KR20110108332A

KR20110108332A - ６-시클로아미노-２-티에닐-３-(피리딘-４-일)이미다조［１,２-ｂ］-피리다진 및 ６-시클로아미노-２-푸라닐-３-(피리딘-４-일)이미다조［１,２-ｂ］-피리다진의 유도체, 그의 제조법 및 치료 용도

Info

Publication number: KR20110108332A
Application number: KR1020117013962A
Authority: KR
Inventors: 위린 치앙; 세실 앙그아르; 파스칼 조르주; 알랭 귀에피에; 프레데릭 퓌에슈; 미렐르 세브렝; 추샤 자오
Original assignee: 사노피
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-17
Publication date: 2011-10-05
Also published as: RU2011129828A; CN102256979A; TW201028419A; SG172180A1; IL213581A0; FR2940285A1; AU2009329426A1; PA8854501A1; UY32348A; BRPI0923045A2; MX2011006598A; JP2012512852A; CA2747359A1; AR074795A1; US20130190314A1; WO2010070237A1; EP2398802A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 6-시클로아미노-2-티에닐-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]-피리다진 및 6-시클로아미노-2-푸라닐-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]-피리다진의 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 카세인 키나제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나제 1 델타와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료적 적용에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

６-시클로아미노-２-티에닐-３-(피리딘-４-일)이미다조［１,２-Ｂ］-피리다진 및 ６-시클로아미노-２-푸라닐-３-(피리딘-４-일)이미다조［１,２-Ｂ］-피리다진의 유도체, 그의 제조법 및 치료 용도 {DERIVATIVES OF 6-CYCLOAMINO-2-THIENYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-B]-PYRIDAZINE AND 6-CYCLOAMINO-2-FURANYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-B]-PYRIDAZINE, PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF}

본 발명은 6-시클로아미노-2-티에닐-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 및 6-시클로아미노-2-푸라닐-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 유도체, 그의 제조법, 및 카세인 키나제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나제 1 델타와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료적 적용에 관한 것이다.

본 발명의 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

- R₂는 할로겐 원자 및 C₁ _-6-알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 티에닐 기 또는 푸라닐 기이고;

- R₃은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬, -NR₄R₅ 또는 C₁ _-4-알킬옥시 기이고;

- A는 1 또는 2개의 R_a 기로 임의로 치환된 C₁ _-7-알킬렌 기이고;

- B는 R_b 기로 임의로 치환된 C₁ _-7-알킬렌 기이고;

- L은 R_c 또는 R_d 기로 임의로 치환된 질소 원자이거나, 또는 R_e1 기 및 R_d 기 또는 2개의 R_e2 기로 치환된 탄소 원자이고;

A 및 B의 탄소 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f 기로 임의로 치환되고;

R_a, R_b 및 R_c는 하기와 같이 정의되고:

2개의 R_a 기는 함께 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;

R_a 및 R_b는 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;

R_a 및 R_c는 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;

R_b 및 R_c는 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;

R_d는 수소 원자 및 C₁ _-6-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, C₃ _-7-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬티오-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬옥시-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-플루오로알킬, 벤질 및 히드록시-C₁ _-6-알킬 기로부터 선택된 기이고;

R_e1은 -NR₄R₅ 기이거나 또는 산소 원자를 임의로 포함하는 시클릭 모노아민이고, 시클릭 모노아민은 불소 원자 및 C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬옥시 및 히드록실 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

2개의 R_e2는, 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께, 산소 원자를 임의로 포함하는 시클릭 모노아민을 형성하고, 상기 시클릭 모노아민은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f 기로 임의로 치환되고;

R_f는 C₁ _-6-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, C₃ _-7-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬옥시-C₁ _-6-알킬, 히드록시-C_1-6-알킬, C₁ _-6-플루오로알킬 또는 페닐 기이고;

R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-4-알킬, C₃ _-7-시클로알킬 또는 C₃ _-7-시클로알킬-C₁ _-6-알킬 기이고;

- R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-6-알킬 기이다.

화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성한다.

화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다. 이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산과 함께 제조될 수 있으나, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.

화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 회합 또는 화합한 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 이룬다.

