CN109988124A - 一种含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂 - Google Patents

一种含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及到一种含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂，包括该新型具有硒二唑或碲二唑结构特征的谷氨酰酶抑制剂对肿瘤，特别是肝癌和胰腺癌等多种恶性肿瘤的高抑制活性用途；具有硒二唑和碲二唑结构特征的比相应的噻二唑化合物有更好的抗肿瘤活性；药代动力学研究发现硒二唑化合物在肿瘤中更易富集；同时，这些新结构硒二唑和碲二唑化合物靶向肾型谷氨酰胺酶(KGA)变构位点，对KGA有更好的抑制；同时有效抑制线粒体功能，阻断肿瘤能量代谢，是一种广谱低毒的抗肿瘤抑制剂，与现有抗肿瘤药物具有协同效应，联合用药具有很好的治疗效果。

Description

一种含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位 点的抑制剂
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及到一种含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂，包括该新型具有硒二唑结构特征的谷氨酰酶抑制剂对肿瘤(特别是肝癌和胰腺癌等多种恶性肿瘤)的高抑制活性用途。
背景技术
肿瘤细胞基因突变，可造成葡萄糖有氧糖代谢途径的明显改变，即Warburg 效应：葡萄糖代谢增加200倍，但产物乳酸被排出体外，不能进入线粒体三羧酸循环，则谷氨酰胺成为肿瘤细胞线粒体产生能量所依赖的原料，而谷氨酰胺酶是谷氨酰胺进入线粒体三羧酸循环必不可少的酶。谷氨酰胺缺乏或谷氨酰胺酶的抑制均能抑制肿瘤细胞的生长。
谷氨酰胺酶在细胞代谢中十分重要，尤其是在癌细胞中。哺乳动物体内含有两个不同的基因编码谷氨酰胺酶：GLS1和GLS2。二者的蛋白结构、动力学特征以及涉及的调节机制均不相同。GLS1基因位于2号染色体，编码的是肾型同工酶。GLS2基因位于12号染色体，编码的是肝型同工酶。现已发现3种GLS1变异体：典型的的剪接变异体1(KGA)；被截去顶端、无催化作用的剪接变异体2；一个引申的剪接变异体3(GAC)。GAC与KGA具有相同的N端，不同的C末端。 GLS1的变异体GAC在许多原发性肿瘤和肿瘤细胞系中都有强烈的表达，而GLS2 在肿瘤细胞中的表达则是相对有限的。
GLS1的相应蛋白(KGA和GAC)的变构位点是由残基276-420组成的7个α螺旋结构延伸为α螺旋结构域，从而形成α/β结构域。该结构域包含构成谷氨酸结合袋的大部分残基，包括最为有序的螺旋(α-13，残基386-399)短二聚体-二聚体界面和其抑制剂BPTES最佳作用位置的环(残基309-334)。界面螺旋α-13以头尾方式与相邻亚基的螺旋α-13相互作用，例如来自一个亚基的 Tyr393与另一个亚基的Phe389形成π-堆积相互作用，反之亦然。通过在界面两端的Asp386和Lys396之间的相互作用使得盐桥更加稳定。延伸的α螺旋结构域包含分子的催化核心部位以及潜在连接GAC寡聚体的构象部位。
发明内容
GAC四聚体和BPTES结合图见附图1.计算机模拟显示，中间的脂肪链将直接影响化合物与KGA变构位点的关键残基的相互作用。因此我们设计合成一些具有硒二唑和碲二唑结构特征的，不同链接，对称和不对称五元杂环或六元杂环结构，及不同的官能团的组合；同时芳香环进行了修饰，增加或减少化合物的取代基团、优化化合物的药学性质、谷氨酰胺酶变构位点的结合力、及化合物的抗肿瘤活性。
本发明发现了具有靶向性的高效低毒抗肿瘤新药化合物，许多肿瘤细胞的生长依赖于谷氨酰胺在线粒体中的代谢。具有硒二唑结构特征的比相应的噻二唑化合物有更好的抗肿瘤活性；药代动力学研究发现硒二唑化合物在肿瘤中更易富集；同时，这些新结构硒二唑和碲二唑化合物靶向肾型谷氨酰胺酶(KGA) 变构位点，对KGA有更好的抑制；同时有效抑制线粒体功能，阻断肿瘤能量代谢，不但对谷氨酰胺依赖的肿瘤抑制能力非常强，而且对恶性程度高的肝癌和胰腺癌的抑制能力比噻二唑化合物强，是一种广谱低毒的抗肿瘤抑制剂，与现有抗肿瘤药物具有协同效应，联合用药具有很好的治疗效果。
