JP7275053B2 - Ｇｌｓ１阻害剤としての化合物 - Google Patents

Ｇｌｓ１阻害剤としての化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP7275053B2
JP7275053B2 JP2019568772A JP2019568772A JP7275053B2 JP 7275053 B2 JP7275053 B2 JP 7275053B2 JP 2019568772 A JP2019568772 A JP 2019568772A JP 2019568772 A JP2019568772 A JP 2019568772A JP 7275053 B2 JP7275053 B2 JP 7275053B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
carbon atom
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019568772A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020523369A (ja
Inventor
ヨンカン リャオ
チャオナン リウ
チャンチン ウェイ
ハオ ウー
シューホイ チェン
Original Assignee
メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド filed Critical メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
Publication of JP2020523369A publication Critical patent/JP2020523369A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7275053B2 publication Critical patent/JP7275053B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2017年06月13日に出願された中国特許出願であるCN201710444039.6の優先権を主張する。その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、GLS1阻害剤としての新規な一種類の化合物に関し、具体的に、式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
グルタミンは、人体で最も豊富なアミノ酸で、非必須アミノ酸である。その一部は、グルタミン酸とプリン代謝に由来するアンモニアとのアミド化により循環から摂取され、一部はグルコース由来α-ケトグルタル酸のアミノ基転移とそれに続くアミド化により生成される。グルタミン加水分解酵素1（グルタミナーゼ1、GLS1）は、グルタミンのグルタミン酸とアンモニウムイオンへの分解を促進することができ、グルタミン酸はその後、グルタミン酸デヒドロゲナーゼによってα-KG（α-ケトグルタル酸）に変換され、次に、α-KGは、TCA（トリカルボン酸サイクル）サイクルに入り、エネルギーと高分子材料のソースを提供する。さらに重要なことは、グルタミン代謝によって生成される炭素源が、OAA（オキサロ酢酸）、アセチルCoAおよびクエン酸の合成と脂肪生成をサポートし、同時に、窒素源を提供し、プリン、ピリミジン、DNA、NADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）およびGSH（グルタチオン）の合成をサポートし、レドックスの恒常態を維持することである。多くのアミノ酸、タンパク質、ヌクレオチド、および他の生物学的に重要な分子の合成の前駆体とする。
グルタミンは細胞の成長と増殖に重要な役割を果たす。癌細胞は、グルコースを使用して消散的な方式で好気的解糖によりATP（アデノシン三リン酸）を生成し、同時に、急速な増殖に対応するために、癌細胞は別のエネルギー源であるグルタミンの酸化的リン酸化を利用してATPを生成する必要があることは、よく知られている。増殖細胞、特に癌細胞において、TCAサイクルからのクエン酸塩の連続的な損失のため、多量のTCA中間体を追加する必要があり、アナボリックニーズのためにグルタミン消費が増加する。正常組織と比較して、ほとんどの癌細胞ではグルタミンの必要量が増加し、より速く消費され、GLS1活性も正常細胞よりもはるかに高くなる。グルタミン代謝の上昇は、がん細胞の成長と増殖のためのエネルギーと基質を提供するだけでなく、グルタミンをがん治療の有効な候補にする。
グルタミン代謝制限は、癌細胞の成長を効果的に阻害することができ、グルタミン代謝の最初の重要な酵素として、GLS1特異的阻害剤は癌細胞の細胞死を誘発することができる。報告されている2つグルタミナーゼ阻害剤であるCalithera Biosciencesが開発したCB-839とCornell大学が開発した968化合物が臨床試験中にある。
目前では、細胞増殖に関連する疾患の治療のための新しいグルタミナーゼ阻害剤を開発する必要性がまだある。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007275053000001
 ただし、
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、選択的に1、2又は3個のRで置換された：C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり；
R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、それぞれ独立して選択的に1、2又は3個のRで置換された：C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり;
R3はHから選択されるものであり；
あるいは、R1とR3が結合して一つのC3-6シクロアルキルを形成し；
環Bは、フェニル、5～6員のヘテロアリールから選択されるものであり；
nは、0、1、2、または3から選択されるものであり；
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、選択的に1、2または3個のR'で置換された：C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり;
R'は、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり；
R1がHから選択されるものであり、あるいは、R1とR3が結合して一つのC3-6シクロアルキル基を形成する場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子ではなく；
R1がHから選択されるものではない場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（R）または（S）の単一の鏡像異性体形で或いは1つの鏡像異性体に富む形で存在し；
上記C1-6ヘテロアルキル、5～6員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は、N、-O-、-S-、-NH-から選択されるものであり；
上記ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3または4から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩において、RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは、選択的に1、2もしくは3個のR'で置換された：C1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩において、RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは選択的に1、2もしくは3個のR'で置換された：Me、Et、
Figure 0007275053000002
 から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩において、RはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、Et、
Figure 0007275053000003
 から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは、選択的に1、2もしくは3個のRで置換された：C1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、Et、
Figure 0007275053000004
 から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、それぞれ独立して選択的に1、2もしくは3個のRで置換された：C1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、
Figure 0007275053000005
 から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記nは、0、1または2から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記構造単位
Figure 0007275053000006
 は、
Figure 0007275053000007
 から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記環Bは、フェニルおよびピリジンから選択されるものである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記構造単位
Figure 0007275053000008
 は、
Figure 0007275053000009
 から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記構造単位
Figure 0007275053000010
 は、
Figure 0007275053000011
 から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩において、RがH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは、選択的に1、2もしくは3個のR'で置換された：C1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものであり、他の変数は本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩において、RがH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは、選択的に1、2もしくは3個のR'で置換された：Me、Et、