본 발명의 문맥에서:

- 용어 "C_t _-z" (여기서, t 및 z는 1 내지 7의 값을 가질 수 있음)는 t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소-기재 쇄를 의미하는 것으로 의도되고, 예를 들어, "C₁ _-7"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소-기재 쇄를 의미하는 것으로 의도되고;

- 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형, 포화 지방족 기를 의미하도록 의도되고; 예를 들어, C₁ _-6-알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소-기재 쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실이고;

- 용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형, 포화 2가 알킬 기를 의미하도록 의도되고; 예를 들어, C₁ _-6-알킬렌 기는 선형 또는 분지형, 1 내지 6개의 탄소 원자의 2가 탄소-기재 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌이고;

- 용어 "시클로알킬"은 시클릭 알킬 기를 의미하도록 의도되고; 예를 들어, C_3-7-시클로알킬 기는 3 내지 7개의 탄소 원자의 시클릭 탄소-기재 기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고;

- 용어 "히드록실"은 -OH 기를 의미하도록 의도되고;

- 용어 "시클릭 모노아민"은 1개의 질소 원자를 포함하는 포화 시클릭 탄소-기재 쇄를 의미하도록 의도되고;

- 용어 "히드록시알킬"은 수소 원자가 히드록실 기로 치환된 알킬 기를 의미하도록 의도되고;

- 용어 "알킬옥시"는 -O-알킬을 의미하도록 의도되고;

- 용어 "알킬티오"는 -S-알킬을 의미하도록 의도되고;

- 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬 기를 의미하도록 의도되고;

- 용어 "플루오로알킬옥시"는 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬옥시 기를 의미하도록 의도되고;

- 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하도록 의도되고;

- 용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기를 의미하도록 의도된다. 아릴기의 예로서 페닐 또는 나프틸 기가 언급될 수 있다.

N, A, L 및 B에 의해 형성된 시클릭 아민 또는 디아민의 비제한적 예로서, 특히 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘, 데카히드로퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 아자비시클로헵탄, 아자비시클로옥탄, 아자비시클로노난, 아자옥소비시클로헵탄, 아자티아비시클로헵탄, 아자옥소비시클로옥탄, 아자티아비시클로옥탄; 피페라진, 호모피페라진, 디아자시클로옥탄, 디아자시클로노난, 디아자시클로데칸, 디아자시클로운데칸, 옥타히드로피놀로피라진, 옥타히드로피롤로디아제핀, 헥사히드로피롤로피롤, 옥타히드로피롤로피리딘, 데카히드로나프티리딘, 디아자비시클로헵탄, 디아자비시클로옥탄, 디아자비시클로노난, 디아자스피로헵탄, 디아자스피로옥탄, 디아자스피로노난, 디아자스피로데칸, 디아자스피로운데칸 및 옥사디아자스피로운데칸이 언급될 수 있다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제1 화합물 군은

R₂가 할로겐 원자 및 C₁ _-6-알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 티에닐 기이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제2 화합물 군은

R₂가 염소 원자 및 메틸 기로부터 선택된 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 티에닐 기이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제3 화합물 군은

R₂가 할로겐 원자 및 C₁ _-6-알킬 기로부터 선택된 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 푸라닐 기이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제4 화합물 군은

R₂가 1개 이상의 C₁ _-6 알킬 기, 보다 특히 메틸로 임의로 치환된 푸라닐 기이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제5 화합물 군은

R₂가 티엔-2-일, 5-메틸티엔-2-일, 5-클로로티엔-2-일, 티엔-3-일, 2,5-디메틸티엔-3-일, 2,5-디클로로티엔-3-일, 푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일 또는 푸란-3-일 기이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제6 화합물 군은

R₃이 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 또는 -NR₄R₅ 기이고;

R₄ 및 R₅가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제7 화합물 군은

R₃이 수소 원자, 메틸 기 또는 -NH₂ 기이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제8 화합물 군은

R₇ 및 R₈이 수소 원자이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제9 화합물 군은

- A가 1 또는 2개의 R_a 기로 임의로 치환된 C₁ _-7-알킬렌 기이고;

- B가 R_b 기로 임의로 치환된 C₁ _-7-알킬렌 기이고;

- L이 R_c 또는 R_d 기로 임의로 치환된 질소 원자이거나, 또는 R_e1 기 및 R_d 기 또는 2개의 R_e2 기로 치환된 탄소 원자이고;

A 및 B의 탄소 원자가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f 기로 임의로 치환되고;