本发明包括如下内容：一种含氧族元素二唑结构肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂，该化合物的结构通式为
或者
其中Z:氧族元素的原子Se.当Z＝Se和X&Y＝C时，A不为硒二唑
X，Y:选自的原子S、Se、C、N原子取代的；
A：代表1-2个芳香环，芳香杂环；
n和m:分别为1,2,3；
R1、R2：分别代表一个或多个独立的取代基包含通过烷基，芳环基，芳杂环基，酰胺，氨基甲酸酯基，碳酰胺基，氨基硫代甲酸酯基，醚，酯基，卤素，硅烷类，硫醚，胺类，磷酸基团，亚砜类，磺酰基连接的芳香类杂环，取代烷，或有生物活性的天然化合物的衍生物。
优选地，所述的含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂，其特征在于：所述的A为任选的以下有取代或没有取代的芳香杂环结构式：包括五元环：四氢吡咯，吡咯，2,5-二氢-1H-吡咯，咪唑，2-咪唑啉，咪唑啉，吡唑，吡唑啶，三氮唑，1,2,4-三氮唑，四氮唑，四氢呋喃，呋喃，恶唑，异恶唑，1,2,3-噁二唑，1,3,4-噁二唑，1,2,4-噁二唑，1,2,3,4-噁二唑，四氢噻吩，噻吩，噻唑，异噻唑，1,2,3-噻二唑，1,2,3,4-噻三唑,硒吩，硒唑，异硒唑，1,2,3-硒二唑，碲二唑；
六元环：六氢吡啶，哌嗪，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，1,3,5-三嗪，2H-吡喃， 3,4-二氢-2H-吡喃，四氢吡喃，1,4-二氧六环，吗啉，硫化环戊烷，1,4-二噻烷， 2H-噻喃；
稠环化合物：吲哚，苯并咪唑，吲唑，苯并三氮唑，4-氮杂吲哚，5-氮杂吲哚，6-氮杂吲哚，7-氮杂吲哚，1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶， 5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶，嘌呤，吲嗪，吡咯并[1,2-a]嘧啶，吡咯并[1,2-a]吡嗪，吡咯并[1,2-c]嘧啶，吡咯并[1,2-b]哒嗪，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，吡唑并[1,5-a]吡啶，咪唑并[1,5-a]吡啶，咪唑并[1,5-b]哒嗪，咪唑并[1,2-a]吡啶，咪唑并[1,2-b]哒嗪，咪唑并[1,2-c]嘧啶，咪唑并[1,2-a]吡嗪，咪唑并[1,2-a]嘧啶，[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶，[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶，喹啉，异喹啉，1,2-二氮萘，喹唑啉，喹喔啉， 2,3-二氮杂萘，2,3-二吡啶吡嗪，喋啶，吡啶并[3,4-d]哒嗪，1,6-萘啶，1,8-萘啶，咔唑，苯并恶唑，二苯并呋喃，苯并噻吩，二苯并噻吩；
3、根据权利要求1所述的含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂，其特征在于：R1、R2：分别代表一个或多个链状或环状的包含1～20个选自C、H、N、O、S、Se、Te、P、Si和卤素原子的原子或者基团。
优选地，所述的含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂，其特征在于所述的化合物包括：
优选地，一种药物组合物，包括所述的化合物及其药物活性上可接受的盐的化合物的药物组合物。
优选地，一种包括所述的化合物的药物组合物及其药物活性上可接受的盐的化合物的药物组合物在对谷氨酰胺代谢有依赖性的癌症治疗中的用途。
优选地，一种包括所述的药物组合物在对肝癌和胰腺癌的治疗过程中的用途。
优选地，一种包括所述的化合物的药物组合物及其药物活性上可接受的盐的化合物的药物组合物在对谷氨酸代谢有关的神经方面疾病的治疗用途
优选地，一种包括所述的药物组合物在对癫痫和脑中风的治疗过程中的用途。
