CN114805346A - 杂环类衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及杂环类衍生物或其药学上可接受的盐作为谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其药学上可接受的盐、及其制备方法及用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类杂环类衍生物作为谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其药学上可接受的盐、其制备方法及用途。
背景技术
正常组织细胞中，三大有机物质(蛋白质，脂质和葡萄糖)在体内氧化供能的共同途径是三羧酸循环，其中葡萄糖经一系列转化后分解为三磷酸腺苷为机体供能；肿瘤细胞因生长迅速，能量供应需求高于正常细胞，导致肿瘤微环境中缺氧而将主要能量代谢途径转为糖酵解，通过将葡萄糖转化为乳糖实现快速但低效的能量转化，某些情况下即使在氧气充足下肿瘤细胞依然主要通过糖酵解途径代谢物质获取能量，这种现象称为肿瘤代谢的Warburg效应。
谷氨酰胺是体液中最丰富的游离氨基酸，通过谷氨酰胺酶(Glutaminase，GLS)代谢产生谷氨酸参与物质合成，也可以进一步代谢成α-酮戊二酸(α-KG)进入三羧酸循环产生能量。与正常组织相比，在大多数肿瘤细胞中GLS的需求量增加和消耗加快进而弥补三羧酸循环缺乏造成的其他物质代谢不足，导致肿瘤细胞上调了GLS的水平，增加谷氨酸酰胺向谷氨酸的转化参与三羧酸循环进行供能和物质代谢。
GLS可以分为肾型谷氨酰胺酶(GLS1)和肝型谷氨酰胺酶(GLS2)，在多数肿瘤细胞中GLS1高表达并具有促癌作用，GLS2低表达并具有抑癌作用。GLS1是肿瘤代谢治疗的潜在靶点，其特异性抑制剂有用于治疗肿瘤等疾病的潜力。
发明内容
本发明涉及一类杂环类衍生物作为GLS1抑制剂，特别是涉及一种杂环类衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是如下通式(I)所示的杂环类衍生物及其在制备GLS1介导的疾病的药物中的用途，更具体而言，在制备适用于肿瘤药物中的用途。
本发明的一个目的在于，提供了如下通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐：
其中，n选自0、1；
X1、X2分别独立选自：S、O和CH＝CH，其中CH中的任何一个氢都可以被烷基取代；
环A、B分别独立选自：杂环烷基、杂芳基，其中环A、B形成并环系统，且至少1个氮原子为环A、B所共享；
R1选自：(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂并环芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基；
其中所述(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基氧基和卤代杂环烷基氧基(C1-C6)烷基；
所述杂环烷基为具有1或2个选自N、O、S的3-8元环；
所述杂芳基为具有1或2个选自N、O、S的5-8元杂芳单环；
所述杂并环芳基为二个环的并环系统，其中二个原子为两个相邻的环所共享，其中至少一个环为具有1或2个选自N、O、S的5-8元杂芳单环。
优选地，所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，
X1选自CH＝CH、X2选自S；
环A、B分别独立选自：杂环烷基、杂芳基，其中环A、B形成并环系统，且1个氮原子为环A、B所共享。
优选地，所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，
环A、B形成的并环系统选自：
优选地，所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，
R1选自：(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基；
其中所述(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基氧基和卤代杂环烷基氧基(C1-C6)烷基。
更优选地，所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，
R1选自：苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基和吡唑并吡啶基亚甲基；
其中所述苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基和吡唑并吡啶基亚甲基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、氰基、磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、卤代杂环烷基和卤代杂环烷基氧基。
更优选地，所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，
R1选自：苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基和吡唑并吡啶基亚甲基；
其中所述苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基和吡唑并吡啶基亚甲基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：氟、氯、氰基、甲磺酰基、甲基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基氧基、环丁基氧基、氟代环丁基、氟代环丁基氧基。
更优选地，所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
本发明的另一目的在于，提供了制备上述通式(I)所示结构的杂环类衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
方法一：
其中，LG表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等。R1、X1、X2、A、B、n如上面对通式(I)所示结构的杂环类衍生物所定义；
(1)使化合物I-1与化合物I-2反应得到I-3
所述反应优选在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三氮唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐，优选1-丙基磷酸酐。所述反应优选在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
(2)使化合物I-3与化合物I-4经偶联反应得到I-5
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂，优选双三苯基膦二氯化钯。所述反应优选在适合的碱存在下进行。所述碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选三乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
(3)使化合物I-5经还原反应得到I-6
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇及其任意组合，优选乙醇。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂、镍催化剂，优选钯碳。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-40℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
(4)使化合物I-6与化合物I-7经关环反应得到I-8
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自三氟乙酸、三氯氧磷，优选三氟乙酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如4-8小时。
(5)使化合物I-8与化合物I-9反应得到通式(I)所示结构的杂环类衍生物
所述反应优选在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三氮唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。所述反应优选在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
方法二：
其中，LG表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等。R1、X1、X2、A、B、n如上面对通式(I)所示结构的杂环类衍生物所定义；
(1)使化合物I-4与化合物I-7经关环反应得到I-10
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自三氟乙酸、三氯氧磷，优选三氟乙酸。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如4-8小时。
(2)使化合物I-10与化合物I-9反应得到I-11
所述反应优选在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三氮唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。所述反应优选在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
(3)使化合物I-3与化合物I-11经偶联反应得到I-12
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂，优选双三苯基膦二氯化钯。所述反应优选在适合的碱存在下进行。所述碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选三乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
(4)使化合物I-12经还原反应得到通式(I)所示结构的杂环类衍生物
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇及其任意组合，优选乙醇。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂、镍催化剂，优选钯碳。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-40℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
方法三：
其中，LG表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等。R1、X1、X2、A、B、n如上面对通式(I)所示结构的杂环类衍生物所定义；
(1)使化合物I-2与化合物I-11经偶联反应得到I-13
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂，优选双三苯基膦二氯化钯。所述反应优选在适合的碱存在下进行。所述碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选三乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
