JP2017505808A - 新規グルタミナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Lは−L1−L2−L3−であり;
L1は、存在しないか、または置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、O、S、−S(=O)q−、−C(=O)−および−NRx−から独立して選択され;
L2は、置換もしくは非置換3〜14員ヘテロシクリルであり;
L3は、存在しないか、または置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、O、S、−S(=O)q−、−C(=O)−および−NRx−から独立して選択される;
AおよびBは、
AおよびBの各々は、1以上のR3で場合によって置換されていてもよい;
R3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1〜3アルキル、ニトロ、アミノ、置換もしくは非置換C1〜6アルコキシ、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルアミノである;
PおよびQは独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、−NRx−C(=O)−(CRxRy)r−、−NH−C(=O)−C(RxRy)−、−(CRxRy)r−C(=O)−NRx−、−(CRxRy)−C(=O)−NH−、−C(=O)NRx−(CRxRy)r−、−C(=O)NH−C(RxRy)−、−(CRxRy)r−NRx−C(=O)−、−(CRxRy)−NH−C(=O)−、−NRx−、−NRxC(=O)−、−NRxC(=S)−、−NRxS(=O)q−、−C(=O)NRx−、−C(=S)NRx−、−S(=O)qNRx−、−NRxC(=O)NRx−、−NRxC(=S)NRx−、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)ONRx−、=N−N(Rx)−、−N(Rx)−N=または−NRxC(=O)O−から選択される;
R1およびR2は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−C(=O)ORz、−C(=O)Rz、−C(=S)Rz、−C(=O)NRzRz、−C(=O)ONRzRz、−NRzRz、−NRzC(=O)NRzRz、−NRzS(=O)Rz、−NRzS(=O)2Rz、=N−N−RzRz、−NRzC(=O)ORz、−NRzC(=O)Rz、−NRxC(=S)Ry −NRzC(=S)NRzRz、−SONRzRz、−SO2NRzRz、−ORz、−ORzC(=O)NRzRz、−ORzC(=O)ORz、−OC(=O)Rz、−OC(=O)NRzRz、−RzNRzC(=O)Rz、−RzORz、−RzC(=O)ORz、−RzC(=O)NRzRz、−RzC(=O)Rz、−RzOC(=O)Rz、−SRz、−SORz、−SO2Rz、−CRxRyC(=O)Rzまたは−CRxRyC(=S)Rzから選択される;
Rx、RyおよびRzの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロサイクリック環、置換ヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換アミノから選択されるか、あるいはRxおよびRyのいずれか2つは、共通の原子に結合している場合、一緒になって、(i)同一もしくは異なっていてもよく、O、NRzおよびSから選択される1以上のヘテロ原子を場合によって含んでもよい置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NRz)基を形成してもよい;
qの各々は、独立して、0、1または2である;そして
rの各々は、独立して、0、1または2である。
Aが
L1が存在しないか、置換もしくは非置換C1〜6アルキルまたは−NRx−であり、Rxが水素またはC1〜3アルキルである;
L2が置換もしくは非置換3〜10員ヘテロシクリルである;そして
L3が存在しないか、置換もしくは非置換C1〜6アルキルまたは−NRx−であり、Rxが水素またはC1〜3アルキルであるものである。
L1が存在しないか、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルである;
L2が置換もしくは非置換3〜10員ヘテロシクリルである;そして
L3が存在しないか、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルであるものである。
L1が置換もしくは非置換C1〜6アルキルである;
L2が置換もしくは非置換3〜10員ヘテロシクリルである;そして
L3が置換もしくは非置換C1〜6アルキルであるものである。
L1が置換もしくは非置換C1〜6アルキルである;
L2が置換もしくは非置換3〜10員ヘテロシクリルである;そして
L3が存在しないものである。
L1が存在しないものである。
L2は置換もしくは非置換3〜10員ヘテロシクリルである;そして
L3は置換もしくは非置換C1〜6アルキルである。
L1が存在しないものである。
L2は置換もしくは非置換3〜10員ヘテロシクリルである;そして
L3は存在しない。
DおよびEは、CR”またはNから独立して選択され、R”の各々は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜3アルキルである;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルアルキル、および置換もしくは非置換C3〜6シクロアルケニルから独立して選択される;またはRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhのいずれか2つ(例えば、共通の原子もしくは隣接する原子と結合した2つの基または一緒になった場合に化学的に安定した構造を形成するいずれか2つの基)は、一緒になって、(i)同一もしくは異なっていてもよく、O、NR’(R’はHもしくはC1〜3アルキルである)およびSから選択される1以上のヘテロ原子を場合によって含んでもよい、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NR’)基を形成してもよく;そして、s、t、uおよびvの各々は0、1または2である。ただし、s、t、uおよびvの合計は0でないとする(すなわち、s+t+u+v≧1))から選択されるものである。
(i)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhが水素であり、t、uおよびvの各々が1である;
(ii)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhが水素であり、sが0であり、そしてt、uおよびvの各々が1である;
(iii)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhが水素であり、sが0であり、tおよびvの各々が1であり、uが2である;または
(iv)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhが水素であり、sが0であり、tが1であり、uおよびvの合計が1、2または3であるものである。
(i)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が水素であり、sが0であり、tが1であり、u+v=3である;
(ii)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が水素であり、s、t、uおよびvが各々1である;
(iii)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が水素であり、sが0であり、t、uおよびvが各々1である;
(iv)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が水素であり、そしてs、t、uおよびvの合計が2である;または
(v)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が水素であり、s、t、uおよびvの合計が1であるものである。
(i)L1およびL3が存在しない;
(ii)L1およびL3が−CH2−である;
(iii)L1が存在せず、L3が−CH2−である;または
(iv)L1が−CH2−であり、L3が存在しないものである。
(i)R1が、置換もしくは非置換アリールであり、R2が置換もしくは非置換ヘテロアリールである;
(ii)R1が、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R2が置換もしくは非置換アリールである;
(iii)両R1およびR2が、独立して、置換もしくは非置換アリールである;または
(iv)両R1およびR2が、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるものである。
1.2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2.2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2A.(R)または(S)2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2B.(S)または(R)2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
3.2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
3A.(R)または(S)2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
3B.(S)または(R)2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
4.2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
5.2−(3−シアノフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
6.2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
7.2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(3−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
8.2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
9.2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
10.2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
11.2−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
12.2−(2−クロロフェニル)−N−(6−(4−(5−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
13.2−(2−クロロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
14.2−(2−フルオロフェニル)−N−(6−(4−(5−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
15.2−(ピラジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
16.2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド二塩酸塩;
17.2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
18.2−(ピリジン−3−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
19.2−(ピリジン−3−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
20.2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
21.2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
22.2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