R_a, R_b 및 R_c가 하기와 같이 정의되고:

2개의 R_a 기가 함께 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;

R_a 및 R_b가 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;

R_a 및 R_c가 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;

R_b 및 R_c가 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;

- R_d가 수소 원자 및 C₁ _-6-알킬 및 히드록시-C₁ _-6-알킬 기로부터 선택된 기이고;

- R_e1이 시클릭 모노아민이고;

- 2개의 R_e2가, 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께, 모노아민을 형성하고, 상기 시클릭 모노아민은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f 기로 임의로 치환되고;

- R_f가 C₁ _-6-알킬 기이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제10 화합물 군은

-N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 C₁ _-6-알킬 기 및 히드록시-C₁ _-6-알킬 기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 피페라지닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리디닐, 디아자스피로운데실 또는 피롤리디닐피페리디닐 기이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제11 화합물 군은

-N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, (시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, (시스)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 2,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일 또는 4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일 기이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, 제12 화합물 군은

R₃이 수소 원자, 메틸 기 또는 -NH₂ 기이고;

R₇ 및 R₈이 수소 원자이고;

-N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, (시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, (시스)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 2,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일 또는 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일 기이고;

다른 치환기가 상기 정의된 바와 같은 것인

화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:

6-(피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

3-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(피페라진-1-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

6-(3-메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

2-[4-(3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일]에탄올;

2-메틸-1-[4-(3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일]-프로판-2-올;

6-[(시스)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

6-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

9-(3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸;

3-(피리딘-4-일)-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

2-(5-메틸티엔-2-일)-6-(피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

3-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(5-메틸티엔-2-일)-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

4-[2-(5-메틸티엔-2-일)-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리딘-2-일아민;

2-(5-클로로티엔-2-일)-6-[(시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

2-{4-[2-(5-클로로티엔-2-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올;

2-(5-클로로티엔-2-일)-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

2-(5-클로로티엔-2-일)-6-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

4-(6-(피페라진-1-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일아민;

6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

2-메틸-1-[4-(3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일]프로판-2-올;

6-[(시스)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

6-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진과 그의 트리히드로클로라이드;

9-[3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸;

3-(피리딘-4-일)-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-6-(피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

4-[2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리딘-2-일아민;

2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

2-{4-[2-(5-메틸푸란-2-일)-3-피리딘-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올;

2-메틸-1-{4-[2-(5-메틸푸란-2-일)-3-피리딘-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}프로판-2-올;

2-[4-(2-푸란-3-일-3-피리딘-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일]에탄올;

1-[4-(2-푸란-3-일-3-피리딘-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일]-2-메틸프로판-2-올;

2-(푸란-2-일)-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진;

2-(5-메틸푸란-2-일)-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-피리딘-4-일이미다조[1,2-b]피리다진;

2-푸란-3-일-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H-일]-3-피리딘-4-일이미다조[1,2-b]피리다진.

본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 일반적 과정에 따라 제조할 수 있다.

일반적으로 및 반응식 1에 기재된 바에 따라, 화학식 I의 6-시클로아미노-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같음)는 화학식 II의 3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, R₃, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같고, X₆은 이탈기 예컨대 할로겐임)로부터 화학식 IIa의 아민 (여기서 A, L 및 B는 상기 정의된 바와 같음)을 이용한 처리에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 극성 용매 예컨대 펜탄올 또는 디메틸 술폭시드 중에서 반응물을 가열함으로써 수행할 수 있다.

<반응식 1>

화학식 II의 3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, R₃, X₆, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같음)는, 스틸(Stille) 또는 스즈끼(Suzuki) 조건에 따라 화학식 III의 3-할로이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, X₆, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같고, X₃은 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐, 보다 특히 요오드임)와 화학식 IIIa의 피리딘 유도체 (여기서 R₃은 상기 정의된 바와 같고, M은 트리알킬스타닐 기, 가장 흔히는 트리부틸스타닐 기 또는 디히드록시보릴 또는 디알킬옥시보릴 기, 가장 흔히는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,3,2-디옥사보롤란-2-일 기임)의 금속-촉매화 커플링에 의해 제조될 수 있다.

스틸 방법에 따른 커플링은, 예를 들어, 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 구리 요오드의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 가열함으로써 수행한다.