(2)使化合物I-13经还原反应得到I-14
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇及其任意组合，优选乙醇。所述反应优选在适合的催化剂存在下进行。所述催化剂可选自各种钯催化剂、镍催化剂，优选钯碳。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-40℃。所述反应优选进行合适的时间，例如8-12小时。
(3)使化合物I-1与化合物I-14反应得到通式(I)所示结构的杂环类衍生物
所述反应优选在合适的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三氮唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、1-丙基磷酸酐，优选1-丙基磷酸酐。所述反应优选在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
上述各反应步骤的具体条件为本领域公知，对此本发明不做具体限定。根据本发明的教导结合本领域公知常识，本领域技术人员可以对通式中的各取代基进行选择替换以制备得到不同的化合物，这些选择和替换均在本发明的保护范围之内。
本发明还涉及上述通式(I)化合物在制备预防或治疗与GLS1相关疾病的药物中的用途。
在一些实施例方案中，所述与GLS1相关疾病或病症选自肿瘤或癌症，例如非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、口腔癌、脑癌、胃癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、乳突状恶性瘤、头颈部肿瘤、白血病或骨髓瘤。
本发明发现一类结构全新，具有如通式(I)所示结构的GLS1抑制剂，其具有较好的活性。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。
本文中的缩写具有以下含义：
| 缩写 | 含义 |
| DMSO-d<sub>6</sub> | 六氘代二甲基亚砜 |
| TMS | 四甲基硅烷 |
| <sup>1</sup>H NMR | 氢谱 |
| MS | 质谱 |
| s | 单峰 |
| d | 二重峰 |
| t | 三重峰 |
| q | 四重峰 |
| dd | 双二重峰 |
| m | 多重峰 |
| br | 宽峰 |
| J | 偶合常数 |
| Hz | 赫兹 |
化合物的结构是通过质谱(MS)或者核磁共振(1H NMR)来确定的。
核磁共振(1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1H NMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明中所提及的反应均在氮气氛围下进行。
在本发明的术语“氮气氛围”是指例如将反应瓶连接一个1L容积的氮气气球。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明反应中提及的溶液是水溶液。
在本发明的术语“室温”是指温度处于10℃-25℃之间。
实施例1 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(1)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(1b)的制备
将3-三氟甲氧基苯乙酸(5g，22.71mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(5g，22.71mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.5mL，45.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(20mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应5小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物7.8g，收率81.2％。
MS m/z(ES):424.0[M+1]+
第二步：N-(6-(4-氰基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(1c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(7.8g，18.43mmol)、碘化亚铜(0.21g，1.11mmol)、双三苯基膦二氯化钯(0.39g，0.56mmol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(10mL，73.72mmol)、4-氰基-1-丁炔(1.6g，20.27mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物4.5g，收率65.2％。
MS m/z(ES):375.1[M+1]+
第三步：N-(6-(4-氰丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(1d)的制备
将N-(6-(4-氰基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(4.5g，12.03mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入10％钯碳(1.0g，12.03mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液得到标题化合物4.2g，收率93.3％。
MS m/z(ES):379.1[M+1]+
第四步：N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(1e)的制备
将N-(6-(4-氰丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(4.2g，11.1mmol)、氨基硫脲(1.2g，13.32mmol)溶于三氟乙酸(50mL)中，反应液加热至65℃反应5小时。减压浓缩反应液，向浓缩物中滴加7.5％碳酸氢钠水溶液(100mL)，过滤，干燥滤饼，得到标题化合物3.5g，收率69.8％
MS m/z(ES):453.1[M+1]+
第五步：2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(1)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(38.76mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物15mg，收率11.2％。
MS m/z(ES):611.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),11.31(s,1H),8.38(d,J＝6.9Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.50(s,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.35(m,2H),7.27–7.22(m,2H),6.92(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.26(s,2H),3.84(s,2H),3.02–2.97(m,2H),2.89–2.83(m,2H),1.71(t,J＝4.0Hz,4H).
实施例2N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲酰胺(2)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酸(35.67mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌8小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物11mg，收率8.4％。
MS m/z(ES):597.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),11.58(s,1H),8.61(d,J＝7.0Hz,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.30–7.25(m,1H),7.20(dd,J＝8.9,6.7Hz,1H),6.88–6.82(m,1H),6.56(s,1H),4.02(s,2H),3.89(s,2H),3.08–3.01(m,2H),3.00–2.93(m,2H),1.77–1.74(m,2H).
实施例3 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(3)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(38.76mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物20mg，收率14.9％。
MS m/z(ES):611.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),11.72(s,1H),8.97(d,J＝6.7Hz,1H),8.49(d,J＝9.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.03–7.89(m,3H),7.55–7.45(m,2H),7.43–7.33(m,2H),7.31–7.25(m,1H),4.32(s,2H),3.91(s,2H),3.04(dt,J＝12.1,7.0Hz,4H),1.77(dt,J＝8.5,4.6Hz,4H).
实施例4 2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(4)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸(38.76mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌4小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物10mg，收率7.5％。
MS m/z(ES):611.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(d,J＝6.9Hz,1H),9.01(s,1H),8.45(d,J＝9.3Hz,1H),8.08(dt,J＝9.0,1.3Hz,1H),7.99(ddd,J＝8.7,7.0,1.3Hz,1H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.58(td,J＝6.9,1.3Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝7.3,1.5Hz,2H),7.27(ddd,J＝8.2,2.6,1.3Hz,1H),3.91(s,4H),3.05(dt,J＝17.8,6.9Hz,4H),1.81(p,J＝3.5Hz,4H).