23.2−(2−フルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
24.2−(3−フルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
25.2−(4−フルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
26.2−(2−メトキシフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
27.2−(2−クロロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
28.2−(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
29.2−(4−クロロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
30.2−(キノリン−6−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
31.2−o−トリル−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
32.N−(6−(4−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
33.2−(2−フルオロフェニル)−N−(6−(4−(5−(2−(ピラジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
34.2−(3−(アゼチジン−1−イル)フェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
35.2−(3−クロロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
36.3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド;
37.(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
38.2−(3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)フェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
39.2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−((1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
またはその薬剤的に許容される塩。
・膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌をはじめとする癌;
・白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫をはじめとするリンパ球系造血器腫瘍;
・急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに骨髄球性白血病をはじめとする骨髄細胞系列の造血器腫瘍;
・線維肉腫および横紋筋肉腫をはじめとする間葉起原の腫瘍;
・星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫をはじめとする中枢および末梢神経系の腫瘍;ならびに
・黒色腫、セミノーマ、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫をはじめとする他の腫瘍。
換もしくは非置換飽和もしくは不飽和3〜10員環を形成してもよく、この環は、同一もしくは異なっていてもよく、O、NRx(例えば、Rxは水素もしくはC1〜6アルキルであり得る)またはSから選択されるヘテロ原子を場合によって含んでいてもよい。本発明によって想定される置換または置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に適した化合物の形成をもたらすものである。本明細書中で使用する安定なという語は、それらの製造、検出、好ましくはそれらの回収、精製および医薬組成物中への組み入れを可能にする条件に供された場合に実質的に変わらない化合物または構造を指す。前記「置換された」基中の置換基は、さらに置換することができない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は「置換アルケニル」であり得ない。
医薬組成物
治療方法
一般的調製方法
ステップ2:式(23)の化合物を脱保護して、式(23a)の化合物を形成することができる。式(23a)の化合物を式(8)の化合物と、例えばPOCl3の存在下で反応させて、式(24)の化合物を形成することができ、これを式(25)の化合物とHATUおよびDIPEAなどの好適な試薬の存在下でカップリングさせて、式(I)の化合物を形成することができる。このスキームを、以下の説明1および2で説明する。
ステップ2:式(29)の化合物を式(8)の化合物と反応させて、式(24)の化合物を形成できる。式(24)の化合物を式(25)の化合物とHATUおよびDIPEAなどの好適な試薬の存在下でカップリングさせて、式(I)の化合物を形成できる。このスキームを以下の説明1および2で説明する。
ステップ2:式(29)の化合物を式(8)の化合物と反応させて、式(24)の化合物を形成することができ、これを式(25)の化合物とHATUおよびDIPEAなどの好適な試薬の存在下でカップリングさせて、式(I)の化合物を形成できる。このスキームを下記説明1および2で説明する。
以下に記載する実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によって決して限定されないと理解すべきである。以下の実施例では、1つのキラル中心を有する分子は、特に断りのない限り、ラセミ混合物として存在する。2以上のキラル中心を有する分子は、特に断りのない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。1つのエナンチオマー/ジアステレオマーを当業者に公知の方法によって得ることができる。
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体5(100mg、0.21ミリモル)、2−ピリジル酢酸塩酸塩(44mg、0.25ミリモル)、HATU(96mg、0.25ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.1ml、0.62ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解させた。この混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。EtOAcをrotavapourで除去して、粗物質を得た。粗物質を、メタノールおよびDCM(3:97)を溶離液として使用して60〜120メッシュシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(15mg)を褐色固体として得た。融点:195〜197℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.64 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.47 (d, J 4.2, 1H), 8.03 (d, J 2.7, 1H), 7.87 (d, J 9, 1H), 7.75 (t, J 7.7, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.84 (t, J 11.7, 2H), 2.11 (d, J 11.5, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H).
(RS)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体10(500mg、1.04ミリモル)、2−ピリジル酢酸塩酸塩(220mg、1.27ミリモル)、HATU(480mg、1.27ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.5ml、3.09ミリモル)をDMF(3ml)中に溶解させた。この混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。DCMをrotavapourで除去して、粗物質を得た。粗物質を、メタノールおよびDCM(4:96)を溶離液として使用するcombi-flashによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(10mg)を褐色固体として得た。融点:187〜190℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.63 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.48 (d, J 4, 1H), 8.04 (d, J 2.6, 1H), 7.88 (d, J 9, 1H), 7.75 (d, J 7.6, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.29-7.20 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.79-3.69 (m, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 3H).
(R)または(S)2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
エナンチオマー的に純粋な異性体を分取SFC条件によって2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド(実施例2)(0.300g)からCHIRALPAK IC 4.6*250、5um(Daicel)で、n−ヘキサン(0.1%DEA)/エタノール(0.1%DEA)=40/60を移動相として1.0ml/分の流量で使用して分離して、表題化合物(55mg)を褐色固体e.e.100%として得た。Rt:12.34分。融点:122〜124℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.63 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.48 (d, J 4, 1H), 8.04 (d, J 2.6, 1H), 7.88 (d, J 9, 1H), 7.75 (d, J 7.6, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.29-7.20 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.79-3.69 (m, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 3H).
(S)または(R)2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
エナンチオマー的に純粋な異性体を分取SFC条件によって2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド(実施例2)(0.300g)からCHIRALPAK IC 4.6*250、5um(Daicel)で、n−ヘキサン(0.1%DEA)/エタノール(0.1%DEA)=40/60を移動相として1.0ml/分の流量で使用して分離して、表題化合物(45mg)を褐色固体e.e.100%として得た。Rt:14.47分。融点:129〜131℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.63 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.48 (d, J 4, 1H), 8.04 (d, J 2.6, 1H), 7.88 (d, J 9, 1H), 7.75 (d, J 7.6, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.29-7.20 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.79-3.69 (m, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 3H).