本发明提供了一类具有靶向性的广谱高效低毒治疗癌症新药药物，设计合成的化合物具有靶向性，抑制线粒体功能，阻断肿瘤能量代谢，对谷氨酰胺依赖的肿瘤抑制能力非常强，可用于多种癌症的治疗或手术后的预防；本发明提供的具有靶向性的高效低毒抗肿瘤新药化合物，通过抑制许多肿瘤细胞的生长依赖于谷氨酰胺在线粒体中的代谢；具有硒二唑和碲二唑结构特征的比相应的噻二唑化合物有更好的抗肿瘤活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为GAC四聚体和BPTES结合图。
1、底物结合的活性位点；2、BPTES结合的变构位点。
图2为(CPD1-CPD39)对KGA的抑制效果示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。
实施例
本发明中硒二唑结构肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂的合成方式：
1.硒二唑乙基硫醚
取氰基化合物(1eq)，硒脲(2eq)，TFA 5ml，于85℃下反应4小时，TLC监控反应完全，将反应液倒入50ml冰水混合物中，用NaOH固体调至PH＝14，提取过柱纯化，得粉红色固体胺基化合物硒二唑乙基硫醚(M/Z＝385(M++1))。
5,5'-(thiobis(ethane-2,1-diyl))bis(1,3,4-selenadiazol-2-amine)
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.17(s,2H),3.06(t,J＝7.1Hz,2H),2.83 (t,J＝13.2,6.0Hz,2H).
LRMs:m/z＝384[M+H]+,406[M+Na]+
所得胺基化合物(4eq)，与各类酸(1eq)混合，加HBTU 0.478g，DIPEA 0.233g， DCM7ml于室温下反应过夜，将反应液倒入水中，加入DCM萃取，提取过柱纯化，获单边和双边酰胺化的化合物。
2、单边N-甲基吲哚乙酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝556(M++1))
N-(5-(2-((2-(5-amino-1,3,4-selenadiazol-2-yl)ethyl)thio)ethyl)-1,3,4-selenadiazol-2-yl)-2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)acetamide
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.40 (d,J＝8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.21(s,2H),7.14(t,J＝7.3Hz, 1H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),3.92(s,2H),3.76(s,3H),3.23(t,J ＝15.2,8.2Hz,2H),3.06(t,J＝7.1Hz,2H),2.90(t,J＝7.0Hz,2H), 2.85(t,J＝7.1Hz,2H).
3、双边N-甲基吲哚乙酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝727(M++1))
N,N'-((thiobis(ethane-2,1-diyl))bis(1,3,4-selenadiazole-5,2-diyl))bis(2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)acetamide)
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.39 (d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),7.02(t, J＝7.4Hz,1H),3.89(s,2H),3.75(s,3H),3.24(t,J＝7.1Hz,2H), 2.91(t,J＝7.1Hz,2H).