实施例5 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(5)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(5b)的制备
将吡啶-2-乙酸(3.1g，22.71mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(5g，22.71mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.5mL，45.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(20mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应8小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物6.8g，收率88.6％。
MS m/z(ES):341.0[M+1]+
第二步：N-(6-(4-氰基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(5c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(6.3g，18.43mmol)、碘化亚铜(0.21g，1.11mmol)、双三苯基膦二氯化钯(0.39g，0.56mmol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(10mL，73.72mmol)、4-氰基-1-丁炔(1.6g，20.27mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物3.8g，收率70.1％。
MS m/z(ES):292.1[M+1]+
第三步：N-(6-(4-氰丁基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(5d)的制备
将N-(6-(4-氰基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(3.5g，12.03mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入10％钯碳(1.0g，12.03mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液得到标题化合物3.4g，收率95.8％。MS m/z(ES):296.1[M+1]+
第四步：N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(5e)的制备
将N-(6-(4-氰丁基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(3.3g，11.1mmol)、氨基硫脲(1.2g，13.32mmol)溶于三氟乙酸(50mL)中，反应液加热至65℃反应5小时。减压浓缩反应液，向浓缩物中滴加7.5％碳酸氢钠水溶液(100mL)，过滤，干燥滤饼，得到标题化合物3.1g，收率75.6％
MS m/z(ES):370.1[M+1]+
第五步：2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(5)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸(47.75mg，0.27mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(123mg，0.32mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物12mg，收率8.5％。
MS m/z(ES):528.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.65(s,1H),9.04(d,J＝6.7Hz,1H),8.89(s,1H),8.43(s,2H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝5.6Hz,2H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(t,J＝6.0Hz,1H),4.40(d,J＝3.8Hz,4H),3.15(d,J＝7.0Hz,2H),3.01(s,2H),1.85(s,4H).
实施例6 2-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(6)的制备
第一步：2-氯-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(6a)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(500mg，1.1mmol)、氯乙酰氯(124.3mg，1.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，置于室温反应10小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得标题化合物550mg，收率94.5％。
MS m/z(ES):529.1[M+1]+
第二步：2-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(6)的制备
将2-氯-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(50mg，0.09mmol)、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(12.32mg，0.1mmol)、碳酸钾(24.88mg，0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置于50℃反应6小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物5mg，收率9.0％。
MS m/z(ES):616.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),11.44(s,1H),8.28(d,J＝9.1Hz,1H),7.71–7.62(m,3H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),4.18(t,J＝5.4Hz,2H),4.14(s,2H),3.86(s,2H),3.73(s,2H),3.19(d,J＝5.3Hz,2H),3.02(q,J＝5.1,3.7Hz,2H),2.91(d,J＝6.7Hz,2H),1.74(t,J＝3.8Hz,4H).
实施例7 2-(6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(7)的制备
将2-氯-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(50mg，0.09mmol)、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(12.32mg，0.1mmol)、碳酸钾(24.88mg，0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置于50℃反应6小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物8mg，收率14.4％。
MS m/z(ES):616.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),11.37(s,1H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,2H),7.40–7.34(m,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.13(s,1H),4.25(s,4H),4.03(s,2H),3.86(s,2H),3.04(s,2H),2.91(s,2H),1.80–1.68(m,4H),1.23(s,2H).
实施例8 2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(8)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸(47.75mg，0.27mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(123mg，0.32mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物24mg，收率17.0％。
MS m/z(ES):528.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),11.77(s,1H),8.89(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),8.59(d,J＝7.0Hz,1H),8.53(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(ddd,J＝7.3,5.7,1.3Hz,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.65–7.59(m,1H),7.23–7.14(m,1H),6.83(td,J＝6.9,1.4Hz,1H),6.54(s,1H),4.44(s,2H),4.00(s,2H),2.99(dt,J＝22.9,7.1Hz,4H),1.84–1.68(m,4H).
实施例9 2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(9)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸(39.65mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌4小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物80mg，收率59.2％。
MS m/z(ES):615.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),11.63(d,J＝4.7Hz,1H),8.43(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),7.86(dd,J＝9.6,3.4Hz,1H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),7.28–7.23(m,1H),5.95(s,1H),3.98(t,J＝6.1Hz,2H),3.89(s,2H),3.71(s,2H),2.99(dt,J＝14.2,6.9Hz,4H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),1.96–1.88(m,2H),1.74(qd,J＝9.0,7.5,4.1Hz,6H).
实施例10 2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(10)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(39.65mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌6小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物27mg，收率20.0％。
MS m/z(ES):615.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.31(s,1H),11.74(s,1H),8.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),7.29–7.24(m,1H),4.09(s,2H),3.99(t,J＝5.9Hz,2H),3.90(s,2H),3.01(p,J＝6.6Hz,6H),1.97(tt,J＝7.6,2.8Hz,2H),1.91–1.85(m,2H),1.80–1.70(m,4H).
实施例11 2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(11)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸(39.65mg，0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌3小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物55mg，收率40.7％。
MS m/z(ES):615.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),11.60(s,1H),8.42–8.36(m,1H),7.81(dd,J＝9.3,3.4Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.41–7.34(m,2H),7.30–7.23(m,1H),4.07(t,J＝5.8Hz,2H),4.00(s,2H),3.88(s,2H),3.06–3.00(m,2H),2.96(q,J＝6.8,6.1Hz,4H),1.95(dq,J＝6.8,4.3Hz,2H),1.92–1.85(m,2H),1.74(p,J＝3.8Hz,4H).