Figure 0007275053000012
 から選択されるものであり、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩において、RがH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、Et、
Figure 0007275053000013
 から選択されるものであり、他の変数は本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは、選択的に1、2もしくは3個のRで置換された：C1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものであり、他の変数は本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、Et、
Figure 0007275053000014
 から選択されるものであり、他の変数は本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いはそれぞれ独立して選択的に1、2もしくは3個のRで任意に置換された：C1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものである。
本発明のいくつかの実施態様において、上記R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、
Figure 0007275053000015
 から選択されるものである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記nは0、1または2から選択されるものであり、他の変数は本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記構造単位
Figure 0007275053000016
 は、
Figure 0007275053000017
 から選択されるものであり、他の変数は本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態では、上記環Bは、フェニル、ピリジンから選択されるものであり、他の変数は本発明で定義されている通りである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記構造単位
Figure 0007275053000018
 は、
Figure 0007275053000019
 から選択されるものであり、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施態様では、上記構造単位
Figure 0007275053000020
 は、
Figure 0007275053000021
 から選択されるものであり、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のさらなるいくつかの実施態様は、上記変数を任意に組み合わせることにより得られるものである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記化合物、その異性体または薬学的に許容される塩は、
Figure 0007275053000022
 から選択されるものであり、
ただし、
n、R1、R2およびR3は、本発明で定義されるとおりである。
R1がHから選択されるものであり、或いは、R1とR3が結合して一つのC3-6シクロアルキル基を形成する場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子ではなく；
R1がHから選択されるものではない場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（R）または（S）の単一の鏡像異性体形で或いは1つの鏡像異性体に富む形で存在し；
本発明はまた下式で表されるも提供する。
Figure 0007275053000023
 。
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物は、
Figure 0007275053000024
 から選択されるものである。
本発明はまた、有効成分としての治療有効量の上記化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、GLS1阻害剤を治療することに関与する薬剤を調製することにおける上記化合物またはその医薬上許容される塩または上記組成物の応用を提供する。
定義と説明
別に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味を有する。特定の用語またはフレーズは、特定の定義がない限り、未定義または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それに対応する商品またはその有効成分を指すことを意図する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対する言うことであり、信用できる医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症が起きずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適しており、妥当な利益/リスク比に見合うものを意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出された特定の置換基を有する化合物と比較的非毒性の酸または塩基から調製された本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合には、純粋な溶液または適当な不活性溶媒中で、十分な量の塩基をこのような化合物の中性形態と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウム塩または類似な塩が含まれる。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で、十分な量の酸を、このような化合物の中性形態と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸の塩；及び、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸と、アルギニンなどのアミノ酸とグルクロン酸などを含む有機酸の塩を含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、水または有機溶媒またはこれらの混合物中で、遊離酸または塩基形態にあるこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を反応させることによって調製される。
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。シス及びトランス異性体、（-）-及び（+）-エナンチオマー、（R）-及び（S）-エナンチオマー、ジアステレオマー、（D）-異性体、（L）-異性体、およびそのラセミ混合物、ならびに例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物のような他の混合物が含まれる本発明で想定されるすべての化合物は、本発明の範囲内にある。他の不斉炭素原子がアルキル基などのような置換基に存在してもよい。これらの全ての異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
別に説明しない限り、「エナンチオマー」或いは「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
別に説明しない限り、「シス-トランス異性体」或いは「幾何異性体」という用語は、二重結合或いは環形成炭素原子単結合が自由に回転できないことによって引き起こされるものである。
別に説明しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が2つ以上のキラル中心を持ち、分子間で非鏡像関係にある立体異性体を指す。
別に説明しない限り、「（D）」または「（+）」は右旋、「（L）」または「（-）」は左旋、「（DL）」または「（±）」はラセミ体を意味する。
別に説明しない限り、くさび形の実線キー
Figure 0007275053000025
 とくさび形の破線キー
Figure 0007275053000026
 で、ステレオセンターの絶対的な配置を示し、直形の実線キー
Figure 0007275053000027
 と直形の破線キー
Figure 0007275053000028
 で、ステレオセンターの相対的な配置を示し、波線
Figure 0007275053000029
 で、くさび形の実線キー
Figure 0007275053000030
 或いはくさび形の破線キー
Figure 0007275053000031
 を表し、或いは、波線
Figure 0007275053000032
 で、直形の実線キー
Figure 0007275053000033
 と直形の破線キー
Figure 0007275053000034
 を表す。
別に説明しない限り、炭素-炭素二重結合、炭素-窒素二重結合、窒素-窒素二重結合などの二重結合構造が化合物に存在し、且つ、二重結合上の各原子のいずれもが2つの異なる置換基（窒素原子二重結合では、窒素原子上の一対の孤立電子対がそれに結合する置換基と見なされる）と結合する場合には、化合物における二重結合上の原子とその置換基との間が波線
Figure 0007275053000035
 で接続されている時、当該化合物の（Z）異性体、（E）異性体、または2つの異性体の混合物を意味する。たとえば、次の式（A）は、当該化合物が式（A-1）または式（A-2）の単一の異性体の形で、または式（A-1）と式（A-2）との2つ異性体の混合物の形で存在することを示す；次の式（B）は、当該化合物が式（B-1）または式（B-2）の単一の異性体の形で、または式（B-1）と式（B-2）との2つ異性体の混合物の形で存在することを示す。次の式（C）は、当該化合物が式（C-1）または（C-2）の単一の異性体の形で、または式（C-1）と式（C-2）との2つ異性体の混合物の形で存在することを示す。
Figure 0007275053000036