(RS)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体10(500mg、1.04ミリモル)、3−ピリジル酢酸塩酸塩(220mg、1.26ミリモル)、HATU(480mg、1.25ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.5ml、3.1ミリモル)をDMF(3ml)中に溶解させた。この混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。DCMをrotavapourで除去して、粗物質を得た。粗物質を、メタノールおよびDCM(5:95)を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物(6mg)を淡黄色固体として得た。融点:145〜147℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.69 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J 8, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H).
(R)または(S)2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
エナンチオマー的に純粋な異性体を分取SFC条件によって2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド(実施例3)(460mg)からCHIRALPAK IC4.6*250、5um(Daicel)で、n−ヘキサン(0.1%DEA)/エタノール(0.1%DEA)=50/50を移動相として1.0ml/分の流量で使用して分離して表題化合物(100mg)を褐色固体e.e.100%として得た。Rt:12.11分。融点:170〜172℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.69 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J 8, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H).
(S)または(R)2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
エナンチオマー的に純粋な異性体を、分取SFC条件によって2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド(実施例3)(460mg)からCHIRALPAK IC4.6*250、5um(Daicel)で、n−ヘキサン(0.1%DEA)/エタノール(0.1%DEA)=50/50を移動相として1.0ml/分の流量で使用して分離して、表題化合物(100mg)を褐色固体e.e.100%として得た。Rt:14.12分。融点:141〜143℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.69 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J 8, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H).
2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体5(70mg、0.15ミリモル)、3−ピリジル酢酸塩酸塩(31mg、0.18ミリモル)、HATU(67mg、0.18ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.1ml、0.45ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解させた。この混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。DCMをrotavapourで除去して、粗物質を得た。粗物質を、メタノールおよびDCM(5:95)を溶離液として使用して60〜120メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(15mg)を淡褐色固体として得た。融点:208〜210℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.70 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (d, J 4.8, 1H), 8.03 (d, J 2.7, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J 7.6, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.85 (t, J 10.8, 2H), 2.10 (d, J 11.9, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H).
2−(3−シアノフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体5(100mg、0.15ミリモル)、3−シアノフェニル酢酸(58mg、0.36ミリモル)、HATU(96mg、0.25ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.11ml、0.63ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解させた。この混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。DCMをrotavapourで除去して、粗物質を得た。粗物質を、メタノールおよびDCM(5:95)を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物(50mg)を淡黄色固体として得た。融点:211〜213℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.71 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 8.03 (d, J 2.4, 1H), 7.88 (d, J 9, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J 7.9, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J 7.9, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.83 (t, J 11.6, 2H), 2.10 (d, J 12.6, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H).
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド:
中間体15(100mg、0.25ミリモル)、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル酢酸(66mg、0.3ミリモル)、HATU(114mg、0.3ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1.5ml)中に溶解させた。この混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。DCMをrotavapourで除去して、粗物質を得た。粗物質を、メタノールおよびDCM(8:92)を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物(60mg)を淡黄色固体として得た。融点:188〜191℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.65 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.49 (d, J 4.8, 1H), 8.03 (d, J 2.8, 1H), 7.89 (d, J 9, 1H), 7.73 (dt, J 1.8, 7.7, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.70 (d, J 12.6, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.84 (t, J 11.6, 2H), 2.11 (d, J 11.5, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H).
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(3−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド:
中間体20(100mg、0.25ミリモル)、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル酢酸(66mg、0.3ミリモル)、HATU(114mg、0.3ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1.5ml)中に溶解させた。この混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。DCMをrotavapourで除去して、粗物質を得た。粗物質を、メタノールおよびDCM(5:95)を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物(40mg)を淡黄色固体として得た。融点:151〜153℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.69 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.48 (d, J 4.0, 1H), 8.04 (d, J 2.8, 1H), 7.90 (d, J 9, 1H), 7.73 (dt, J 1.7, 7.7, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.70 (d, J 12.4, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 3H).MS(m/z):597.8[M+H]+。
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体24(100mg、0.2ミリモル)、2−ピリジイル酢酸塩酸塩(44mg、0.25ミリモル)、HATU(170mg、0.44ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.1ml、0.57ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。DCMをrotavapourで除去して、粗物質を得た。粗物質を、DCMおよびMeOH(95:5)を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物(60mg)を黄色固体として得た。融点:202〜205℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.68 (bs, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.48 (d, J 4.2, 1H), 7.99 (d, J 9.8, 1H), 7.75 (dt, J 1.7, 7.7, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 2H), 4.30 (d, J 13.2, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.7, 2H), 2.09 (d, J 10.6, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).MS(m/z):599.6[M+H]+。
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体28(80mg、0.17ミリモル)、2−ピリジイル酢酸塩酸塩(34mg、0.2ミリモル)、HATU(138mg、0.37ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.08ml、0.5ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCM:MeOH(9:1)で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。DCMおよびMeOHをrotavapourで除去して、粗物質を得た。粗物質を、DCMおよびMeOH(95:5)を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物(20mg)を淡黄色固体として得た。融点:202〜205℃。融点:243〜246℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.71 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.47 (d, J 4.4, 1H), 7.99 (d, J 9.5, 1H), 7.75 (t, J 7.4, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 4.42 (d, J 10, 1H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.15 (t, J 11.1, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H).MS(m/z):599.5[M+H]+。
2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体24(80mg、0.17ミリモル)、3−ピリジイル酢酸塩酸塩(35mg、0.2ミリモル)、HATU(140mg、0.37ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.08ml、0.5ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で希釈して、固体を得た。固体を濾過し、DCMおよびMeOH(94:6)を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物(25mg)を淡黄色固体として得た。融点:222〜223℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.72 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.50 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 7.99 (d, J 9.7, 1H), 7.72 (d, J 7.8, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.24 (d, J 8.1, 1H), 4.30 (d, J 13.3, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.7, 2H), 2.09 (d, J 11.2, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H).
2−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体24(80mg、0.17ミリモル)、2−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)酢酸(46mg、0.2ミリモル)、HATU(140mg、0.37ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.08ml、0.5ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で希釈した。水層をDCMおよびMeOH(9:1)混合物で抽出した。有機層を水およびNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、有機層をrotavapourで蒸留して、粗物質を得た。粗物質を、DCMおよびMeOH(95:5)を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物(20mg)を淡褐色固体として得た。融点:228〜231℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.69 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.99 (d, J 9.8, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, J 7.9, 1H), 7.04 (d, J 7.5, 1H), 4.30 (d, J 13, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.6, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).