实施例12 2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(12)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(12b)的制备
将2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(5g，29.9mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(6.6g，29.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.5mL，45.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(20mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应5小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物3.9g，收率35.2％。
MS m/z(ES):371[M+1]+
第二步：5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(12d)的制备
将4-氰基-1-丁炔(4.2g，53.1mmol)、氨基硫脲(5.8g，63.7mmol)溶于三氟乙酸(50mL)中，反应液加热至65℃反应5小时。减压浓缩反应液，向浓缩物中滴加7.5％碳酸氢钠水溶液(100mL)，过滤，干燥滤饼，得到标题化合物5.3g，收率65.2％
MS m/z(ES):154[M+1]+
第三步：N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(12e)的制备
将5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.0g，6.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸(1.2g，6.5mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2.97g，7.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.14mL，13mmol)，反应液置于25℃搅拌3小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到标题化合物1.43g，收率70.7％。
MS m/z(ES):312.1[M+1]+
第四步：2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(12f)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(680mg，1.84mmol)、碘化亚铜(21mg，0.11mmol)、双三苯基膦二氯化钯(40mg，0.06mmol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(1mL，7.37mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.63g，2.03mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物664mg，收率65.2％。
MS m/z(ES):554.2[M+1]+
第五步：2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(12)的制备
将2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(100mg，0.18mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入10％钯碳(0.02g，0.18mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物30mg，收率29.8％。
MS m/z(ES):558.2[M+1]+
实施例13 2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(13)的制备
第一步：N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(13b)的制备
将5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.0g，6.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸(1.2g，6.5mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2.97g，7.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.14mL，13mmol)，反应液置于25℃搅拌3小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到标题化合物1.53g，收率75.6％。
MS m/z(ES):316.1[M+1]+
第二步：2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(13c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(70mg，0.18mmol)、碘化亚铜(2.1mg，0.011mmol)、双三苯基膦二氯化钯(4.0mg，0.006mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.1mL，0.74mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(63.95mg，0.203mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物60mg，收率59.8％。
MS m/z(ES):558.2[M+1]+
第三步：2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(13)的制备
将2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(60mg，0.11mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(12mg，0.11mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物20mg，收率32.4％。
MS m/z(ES):562.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),11.25(s,1H),8.25–8.20(m,2H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),5.92(s,1H),3.97(t,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,2H),3.83(s,3H),3.69(s,2H),3.04(q,J＝5.0,3.4Hz,2H),2.89(d,J＝6.7Hz,2H),2.70(t,J＝6.3Hz,2H),1.93(qd,J＝7.5,6.1,4.2Hz,2H),1.78–1.73(m,6H).
实施例14 2-(4-环丙基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(14)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺(14b)的制备
将2-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酸(1g，5.6mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(1.25g，5.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，45.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(4mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应5小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物0.86g，收率40.2％。
MS m/z(ES):381[M+1]+
第二步：2-(4-环丙基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(14c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺(860mg，2.26mmol)、碘化亚铜(26.3mg，0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(52.9mg，0.075mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(1.3mL，9.29mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(802.9mg，2.55mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物450mg，收率35.1％。
MS m/z(ES):568.2[M+1]+
第三步：2-(4-环丙基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(14)的制备
将2-(4-环丙基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(100mg，0.18mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(20mg，0.18mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物20mg，收率19.4％。
MS m/z(ES):572.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),11.84(s,1H),8.69(d,J＝6.3Hz,1H),8.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝6.3,1.9Hz,1H),5.96(s,1H),4.37(s,2H),3.99(t,J＝6.1Hz,2H),3.73(s,2H),3.00(dt,J＝10.7,7.0Hz,4H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.30–2.23(m,1H),1.97–1.87(m,2H),1.79–1.71(m,6H),1.41–1.30(m,2H),1.09(dt,J＝7.2,3.5Hz,2H).
实施例15 2-(苯并[1,3]二噁茂-5-乙基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(15)的制备
第一步：N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(15b)的制备
将5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.0g，6.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸(1.1g，6.5mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2.97g，7.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.14mL，13mmol)，反应液置于25℃搅拌8小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到标题化合物1.36g，收率67.5％。
MS m/z(ES):312.1[M+1]+
第二步：N-(5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(15c)的制备
将6-碘哒嗪-3-胺(1.4g，3.8mmol)、碘化亚铜(52.6mg，0.28mmol)、双三苯基膦二氯化钯(105.8mg，0.15mmol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(2.6mL，18.6mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(1.3g，4.2mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物788mg，收率51.3％。
MS m/z(ES):405.1[M+1]+
第三步：N-(5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(15d)的制备
将N-(5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(750mg，1.86mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(200mg，1.86mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物600mg，收率79.1％。
MS m/z(ES):409.2[M+1]+
第四步：2-(苯并[1,3]二噁茂-5-乙基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(15)的制备
将N-(5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.25mmol)、胡椒乙酸(44.17g，0.25mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.9mL，0.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(2mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应5小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，粗品经薄层色谱板制备得到标题化合物15mg，收率10.5％。
MS m/z(ES):571.2[M+1]+
实施例16 2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(16)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸(48.65mg，0.27mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(123mg，0.32mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物22mg，收率15.3％。
MS m/z(ES):532.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.26(s,1H),8.91(dd,J＝5.9,1.6Hz,1H),8.58(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.48(d,J＝9.3Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.05–7.96(m,2H),6.01(s,1H),4.53(s,2H),4.01(t,J＝6.1Hz,2H),3.77(s,2H),3.04(dd,J＝12.9,6.7Hz,4H),2.71(t,J＝6.3Hz,2H),1.98–1.88(m,2H),1.81–1.70(m,6H).
实施例17 2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(5-(4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(17)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸(48.65mg，0.27mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(123mg，0.32mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物28mg，收率19.5％。
MS m/z(ES):532.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),11.62(s,1H),8.82(dd,J＝5.6,1.7Hz,1H),8.40(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),8.21(d,J＝9.1Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(td,J＝6.6,6.1,3.1Hz,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(s,1H),4.38(s,2H),4.09(s,2H),3.99(t,J＝5.9Hz,2H),3.01(dt,J＝12.5,6.5Hz,4H),2.92(d,J＝7.1Hz,2H),1.96(tt,J＝6.2,3.0Hz,2H),1.91–1.85(m,2H),1.74(hept,J＝4.5Hz,4H).
实施例18 2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(18)的制备
将N-(6-(4-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸(48.65mg，0.27mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(123mg，0.32mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物35mg，收率24.4％。
MS m/z(ES):532.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),11.73(s,1H),8.87(dd,J＝5.7,1.7Hz,1H),8.50(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.27(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(ddd,J＝7.3,5.6,1.3Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(s,1H),4.44(s,2H),4.07(d,J＝6.0Hz,2H),4.01(s,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.95(t,J＝6.2Hz,4H),1.98–1.87(m,4H),1.75(hept,J＝3.8Hz,4H).