本発明の化合物は特異的であり得る。別に説明しない限り、「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡状態にあり、互いに迅速に相互変換できることを意味する。互変異性体が可能な場合（例えば、溶液中）には、互変異性体の化学平衡に達することができる。たとえば、プロトン互変異性体(proton tautomer)（プロトン互変異性体(prototropic tautomer)とも言われる）には、ケト-エノール異性化やイミン-エンアミン異性化などのプロトンの移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体(valence tautomer)には、いくつかの結合電子の組み換えによる相互変換が含まれる。その中で、ケト-エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オンとの2つ互変異性体の間の相互変換である。
（削除）
別に説明しない限り、「異性体過剰量」または「エナンチオマー過剰量」という用語は、2つの異性体または2つの鏡像異性体の相対百分比の間の差を指す。たとえば、一つの異性体またはエナンチオマーの含有量が90％で、他の異性体またはエナンチオマーの含有量が10％である場合、異性体またはエナンチオマー過剰量（ee値）は80％である。
光学活性な（R）-および（S）-異性体ならびにDおよびL異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来技術によって調製することができる。本発明のある化合物の一種のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、または不斉補助剤を具備する誘導体化することによって調製することができ、それにおいて、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。或いは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えばカルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性酸またはアルカリとジアステレオマー塩を形成し、続いて当該分野では周知の通常方法でジアステレオマーの分割を行い、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、一般に、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって完成するが、任意に化学的誘導体化法（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせをしてもよい。本発明の化合物は、化合物を構成する1つまたは多数の原子に不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、ヒドラジン（3H）、ヨウ素-125（125I）またはC-14（14C）などの放射性同位元素で化合物を標識することができる。別の例として、重水素で水素を置換し重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素の結合は、通常の水素と炭素の結合より強力であり、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は毒性が低く、薬物の安定性が高く、有効性が高く、薬物の生物学的半減期が延長するなどの利点を持ち。本発明の化合物のすべての同位体組成物の変換は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状態が発生する可能性があるが、必ずしも起こらないことを意味し、当該記載は、その事象または状態が生じる例および事象または状態が生じない例を含むことを意味する。
「置換された」という用語は、特定の原子の原子価が正常であって置換された化合物が安定である限り、特定の原子上のいずれの1つまたは複数の水素原子が重水素および水素の変種を含む置換基で置き換えられていることを意味する。置換基がケト基（すなわち、=O）である場合は、2つの水素原子が置換されていることを意味する。ケトン置換はアリール基上には起こらない。「任意に置換された」という用語は、置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、別に規定しない限り、化学上に実現することが可能であれば、置換基の種類および数は任意である。
変数のいずれか（例えば、R）が化合物の組成または構造中に1回以上現れる場合、それぞれの場合にその定義は独立している。したがって、例えば、基が0～2個のRで置換されている場合、その基は、多くとも2個のRで任意に置換されていてもよく、且つ、それぞれの場合にRが独立する選択肢を有する。さらに、置換基および/またはその変異体の組み合わせは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
結合基の数が0である場合、例えば、-（CRR）0-の場合、当該結合基が単結合であることを示す。
変数の1つが単結合から選択される場合、それにより結合する2つの基が直接結合していることを意味する。例えば、A-L-Zにおいて、Lが単結合を表す場合、その構造は実際にはA-Zである。
一つの置換基が空きである場合、置換基が存在しないことを意味する。例えば、A-Xにおいて、Xが空きである場合、その構造は実際にAである。
挙げられた連結基について、連結方向が示されていない場合、連結方向が任意であることを示し、例えば、
Figure 0007275053000037
 において、連結基Lは-MW-であり、ここで、-MW-は、左から右への読み取り順序と同じ方向で環Aと環Bを連結し、
Figure 0007275053000038
 になってもよいし、左から右への読み取り順序の逆方向で環Aと環Bを連結し、
Figure 0007275053000039
 になってもよい。上記連結基、置換基及び/またはその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
別に規定しない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を指し、炭素（C）および水素（H）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば、酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）、シリコン（Si）、ゲルマニウム（Ge）、アルミニウム（Al）、ホウ素（B）、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、及び、任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-または-S(=O)N(H)-が含まれる。
別に規定しない限り、「環」は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを意味する。いわゆる環には、シングルリング、インターロックリング、スパイラルリング、パラレルリングまたはブリッジリングが含まれる。環上の原子数は、通常、環員数として定義され、例えば、「5～7員環」とは、5～7個の原子が環状配置されていることを意味する。別に規定しない限り、当該環は任意に1～3個のヘテロ原子を含む。したがって、「5～7員環」には、例えば、フェニル基、ピリジル基、およびピペリジニル基が含まれ、一方、「5～7員ヘテロシクロアルキル環」には、ピリジル基およびピペリジニル基が含まれるが、フェニルは含まれない。「環」という用語は、さらに少なくとも1つの環を含有する環系を含み、ここで、それぞれの環は、前記定義に独立的に適合する。
別に規定しない限り、「複素環」、「複素環基」または「ヘテロシクロ」という用語は、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）であってもよい、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定な単環式、二環式または三環式環を意味し、それらは炭素原子と、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子とを含み、前記複素環のいずれかは一つのフェニル環に縮合して二環式環を形成してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、NOおよびS（O）p、ｐは1または2である）。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（すなわち、NまたはNR、ここでRは、Hまたは本明細書で既に定義した他の置換基である）。当該複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合して安定な構造を形成することができる。得られる化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素または窒素部位で置換されることができる。複素環中の窒素原子は、任意に四級化されてもよい。好ましい実施形態は、複素環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことである。別の好ましい実施形態は、複素環中のSおよびO原子の総数が1を超えないことである。本明細書で使用する「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」という用語は、安定な5、6または7員単環式または二環式複素環基の芳香環或いは7、8、9または10員二環式複素環基の芳香環を意味し、これは、炭素原子およびN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（すなわち、NまたはNR、ここでRは、Hまたは本明細書で既に定義した他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、NOおよびS（O）、pは1または2である）。芳香族複素環上のSおよびO原子の総数が1を超えないことは留意すべきである。架橋環も複素環の定義に含まれる。1つまたは多数の原子（すなわち、C、O、NまたはS）が隣接しない2つの炭素原子または窒素原子に結合すると、架橋環が形成される。好ましい架橋環には、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および1個の炭素-窒素基が含まれるが、これらに限定されない。一つのブリッジが常に単一の環を3つの環に変換することは留意すべきである。架橋環において、環上の置換基もブリッジに存在することができる。