2−(2−クロロフェニル)−N−(6−(4−(5−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド
中間体31(38mg、0.09ミリモル)、2−ピリジイル酢酸塩酸塩(18mg、0.1ミリモル)、HATU(73mg、0.19ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.05ml、0.26ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCM:MeOH(9:1)で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。DCMおよびMeOHをrotavapourで除去して、粗物質を得た。粗物質を、DCMおよびMeOH(95:5)を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物(8mg)を淡褐色固体として得た。融点:225〜227℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.68 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.48 (d, J 4.1, 1H), 7.98 (d, J 9.8, 1H), 7.75 (dt, J 1.8, 7.7, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.33-7.25 (m, 3H), 4.31 (d, J 13, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.8, 2H), 2.10 (d, J 11.8, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H).
2−(2−クロロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体28(100mg、0.2ミリモル)、2−クロロフェニル酢酸(42mg、0.25ミリモル)、HATU(173mg、0.46ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.1ml、0.6ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCM:MeOH(9:1)で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥した。DCMおよびMeOHをrotavapourで除去して、粗物質を得た。粗物質を、DCMおよびMeOH(97:3)を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物(40mg)を淡褐色固体として得た。融点:202〜205℃。融点:127〜130℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.75 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 7.98 (d, J 9.7, 1H), 7.48-7.29 (m, 8H), 7.24 (d, J 7.5, 1H), 4.41 (d, J 10.1, 1H), 4.05-3.95 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H).
2−(2−フルオロフェニル)−N−(6−(4−(5−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド:
中間体34(60mg、0.15ミリモル)、2−ピリジル酢酸塩酸塩(30mg、0.17ミリモル)、HATU(121mg、0.32ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.08ml、0.5ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で希釈した。水層をDCMおよびMeOH(9:1)混合物で抽出した。有機層を水およびNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、有機層をrotavapourで蒸留して、粗物質を得た。粗物質を、DCMおよびMeOH(96:4)を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物(13mg)を褐色固体として得た。融点:229〜231℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.69 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.48 (d, J , 1H), 7.98 (d, J 9.9, 1H), 7.75 (dt, J 1.8, 7.7, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.19-7.11 (m, 2H), 4.31 (d, J 13.3, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.4, 2H), 2.10 (d, J 11, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H).
2−(ピラジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体24(80mg、0.17ミリモル)、2−(ピラジン−2−イル)酢酸(27mg、0.2ミリモル)、HATU(140mg、0.37ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.08ml、0.5ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水で希釈した。水層をDCMおよびMeOH(9:1)混合物で抽出した。有機層を水およびNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、有機層をrotavapourで蒸留して、粗物質を得た。粗物質を、DCMおよびMeOH(94:6)を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物(10mg)を淡黄色固体として得た。融点:216〜218℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.76 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58-8.53 (m, 2H), 7.99 (d, J 9.6, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J 8.3, 1H), 4.30 (d, J 12.8, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.9, 2H), 2.10 (d, J 13.4, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド二塩酸塩:
実施例8(50mg、0.08ミリモル)をTHF(15ml)中に溶解させ、Et2O.HCl(5ml)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で30分間撹拌した。30分後、THFおよびジエチルエーテルをrotavapourで除去して、残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(40mg)を褐色固体として得た。融点:240〜243℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.95 (bs, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.76 (d, J 5, 1H), 8.30 (t, J 6.6, 1H), 8.24 (d, J 10.1, 1H), 7.94 (d, J 10, 1H), 7.83 (d, J 7.7, 1H), 7.76 (t, J 6.4, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J 8, 1H), 4.35-4.27 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H).
2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド:
中間体36(150mg、0.38ミリモル)、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル酢酸(100mg、0.45ミリモル)、HATU(316mg、0.37ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.2ml、1.134ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た固体を濾過し、MeOHおよびDCM(8:92)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(30mg)を淡褐色固体として得た。融点:220〜222℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.70 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (d, J 8.7, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.50-7.20 (m, 7H), 4.30 (d, J 12.2, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.05 (t, J 12.2, 2H), 2.10 (d, J 11.1, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).
2−(ピリジン−3−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド:
中間体38(75mg、0.19ミリモル)、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル酢酸(50mg、0.22ミリモル)、HATU(158mg、0.42ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.1ml、0.5ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た固体を濾過し、MeOHおよびDCM(7:93)を溶離液として使用して60〜120メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(15mg)を淡褐色固体として得た。融点:125〜127℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.70 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, J 9.5, 1H), 7.73 (d, J 6.9, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.26 (d, J 7.4, 1H), 4.30 (d, J 12.2, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.04 (t, J 12, 2H), 2.09 (d, J 12, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H).
2−(ピリジン−3−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド:
中間体38(75mg、0.19ミリモル)、2,3,6−トリフルオロフェニル酢酸(120mg、0.30ミリモル)、HATU(255mg、0.67ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.15ml、0.92ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た固体を濾過し、高真空で乾燥した。この固体をEt2Oで摩砕して、表題化合物(70mg)を褐色固体として得た。融点:252〜254℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.84 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, J 8.1, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.51-7.29 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.30 (d, J 10.6, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.10 (d, J 10, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H).
2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド:
中間体36(100mg、0.25ミリモル)、2,3,6−トリフルオロフェニル酢酸(58mg、0.30ミリモル)、HATU(211mg、0.55ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(40mg)を褐色固体として得た。融点:214〜218℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.84 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.49 (d, J 3.7, 1H), 8.01 (d, J 9.8, 1H), 7.74 (dt, J 1.6, 7.7, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 4.31 (d, J 13.3, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.8, 2H), 2.10 (d, J 11.2, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H).
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体36(100mg、0.25ミリモル)、2,3−ジフルオロフェニル酢酸(52mg、0.30ミリモル)、HATU(211mg、0.55ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(18mg)を褐色固体として得た。融点:203〜206℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.76 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.49 (d, J 3.7, 1H), 8.01 (d, J 10.1, 1H), 7.75 (t, J 6.4, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 4.30 (d, J 13.2, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.05 (t, J 12.4, 2H), 2.10 (d, J 11.4, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H).
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体36(100mg、0.25ミリモル)、3,4−ジフルオロフェニル酢酸(52mg、0.30ミリモル)、HATU(211mg、0.55ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(37mg)を淡褐色固体として得た。融点:211〜214℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.67 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.49 (d, J 4, 1H), 8.01 (d, J 9.8, 1H), 7.74 (dt, J 1.7, 7.7, 1H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 4.30 (d, J 13.1, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.4, 2H), 2.09 (d, J 11.2, 2H), 1.80-1.58 (m, 2H).