实施例19 2-(吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(19)的制备
第一步：N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(19b)的制备
将2-(吡啶-2-基)乙酸(1g，7.3mmol)、5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.1g，7.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.5mL，14.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(5mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应5小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物1.5g，收率76.1％。
MS m/z(ES):273.1[M+1]+
第二步：N-(5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(19c)的制备
将6-碘哒嗪-3-胺(1.8g，5.0mmol)、碘化亚铜(68.4mg，0.37mmol)、双三苯基膦二氯化钯(137.5mg，0.2mmol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(3.4mL，24.2mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(1.5g，5.5mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到标题化合物937mg，收率51.3％。
MS m/z(ES):366.1[M+1]+
第三步：N-(5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(19d)的制备
将N-(5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(900mg，2.46mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(260mg，2.46mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物800mg，收率88.1％。
MS m/z(ES):370.1[M+1]+
第四步：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(4-(6-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(19)的制备
将N-(5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸(48.65mg，0.27mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(123mg，0.32mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)，反应液置于25℃搅拌5小时。反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物22mg，收率10.4％。
MS m/z(ES):532.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),11.10(s,1H),8.52–8.46(m,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.33–7.25(m,1H),5.91(s,1H),4.03–3.93(m,4H),3.65(s,2H),3.05–2.97(m,2H),2.88(s,2H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),1.93–1.91(m,2H),1.75–1.72(m,6H).
实施例20 2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(20)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)乙酰胺(20b)的制备
将2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)乙酸(0.5g，2.4mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(0.54g，2.4mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(2mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应5小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物0.4g，收率40.8％。
MS m/z(ES):409[M+1]+
第二步：2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(20c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)乙酰胺(400mg，0.98mmol)、碘化亚铜(11mg，0.06mmol)、双三苯基膦二氯化钯(20mg，0.03mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.5mL，3.7mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.32g，1.02mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物378mg，收率65.2％。
MS m/z(ES):592.1[M+1]+
第三步：2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(20)的制备
将2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(100mg，0.17mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(0.02g，0.18mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物10mg，收率9.9％。
MS m/z(ES):596.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),11.37(s,1H),8.79(d,J＝5.1Hz,1H),8.60(d,J＝7.0Hz,1H),8.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝5.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),6.86–6.81(m,1H),6.54(s,1H),4.14(s,2H),4.00(s,2H),3.02(s,2H),2.89(s,2H),1.74(s,2H),0.84(d,J＝7.0Hz,2H).
实施例21 2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(21)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(21b)的制备
将2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸(0.3g，1.7mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(0.37g，1.7mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，3.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(2mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应5小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物200mg，收率30.8％。
MS m/z(ES):380[M+1]+
第二步：2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(21c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，0.52mmol)、碘化亚铜(6mg，0.03mmol)、双三苯基膦二氯化钯(10mg，0.02mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.3mL，1.8mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.16g，0.55mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物167mg，收率56.2％。
MS m/z(ES):563.2[M+1]+
第三步：2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(21)的制备
将2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(150mg，0.26mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(0.03g，0.26mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物20mg，收率13.4％。
MS m/z(ES):567.2[M+1]+
实施例22 2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(22)的制备
第一步：2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(22a)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，0.49mmol)、碘化亚铜(6mg，0.03mmol)、双三苯基膦二氯化钯(10mg，0.02mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.3mL，1.9mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.16g，0.51mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物190mg，收率65.2％。
MS m/z(ES):596.2[M+1]+
第二步：2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(22)的制备
将2-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(100mg，0.17mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(0.02g，0.18mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物18mg，收率17.8％。
MS m/z(ES):600.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),11.35(s,1H),8.79(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.67(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),5.90(s,1H),4.14(s,2H),3.96(t,J＝6.1Hz,2H),3.67(s,2H),3.03–2.98(m,2H),2.88(d,J＝7.2Hz,2H),2.68(t,J＝6.4Hz,2H),1.91(dq,J＝8.3,5.8,4.4Hz,2H),1.75–1.71(m,6H).
实施例23 2-(4-氟吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(23)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-氟吡啶-2-基)乙酰胺(23b)的制备
将2-(4-氟吡啶-2-基)乙酸(0.19g，1.2mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(0.27g，1.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(2mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应5小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物0.18g，收率40.8％。
MS m/z(ES):359[M+1]+
第二步：2-(4-氟吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(23c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-氟吡啶-2-基)乙酰胺(180mg，0.50mmol)、碘化亚铜(6mg，0.03mmol)、双三苯基膦二氯化钯(10mg，0.02mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.3mL，1.9mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0.16g，0.51mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物200mg，收率73.0％。
MS m/z(ES):546.2[M+1]+
第三步：2-(4-氟吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(23)的制备
将2-(4-氟吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(100mg，0.18mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(0.02g，0.18mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物28mg，收率28.3％。
MS m/z(ES):550.2[M+1]+
实施例24 2-(4-氟吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(24)的制备
第一步：2-(4-氟吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(24a)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-氟吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，0.56mmol)、碘化亚铜(6mg，0.03mmol)、双三苯基膦二氯化钯(10mg，0.02mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.3mL，1.9mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(160mg，0.51mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到标题化合物165mg，收率59.8％。
MS m/z(ES):542.1[M+1]+
第二步：2-(4-氟吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(24)的制备
将2-(4-氟吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(150mg，0.28mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(0.04g，0.28mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物27mg，收率18.3％。
MS m/z(ES):546.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),11.31(s,1H),8.60(dq,J＝7.0,1.0Hz,1H),8.53(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(dt,J＝9.0,1.2Hz,1H),7.56(d,J＝9.1Hz,1H),7.35(dd,J＝10.3,2.6Hz,1H),7.23(ddd,J＝8.7,5.7,2.5Hz,1H),7.18(ddt,J＝8.8,6.7,1.0Hz,1H),6.83(td,J＝6.8,1.4Hz,1H),6.54(s,1H),4.01(d,J＝9.6Hz,4H),3.02(d,J＝7.2Hz,2H),2.88(d,J＝7.2Hz,2H),1.74(t,J＝4.0Hz,4H).
