８：化合物８（トリフルオロ酢酸塩）の製造
Figure 0007026852000054

合成スキーム：
Figure 0007026852000055
工程１：化合物３－５を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ，１０μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．１％のアンモニア水）；勾配：３５％；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；溶出時間：１０．０ｍｉｎ）で分離して化合物８－４を得、保持時間は４．２１ｍｉｎであった。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１２Ｈ１６Ｎ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２７７であり、測定値は２７７であった。
工程２：化合物８－１（５ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）及び化合物８－２（１１．１４ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水酸化カリウム（１１．３３ｇ、２０１．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、反応を２５℃で２４時間攪拌した。濾過し、濾液を蒸発して乾燥させた後、残留物に水（３００ｍＬ）を添加し、その後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、水相を１Ｎの塩酸でｐＨ＝６に調整して固体を析出させ、濾過し、乾燥させて化合物８－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１６、２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５～７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．３１（ｍ、１Ｈ）、９．８８～１０．１６（ｍ、１Ｈ）。
工程３：化合物８－３（２１．３０ｍｇ、１０８．５５μｍｏｌ）及び化合物８－４（３０．００ｍｇ、１０８．５５μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｔ３Ｐ（４８．４２μＬ、１６２．８２μｍｏｌ、５０％の酢酸エチル溶液）及びＤＩＥＡ（２１．０４ｍｇ、１６２．８２μｍｏｌ）を添加し、反応を４０℃で１時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発して乾燥させ、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離して（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ｍｍ，５μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：２５％～４７．５％、７ｍｉｎ）化合物８のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５であり、測定値は４５５であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ１．９３～２．１４（ｍ、９Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９７～４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９３～６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．０４～７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７～８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．０４～８．０９（ｍ、１Ｈ）、９．２４（ｄ、Ｊ＝４．０２Ｈｚ、１Ｈ）。化合物８の塩酸塩は後処理工程を通じて化合物８を得ることができる。
表１で表される化合物は化合物８と類似の方法で製造でき、ここで、実施例１０は市販のキラルカルボン酸で製造した。化合物の塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩は後処理工程を通じて当該化合物を得ることができる：
Figure 0007026852000056
Figure 0007026852000057
Figure 0007026852000058
Figure 0007026852000059
実施例１３：化合物１３（トリフルオロ酢酸塩）の製造
Figure 0007026852000060

合成スキーム：
Figure 0007026852000061
工程１：化合物１３－１（６．０ｇ、２８．７８ｍｍｏｌ）、化合物１３－２（３．１１ｇ、３１．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２８ｇ、７１．９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５４８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．０２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に添加し、窒素ガスの保護下で２５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を添加して抽出し、乾燥させ、濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物１３－３を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋２２６であり、測定値は２２６であった。
工程２：化合物１３－３（５．５ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５４０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。濾過し、濃縮して化合物１３－４を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ８Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２１８であり、測定値は２１８であった。
工程３：化合物１３－４（５．３ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に塩酸（３５．３３ｍＬ、１Ｎ）を添加し、６０℃で２時間攪拌した。濾過し、濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物１３－５を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ６Ｈ４ＣｌＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋１５４であり、測定値は１５４であった。
工程４：化合物１３－５（０．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に化合物１３－６（６９０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間攪拌した。濾過し、濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）化合物１３－７を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１２Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋２９４であり、測定値は２９４であった。
工程５：化合物１３－７（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に化合物１－２（０．１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で８０℃で２時間攪拌した。濾過し、濃縮した後、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物１３－９を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５であり、測定値は４５５であった。
工程６：化合物１３－９（１２０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ、１：１）に添加し、２５℃で１０分間攪拌した。反応終了後、溶媒を蒸発して乾燥させ、化合物１３－１０を得、直接的に次の反応に使用した。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３５５であり、測定値は３５５であった。
工程７：化合物１３－１０（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び化合物１－５（５０．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（７２．９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間攪拌した。濾過し、蒸発して乾燥させた後、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して化合物１３－１２を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２０Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５４であり、測定値は４５４であった。
工程８：化合物１３－１２（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び化合物１－７（５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、順次にＴ３Ｐ（１６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５０％の酢酸エチル溶液）、ＤＩＥＡ（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間攪拌した。反応終了後、濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して化合物１３－１４を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ３０Ｈ２５Ｆ４Ｎ７Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋７０４であり、測定値は７０４であった。
工程９：化合物１３－１４（８０．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５．００ｍＬ）に添加し、６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、直接的に濃縮して粗生成物化合物８を得、分取高速液体クロマトグラフィーで分離し（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ； ５μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：２５％～５５％、８ｍｉｎ）精製して化合物１３のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値はＣ２４Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５６４であり、測定値は５６４であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ１．９３～２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．３６～２．９１（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．６７～３．８６（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝３．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８～７．１５（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、１０．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）。化合物１３の塩酸塩は後処理工程を通じて化合物１３を得ることができた。
実施例１４：化合物１４
Figure 0007026852000062