複素環式化合物の例には、アクリジニル、アゾシニル（azocinyl）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフリル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメン、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H、6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インド-ルアルケニル（indolealkenyl）、ジヒドロインドリル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソジヒドロインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、インドキシル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、 6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、1H-1,2,3-トリスアゾリル、2H-1,2,3-トリスアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル、4H-1,2,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれるが、これらに限らなく、縮合環化合物およびスピロ化合物も含まれる。
別に規定しない限り、用語である「炭化水素基」またはその下位概念（アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど）は、それ自体または別の置換基の一部として直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、完全飽和（例えば、アルキル）、一価または多価不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル、アリールなど）であってもよく、一置換または多置換されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であってもよく、二価または多価原子団を含んでもよく、特定の数の炭素原子（例えば、C1-C12が1乃至12個炭素原子を表し、C1-C12は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択され、C3-12は、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択される）を有する。「炭化水素基」として、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基が含まれるが、これらに限らない。前記脂肪族炭化水素基として、鎖状と環状であるものが含まれ、具体的にはアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれるが、これらに限らない。前記芳香族炭化水素基として、6～12員の芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン等）が含まれるが、これらに限らない。ある実施例において、「炭化水素基」という用語は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価および多価原子団を含んでもよい、直鎖または分枝鎖の原子またはそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの原子団の同族体または異性体が含まれるが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、1つまたは多数の二重または三重結合を有し、例として、例えば、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2-イソペンテニル基、2-（ブタジエニル基）、2,4-ペンタジエニル、3-（1,4-ペンタジエニル）、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、およびより高次の同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
特に規定しない限り、用語である「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、それ自体、または別の用語と組み合わせて安定な直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子から構成される。ある実施例において、「ヘテロ炭化水素基」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて直鎖状、分枝鎖状炭化水素原子団またはその組成物を意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子から構成される。一つの典型的な実施形態では、ヘテロ原子はB、O、NおよびSから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の内部位置のいずれ（炭化水素基における分子と繋がった位置の他の位置を含む）に位置することができるが、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は慣用表現に該当し、一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分にそれぞれ結合しているアルキルを意味する。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3および-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられるが、これらに限らない。-CH2-NH-OCH3のように、多くとも2個のヘテロ原子が連続していてもよい。
別に規定しない限り、用語である「環式炭化水素基」、「複素環式炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル等）は、それ自体、または他の用語と組み合わせて環化された「炭化水素基」または「ヘテロ炭化水素基」をそれぞれ意味する。さらに、ヘテロ炭化水素基または複素環式炭化水素基（例えば、ヘテロアルキルまたは複素環式炭化水素基）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環における分子と繋がった位置の他の位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基の非限定的な例には、1-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジル）、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフランインドール-3-イル、テトラヒドロチオフェン-2-イル、テトラヒドロチオフェン-3-イル、1-ピペラジニルおよび2-ピペラジニルが含まれる。
別に規定しない限り、「アルキル」という用語は、一置換（例えば、-CH2F）または多置換（例えば-CF3）されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えばメチレン）または多価（例えばメチン）であってもよい直鎖または分枝飽和炭化水素基を示す。アルキルの例には、メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル（例えば、n-プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。
別に規定しない限り、シクロアルキルは、安定な環式または多環式炭化水素基のいずれを含み、炭素原子のいずれも飽和であり、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。このようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、ノルボルニル、[2.2.2]ビシクロオクタン、[4.4.0]ビシクロノナンなどが挙げられるが、これらに限らない。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した特定の数の炭素原子数を有する前記アルキルを表し、別に規定しない限り、C1～C6のアルコキシにはC1、C2、C3、C4、C5、C6のアルコキシが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシおよびS-ペンチルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
別に規定しない限り、「アリール」という用語は、一置換、二置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい、単環式または多環式（例えば、1乃至3個環、そのうち少なく一つは芳香族環である）多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、これらは一緒に縮合しているかまたは共有結合している。「ヘテロアリール」という用語は、1～4個のヘテロ原子を含むアリール（または環）を指す。例示的な例では、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリールまたはヘテロアリールの非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル-オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジン、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリニル、5-イソキノリニル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリニルおよび6-キノリニルが含まれる。前記のアリールおよびヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、下記する受容可能な置換基の群から選択される。
別に規定しない限り、アリールは、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）と共に使用される場合、前記に定義したアリールおよびヘテロアリール環を含む。したがって、「アラルキル」という用語は、アリールがアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、炭素原子（例えば、メチレン）が例えば酸素原子で置換されたアルキル基を含み、例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-（1-ナフチルオキシ）プロピルなど。