实施例25 2-(4-环丙基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(25)的制备
第一步：2-(4-环丙基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(25a)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺(480mg，1.13mmol)、碘化亚铜(13.1mg，0.07mmol)、双三苯基膦二氯化钯(26.5mg，0.038mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.7mL，4.65mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(402mg，1.28mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物250mg，收率39.3％。
MS m/z(ES):564.2[M+1]+
第二步：2-(4-环丙基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(25)的制备
将2-(4-环丙基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(250mg，0.45mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入10％钯碳(50mg，0.45mmol)，氢气氛围下，置于室温反应12小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物37mg，收率14.5％。
MS m/z(ES):568.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),11.25(s,1H),8.60(d,J＝7.0Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.1Hz,1H),7.23–7.14(m,1H),7.12(s,1H),6.98–6.93(m,1H),6.87–6.80(m,1H),6.54(s,1H),4.00(s,2H),3.89(s,2H),3.02(s,2H),2.89(s,2H),1.92(t,J＝4.7Hz,1H),1.74(s,4H),1.09–1.02(m,2H),0.81–0.75(m,2H).
实施例26 2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(26)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(26b)的制备
将2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(5g，29.9mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(6.6g，29.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.5mL，45.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(20mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应6小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物4.7g，收率42.2％。
MS m/z(ES):371[M+1]+
第二步：2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(26c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(70mg，0.18mmol)、碘化亚铜(2.1mg，0.011mmol)、双三苯基膦二氯化钯(4.0mg，0.006mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.1mL，0.74mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(63.95mg，0.203mmol)，反应液加热至80℃反应10小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物60mg，收率59.8％。
MS m/z(ES):558.2[M+1]+
第三步：2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(26)的制备
将2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(60mg，0.11mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(12mg，0.11mmol)，氢气氛围下，置于室温反应18小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物24mg，收率38.9％。
MS m/z(ES):562.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),11.23(s,1H),8.23–8.16(m,2H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.40–7.30(m,2H),5.90(s,1H),3.96(t,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,2H),3.81(s,3H),3.68(s,2H),3.00(q,J＝5.0,3.4Hz,2H),2.87(d,J＝6.7Hz,2H),2.68(t,J＝6.3Hz,2H),1.91(qd,J＝7.5,6.1,4.2Hz,2H),1.76–1.71(m,6H).
实施例27 2-(5-氯吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(27)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺(27b)的制备
将2-(5-氯吡啶-2-基)乙酸(515mg，3.0mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(663mg，3.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(2mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应6小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物0.36g，收率32.2％。
MS m/z(ES):375[M+1]+
第二步：2-(5-氯吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(27c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺(360mg，0.96mmol)、碘化亚铜(10.5mg，0.055mmol)、双三苯基膦二氯化钯(20.4mg，0.031mmol)溶于干燥四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.5mL，3.7mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(320mg，1.02mmol)，反应液加热至80℃反应10小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物268mg，收率49.8％。
MS m/z(ES):562.2[M+1]+
第三步：2-(5-氯吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(27)的制备
将2-(5-氯吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(100mg，0.18mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(20mg，0.18mmol)，氢气氛围下，置于室温反应10小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物34mg，收率33.9％。
MS m/z(ES):566.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),11.31(s,1H),8.57–8.52(m,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),5.90(s,1H),4.00(s,2H),3.96(t,J＝6.1Hz,2H),3.68(s,2H),3.05–2.98(m,2H),2.88(d,J＝7.2Hz,2H),2.68(t,J＝6.3Hz,2H),1.97–1.86(m,2H),1.78–1.68(m,6H).
实施例28 2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(28)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(28b)的制备
将2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(0.5g，3.0mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(0.66g，2.9mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(2mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应4小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物0.5g，收率45.0％。
MS m/z(ES):371[M+1]+
第二步：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(28c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(350mg，0.9mmol)、碘化亚铜(10.5mg，0.055mmol)、双三苯基膦二氯化钯(20.0mg，0.03mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.5mL，3.7mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(320mg，1.02mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物200mg，收率39.9％。
MS m/z(ES):558.2[M+1]+
第三步：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(28)的制备将2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(200mg，0.36mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(40mg，0.36mmol)，氢气氛围下，置于室温反应15小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物86mg，收率66.2％。
MS m/z(ES):562.2[M+1]+
实施例29 2-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(29)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(6-三氟甲基吡啶-2-基)乙酰胺(29b)的制备
将2-(6-三氟甲基吡啶-2-基)乙酸(0.62g，3.0mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(0.66g，2.9mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(2mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应6小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物498mg，收率42.1％。
MS m/z(ES):409[M+1]+
第二步：2-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(29c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(6-三氟甲基吡啶-2-基)乙酰胺(450mg，1.1mmol)、碘化亚铜(12.9mg，0.068mmol)、双三苯基膦二氯化钯(25.0mg，0.037mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.6mL，4.6mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(346.5mg，1.1mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物263mg，收率40.2％。
MS m/z(ES):596.2[M+1]+
第三步：2-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(29)的制备
将2-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(100mg，0.17mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(18mg，0.17mmol)，氢气氛围下，置于室温反应15小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物46mg，收率45.7％。
MS m/z(ES):600.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),11.36(s,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),5.90(s,1H),4.12(s,2H),3.96(t,J＝6.1Hz,2H),3.68(s,2H),3.03–2.99(m,2H),2.89(t,J＝6.1Hz,2H),2.68(t,J＝6.4Hz,2H),1.91(td,J＝8.1,7.0,4.4Hz,2H),1.77–1.71(m,6H).