LRMs:m/z＝727[M+H]+
4、单边N-甲基甲氧基吲哚乙酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝586(M++1))
5、双边N-甲基吲哚乙酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝787(M++1))
6、单边N-甲基吡咯乙酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝506(M++1))
N-(5-(2-((2-(5-amino-1,3,4-selenadiazol-2-yl)ethyl)thio)ethyl)-1,3,4-selenadiazol-2-yl)-2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)acetamide
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.69(s,1H),7.18(s,1H),6.67(s,1H),5.89 (d,J＝8.8,4.4Hz,2H),3.83(s,2H),3.53(s,3H),3.25(t,2H),3.07 (t,J＝7.1Hz,1H),2.92(t,J＝7.0Hz,1H),2.86(t,J＝7.1,3.9Hz, 2H),2.73(t,J＝7.3Hz,1H),2.34(t,J＝7.3Hz,1H).
7、双边N-甲基吡咯乙酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝627(M++1))
N,N'-((thiobis(ethane-2,1-diyl))bis(1,3,4-selenadiazole-5,2-diyl))bis(2-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)acetamide)
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.69(s,1H),6.66(t,1H),5.91–5.89(m, 1H),5.89–5.87(m,1H),3.82(s,2H),3.53(s,3H),3.27(t,J＝7.1 Hz,2H),2.93(t,J＝7.1Hz,2H).
8、单边苯乙酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝525[M+Na+],503(M++1))
9、双边苯乙酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝643[M+Na+],621(M++1))
10、单边甲氧基苯乙酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝533(M++1))
11、双边甲氧基苯乙酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝681(M++1))
12、单边金刚烷酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝561(M++1))
2-((3r,5r,7r)-adamantan-1-yl)-N-(5-(2-((2-(5-amino-1,3,4-selenadiazol-2-yl)ethyl)thio)ethyl)-1,3,4-selenadiazol-2-yl)acetamide
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),7.17(s,2H),3.26(t,J＝7.1 Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.92(t,J＝7.1Hz,2H),2.87(t, J＝7.2Hz,2H),2.24(s,2H),1.96–1.88(m,2H),1.70–1.61(m, 2H),1.60–1.54(m,11H).
13、双边金刚烷酰胺基-硫醚硒二唑
(M/Z＝737(M++1))
14、单边N-甲基吡咯乙酰胺基-己烷硒二唑
(M/Z＝502(M++1))
15、双边N-甲基吡咯乙酰胺基-己烷硒二唑
(M/Z＝623(M++1))
16、单边N-甲基吲哚乙酰胺基-二硫乙基硒二唑
(M/Z＝588(M++1))
17、双边N-甲基吲哚乙酰胺基-二硫乙基硒二唑
(M/Z＝759(M++1))
21、苯乙酰胺-硒二唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺的合成
步骤1的合成：将3-氨基-6-碘代哒嗪(50g，0.388mol)和3-(三氟甲氧基) 苯基乙酸(59.7g，0.271mol)以及2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU：220g，0.581mol)置于2L的单口瓶内，加入1500mL的二氯甲烷溶液，室温下滴加78.5mL的N,N-二异丙基乙胺(DIEA：74.95g，0.581mol)，室温下搅拌过12h后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤多次，然后用二氯甲烷萃取两遍，柱层析纯化得到77.6g米黄色固体，产率为76.0％。(1HNMR(500 MHz,Chloroform-d)δ10.94(s,1H),8.37(d,J＝9.4Hz,1H),7.87(d, J＝9.