스즈끼 방법에 따른 커플링은, 예를 들어, 촉매 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 광물 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 용매 혼합물 예컨대 디옥산 및 물 중에서 가열함으로써 수행한다.

화학식 III의 3-할로이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 화학식 IV의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, X₆, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같음)의 위치선택적인 브롬화 또는 요오드화에 의해 수득된다. 이 반응은 극성 용매 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 클로로포름 중에서 N-브로모- 또는 요오도숙신이미드 또는 요오드 모노클로라이드를 통해 수행할 수 있다.

화학식 IV의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 당업자에게 공지되어 있거나 (문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(4), 737-742]) 또는 당업자에게 공지된 방법에서 유추하여 제조할 수 있다.

별법으로, 반응식 2에 따라, 화학식 I의 6-시클로아미노-3-피리딘-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같음)는 스틸 또는 스즈끼 조건에 따라 화학식 V의 3-할로이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같고, X₃은 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐, 보다 특히 요오드임) 및 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 피리딘 유도체 사이의 금속-촉매화 커플링에 의해 제조될 수 있다.

화학식 V의 3-할로이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 화학식 VI의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같음)의 위치선택적인 브롬화 또는 요오드화에 의해 수득된다. 이 반응은 극성 용매 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 클로로포름 중에서 N-브로모- 또는 요오도숙신이미드 또는 요오드 모노클로라이드를 통해 수행될 수 있다.

<반응식 2>

화학식 VI의 3-피리딘-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같음)는 화학식 VII의 피리다진-3-일아민 유도체 (여기서 A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같음) 및 화학식 VIIa의 2-브로모-, 클로로- 또는 요오도에탄-1-온 유도체 (여기서 R₂는 상기 정의된 바와 같고, X는 브롬, 염소 또는 요오드 원자임) 사이의 축합에 의해 제조된다.

반응은 극성 용매 예컨대 에탄올 또는 부탄올 중에서 반응물을 가열함으로써 수행할 수 있다.

화학식 VII의 피리다진-3-일아민 유도체는 당업자에게 공지되어 있거나 (문헌 [Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(12), 3507-3525]) 또는 당업자에게 공지된 방법에서 유추하여 제조할 수 있다.

특히, 반응식 3에 따라, 화학식 I의 6-시클로아미노-3-피리딘-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R₃은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 기임)가 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체로부터 2 단계로 제조될 수 있다.

<반응식 3>

따라서, 화학식 VI의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체와, 화학식 VIa의 피리딘 유도체 (여기서 R₃은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 기임) 및 알킬 클로로포르메이트 (여기서 알킬 기는 C₁ _-6-알킬임), 예를 들어 에틸 클로로포르메이트의 혼합물의 반응을 통해 화학식 VIII의 유도체 (여기서 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같고, R₃은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 기임)를 수득한다. 이어서, 화학식 VIII의 유도체를 용매 예컨대 톨루엔 중에서 오르토-클로라닐을 이용해 산화시켜 화학식 I의 6-시클로아미노-3-피리딘-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같고, R₃은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 기임)를 수득한다.

<반응식 4>

최종적으로, 반응식 4에 따라, 화학식 I의 6-시클로아미노-3-피리딘-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₂, R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같음)는 화학식 X의 2-브로모-3-피리딘이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같음) 및 화학식 Xa의 티에닐 또는 푸라닐 유도체 (여기서 R₂ 및 M은 상기 정의된 바와 같음) 사이에서 상기 정의된 바와 같은 스틸 또는 스즈끼 조건에 따라 금속-촉매화 커플링에 의해 제조할 수 있다.

화학식 X의 2-브로모-3-피리딘이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 화학식 XI의 2-브로모-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같음) 및 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 피리딘 유도체 사이에서 상기 정의된 바와 같은 스틸 또는 스즈끼 조건에 따른 위치선택적인 금속-촉매화 커플링에 의해 수득된다.

화학식 XI의 2-브로모-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 화학식 XII의 2-브로모이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같음)의 요오드화에 의해 수득된다. 이 반응은 극성 용매 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 클로로포름 중에서 N-요오도숙신이미드 또는 요오드 모노클로라이드를 통해 수행될 수 있다.