「脱離基」という用語は、置換反応（例えば、親和性置換反応）によって別の官能基または原子で置換されることができる官能基または原子を意味する。例えば、代表的な脱離基としては、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素;メタンスルホネート、トルエンスルホネート、p-ブロモベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネートなどのスルホネート基等；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基。
「保護基」という用語には、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」或いは「メルカプト保護基」が含まれるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ基の窒素位置での副反応を防ぐのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基には、ホルミル；アルカノイルアシル（アセチル、トリクロロアセチル或いはトリフルオロアセチルなど）などのアシル；tert-ブトキシカルボニル（Boc）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Cbz）と9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）などのアリールメトキシカルボニル;ベンジル（Bn）、トリチル（Tr）、1,1-ジ-（4'-メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル;トリメチルシリル（TMS）およびtert-ブチルジメチルシリル（TBS）などのシリルなどが含まれるが、これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシル基の副反応を防ぐのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基には、メチル、エチル、tert-ブチルなどのアルキル基；アルカノイル基（アセチルなど）などのアシル基；ベンジル（Bn）、p-メトキシベンジル（PMB）、9-フルオレニルメチル（Fm）およびジフェニルメチル（ジフェニルメチル、DPM）などのアリールメチル基；トリメチルシリル（TMS）およびtert-ブチルジメチルシリル（TBS）などのシリル基などが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、それらと他の化学合成方法と組み合わせにより得た実施形態、および当業者に周知のものに同等する置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができる。好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これに限定されない。
本発明に用いられる溶媒は市販で購入できる。本発明は、以下の略語を用いる。aqは水；HATUはO-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N、N、N'、N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;EDCはN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩;m-CPBAは3-クロロペルオキシ安息香酸；eqは等量、当量；CDIはカルボニルジイミダゾール；DCMはジクロロメタン；PEは石油エーテル；DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピル；DMFはN、N-ジメチルホルムアミド；DMSOはジメチルスルホキシド；EtOAcは酢酸エステル；EtOHはエタノール;MeOHはメタノール; CBzはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル；BOCはアミン保護基であるt-ブチルカルボニル; HOAcは酢酸;NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウム;r.tは室温；O/Nは一晩過ごす；THFはテトラヒドロフラン;Boc2Oはジ-tert-ブチルジカーボネート;TFAはトリフルオロ酢酸；DIPEAはジイソプロピルエチルアミン；SOCl2は塩化チオニル；CS2は二硫化炭素；TsOHはp-トルエンスルホン酸；NFSIは、N-フルオロ-N-（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド;NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオン；n-Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフルオライド；iPrOHは2-プロパノール；mpは融点；LDAはリチウムジイソプロピルアミド；EDTAはエチレンジアミン四酢酸；BSAはウシ血清タンパク質、DTTはジチオトレイトール、T3Pは1-プロピルリン酸無水物を表す。
化合物は、手作業またはChemDraw（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物について、サプライヤのカタログ名を用いる。
既存のGLS1阻害剤と比較して、本発明の化合物は、有意なGLS1阻害効果を有し、溶解性、代謝安定性、および薬物有効性を大きく改善し、毒性を低減し、有意または予想外の医薬可能性を有する。
被検体がマウス肺癌3LL細胞皮下移植腫瘍雌C57 / BL6モデルに対する相対体重変化（％）である。 IP：腹腔内注射；PO：経口投与；QW：週に1回；QD：1日1回。 相対的な体重変化は、投与開始時動物の体重に基づいて計算されたものである。データポイントはグループ内の平均体重の変化百分比を表し、エラーバーは標準誤差（SEM）を表す。
本発明は、以下の実施例により詳細に記載されるが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。本明細書で本発明を詳細に説明しており、本発明の実施形態も開示したが、当業者にとって、本発明の実施形態に対して本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の変形、変更を行ることは明らかである。
例1および2：化合物1および2
Figure 0007275053000040
ステップ1：化合物1-1（18g、120.82mmol）および化合物2-2（24.20g、120.82mmol）をDMF（180mL）に加え、次に炭酸カリウム（33.40g、241.65mmol）を加え、100℃で3時間攪拌させた。反応完了後、混合物を酢酸エチル（100ml×3）および水（100ml）で抽出した。有機相を飽和食塩水（400ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物1-3を得た。次の反応で直接に使用される。MS ESI計算値がC14H21ClN4O2 [M + H]+ 314であり、実測値が314であった。
ステップ2：化合物1-3（7.4g、粗生成物）をメタノール（10mL）に加え、次に25℃で化合物アンモニウムギ酸塩固体（14.92g、236.58mmol）、10％乾燥パラジウム炭素（0.78g）を加え、40℃で2時間撹拌し、反応完了後、直接にろ過して標的化合物1-4粗生成物を得た。MS ESI計算値がC14H22N4O2 [M + H] +279であり、実測値が279であった。
ステップ3：化合物1-4（7.1g、粗生成物）をトリフルオロ酢酸（10mL）に加え、25℃で2時間撹拌した。反応終了後、直接に濃縮して目的化合物1-5粗生成物を得た。MS ESI計算値がC9H14N4 [M + H] +179であり、実測値が179であった。
ステップ4：化合物1-5（4.5g、粗生成物）および化合物1-6（4.55g、25.25mmol）をエタノール（45mL）に加え、次いで炭酸水素ナトリウム（12.73g、151.49mmol）を加え、反応物を90℃で2時間撹拌し、反応完了後、それを直接に濾過し、溶媒を蒸発させ化合物1-7粗生成物を得た。MS ESI計算値がC11H15N7S [M + H] +278であり、測定値が278であった。
ステップ5：化合物水酸化カリウム（3.25g、57.86mmol）をメタノール（30mL）に加えた後、0℃で化合物1-8（2g、10.52mmol）と化合物1-9（3.19g）のメタノール（20 mL）混合溶液にゆっくりと滴下した。反応物を25℃で19時間撹拌した。反応完了後、tert-ブチルメチルエーテル（100ml）と水（100ml）で抽出した。水相を希塩酸でpH=5に酸性化した後、酢酸エチル（20ml×3）で抽出し、有機相を飽和食塩水（80ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 1：1）により化合物1-10を得た。1 HNMR（400MHz、CHLOROFORM-d）δppm3.47（s、3H）、4.83（s、1H）、7.23（d、J = 5.2Hz、1H）、7.35（s、1H）、7.40-7.44（m 、2H）、10.38（brs、1H）。
ステップ6：化合物1-7（110.86 mg、399.73μmol）、化合物1-10（0.2 g、799.45μmol）およびジイソプロピルエチルアミン（154.98 mg、1.20 mmol）をDMF（2 mL）に加え、そして、T3P（713.19μl、 1.20 mmol、純度50％）を添加し、反応物を25℃で2時間撹拌し、反応完了後、酢酸エチル（50ml×3）および水（50ml）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮させた後、分取TCL（ジクロロメタン：メタノール= 20：1）で分離し、そして、キラルHPLC（クロマトグラフィーカラム：AD（250mm×30mm、10μm）;移動相：[0.1％NH3H2O IPA]; B％：35％-35％）により分離して化合物1または2を得た。C21H22F3N7O3S [M + H]+510、実測値が510であった。異性体1（実施例1）の保持時間が5.87 minであった; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.50 - 1.64 (m, 2 H), 2.18 (br d, J=10.04 Hz, 2 H), 3.17 - 3.29 (m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.88 - 3.93 (m, 1 H), 4.33 (br d, J=13.55 Hz, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 8.47 (d, J=3.51 Hz, 1 H).