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.30-7.28(m, 1H),7.16(ddt,J＝7.8,2.4,1.2Hz,1H),3.99(s,2H)；MS(ESI)424[M+1]+) 步骤2的合成：将原料CPD1(20.0g，0.0615mol)和碘化亚铜(820mg，3.69mmol) 以及双苯基膦二氯化钯(1.73g，1.85mmol)置于1L的两颈瓶内，插入温度计，加入260mL的干燥后的四氢呋喃溶液，滴入38mL三乙胺溶液(24.9g，0.246mol)，最后滴入4-戊炔腈(5.38g，0.068mol)，氩气置换空气后，在氩气保护下，升温至78℃，回流搅拌12h。待点板(石油醚/丙酮2/1)反应完成后，用饱和食盐水洗涤两次，再用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，通过柱层析纯化得到16.2g白色化合物，产率为70.2％。(1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.2 Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,1.4Hz,2H),7.27(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),3.89(d,J＝1.6Hz,2H)2.88(qt,J＝9.2,4.6 Hz,4H)；MS(ESI)373.3[M-1]-)
步骤3：将纯化过的CPD2(1.00g，2.67mmol)置于100mL的单口瓶内，加入25mL 的乙酸乙酯溶液和13mL甲醇溶液以及13mL的四氢呋喃溶液，加入200mg的氢氧化钯，氢气置换瓶内空气后，连通氢气袋反应24h，原料基本反应完全，用硅藻土挡住钯碳过滤，选干滤液，得到1.00g黄白色固体，产率为99.0％。(1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d, J＝9.1Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.32 –7.23(m,1H),3.86(s,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(t,J＝7.1Hz,2H),1.78(tt,J＝9.0,6.8Hz,2H),1.67–1.56(m,2H)；MS (ESI)379.1[M+1]+)
步骤4：CPD3(1.5g，4.0mmol)置于10mL的单口瓶内，加入氨基硒脲(722mg，5.2mmol)，再加入23.0mL的三氟乙酸，加热至80℃，回流搅拌4h，待点板(二氯甲烷/甲醇10/1)反应完全后，将反应液冷却至室温后，滴加至冰水中，溶液变浑浊，有黄白色固体析出，过滤，将滤渣收集过柱得950mg白色化合物，产率为51.6％。(1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.20(d,J＝ 9.1Hz,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.38 (dt,J＝9.9,1.7Hz,2H),7.31–7.24(m,1H),7.18(s,2H),3.86(s, 2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.84(t,J＝7.3Hz,2H),1.77–1.69 (m,2H),1.69–1.61(m,2H)；MS(ESI)501[M+1]+)
步骤5：将SN1(950mg，2.1mmol)置于10mL的单口烧瓶内，加入苯乙酸盐酸盐(440mg,2.5mmol)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.35g，3.57mmol)，滴加10mLDMF将其溶解，滴加1.0mLN,N-二异丙基乙胺(0.46g，3.57mmol)，室温下搅拌12h。将反应液滴入冰水溶液中，有大量灰白色固体析出，过滤，用水冲洗滤渣，将滤渣收集，柱层析纯化得到600mg的黄白色固体，产率为50.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.25-8.49(芳环， 11H),4.00(s,2H),3.86(s,2H),3.34(s,4H),3.02(t,2H),2.92– 2.86(m,2H).MS(ESI)641[M+23]+)
22、吡啶乙酰胺-硒二唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺
2-(pyridin-2-yl)-N-(5-(4-(6-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)acetamido)pyridazin-3-yl)butyl)-1,3,4-selenadiazol-2-yl)acetamide
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.75(s,1H),11.31(s,1H),8.49(dd,J＝4.8, 1.7,0.8Hz,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),7.77(td,J＝7.7,1.8Hz, 1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.41–7.34 (m,3H),7.31–7.22(m,2H),4.01(s,2H),3.85(s,2H),3.02(t,J ＝6.7Hz,2H),2.88(t,J＝7.1Hz,2H),1.82–1.68(m,4H).