화학식 XII의 2-브로모이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 화학식 XIII의 2-브로모이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 (여기서 R₇ 및 R₈은 상기 정의된 바와 같고, X₆은 이탈기 예컨대 할로겐임)로부터 화학식 IIa의 아민 (여기서 A, L 및 B는 상기 정의된 바와 같음)을 이용한 처리에 의해 수득된다. 이 반응은 극성 용매 예컨대 펜탄올 또는 디메틸 술폭시드 중에서 반응물의 가열에 의해 수득될 수 있다.

화학식 XIII의 2-브로모이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 당업자에게 공지되어 있거나 또는 문헌 (WO2009/037394)에 기재된 방법에서 유추하여 제조할 수 있다.

특정 경우에서, N, L, A 및 B에 의해 형성된 아민이 제2의, 2급 또는 3급 아민을 포함하는, 화학식 I의 6-시클로아미노-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체가, 각각, 당업자에게 통상적인 방법에 따른 알킬화 또는 환원성 아미노화에 의해 상응하는 1급 또는 2급 아민으로부터 제조될 수 있다.

선행 본문에서, 용어 "이탈기"는 한 쌍의 전자의 이탈을 통해, 불균일 결합 절단에 의해 분자로부터 쉽게 쪼개질 수 있는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 이러한 기는, 예를 들어, 치환 반응에서 또 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화 히드록실 기 예컨대 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸 등이다. 이탈기의 예 및 또한 그의 제조에 대한 언급이 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3^rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316]에 제공되어 있다.

보호기

상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 IIa의 화합물에 대해서 및 N-A-L-B 기가 1급 또는 2급 아민 관능기를 포함하는 경우에, 이 관능기는 합성 동안 보호기, 예를 들어 벤질 또는 t-부틸옥시카르보닐에 의해 임의로 보호될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 제조법을 기재한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 단지 예시를 위해 제공된다. 예시되는 화합물의 번호는 하기 표 1에 다시 제공되는 것을 나타내며, 이는 본 발명에 따른 수많은 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 예시한다.

실시예 번호 1 (화합물 번호 1): 6-(피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 1.1. 6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일아민

2.00 g (15.4 mmol)의 3-아미노-6-클로로피리다진 및 8.8 g (77 mmol)의 피페라진-1-카르브알데히드의 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 알루미나 칼럼 상에서 디클로로메탄 및 메탄올 (98/2)의 혼합물로 용리를 수행하면서 크로마토그래피하여, 디에틸 에테르 중에서의 연화처리 및 건조 후, 황색 고체 형태의 1.2 g의 생성물을 수득하였다.

수득된 고체의 1.0 g (4.8 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 18 ml (72 mmol)의 4N 수성 황산으로 80℃에서 2 시간 동안 처리하였다. 탄산수소나트륨의 포화 용액을 첨가하여 매질을 중화시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름으로 연화처리하고, 용액을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (90/10/1)의 혼합물로 용리를 수행하면서 크로마토그래피하여, 갈색 오일 형태의 0.53 g의 6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일아민을 수득하였고, 이는 결정화되었다.

단계 1.2. tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트

0.41 ml (2.9 mmol)의 트리에틸아민 및 0.64 g (2.9 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를, 10 ml의 테트라히드로푸란 중 0.52 g (2.9 mmol)의 피페라진-1-일피리다진-3-일아민의, 0℃로 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 되돌아 가도록 두고, 이어서 100 ml의 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 소수성 여과 카트리지 상에서 분리하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 디이소프로필 에테르로부터의 결정화 및 건조 후, 황색 분말 형태의 0.48 g의 tert-부틸 4-(6-아미노-피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 단리시켰다.

단계 1.3. tert-부틸 4-(2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복실레이트

0.88 g (4.3 mmol)의 2-브로모-1-(티엔-2-일)에타논을 100 ml의 n-부탄올 중 1.00 g (3.58 mmol)의 tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의, 100℃로 가열된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 석유 에테르 중에서의 헹굼 후, 황색 고체 형태의 1.2 g의 생성물을 단리시켰다.