合成スキーム：
Figure 0007026852000063
工程１：化合物１３（３０．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に添加した後、乾燥したパラジウム炭素（純度：１０％、３ｍｇ）を添加し、水素ガスで３回置換し、反応を１５ｐｓｉの水素ガスで２５℃で１時間攪拌した。濾過し、濃縮した後、残留物を薄層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離して化合物１４を得た。ＭＳ ＥＳＩの計算値はＣ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋５６６であり、測定値は５６６であった。
実験１：ＧＬＳ１カップリング反応系における化合物の活性試験
試薬及び機器：
Figure 0007026852000064
Figure 0007026852000065
反応試薬の準備：
関連試薬は実験の当日製造しなければならない：
１Ｘ分析緩衝液の製造
最終に製造された実験用緩衝液における各成分の最終の濃度は：５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭのＫ２ＨＰ０４、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００であった。
２Ｘ分析緩衝液の製造：
試薬を取り出し、使用のために氷上で自然に溶かせた；
１Ｘ分析緩衝液を使用して実験における“溶液Ａ”（溶液Ａは：Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、ＮＡＤ＋及びＧＬＤＨを含有）を製造し、各成分が最後の実験系で形成した最終濃度はそれぞれ：４．５ｍＭのＬ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、２ｍＭのＮＡＤ＋、４Ｕ／ｍＬのＧＬＤＨであった。
１Ｘ分析緩衝液を使用して実験における“Ｂ”－－－２Ｘの酵素溶液（溶液ＢはＧＬＳ１酵素を含有）を製造し、ＧＬＳ１が最後の実験系で形成した最終濃度は２ｎＭであった。
実験作業工程：
実験プレート、即ち、実験前にＬａｂｃｙｔｅ社のＥＣＨＯによって準備された、化合物の勾配濃度及び対応するＤＭＳＯ溶液を含有する実験プレート：
実験プレートを取り出し、実験プレートの第２～２３列に２０μＬの溶液Ｂ（酵素ＧＬＳ１溶液）を添加した後、実験プレートの第１及び２４列に２０μＬの分析緩衝液を添加し、１及び２４列を実験系における対照群とした；
１０００ｒｐｍで３０秒遠心分離した；
ラップで密封し、プレートを２３℃に置き、１時間培養した；
１時間培養した後、実験プレートの１～２４列（即ち、全列に試料を添加）に２０μＬの溶液Ａを添加した；
１０００ｒｐｍ／ｓで３０秒遠心分離した；
実験プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣに置き、動的モードで連続的に２０分間プレートを読み取った（プレートの読み取り間隔は１分に設定）。
化合物の阻害活性結果は表２に示す通りであった。
Figure 0007026852000066
実験結論：
本発明で設計した化合物は良好なＧＬＳ１酵素阻害活性を表し、細胞増殖関連疾患の治療に潜在的な利用価値がある。
実験例２：化合物の薬物動態学的評価
実験目的：マウス体内における実験化合物の薬物動態学の測定
実験材料：
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（メス、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）
実験操作：実験化合物を溶解させた後、得られた透明な溶液を、それぞれ尾静脈注射及び胃内投与の方法でメスＣ５７ＢＬ／６マウスに投与した（一晩絶食させ、７～９週齢であった）。試験化合物又は対照化合物を投与した後、尾静脈注射群は０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間、胃内投与群は０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間で、それぞれ下顎静脈から血液を採取し、遠心分離した後血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方で血液薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＴＭ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３薬物動態学的ソフトウェアを使用して、非コンパートメントモデル台数台形の方法で関連薬物動態的パラメータを計算した。試験結果は以下に示す通りであった：
Figure 0007026852000067
注意： Ｔ１／２は消失半減期を表し；Ｃｍａｘはピークに達する濃度を表し；
ＡＵＣ０－ｉｎｆは０時から無限大に行くときの血漿濃度－時間曲線下の面積を表し；
Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙは生体利用率を表した。
結論： 本発明の化合物は良好な経口投与の生体利用率を有し、比較的高い暴露量を有し、良好な体内効能を生成するに有利である。
実験例３：ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ－８２２６細胞皮下異種移植腫瘍ＣＢ－１７ＳＣＩＤヌードマウスモデルの生体内薬力学研究
実験目的： ポマリドマイドは多発性骨髄腫の治療に使用され、本実験は、ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ－８２２６細胞皮下異種移植腫瘍ＣＢ－１７ＳＣＩＤヌードマウスモデルに対して試験化合物にポマリドマイドを併用した生体内薬物の有効性を評価することである。
実験動物： ６～８週齢のメスＣＢ－１７ＳＣＩＤヌードマウスであって、体重は１８～２２ｇであり；サプライヤーは：上海ＬｉｎｇＣｈａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈである。
実験方法と工程：
１．１細胞の培養
ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ８２２６細胞を体外で単層培養し、培養条件は、ＲＰＭＩ１６４０培地（ブランド：ｇｉｂｃｏ－２２４０００８９、バッチ：１８９４２２０）に１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加し、３７℃、５％のＣＯ２で培養した。週２回、トリプシン－ＥＤＴＡで、通常の消化処理を実施して継代培養した。細胞の飽和度が８０％～９０％に達した時、細胞を取って、カウントし、接種した。
１．２腫瘍細胞の接種（腫瘍接種）