实施例30 2-(6-甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(30)的制备
第一步：N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(30b)的制备
将2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酸(0.5g，3.3mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(0.73g，3.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，缓慢滴加丙基膦酸酐溶液(2mL，50％N,N-二甲基甲酰胺溶液)，置于室温反应8小时。反应液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液，固体析出，抽滤，干燥滤饼，得标题化合物439mg，收率37.6％。
MS m/z(ES):355[M+1]+
第二步：2-(6-甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(30c)的制备
将N-(6-碘代哒嗪-3-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，0.56mmol)、碘化亚铜(6.45mg，0.034mmol)、双三苯基膦二氯化钯(13.0mg，0.019mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，依次加入三乙胺(0.3mL，2.3mmol)、N-(5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(175mg，0.55mmol)，反应液加热至80℃反应12小时。反应液倾入到水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物120mg，收率40.2％。
MS m/z(ES):542.2[M+1]+
第三步：2-(6-甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)哒嗪-3-基)乙酰胺(30)的制备
将2-(6-甲基吡啶-2-基)-N-(6-(4-(5-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)乙酰胺(120mg，0.22mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(24mg，0.22mmol)，氢气氛围下，置于室温反应10小时。过滤，浓缩滤液，浓缩物经薄层色谱板制备得到标题化合物49mg，收率41.0％。
MS m/z(ES):546.2[M+1]+
生物学评价
试验例1：A549细胞增殖抑制测试
1、试验目的
采用A549细胞系，GLS1高表达的人非小细胞肺癌细胞系，通过细胞增殖抑制试验测定不同化合物对A549细胞的IC50值。研究本发明的化合物对细胞的增殖抑制作用，评价测试化合物的药效。
2、试验材料
2.1、药品：
阳性药：CB-839，购至成都叮当时代医药科技有限公司，粉末，批号DDEL0824-23，纯度：98.00％；
受试药：实施例1化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20201012，纯度：97.97％；
受试药：实施例3化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210107，纯度：98.47％；
受试药：实施例4化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20201223，纯度：96.26％；
受试药：实施例7化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210325，纯度：94.21％；
受试药：实施例8化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210408，纯度：97.82％；
受试药：实施例9化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210325，纯度：99.28％；
受试药：实施例10化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210408，纯度：97.76％；
受试药：实施例11化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210408，纯度：98.59％；
受试药：实施例12化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210420，纯度：93.79％；
受试药：实施例13化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210420，纯度：96.33％；
受试药：实施例14化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210428，纯度：94.11％；
受试药：实施例16化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210513，纯度：97.73％；
受试药：实施例19化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210520，纯度：90.46％；
受试药：实施例20化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：202100513，纯度：96.45％；
受试药：实施例22化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210617，纯度：97.86％；
受试药：实施例23化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210601，纯度：97.43％；
受试药：实施例24化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210520，纯度：97.45％；
受试药：实施例25化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210518，纯度：97.80％；
受试药：实施例26化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210525，纯度：99.40％；
受试药：实施例27化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210601，纯度：98.94％；
受试药：实施例28化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210615，纯度：99.44％；
受试药：实施例29化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：202100610，纯度：95.32％；
受试药：实施例30化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210617，纯度：98.04％；
2.2、试验仪器：
多功能酶标仪SpectraMaxM2e，Molecular Devices；
细胞计数仪，CountStar；
倒置显微镜，奥林巴斯；
12道10uL手动移液枪、12道300uL手动移液枪、12道10uL电动移液枪、12道300uL电动移液枪，赛多利斯；
离心管、平底96孔板等。
2.3、试验细胞：
A549细胞，购至成都诺和生物科技有限公司。
3、试验方法
3.1、细胞培养
在37℃、5％CO2条件下，将A549细胞维持在完全培养基(RPMI-1640,10％FBS，100单位/mL青霉素和100ug/mL链霉素)中，细胞达到85％以上融合时，进行传代培养。
3.2、细胞铺板
待细胞可传代培养时并处理细胞，采用细胞计数仪测量细胞的浓度和活率，配制2*104/mL的细胞悬液，根据2000细胞/孔、100uL细胞悬液接种于96孔板，补加50uL完全培养基，37℃、5％CO2环境中过夜。
3.3、药物处理
第二日，用DMSO作为溶剂分别配制化合物浓度10mM，作为化合物的储备浓度；将储备浓度用DMSO稀释10倍，即浓度为1mM母液，然后3倍梯度稀释，共9个梯度浓度；再吸取9个梯度浓度2.4uL定容至200uL完全培养基，微孔震荡版孵育约20min；最后吸取50uL混合物加入相对应的96孔板，使得DMSO的最终浓度为0.3％。置37℃、5％CO2孵育72h。
3.4、结果检测
待孵育72h后，移除原培养基，加入含有10％CCK-8培养基，37℃、5％CO2孵育60min，多功能酶标仪450nM处测定OD值。
4、试验结果
对不同化合物对A549细胞的增殖抑制的作用结果进行4参数曲线拟合，并采用GraphPad软件计算不同化合物的IC50值。本发明化合物对A549细胞抑制活性见表1。
表1本发明化合物对A549细胞抑制活性
| 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 18.96 | 3 | 3.14 |
| 4 | 4.13 | 7 | 59.38 |
| 8 | 46.53 | 9 | 4.58 |
| 10 | 50.59 | 11 | 10.29 |
| 12 | 24.24 | 13 | 12.87 |
| 14 | 6.05 | 16 | 52.52 |
| 19 | 63.88 | 20 | 42.69 |
| 22 | 4.75 | 23 | 14.40 |
| 24 | 57.37 | 25 | 10.76 |
| 26 | 11.88 | 27 | 14.12 |
| 28 | 15.80 | 29 | 6.23 |
| 30 | 11.78 | CB839 | 22.12 |
试验例2：GLS1酶活性测试
1、试验目的通过谷氨酰胺与人重组GAC酶作用生成谷氨酸，在谷氨酸脱氢酶作用下测量NAD+还原为NADPH的荧光强度的变化，计算测试化合物对人重组GAC酶的IC50值，评价测试化合物抑制谷氨酰胺酶1重组形式的酶促活性。
2、试验材料
2.1、药品：
阳性药：CB-839，购至成都叮当时代医药科技有限公司，粉末，批号DDEL0824-23，纯度：98.00％；
受试药：实施例1化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20201012，纯度：97.97％；