異性体2（実施例2）の保持時間が6.30 minであり、1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.51 - 1.63 (m, 2 H), 2.18 (br d, J=10.04 Hz, 2 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.88 - 3.93 (m, 1 H), 4.33 (br d, J=13.55 Hz, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 8.47 (d, J=3.51 Hz, 1 H).
表1に示された化合物は、化合物1または2と同様の方法で調製できた。
Figure 0007275053000041
Figure 0007275053000042
Figure 0007275053000043
Figure 0007275053000044
実験例1：GLS1カップリング反応系における化合物の活性試験
試薬と装置 表2に示されたようであった：
Figure 0007275053000045
 反応試薬の調製：
関連する試薬は、実験当日に準備するべきであった。
1Xアッセイバッファーの調製
最終に調製した実験用バッファーにおける各成分の最終濃度は、50 mM Tris-HCl pH 8.0、0.25 mM EDTA、150 mM K2HPO4、0.1mg/mL BSA、1mM DTT、0.01％Triton X-100であった。
2X実験用成分溶液の調製：
試薬を取り出し、氷の上に置いて、自然に溶かさせ用意した。
1Xアッセイバッファーを使用して、実験における「溶液A」（溶液Aには、L-グルタミン（L-glutamine）、NAD+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）およびGLDH（グルタミン酸脱水素酵素）が含まれる）を調製し、且つ、各成分の最終実験反応系におけるそれぞれの最終濃度が：4.5mM L-グルタミン、2mM NAD+ 4U / mlGLDHになるようにした。
1Xアッセイバッファーを使用して、実験の「溶液B」-2X酵素溶液（溶液Bには酵素GLS1が含まれる）を調製し、且つ、最終実験反応系におけるGLS1の最終濃度は2 nMになるようにした。
実験操作手順：
実験ボードは、実験前に実験Labcyte ECHOによって準備されたボードであり、当該ボードには化合物勾配濃度及び対応するDMSO溶液が含まれる。
実験プレートを取り出し、且つ、実験プレートの列2から23に20μLの溶液B（酵素GLS1溶液）を追加し、次に実験プレートの列1および列24に20μL アッセイバッファーを追加し、列1と24は、実験システムの最小コントロールとしており；
1000 rpmで30秒間遠心しており；
膜で密封し、プレートを23℃で1時間インキュベートしており；
1時間のインキュベーション後、20μLの溶液Aを実験プレートの列1～24に加えており（つまり、プレート全体がサンプリングされた）；
1000 rpmで30秒間遠心しており；
実験プレートをSpectraMax 340PCに置き、プレートを動的モードで20分間連続して読み取った（読み取り間隔を1分に設定した）。
化合物の阻害活性の結果を表3に示した。
Figure 0007275053000046
実験結論：
本発明により設計された化合物は、良好なGLS1酵素阻害活性を示している。
実験例2：化合物の薬物動態学の評価
実験目的：マウス体内における化合物の薬物動態学を測定することである
実験材料：
C57BL/6匹のマウス（雌、7～9週齢、上海スラーク）
実験操作：試験化合物を溶解して得られた透明な溶液を尾静脈注射と胃内投与で雌のC57BL/6マウス（C57BL/6）（一晩絶食、7～9週齢）に投薬した。静脈内注射群は試験化合物が投与された0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間後に、胃内投与群は試験化合物が投与された0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、および24時間後に、それぞれに血液を下顎静脈から収集し、遠心分離させて血漿を得た。LC-MS/MSを使用して血中薬物濃度を測定し、WinNonlinTM Version 6.3薬物動態学ソフトウェアを使用して、非コンパートメントモデル線形対数台形法により関連する薬物動態学パラメーターを計算した。テスト結果は次のとおりであった。
Figure 0007275053000047
結論：本発明の化合物は、マウスまたはラットにおいて良好な経口バイオアベイラビリティとより高い曝露量を有し、良好なin vivo薬力学的効果の生成に有利である。
実験例3 マウス肺癌3LL細胞皮下異種移植腫瘍C57 / BL6ヌードマウスモデルのin vivo薬力学的研究：
実験目的：マウス肺癌3LL細胞皮下異種移植腫瘍C57/BL6ヌードマウスモデルに対する試験化合物のin vivo薬力学的効果を評価すること。
実験動物：雌C57 / BL6ヌードマウス、6～8週齢、体重18～22グラム、サプライヤー：Shanghai Lingchang Biotechnology Co.、Ltd.