０．２ｍＬ（６×１０６個）のＲＰＭＩ８２２６細胞（マットリーゲルを添加、体積比は１：１である）をマウスの右の背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が３７４ｍｍ３に達した時、群を分けて投与を開始した。
１．３試験化合物の製造
試験化合物（化合物２）を１０ｍｇ／ｍＬの透明な溶液に製造し、溶媒は０．２％のツイン－８０及び２５％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含有する１０ｍＭのクエン酸緩衝液であり、ｐＨ＝４である。ＣＢ－８３９を１０ｍｇ／ｍＬの透明な溶液に製造し、溶媒は２５％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含有する１０ｍＭのクエン酸緩衝液であり、ｐＨ＝２．２である。ポマリドマイド（ｐｏｍａ）を０．１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液に製造し、溶媒は２０％のＰＥＧ４００＋８０％（２０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）である。
１．４腫瘍の測定及び実験指標
実験指標は腫瘍成長が阻害されたか、遅延されたかまたは治癒されたかを調査することである。腫瘍の直径を週２回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であって、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
化合物の抗腫瘍効果はＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価された。ＴＧＩ（％）は腫瘍成長阻害率を表した。ＴＧＩ（％）は：ＴＧＩ（％）＝［１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－前記処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％で計算された。
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：計算式は以下の通りである：Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶは治療群のＲＴＶ平均値であり；ＣＲＴＶは陰性対照群のＲＴＶ平均値である）。腫瘍の測定結果に基づいて、相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は群分け投与時（即ち、ｄ０）測定して得られた腫瘍体積であり、Ｖｔは特定の時点で測定した腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは同じ日のデータである。
１．５統計分析
統計分析は、各群の各時点の腫瘍体積の平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）を含有する（具体的なデータは、表４を参照）。治療群は、試験終了時、投与後１４日目に最高の治療効果を示したため、このデータに基づき、統計分析を行い、群間の差異を評価した。２つの群間の比較はＴ検定によって分析し、３つ以上の群間の比較は一元配置分散分析によって分析し、分散が均一ではない場合は、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法を使用して検定した。分散は有意差がない場合は、Ｄｕｎｎｅｔ（両側）法を使用して分析した。ＳＰＳＳ １７．０で全部のデータを分析した。Ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。
相乗効果の統計分析：Ｑ値計算法（キングの公式法とも呼ばれる）：Ｑ＝ＴＧＩＡ＋Ｂ／（ＴＧＩＡ＋ＴＧＩＢ－ＴＧＩＡｘＴＧＩＢ）。ＴＧＩＡ、ＴＧＩＢ及びＴＧＩＡ＋ＢはそれぞれＡ薬物、Ｂ薬物の単独投与、ＡＢ併用投与時の腫瘍抑制率である。
１．６実験動物の日常観察
実験では、試験化合物が動物の体重に対する影響を調査するとともに、動物の日常的な行動と活動、食品と水の摂取量（目でチェック）、外観的兆候または他の異常状態を日常的に確認した。各群の動物数に基づき、群内の動物の死亡数及び副作用を記録した。
１．７実験結果
１．７．１動物体重
実験動物の体重は、薬物の毒性を測定する間接的な参照指標として使用された。前記モデルでは、投与群いずれも有意な体重減少示していなく、発病または死亡現象がなかった。ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ－８２２６細胞皮下移植腫瘍メスＣＢ－１７ＳＣＩＤモデルの体重に対する試験化合物の影響は、図１に示す通りであった。
１．７．２腫瘍体積
ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ－８２２６細胞皮下移植腫瘍メスＣＢ－１７ ＳＣＩＤモデルに化合物２で治療した後の各群の腫瘍体積の変化は、表４に示す通りであった。
Figure 0007026852000068
注意：
“－－”は計算する必要がないことを表し；ＰＯは経口投与を表し；ＢＩＤは１日２回を表し；ＱＤは１日１回を表した。
ａ．平均値±ＳＥＭ。
ｂ．腫瘍成長阻害はＴ／Ｃ及びＴＧＩ（ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔ２１－Ｔ０）／（Ｖ２１－Ｖ０）］×１００）によって計算された。
ｃ．ｐ値は腫瘍体積に基づいて計算された。
１．８ 試験結論及び議論
ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ－８２２６細胞の移植腫瘍モデルでは、投与を開始して１４日目、溶媒対照群の担癌マウスの腫瘍体積は２１４５ｍｍ３に達し、１ｍｇ／ｋｇの試験化合物ポマリドマイド（Ｐｏｍａ）は、溶媒対照群と比較して有意な抗腫瘍効果がなく（Ｔ／Ｃ＝６８．８％、ＴＧＩ＝３４．０％、ｐ＝０．４６５）、腫瘍体積は１５４２ｍｍ３であった。１００／１ｍｇ／ｋｇのＣＢ－８３９／Ｐｏｍａは溶媒対照群と比較して有意な抗腫瘍効果がなく（Ｔ／Ｃ＝４７．３％、ＴＧＩ＝５６．２％、ｐ＝０．０６８）、腫瘍体積は１１５１ｍｍ３であり；１００／１ｍｇ／ｋｇの化合物２／Ｐｏｍａは溶媒対照群と比較して有意な抗腫瘍効果があり（Ｔ／Ｃ＝４６．３％、ＴＧＩ＝６１．１％、ｐ＝０．０４０）、腫瘍体積は１０６２ｍｍ３であった。
ＣＢ－８３９／ＰｏｍａはＱ値分析法を使用し、Ｑ値＜１．１５であり、相乗効果がなかった。化合物２／ＰｏｍａはＱ値分析法を使用し、Ｑ値＞１．１５であり、相乗効果があった。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007026852000069