质谱LRMs:(M/Z＝620(M++1))
23、甲基吡咯-硒二唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺
质谱(M/Z＝622(M++1))
24、N-甲基吲哚-硒二唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺
质谱(M/Z＝672(M++1))
25、N-甲基甲氧基吲哚-硒二唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺
质谱(M/Z＝702(M++1))
26、N-甲基-二甲基胺基乙基醚吲哚-硒二唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺
(M/Z＝759(M++1))
27、甲氧基-N-二甲基胺基乙氧基吲哚-硒二唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺
(M/Z＝707(M++1))
28、5氟尿嘧啶-硒二唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺
(M/Z＝671(M++1))
29、生物素-硒二唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺
(M/Z＝685(M++1))
30、甲基吡咯-硒二唑-哒嗪-羟基苯基乙酰胺
(M/Z＝554(M++1))
31、甲基吡咯-硒二唑-哒嗪-二甲胺基乙氧基苯基乙酰胺
(M/Z＝625(M++1))
32、甲基吡咯-硒二唑-哒嗪-叠氮醚苯基乙酰胺
(M/Z＝623(M++1))
33、甲基吡咯-噻二唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺
(M/Z＝654(M++1)) 34、甲基吡咯-四氮唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺
(M/Z＝638(M++1)) 35、硫醚硒二唑-雷帕霉素衍生物
(M/Z＝1504(M++1))
36，吡啶碳酰胺-硒二唑-哒嗪-三氟甲氧基苯基乙酰胺
质谱LRMs:(M/Z＝621(M++1))
37、甲基吡咯-硒二唑-三氮唑-三氟甲氧基苯基乙酰胺
(M/Z＝639(M++1))
38、甲基吡咯-硒二唑-四氮唑-三氟甲氧基苯基乙酰胺
(M/Z＝640(M++1))
39、甲基吡咯-硒二唑-二氮唑-三氟甲氧基苯基乙酰胺
(M/Z＝497(M++1))
二、含硒二唑或碲二唑结构肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂化合物的效果： 1、(CPD1-CPD39)对KGA有较强的抑制
96孔板中将1μl3倍稀释的待测化合物系列，与初始浓度为8nM的KGA于70 μl缓冲液A中混合，室温下低速振荡反应2h；加入等体积含20mM Gln的缓冲液B，室温下反应2h；最后加入20μl缓冲液C的混合试剂(4nM GDH，200μM NADP+，EZMTT检测试剂)，4h后测定450nm下吸光度(参比波长620nm)，如附图2所示。
2、.硒二唑和碲二唑对恶性高的肿瘤细胞的抑制能力高于噻二唑
完全培养基100μL/孔接种细胞于96孔板，细胞1000个/孔。4h贴壁后将化合物溶于新鲜完全培养基，每组设置最高给药终浓度为10μM，3倍稀释，共9 个浓度，最低浓度为1.5nM，0.05％DMSO设置为空白对照0nM，每个浓度设置 3个复孔。溶解混匀后转移入细胞培养液中。培养箱孵育3-5天后吸尽培养液，加入新鲜EZMTT工作液检测2-4h后读数。
表1：比较噻二唑与硒二唑对肿瘤细胞生长的抑制
三、动物模型中硒二唑化合物比噻二唑化合物有更好的抗肿瘤活性
将80只小鼠随机分成4个组A、B、C、D组，每组10只。在腋下接种H22 肝癌肿瘤，2天后，皮下注射配好的药物A、B、C、D。每天给药一次(10mg/kg)，连续给药10天。10天后将小鼠用10％的水合氯醛麻醉(0.16ml)，腹主动脉取血，并将血液2000×g离心20min，将收集的血清于-40℃保存。小鼠死后剥离皮下瘤子称重并拍照，再放在4％的多聚甲醛溶液中固定保存，以后用作HE染色。
表2：比较噻二唑与硒二唑对肿瘤生长的抑制
10mg/kg CB839和10mg/kg CPD22给药组体重没有减少，10天没有死亡。
表3：比较噻二唑与硒二唑在肿瘤中的富集
化合物 Compound in tumor(mg)/Tumor weight(g)
10mg/Kg CB839 treated 3.4
10mg/Kg CPD22 treated 9.8
此外，需要说明的是，本说明书中所描述的具体实施例，其相关化合物的名称等可以不同，凡依本发明专利构思所述的原理所做的等效或简单变化，均包括于本发明专利的保护范围内。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂，其特征在于：该化合物的结构式为
或者
其中Z:氧族元素的原子Se.当Z＝Se和X&Y＝C时，A不为硒二唑
X，Y:选自的原子S、Se、C、N原子取代的；
A：代表1-2个芳香环，芳香杂环；
n和m:分别为1,2,3；