実験方法と手順：
3.1細胞培養
マウス肺癌3LL細胞をin vitroで単層で培養し、培養条件は、RPMI-1640培地に10％ウシ胎児血清、100 U / mLペニシリン、100μg/ mLストレプトマイシンおよび2 mMグルタミンを加え、37℃ 5％CO2で培養することであった。トリプシン-EDTAで週に2回定期的に消化処理を行い継代した。細胞の飽和度が80％～90％である場合、細胞を収集し、カウントし、および接種した。
3.2腫瘍細胞播種（腫瘍播種）
0.1mLの2×106個の3LL細胞を各C57 / BL6の右背中に皮下接種した。平均腫瘍体積が66mm3に達したとき、グループ分けに投与を開始した。
3.3試験物質の調製：
試験化合物を、0.2％Tween 80、25％HPBCD（ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）、10 mMクエン酸緩衝液、pH= 4との溶媒で、1 mg / mLの透明な溶液に調製した。PD-1（Bioxcell、バッチ番号5792-210715/665417S1）をろ過したPBS（リン酸緩衝液）に加え、よく混合して、用意品である8.25 mg / mlの透明な溶液を得た。PD-L1（Bioxcell、バッチ番号：665717O1B / 66571713）をろ過したPBSに加え、十分に混合して、用意品である5.5 mg / mlの透明な溶液を得た。
3.4腫瘍測定と実験指標
実験的指標は、腫瘍の成長が抑制、遅延、または治癒したかどうかを調べることであった。ノギスを使用して、腫瘍の直径を週に2回測定した。腫瘍体積の計算式：V=0.5a×b2、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表した。
化合物の抗腫瘍効果はTGI（％）或いは相対腫瘍増殖率T/C（％）で評価された。TGI（％）は、腫瘍成長阻害率を反映した。TGIの計算（％）：TGI（％）=[（1-（ある処理グループの投与終了時の平均腫瘍体積-当該処理グループの投与開始時の平均腫瘍体積）/（溶媒対照グループの治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照グループの治療開始時の平均腫瘍体積）]×100％。
相対腫瘍増殖率T/C（％）：計算式は次のとおりであった：T/C％= TRTV / CRTV×100％（TRTV：治療群の平均RTV; CRTV：陰性対照群の平均RTV）。相対腫瘍体積（relative tumor volume、RTV）は、腫瘍測定の結果に基づいて計算され、計算式はRTV=Vt/V0であった。ここで、V0はグループ分けに投与した時（すなわち、d0）に測定された腫瘍体積、Vtがある時測定した時の腫瘍体積であり、TRTVおよびCRTVに関しては同日のデータを取る。
3.5統計分析
統計分析には、各グループの各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差（SEM）が含まれた（具体的なデータについては、表5を参照）。投与後12日目のデータに基づいてグループ間の差異を評価するために統計分析を実施した。複数のグループ間の比較は、一元配置分散分析（one-way ANOVA）によって分析され、Dunnet（両側）法によってテストされた。すべてのデータ分析はSPSS17.0で実行された。p <0.05は有意差が生じると見なされた。
3.6実験動物の日常観察
実験において、試験化合物が動物の体重に対する影響を調べ、同時に、動物の日常行動、摂食量摂水量（目視検査のみ）、外観異変がまたはその他の異常な状態を定期的にチェックした。各グループの動物匹数に基づいて、グループ内の動物の死亡匹数と副作用を記録した。
3.7試験結果
3.7.1動物の体重
実験動物の体重は、薬物毒性を間接的に決定するための参照指標として使用された。このモデルのすべての投与グループにおいて、有意な体重減少が見つけられおらず、罹患も死亡も発生しなかった。試験物質がマウス肺癌3LL細胞皮下移植腫瘍雌マウスC57 / BL6モデルの体重に対する影響を図1に示した。
3.7.2腫瘍体積
マウス肺癌3LL細胞皮下移植腫瘍雌C57 / BL6モデルに対して実施例17を投与し治療を行った後の各群の腫瘍体積の変化は、表5のように示された。
Figure 0007275053000048
b.腫瘍成長阻害は、T/CおよびTGI（TGI（％）= [1-（T21-T0）/（V21-V0）]×100）から計算された。
c.p値は腫瘍体積に基づくものであった。
3.8結論
マウス肺癌3LL細胞移植腫瘍モデルでは、溶媒コントロール群腫瘍マウスの腫瘍体積は、投与開始した12日後に2081mm3に達した。
PD-1単独投与群およびPD-L1単独投与群の腫瘍体積はそれぞれ877mm3、1442mm3であり、T/Cはそれぞれ40％、65％であり、P値は0.000、0.110であった。試験物実施例17がそれぞれにPD-1、PD-L1と組み合わせた場合、T/Cはそれぞれ39％および43％であり、p値は0.000および0.001であり、有意な腫瘍抑制効果があった。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007275053000049
     [ただし、
    R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、選択的に1、2又は3個のRで置換されたC 1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり；
    R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、それぞれ独立して選択的に1、2又は3個のRで置換されたC 1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり;
    R3はHから選択されるものであり；
    あるいは、R1とR3が結合して一つのC3-6シクロアルキルを形成し；
    環Bは、フェニル、5～6員のヘテロアリールから選択されるものであり；
    nは、0、1、2または3から選択されるものであり；
    Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、選択的に1、2または3個のR'で置換されたC 1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり;
    R'は、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり；
    R1がHから選択されるものであり、あるいは、R1とR3が結合して一つのC3-6シクロアルキル基を形成する場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子ではなく；
    R1がHから選択されるものではない場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり；
    前記C1-6ヘテロアルキルおよび5～6員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は、N、-O-、-S-、-NH-から選択されるものであり；
    前記ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3または4から選択されるものである。
  2. 前記RがH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは、選択的に1、2又は3個のR'で置換されたC 1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記RがH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは選択的に1、2又は3個のR'で置換されたMe、Et、
    Figure 0007275053000050
     から選択されるものであることを特徴とする請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記RがH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、Et、
    Figure 0007275053000051
     から選択されるものであることを特徴とする請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは、選択的に1、2又は3個のRで置換されたC 1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものであることを特徴とする請求項1～4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、Et、
    Figure 0007275053000052
     から選択されるものであることを特徴とする請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、それぞれ独立して選択的に1、2又は3個のRで置換されたC 1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものであることを特徴とする請求項1～4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、
    Figure 0007275053000053
     から選択されるものであることを特徴とする請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記nは、0、1または2から選択され、
    前記構造単位
    Figure 0007275053000054
     は、
    Figure 0007275053000055
     から選択され、 前記環Bは、フェニル、ピリジンから選択され、
    前記構造単位
    Figure 0007275053000056
     は、
    Figure 0007275053000057
     から選択されるものであることを特徴とする請求項1～4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 前記構造単位
    Figure 0007275053000058
     は、
    Figure 0007275053000059
     から選択されるものであることを特徴とする請求項8又は9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 以下の化合物から選択されることを特徴とする請求項1～10のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007275053000060