    （ここで、
    Figure 0007026852000070

    は単結合及び二重結合から選択され；
    Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル及びＣ １－３ アルコキシから選択され、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ １－３ アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換され；
    Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－６アルキル及びＣ １－３ アルコキシから選択され、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ １－３ アルコキシは１、２又は３個のＲｂで任意に置換され；
    Ｌは－Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）－から選択され；
    環Ａは５～１０員ヘテロアリールから選択され；
    環Ｂはフェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され；
    ｍは１、２及び３から選択され；
    ｎは１、２及び３から選択され；
    Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され；
    Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ １－３ アルキル及びＣ １－３ アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
    ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣＨ３から選択され；
    前記５～６員ヘテロアリール及び５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して１、２、３又は４個の－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及びＮから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する。）
  2. Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲａで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
    Figure 0007026852000071

    から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
    Figure 0007026852000072

    は１、２又は３個のＲａで任意に置換される、請求項２に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 0007026852000073

    から選択される、請求項３に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ １－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは１、２又は３個のＲｂで任意に置換される、請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
    Figure 0007026852000074

    から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
    Figure 0007026852000075

    は１、２又は３個のＲｂで任意に置換される、請求項５に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 0007026852000076

    から選択される、請求項６に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３及び
    Figure 0007026852000077

    から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｌは－ＣＨ２－及び
    Figure 0007026852000078

    から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｌは
    Figure 0007026852000079

    から選択される、請求項９に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  11. 環Ａはピリジル、ピリダジニル、ピラジニル及び７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジニルから選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  12. 構造単位
    Figure 0007026852000080

    は
    Figure 0007026852000081

    から選択される、請求項４又は請求項１１に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  13. 構造単位
    Figure 0007026852000082

    は
    Figure 0007026852000083

    から選択される、請求項１２に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  14. 環Ｂはフェニル、ピラゾリル及びピリジルから選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  15. 構造単位
    Figure 0007026852000084

    は
    Figure 0007026852000085

    から選択される、請求項１４に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  16. 構造単位
    Figure 0007026852000086

    は
    Figure 0007026852000087

    から選択される、請求項１５に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
  17. 以下から選択される請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007026852000088

    （ここで、
    Ｒ１は請求項１～４のいずれか１項に定義される通りであり；
    Ｒ２、Ｌ、ｍ、及びｎは請求項１に定義される通りである。）
  18. 以下から選択される請求項１７に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007026852000089

    （ここで、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ｍ及びｎは請求項１７に定義される通りである。）
  19. 以下から選択される下記式で表される化合物、その立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007026852000090

    Figure 0007026852000091

  20. 以下から選択される、請求項１９に記載の化合物。
    Figure 0007026852000092

    Figure 0007026852000093

    Figure 0007026852000094

    Figure 0007026852000095

  21. ＧＬＳ１関連疾患を治療する薬物の製造における請求項１～請求項２０のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体若しくは互変異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
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