受试药：实施例3化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210107，纯度：98.47％；
受试药：实施例4化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20201223，纯度：96.26％；
受试药：实施例13化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210420，纯度：96.33％；
受试药：实施例14化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210428，纯度：94.11％；
受试药：实施例22化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210617，纯度：97.86％；
受试药：实施例23化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210601，纯度：97.43％；
受试药：实施例25化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210518，纯度：97.80％；
受试药：实施例26化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210525，纯度：99.40％；
受试药：实施例27化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210601，纯度：98.94％；
受试药：实施例29化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：202100610，纯度：95.32％；
受试药：实施例30化合物，由成都苑东生物制药股份有限公司研发中心提供，批号：20210617，纯度：98.04％；
2.2、试验仪器、材料
多功能酶标仪Envision 2104，Perkin Elmer；
离心机5810R，Eppendorf；
96孔板249944；
GLS1 Inhibitor Screening Assay Kit，BPS Bioscience；
DTT(DL-Dithiothreitol)，Sigma；
3、试验方法
(1)配制10mM的化合物储备液，吸取50uL化合物至384孔稀释板；
(2)依据1:3.33用DMSO梯度稀释化合物，并转移0.2uL稀释化合物至相对应的384孔实验板，每个化合物重复2次；
(3)加入10uL酶工作液至384孔实验板，1000RPM、离心1min；
(4)25℃孵育60min后，加入10uL底物工作液并启动反应；
(5)25℃孵育60min后，多功能酶标仪在340Ex/450Em测定荧光强度；
4、试验结果
对不同化合物对GLS1重组酶抑制活性的作用结果进行4参数曲线拟合，并采用XLfit软件计算不同化合物的IC50值。本发明化合物对GLS1重组酶抑制活性见表2。
表2本发明化合物对GLS1重组酶抑制活性
| 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 160.00 | 3 | 8.30 |
| 4 | 49.47 | 13 | 161.42 |
| 14 | 55.59 | 22 | 144.98 |
| 23 | 216.05 | 25 | 63.73 |
| 26 | 106.60 | 27 | 81.72 |
| 29 | 113.70 | 30 | 188.73 |
| CB839 | 229.82 |
要理解的是，上文的详述和附随实施例仅是示例性的，且不应被视为限制本发明的范围，该范围仅由所附权利要求及其对等物规定。本领域技术人员容易看出对所公开的实施方案的各种变动和修改。可以在不背离其精神和范围的情况下作出这样的变动和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成法、制剂和/或使用方法相关的那些。本文中引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的全文经此引用并入本文。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，n选自0、1；
X1、X2分别独立选自：S、O和CH＝CH，其中CH中的任何一个氢都可以被烷基取代；
环A、B分别独立选自：杂环烷基、杂芳基，其中环A、B形成并环系统，且至少1个氮原子为环A、B所共享；
R1选自：(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂并环芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基；
其中所述(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基氧基和卤代杂环烷基氧基(C1-C6)烷基；
所述杂环烷基为具有1或2个选自N、O、S的3-8元环；
所述杂芳基为具有1或2个选自N、O、S的5-8元杂芳单环；
所述杂并环芳基为二个环的并环系统，其中二个原子为两个相邻的环所共享，其中至少一个环为具有1或2个选自N、O、S的5-8元杂芳单环。
2.如权利要求1所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，
X1选自CH＝CH，X2选自S；
环A、B分别独立选自：杂环烷基、杂芳基，其中环A、B形成并环系统，且1个氮原子为环A、B所共享。
3.如权利要求1或2所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，
环A、B形成的并环系统选自：
4.如权利要求1或2所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，
R1选自：(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基；
其中所述(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基氧基、杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基氧基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基(C1-C6)烷基、卤代杂环烷基氧基和卤代杂环烷基氧基(C1-C6)烷基。
5.如权利要求1或2所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，
R1选自：苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基和吡唑并吡啶基亚甲基；
其中所述苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基和吡唑并吡啶基亚甲基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：卤素、氰基、磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基、卤代(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、卤代杂环烷基和卤代杂环烷基氧基
优选地，R1选自：苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基和吡唑并吡啶基亚甲基；
其中所述苯基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡啶基亚甲基、喹啉基亚甲基、喹唑啉基亚甲基、喹喔啉基亚甲基、咪唑并吡啶基亚甲基和吡唑并吡啶基亚甲基是未取代的或被选自以下的一个或者多个取代基取代：氟、氯、氰基、甲磺酰基、甲基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基氧基、环丁基氧基、氟代环丁基、氟代环丁基氧基。
6.如权利要求1或2所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
7.如权利要求1或2所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐，用于制备预防或治疗与GLS1相关疾病的药物中的用途优选地，其与GLS1相关疾病指非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、口腔癌、脑癌、胃癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、乳突状恶性瘤、头颈部肿瘤、白血病或骨髓瘤。
8.如权利要求1或2中任一项所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
其中，LG表示离去基团；
优选地，所述的离去基团为卤素原子、甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基；
(1)使化合物I-1与化合物I-2反应得到I-3；
(2)使化合物I-3与化合物I-4经偶联反应得到I-5；
(3)使化合物I-5经还原反应得到I-6；
(4)使化合物I-6与化合物I-7经关环反应得到I-8；
(5)使化合物I-8与化合物I-9反应得到通式(I)所示结构的杂环类衍生物。
9.如权利要求1或2中任一项所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
其中，LG表示离去基团；
优选地，所述的离去基团为卤素原子、甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基；
(1)使化合物I-4与化合物I-7经关环反应得到I-10；
(2)使化合物I-10与化合物I-9反应得到I-11；
(3)使化合物I-3与化合物I-11经偶联反应得到I-12；
(4)使化合物I-12经还原反应得到通式(I)所示结构的杂环类衍生物。
10.如权利要求1或2中任一项所述通式(I)所示结构的杂环类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
其中，LG表示离去基团；
优选地，所述离去基团为卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基；
(1)使化合物I-2与化合物I-11经偶联反应得到I-13；
(2)使化合物I-13经还原反应得到I-14；
(3)使化合物I-1与化合物I-14反应得到通式(I)所示结构的杂环类衍生物。
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