R1、R2：分别代表一个或多个独立的取代基包含通过烷基，芳环基，芳杂环基，酰胺，氨基甲酸酯基，碳酰胺基，氨基硫代甲酸酯基，醚，酯基，醚，脂类，卤素，硅烷类，硫醚，胺类，磷酸基团，亚砜类，磺酰基连接的芳香类杂环，取代烷，或有生物活性的天然化合物的衍生物的取代基团。
2.根据权利要求1所述的含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂，其特征在于：所述的A为任选的以下有取代或没有取代的芳香杂环结构式：包括五元环：四氢吡咯，吡咯，2,5-二氢-1H-吡咯，咪唑，2-咪唑啉，咪唑啉，吡唑，吡唑啶，三氮唑，1,2,4-三氮唑，四氮唑，四氢呋喃，呋喃，恶唑，异恶唑，1,2,3-噁二唑，1,3,4-噁二唑，1,2,4-噁二唑，1,2,3,4-噁二唑，四氢噻吩，噻吩，噻唑，异噻唑，1,2,3-噻二唑，1,2,3,4-噻三唑,硒吩，硒唑，异硒唑，1,2,3-硒二唑，碲二唑；
六元环：六氢吡啶，哌嗪，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，1,3,5-三嗪，2H-吡喃，3,4-二氢-2H-吡喃，四氢吡喃，1,4-二氧六环，吗啉，硫化环戊烷，1,4-二噻烷，2H-噻喃；
稠环化合物：吲哚，苯并咪唑，吲唑，苯并三氮唑，4-氮杂吲哚，5-氮杂吲哚，6-氮杂吲哚，7-氮杂吲哚，1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶，嘌呤，吲嗪，吡咯并[1,2-a]嘧啶，吡咯并[1,2-a]吡嗪，吡咯并[1,2-c]嘧啶，吡咯并[1,2-b]哒嗪，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，吡唑并[1,5-a]吡啶，咪唑并[1,5-a]吡啶，咪唑并[1,5-b]哒嗪，咪唑并[1,2-a]吡啶，咪唑并[1,2-b]哒嗪，咪唑并[1,2-c]嘧啶，咪唑并[1,2-a]吡嗪，咪唑并[1,2-a]嘧啶，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶，喹啉，异喹啉，1,2-二氮萘，喹唑啉，喹喔啉，2,3-二氮杂萘，2,3-二吡啶吡嗪，喋啶，吡啶并[3,4-d]哒嗪，1,6-萘啶，1,8-萘啶，咔唑，苯并恶唑，二苯并呋喃，苯并噻吩，二苯并噻吩；
3.根据权利要求1所述的含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂，其特征在于：R1、R2：分别代表一个或多个链状或环状的包含1～20个选自C、H、N、O、S、Se、Te、P、Si和卤素原子的原子或者基团。
4.根据权利要求1所述的含氧族元素二唑或四氮唑结构的肾型谷氨酰胺酶变构位点的抑制剂，其特征在于所述的化合物包括：
5.一种药物组合物，包括如权利要求1～4中任一所述的化合物及其药物活性上可接受的盐的化合物的药物组合物。
6.一种包括权利要求1～4中任一所述的化合物的药物组合物及其药物活性上可接受的盐的化合物的药物组合物在对谷氨酰胺代谢有依赖性的癌症治疗中的用途。
7.根据权利要求6所述的药物组合物在对肝癌和胰腺癌的治疗过程中的用途。
8.一种包括权利要求1～4中任一所述的化合物的药物组合物及其药物活性上可接受的盐的化合物的药物组合物在对谷氨酸代谢有关的神经方面疾病的治疗用途
9.根据权利要求8所述的药物组合物在对癫痫和脑中风的治疗过程中的用途。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114681446A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 南京盛德生物科技研究院有限公司 一种乙酰胺类化合物作为谷氨酸脱氢酶抑制剂的应用
CN114805346A (zh) * 2021-07-08 2022-07-29 成都硕德药业有限公司 杂环类衍生物、其制备方法及用途
CN115286625A (zh) * 2022-06-23 2022-11-04 浙江工业大学 谷氨酰胺酶别构位点共价抑制剂及其制备方法与应用
CN114681446B (zh) * 2020-12-30 2024-05-10 南京盛德生物科技研究院有限公司 一种乙酰胺类化合物作为谷氨酸脱氢酶抑制剂的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106699687A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 杭州伽玛生物科技有限公司 一种含硒的kga/gac和/或gdh抑制剂化合物
CN106866581A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 杭州健昵福生物科技有限公司 一种具有药物活性的1，3，4-硒二唑类化合物
CN106905261A (zh) * 2015-12-14 2017-06-30 杭州健昵福生物科技有限公司 1，3，4‑硒二唑衍生物的合成方法
US20170209387A1 (en) * 2014-07-09 2017-07-27 The Johns Hopkins University Glutaminase inhibitor discovery and nanoparticle-enhanced delivery for cancer therapy