2−(2−フルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体36(100mg、0.25ミリモル)、2−フルオロフェニル酢酸(47mg、0.30ミリモル)、HATU(211mg、0.55ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(40mg)を淡褐色固体として得た。融点:220〜223℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.71 (bs, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.49 (d, J 4.1, 1H), 8.01 (d, J 9.5, 1H), 7.74 (t, J 7.8, 1H), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.30 (d, J 13, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.6, 2H), 2.10 (d, J 11.1, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H).
2−(3−フルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体36(100mg、0.25ミリモル)、3−フルオロフェニル酢酸(47mg、0.30ミリモル)、HATU(211mg、0.55ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た固体を濾過し、MeOHおよびDCM(7:93)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(40mg)を褐色固体として得た。融点:210〜213℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.69 (bs, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.49 (d, J 4, 1H), 8.01 (d, J 9.8, 1H), 7.74 (dt, J 1.7, 7.4, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 3H), 4.30 (d, J 13.1, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.8, 2H), 2.09 (d, J 11.4, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H).
2−(4−フルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体36(100mg、0.25ミリモル)、4−フルオロフェニル酢酸(47mg、0.30ミリモル)、HATU(211mg、0.55ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(25mg)を褐色固体として得た。融点:194〜197℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.67 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.49 (d, J 4.6, 1H), 8.01 (d, J 9.8, 1H), 7.74 (dt, J 1.7, 7.7, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 4.30 (d, J 13.1, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.8, 2H), 2.09 (d, J 11.6, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).
2−(2−メトキシフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体36(100mg、0.25ミリモル)、2−メトキシフェニル酢酸(50mg、0.30ミリモル)、HATU(211mg、0.55ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(37mg)を黄色固体として得た。融点:160〜163℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.55 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.49 (d, J 4.1, 1H), 8.01 (d, J 9.8, 1H), 7.75 (dt, J 1.8, 7.7, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.96 (d, J 8.2, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 4.31 (d, J 13.2, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.6, 2H), 2.10 (d, J 11.2, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H).
2−(2−クロロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体36(100mg、0.25ミリモル)、2−クロロフェニル酢酸(52mg、0.30ミリモル)、HATU(211mg、0.55ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(35mg)を褐色固体として得た。融点:194〜196℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.73 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.49 (d, J 3.9, 1H), 8.01 (d, J 8.6, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 4H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.30 (d, J 13.1, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.8, 2H), 2.10 (d, J 11.5, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H).
2−(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体36(100mg、0.25ミリモル)、5−クロロ−2−トリフルオロメチルフェニル酢酸(72mg、0.30ミリモル)、HATU(211mg、0.55ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(17mg)を黄色固体として得た。融点:232〜234℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.74 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.49 (d, J 4.5, 1H), 8.01 (d, J 9.6, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J 8.8, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.30 (d, J 13, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.05 (t, J 12, 2H), 2.10 (d, J 11.2, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H).
2−(4−クロロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体36(100mg、0.25ミリモル)、4−クロロフェニル酢酸(52mg、0.30ミリモル)、HATU(211mg、0.55ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(40mg)を淡黄色固体として得た。融点:220〜222℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.68 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.49 (d, J 3.5, 1H), 8.01 (d, J 9.7, 1H), 7.75 (dt, J 1.5, 7.7, 1H), 7.41-7.32 (m, 6H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.30 (d, J 13.3, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.8, 2H), 2.09 (d, J 12.7, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).
2−(キノリン−6−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体24(100mg、0.25ミリモル)、キノリン−6−酢酸(47mg、0.25ミリモル)、HATU(173mg、0.46ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.11ml、0.62ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(35mg)を白色固体として得た。融点:219〜221℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.77 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.87-8.85 (m, 1H), 8.33 (d, J 8.6, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (dd, J 1.7, 8.7, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.23 (d, J 8, 1H), 4.29 (d, J 13, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.04 (t, J 11.7, 2H), 2.09 (d, J 12.2, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H).
2−o−トリル−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体24(100mg、0.25ミリモル)、O−トリル酢酸(37mg、0.25ミリモル)、HATU(173mg、0.46ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.11ml、0.62ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(5:95)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(40mg)を白色固体として得た。融点:198〜200℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.69 (bs, 1H), 10.94 (s, 1H), 7.98 (d, J 9.8, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 3H), 4.29 (d, J 13.1, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.04 (t, J 11.7, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (d, J 10.9, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H).
N−(6−(4−(5−(2−(1H−インドール−3−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド:
中間体24(100mg、0.25ミリモル)、インドール−3−酢酸(43mg、0.25ミリモル)、HATU(173mg、0.46ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.11ml、0.62ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(5:95)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(35mg)を褐色固体として得た。融点:220〜223℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.60 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.98 (d, J 9.9, 1H), 7.55 (d, J 7.8, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.29 (d, J 13, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.04 (t, J 11.8, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H).
2−(2−フルオロフェニル)−N−(6−(4−(5−(2−(ピラジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド:
中間体34(300mg、0.75ミリモル)、2−(ピラジン−2−イル)酢酸(120mg、0.87ミリモル)、HATU(600mg、1.59ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.3ml、2.17ミリモル)をDMF(4ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(5:95)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(13mg)を淡褐色固体として得た。融点:232〜234℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.74 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57-8.52 (m, 2H), 7.98 (d, J 9.8, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.30 (d, J 13.3, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.05 (t, J 12, 2H), 2.10 (d, J 10.7, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H).
2−(3−(アゼチジン−1−イル)フェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体24(100mg、0.25ミリモル)、2−(3−(アゼチジン−1−イル)フェニル)酢酸(45mg、0.25ミリモル)、HATU(170mg、0.44ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.11ml、0.62ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(40mg)を白色固体として得た。融点:140〜142℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.60 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.99 (d, J 9.8, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J 7.6, 1H), 7.07 (t, J 7.8, 1H), 6.59 (d, J 7.3, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.28 (d, J 7.8, 1H), 4.29 (d, J 12.9, 2H), 3.81-3.73 (m, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.04 (t, J 11.8, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.08 (d, J 11, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H).
2−(3−クロロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体36(100mg、0.25ミリモル)、3−クロロフェニル酢酸(52mg、0.30ミリモル)、HATU(211mg、0.55ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.76ミリモル)をDMF(1ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(35mg)を淡黄色固体として得た。融点:198〜201℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.68 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.49 (d, J 4.2, 1H), 8.01 (d, J 9.8, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.28-7.22 (m, 2H), 4.30 (d, J 13.2, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.05 (t, J 11.8, 2H), 2.10 (d, J 11.7, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H).