     [ただし、
    n、R1、R2およびR3は、請求項1～10のいずれかで定義されるとおりであり；
    R1がHから選択されるものであり、或いは、R1とR3が結合して一つのC3-6シクロアルキル基を形成する場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子ではなく；
    R1がHから選択されるものではない場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子である。]
  12. 以下の式：
    Figure 0007275053000061
     で表される化合物。
  13. 以下の式：
    Figure 0007275053000062
     で表される化合物である、請求項12に記載の化合物。
  14. 有効成分としての治療有効量の請求項1～13のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  15. GLS1阻害剤に関与する疾患の治療のための、請求項14に記載の組成物。
JP2019568772A 2017-06-13 2018-06-13 Ｇｌｓ１阻害剤としての化合物 Active JP7275053B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710444039.6 2017-06-13
CN201710444039 2017-06-13
PCT/CN2018/091083 WO2018228435A1 (zh) 2017-06-13 2018-06-13 作为gls1抑制剂的化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020523369A JP2020523369A (ja) 2020-08-06
JP7275053B2 true JP7275053B2 (ja) 2023-05-17

Family

ID=64658956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019568772A Active JP7275053B2 (ja) 2017-06-13 2018-06-13 Ｇｌｓ１阻害剤としての化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11254666B2 (ja)
EP (1) EP3640250B1 (ja)
JP (1) JP7275053B2 (ja)
CN (1) CN110741003B (ja)
ES (1) ES2903182T3 (ja)
WO (1) WO2018228435A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111440199B (zh) * 2020-03-11 2023-02-24 中国药科大学 大环类谷氨酰胺酶gls1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015181539A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Astrazeneca Ab 1, 3, 4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
WO2016054388A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Glutaminase inhibitors
WO2017004359A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Board Of Regents, University Of Texas System Gls1 inhibitors for treating disease
JP2017505808A (ja) 2014-01-06 2017-02-23 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー 新規グルタミナーゼ阻害剤
WO2017093299A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Astrazeneca Ab 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201402305WA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Calithera Biosciences Inc Heterocyclic inhibitors of glutaminase
BR112015010955A2 (pt) * 2012-11-16 2017-07-11 Calithera Biosciences Inc inibidores de glutaminase heterocíclica

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017505808A (ja) 2014-01-06 2017-02-23 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー 新規グルタミナーゼ阻害剤
WO2015181539A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Astrazeneca Ab 1, 3, 4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
WO2016054388A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Glutaminase inhibitors
WO2017004359A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Board Of Regents, University Of Texas System Gls1 inhibitors for treating disease
WO2017093299A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Astrazeneca Ab 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN110741003A (zh) 2020-01-31
US11254666B2 (en) 2022-02-22
ES2903182T3 (es) 2022-03-31
EP3640250A1 (en) 2020-04-22
WO2018228435A1 (zh) 2018-12-20
EP3640250A4 (en) 2020-04-22
EP3640250B1 (en) 2021-12-15
US20200216436A1 (en) 2020-07-09
CN110741003B (zh) 2021-07-23
JP2020523369A (ja) 2020-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3555070B1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof
EP4289823A1 (en) Substituted pyridazine phenol derivatives
KR102254660B1 (ko) Ａ2ａ수용체 억제제로서의 축합 고리 유도체
CN114787142B (zh) 作为周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的化合物及其应用
WO2019085933A1 (zh) 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用
AU2019205072B2 (en) SGLTs inhibitor and application thereof
JP7481435B2 (ja) Ｃｒａｃ阻害剤としての２ｈ－ベンゾピラン誘導体
EP3828184A1 (en) Pyrazolopyrimidine derivative and use thereof as pi3k inhibitor
JP7275053B2 (ja) Ｇｌｓ１阻害剤としての化合物
ES2877686T3 (es) Agonista S1P1 y aplicación del mismo
EP3738961B1 (en) Heterocyclic compound as csf-1r inhibitor and use thereof
CN116425770A (zh) 作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物
JP7026852B2 (ja) チアジアゾール誘導体及びｇｌｓ１阻害剤としてのその使用
CN104418866A (zh) Dgat1抑制剂及其制备方法和用途
RU2819762C1 (ru) Соединение в качестве ингибитора циклинзависимой киназы 9 и его применение
EP3189061A1 (fr) Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 et jak

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200313

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210323

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220510

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220809

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221108

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230208

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230404

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230502

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7275053

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150