CN107074805A (zh) * 2014-07-03 2017-08-18 德州大学系统董事会 用于治疗疾病的gls1抑制剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107074805A (zh) * 2014-07-03 2017-08-18 德州大学系统董事会 用于治疗疾病的gls1抑制剂
US20170209387A1 (en) * 2014-07-09 2017-07-27 The Johns Hopkins University Glutaminase inhibitor discovery and nanoparticle-enhanced delivery for cancer therapy
CN106699687A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 杭州伽玛生物科技有限公司 一种含硒的kga/gac和/或gdh抑制剂化合物
CN106866581A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 杭州健昵福生物科技有限公司 一种具有药物活性的1，3，4-硒二唑类化合物
CN106905261A (zh) * 2015-12-14 2017-06-30 杭州健昵福生物科技有限公司 1，3，4‑硒二唑衍生物的合成方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARY M. ROBINSON ET AL.: "Novel mechanism of inhibition of rat kidney-type glutaminase by bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide (BPTES)", 《THE BIOCHEMICAL JOURNAL》 *
MARY M. ROBINSON ET AL.: "Novel mechanism of inhibition of rat kidney-type glutaminase by bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide (BPTES)", 《THE BIOCHEMICAL JOURNAL》, vol. 406, no. 3, 21 June 2007 (2007-06-21), pages 407 - 414, XP055069615, DOI: 10.1042/BJ20070039 *
MARY M. ROBINSON ET AL.: "Novel mechanism of inhibition of rat kidney-type glutaminase by bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide (BPTES)", BIOCHEM. J., vol. 406, pages 407 - 414, XP055069615, DOI: 10.1042/BJ20070039 *
MATT I. GROSS ET AL.: "Antitumor Activity of the Glutaminase Inhibitor CB-839 in Triple-Negative Breast Cancer", 《MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS》 *
MATT I. GROSS ET AL.: "Antitumor Activity of the Glutaminase Inhibitor CB-839 in Triple-Negative Breast Cancer", 《MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS》, vol. 13, no. 4, 12 February 2014 (2014-02-12), pages 890 - 901, XP055243589, DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0870 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114681446A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 南京盛德生物科技研究院有限公司 一种乙酰胺类化合物作为谷氨酸脱氢酶抑制剂的应用
CN114681446B (zh) * 2020-12-30 2024-05-10 南京盛德生物科技研究院有限公司 一种乙酰胺类化合物作为谷氨酸脱氢酶抑制剂的应用
CN114805346A (zh) * 2021-07-08 2022-07-29 成都硕德药业有限公司 杂环类衍生物、其制备方法及用途
CN115286625A (zh) * 2022-06-23 2022-11-04 浙江工业大学 谷氨酰胺酶别构位点共价抑制剂及其制备方法与应用

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