3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド:
中間体24(100mg、0.21ミリモル)、トロパ酸(42mg、0.25ミリモル)、HATU(173mg、0.46ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.11ml、0.62ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(5:95)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(12mg)を白色固体として得た。融点:212〜214℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.66 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 7.99 (d, J 9.9, 1H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.39-7.22 (m, 9H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.30 (d, J 13.8, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.05 (t, J 12.4, 2H), 2.09 (d, J 10.8, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H).
(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体24(100mg、0.21ミリモル)、(R)−(−)−マンデル酸(35mg、0.25ミリモル)、HATU(173mg、0.46ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.11ml、0.62ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(5:95)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(15mg)を淡褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.41 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.98 (d, J 9.7, 1H), 7.50-7.30 (m, 10H), 6.32 (bs, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.29 (d, J 13, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.04 (t, J 11.7, 2H), 2.09 (d, J 11, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).
2−(3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)フェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体24(100mg、0.21ミリモル)、2−(3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)フェニル)酢酸(53mg、0.25ミリモル)、HATU(173mg、0.46ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.11ml、0.62ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用して60〜120シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物(40mg)を白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.62 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.99 (d, J 9.7, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.39-7.22 (m, 4H), 7.11 (t, J 5.8, 1H), 6.65 (d, J 7.5, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.36 (d, J 8, 1H), 4.29 (d, J 13.2, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.04 (t, J 11.8, 2H), 2.07 (d, J 12.2, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H).
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−((1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド:
中間体41(34mg、0.07ミリモル)、2−ピリジル酢酸塩酸塩(15mg、0.086ミリモル)、HATU(58mg、0.15ミリモル)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.04ml、0.15ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解させた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水中に注いで、固体を得た。固体を濾過し、MeOHおよびDCM(4:96)を溶離液として使用してcombi-flashによって固体を精製して、表題化合物(2mg)を白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.67 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.48 (d, J 4, 1H), 7.95 (d, J 9.8, 1H), 7.76 (dt, J 2, 7.7, 1H), 7.48-7.22 (m, 7H), 4.23 (d, J 12.9, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.93 (d, J 7, 2H), 2.82 (t, J 12, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.72 (d, J 12, 2H), 1.30-1.18 (m, 2H).
本明細書中で記載する化合物の薬理学的特性は、後述するような多くの薬理アッセイによって確認することができる。
2段階法における生化学アッセイ:1.GACによるL−グルタミンのグルタメートへの変換、および2.グルタメートデヒドロゲナーゼ(GDH)によって触媒されるグルタメートのアルファ−ケトグルタル酸への変換の生化学アッセイを使用して、化合物が組換えグルタミナーゼ1(GAC)の酵素活性を阻害する能力について、化合物を評価した。吸光度の変化によって表されるNAD+からNADHへの還元を分光光度法で決定する。基質溶液を調製し(50mMのTris−HCl pH8.0、0.2mMのEDTA、150mMのK2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mMのDTT、20mMのL−グルタミン、2mMのNAD+、および10ppm消泡剤)、50μlの基質溶液を96ウェルハーフエリアクリアプレートに添加する。化合物をDMSO溶液として添加する。50μlの酵素溶液(50mMのTris−HCl pH8.0、0.2mMのEDTA、150mMのK2HPO4、0.1mg/mlのBSA、1mMのDTT、10ppm消泡剤、4単位/mlのGDH、4mMのアデノシン二リン酸、および4nMのGAC)の添加によって酵素反応を開始させ、そしてMolecular Devices M5プレートリーダーで20℃にて読み取った。プレートリーダーは吸光度(λ=340nm)を動力学モードで15分間読み取るように設定されている。データを1分あたりのミリ吸光度単位として記録し、勾配を対照化合物およびDMSOのみの対照と同じプレート上で比較する。DMSO対照よりも低い勾配を有する化合物は、阻害剤と見なすことができ、対照化合物を使用してプレート変動制を評価する。試験化合物の活性を%阻害として報告する。データを、Graphpad Prism(Graphpadソフトウェア;カリフォルニア州サンディエゴ)を使用してIC50測定のために分析する。
L−グルタミナーゼ酵素アッセイは、ネスラー試薬を使用する分光光度分析でアンモニア形成を定量化することによって比色法を使用して実施できる。手順は、British Microbiology Research Journal, 4(1), 97-115, 2014から修正を加えて採用する。
ステップ1:組織ホモジネートの調製:オスBalb/cマウスに飲料水中0.28M塩化アンモニウムを7日間投与した。動物を屠殺し、脳/腎臓臓器をドライアイス上に集めた。これらの臓器を、20mMのリン酸塩緩衝液−pH7.4、0.5mMのEDTA、5mMの2−メルカプトエタノール、25%のグリセロールおよび0.02%のBSAを含む均質化緩衝液中に懸濁させた。組織を均質化し、酵素アッセイを実施するまで上清を−80℃で保存した。
ステップ2:酵素アッセイ
目的:化合物を、マウス脳/腎臓ホモジネート中に存在するL−グルタミナーゼの酵素活性を阻害するそれらの能力について評価した。
プロトコル:L−グルタミンからグルタメートへの酵素変換の間に副生成物として生じるアンモニアの量を定量することによってネスラー試薬を使用する比色法を使用してアッセイを実施した。通常のアッセイでは、16μlの組織ホモジネートを33μlのTris−Hclリン酸塩緩衝液(pH8)に、所望の最終濃度を含む1μlのDMSO/試験化合物とともに添加し、短時間ボルテックスした。50μlの20mM L−グルタミンTris緩衝液を添加して反応を開始し、15分間37℃でインキュベートした。20μlの反応混合物を96ウェルプレート中の冷水に添加し、続いて20μlのネスラー試薬を添加することによって、生じたアンモニアを検出する。450nmで発色を測定する。データ分析:試験化合物の活性を%阻害として報告し、そしてIC50測定のためにGraphpad Prism(Graphpadソフトウェア;カリフォルニア州サンディエゴ)を使用してデータを分析する。
成長阻害アッセイを、10%FBS添加培地を用いて実施した。細胞を96ウェルプレート中5000〜20,000細胞/ウェルの濃度で播種した。0.01〜10000nMの濃度範囲の試験化合物を24時間後に添加した。3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)色素還元試験を用いて0時(試験化合物の添加前)および試験化合物の添加後72時間で成長を評価した。吸光度をFluostar Optima(ドイツ国のBMG Labtech)で450nmの波長にて読みとった。GraphPad Prismを用いてデータを分析し、対照と比較した試験化合物の阻害率(%)を適切に算出した。結果は以下に示すとおりである。
Claims (48)
- 式(I)
Lは−L1−L2−L3−である;
L1は、存在しないか、あるいは置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、O、S、−S(=O)q−、−C(=O)−または−NRx−から独立して選択される;
L2は、置換もしくは非置換3〜14員ヘテロシクリルである;
L3は、存在しないか、あるいは置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、O、S、−S(=O)q−、−C(=O)−または−NRx−から独立して選択される;
AおよびBは独立して、
AおよびBの各々は、1以上のR3で場合によって置換されていてもよい;
R3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1〜3アルキル、ニトロ、アミノ、置換もしくは非置換C1〜6アルコキシ、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルアミノである;
PおよびQは独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、−NRx−C(=O)−(CRxRy)r−、−NH−C(=O)−C(RxRy)−、−(CRxRy)r−C(=O)−NRx−、−(CRxRy)−C(=O)−NH−、−C(=O)NRx−(CRxRy)r−、−C(=O)NH−C(RxRy)−、−(CRxRy)r−NRx−C(=O)−、−(CRxRy)−NH−C(=O)−、−NRx−、−NRxC(=O)−、−NRxC(=S)−、−NRxS(=O)q−、−C(=O)NRx−、−C(=S)NRx−、−S(=O)qNRx−、−NRxC(=O)NRx−、−NRxC(=S)NRx−、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)ONRx−、=N−N(Rx)−、−N(Rx)−N=または−NRxC(=O)O−から選択される;
R1およびR2は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−C(=O)ORz、−C(=O)Rz、−C(=S)Rz、−C(=O)NRzRz、−C(=O)ONRzRz、−NRzRz、−NRzC(=O)NRzRz、−NRzS(=O)Rz、−NRzS(=O)2Rz、−(=N−N(Rz)Rz)、−NRzC(=O)ORz、−NRzC(=O)Rz、−NRxC(=S)Ry−NRzC(=S)NRzRz、−SONRzRz、−SO2NRzRz、−ORz、−ORzC(=O)NRzRz、−ORzC(=O)ORz、−OC(=O)Rz、−OC(=O)NRzRz、−RzNRzC(=O)Rz、−RzORz、−RzC(=O)ORz、−RzC(=O)NRzRz、−RzC(=O)Rz、−RzOC(=O)Rz、−SRz、−SORz、−SO2Rz、−CRxRyC(=O)Rzまたは−CRxRyC(=S)Rzから選択される;
Rx、RyおよびRzの各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロサイクリック環、置換ヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換アミノから選択されるか、あるいはRxおよびRyのいずれか2つは、共通の原子と結合する場合、一緒になって、(i)同一もしくは異なっていてもよく、O、NRzおよびSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでもよい、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはRzがRxであるイミノ(=NRz)基を形成してもよい;
qの各々は独立して、0、1または2である;そして
rの各々は独立して、0、1または2である)
の化合物またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのN−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩。 - PおよびQが各々独立して、−NRxC(=O)−(CRxRy)r−、−(CRxRy)r−C(=O)−NRx−、−C(=O)NRx−(CRxRy)r−、−(CRxRy)r−NRx−C(=O)−、−NH−C(=O)−C(RxRy)−、−(CRxRy)−C(=O)−NH−、−NRxC(=O)−、−NRxC(=S)−、−NRxS(=O)q−、−C(=O)NRx−、−C(=S)NRx−、または−NRx−から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- PおよびQが各々独立して、−NRxC(=O)−(CRxRy)−、−(CRxRy)−C(=O)−NRx−、−NRxC(=O)−または−NRx−から選択され、RxおよびRyが独立して、水素、置換もしくは非置換C1〜3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換もしくは非置換C1〜3アルコキシから選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- PおよびQが各々独立して、−NH−C(=O)−(CRxRy)−、−(CRxRy)−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−または−NH−から選択され、RxおよびRyが水素である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- (i)PおよびQの各々が独立して、−NH−C(=O)−(CH2)−、−(CH2)−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−または−NH−である;
(ii)Pが−(CH2)−C(=O)−NH−であり、Qが−NH−C(=O)−CH2−、−NH−C(=O)−または−NH−である;
(iii)Pが−(CH2)−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−または−NH−であり、Qが−NH−C(=O)−CH2−である;または
(iv)Pが−(CH2)−C(=O)−NH−であり、Qが−NH−C(=O)−CH2−である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - PおよびQの両方が独立して、−NH−C(=O)−CH2−または−CH2−C(=O)−NH−から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(II)または(III)
Lは−L1−L2−L3−である;
L1は、存在しないか、または置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、O、S、−S(=O)q−、−C(=O)−および−NRx−から独立して選択される;
L2は、置換もしくは非置換3〜14員ヘテロシクリルである;
L3は存在しないか、または独立して、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、O、S、−S(=O)q−、−C(=O)−および−NRx−から選択される;
R1およびR2は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−C(=O)ORz、−C(=O)Rz、−C(=S)Rz、−C(=O)NRzRz、−C(=O)ONRzRz、−NRzRz、−NRzC(=O)NRzRz、−NRzS(=O)Rz、−NRzS(=O)2Rz、=N−NRzRz、−NRzC(=O)ORz、−NRzC(=O)Rz、−NRxC(=S)Ry−NRzC(=S)NRzRz、−SONRzRz、−SO2NRzRz、−ORz、−ORzC(=O)NRzRz、−ORzC(=O)ORz、−OC(=O)Rz、−OC(=O)NRzRz、−RzNRzC(=O)Rz、−RzORz、−RzC(=O)ORz、−RzC(=O)NRzRz、−RzC(=O)Rz、−RzOC(=O)Rz、−SRz、−SORz、−SO2Rz、−CRxRyC(=O)Rzまたは−CRxRyC(=S)Rzから選択される;
Rx、RyおよびRzの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロサイクリック環、置換ヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換アミノから選択されるか、あるいはRxおよびRyのいずれか2つが、共通の原子と結合する場合、一緒になって(i)同一もしくは異なっていてもよく、O、NRzおよびSから選択される1以上のヘテロ原子を場合によって含んでもよい、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NRz)基を形成してもよい;
R3は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1〜3アルキル、ニトロ、アミノ、置換もしくは非置換C1〜6アルコキシ、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルアミノである;そして
qの各々は独立して、0、1または2である)
の化合物またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのN−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩。 - L1が、存在しないか、置換もしくは非置換C1〜6アルキルまたはNRxであり、Rxが水素またはC1〜3アルキルである;
L2が置換もしくは非置換3〜10員ヘテロシクリルである;そして
L3が存在しないか、置換もしくは非置換C1〜6アルキルまたはNRxであり、Rxが水素またはC1〜3アルキルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - L1が存在しないか、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルである;
L2が置換もしくは非置換3〜10員ヘテロシクリルである;そして
L3が存在しないか、または置換もしくは非置換C1〜6アルキルである、
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。 - L2が置換もしくは非置換3〜10員ヘテロシクリルであり、
(i)L1およびL3が存在しない;
(ii)L1およびL3が−CH2−である;
(iii)L1が−CH2−であり、L3が存在しない;または
(iv)L1が存在せず、L3が−CH2−である、
請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - L2が
DおよびEは独立してCR”またはNから選択され、R”は水素、ヒドロキシル、ハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜3アルキルである;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々は独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルアルキル、および置換もしくは非置換C3〜6シクロアルケニルから選択される;またはRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhのいずれか2つが一緒になって、(i)同一もしくは異なっていてもよく、O、NR’(R’はHもしくはC1〜3アルキルである)およびSから選択される1以上のヘテロ原子を場合によって含んでもよい、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和3〜14員環、または(ii)オキソ(=O)、チオ(=S)もしくはイミノ(=NR’)基を形成し得る;そして
s、t、uおよびvの各々は、独立して0、1または2であり、ただしs、t、uおよびvの合計は0でないとする)から選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。 - Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換C1〜3アルキルから選択されるか、またはRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhのいずれか2つが共通の原子と結合する場合にオキソ(=O)または置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する、請求項18に記載の化合物。
- Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が水素であり、s、t、uおよびvの合計が1、2、3または4である、請求項19に記載の化合物。
- (i)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が水素であり、sが0であり、tが1であり、u+v=3である;
(ii)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が水素であり、s、t、uおよびvが各々1である;
(iii)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が水素であり、sが0であり、t、uおよびvが各々1である;または
(iv)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が水素であり、s、t、uおよびvの合計が2である;または
(v)Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhの各々が水素であり、s、t、uおよびvの合計が1である、請求項20に記載の化合物。 - DおよびEが独立してCHおよびNから選択される、請求項18〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- (i)DがCHであり、EがNであるか、または(ii)DがNであり、EがCHである、請求項18〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- L1およびL3の各々が、存在しないかまたは置換もしくは非置換C1〜3アルキルから選択される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- L1およびL3の各々が独立して、存在しないかまたは−CH2−である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換C1〜3アルキルである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、水素、フッ素またはメチルである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2が、各々独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、−NRzRz、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択される、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2が各々独立して、−NRzRz、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2が各々独立して、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- (i)R1が置換もしくは非置換アリールであり、R2が置換もしくは非置換ヘテロアリールである;
(ii)R1が置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R2が置換もしくは非置換アリールである;
(iii)R1およびR2の両方が置換もしくは非置換アリールである、または
(iv)R1およびR2の両方が置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。 - RxおよびRyが、水素、ヒドロキシルまたは−CH2OHである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- 2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(RS)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(R)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(S)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(RS)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(R)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(S)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(3−シアノフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(3−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロフェニル)−N−(6−(4−(5−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−クロロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(2−フルオロフェニル)−N−(6−(4−(5−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
2−(ピラジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド二塩酸塩;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−3−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−3−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−(4−(5−(2−(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(2−フルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド;
(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)フェニル)−N−(5−(1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−((1−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
から選択される化合物、およびその薬剤的に許容される塩。 - 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物と薬剤的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 抗癌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン、鎮痛剤、およびそれらの混合物から選択される1以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項38に記載の医薬組成物。
- 細胞中に存在するグルタミナーゼの触媒活性を阻害する方法であって、前記細胞と、有効量の請求項1〜37のいずれかに記載の化合物とを接触させることを含む、前記方法。
- 前記阻害が、癌、神経障害もしくは免疫疾患、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器系疾患、血栓症、または心疾患から選択される疾患または障害に苦しむ対象で起こる、請求項40に記載の方法。
- グルタミナーゼの触媒活性の阻害から恩恵を受ける疾患、障害、または状態の治療用薬剤の製造における請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- それを必要とする対象に有効量の請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物を投与するステップを含む、グルタミナーゼ関連疾患または障害の治療方法。
- それを必要とする対象に少なくとも1つの他の抗癌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン、鎮痛剤、またはそれらの混合物を同時または連続して投与するステップをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 前記グルタミナーゼ関連疾患、障害または状態が、免疫系に関連する疾患、炎症を伴う疾患もしくは障害、癌もしくは他の増殖性疾患、肝疾患もしくは障害、または腎疾患もしくは障害である、請求項43または44に記載の方法。
- 前記グルタミナーゼ関連疾患、障害または状態が、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝疾患もしくは障害、腎疾患もしくは障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種もしくは異種移植、移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息(asthm)、シェーグレン症候群、移植臓器拒絶、多発性硬化症、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、1型または免疫介在性真性糖尿病、バセドウ病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫障害、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植拒絶、皮膚移植片拒絶、関節炎、骨吸収に関連する骨疾患;回腸炎、バレット症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯周炎;結核;ハンセン病;尿毒症合併症、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄性疾患、AIDS関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症ウイルス性または自己免疫性脳炎;自己免疫障害、免疫複合体性血管炎、全身性狼瘡およびエリテマトーデス;全身性紅斑性狼瘡(SLE);心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症;慢性肝不全、脳および脊髄損傷、ならびに癌から選択される、請求項43または44に記載の方法。
- 前記グルタミン関連疾患、障害または状態が、リンパ球系造血器腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫;骨髄細胞系列の造血器腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病;膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌(gall bladdercancer)、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌;間葉起原の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫;中枢および末梢神経系の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン細胞腫;黒色腫、セミノーマ、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫から選択される、請求項43または44に記載の方法。
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