상기 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (95/5/0.5)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 베이지색 고체 형태의 1.0 g의 tert-부틸 4-(2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 1.4. tert-부틸 4-[3-(1-에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트

온도를 0℃로 유지시키면서, 2.6 ml (51 mmol)의 에틸 클로로포르메이트를, 8.7 ml의 피리딘 중 1.04 g (2.70 mmol)의 tert-부틸 4-(2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복실레이트의, 0℃로 냉각된 현탁액에 아르곤 하에 적가하였다. 불균일 매질을 이후 주위 온도가 되도록 하였다. 2 시간 30 분 동안 교반한 후, 현탁액을 다시 0℃로 냉각시키고, 2.6 ml (51 mmol)의 에틸 클로로포르메이트를 다시 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 주위 온도가 되도록 하고, 반응을 18 시간 동안 두었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물에 부었다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 수득된 갈색 고체 (1.4 g)를 대략 30 ml의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 건조한 후에 고체 형태의 1.10 g의 tert-부틸 4-[3-(1-에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 1.5. tert-부틸 4-(3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복실레이트

15 ml의 톨루엔 중 0.554 g (2.25 mmol)의 오르토-클로라닐의 용액을 50 ml의 톨루엔 중 1.10 g (2.05 mmol)의 tert-부틸 4-[3-(1-에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 수산화나트륨 포화 수용액에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1.1 g의 무정형 고체를 수득하였다. 상기 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (94/4/0.4)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 디에틸 에테르로부터의 결정화 및 건조 후, 연황색 고체 형태의 0.67 g의 tert-부틸 4-(3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.

단계 1.6. 6-(피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

2.2 ml의 트리플루오로아세트산을 0℃로 냉각된 35 ml의 디클로로메탄 중 tert-부틸 4-(3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복실레이트의 용액에 서서히 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 수산화나트륨 수용액에 붓고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (92/8/0.8)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 0.47 g의 연황색 고체를 수득하였다. 몇 ml의 부탄올을 함유하는 20 ml의 아세토니트릴로부터의 결정화에 이은 건조 후, 0.36 g의 6-(피페라진-1-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 단리시켰다.

실시예 번호 2 (화합물 번호 9): 3-(피리딘-4-일)-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 2.1. 6-클로로-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

5.00 g (24.4 mmol)의 2-브로모-1-(티엔-3-일)에타논을 150 ml의 부탄올 중 2.63 g (20.3 mmol)의 3-아미노-6-클로로피리다진의 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 수산화나트륨 수용액을 이용해 용액을 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 용매의 증발 후, 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 75 ml의 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르 (1/1)의 혼합물 중에서 연화처리하여, 여과 및 감압 하의 건조 후에 어두운 베이지색 고체의 2.69 g의 6-클로로-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 2.2. 6-클로로-3-요오도-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

디클로로메탄 중 요오드 클로라이드의 1M 용액 20.4 ml (20.4 mmol)를 200 ml의 클로로포름 중 2.45 g (10.4 mmol)의 6-클로로-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 20 분 동안의 반응 후, 추가의 20.4 ml (20.4 mmol)의, 디클로로메탄 중 요오드 클로라이드의 1M 용액을 첨가하고, 반응을 15 분 동안 지속하였다. 이어서, 용액을 중탄산칼륨의 포화 용액에 붓고, 나트륨 티오술페이트의 5％ 수용액을 첨가하여 혼합물을 탈색시켰다. 유기 상을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체를 수득하였고, 그것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄으로 용리를 수행하면서 정제하여, 황색 고체 형태의 2.24 g의 6-클로로-3-요오도-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 2.3. 6-클로로-3-피리딘-4-y-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

6.7 g (21 mmol)의 탄산세슘 및 0.50 g (0.61 mmol)의, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로메탄의 착체 (PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂)를, 아르곤을 이용한 탈기 후, 테트라히드로푸란 및 물 (9/1)의 혼합물 32 ml 중 2.46 g (6.82 mmol)의 6-클로로-3-요오도-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 및 1.67 g (8.18 mmol)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산의 1N 수용액 350 ml에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성 암모니아를 이용해 수성 상을 염기화시키고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 50 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (97/3/0.3)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 황색 고체 형태의 1.5 g의 6-클로로-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 2.4. 3-(피리딘-4-일)-6-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

5 ml의 펜탄올 중 0.25 g (0.80 mmol)의 6-클로로-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진, 0.37 g (2.4 mmol)의 4-피롤리딘-1-일피페리딘 및 0.13 ml의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 18 시간 동안 140℃에서 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 염산의 1N 수용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성 암모니아를 이용해 수성 상을 염기화시키고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (95/5/0.5)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 15 ml의 아세토니트릴로부터의 결정화, 여과 및 건조 후에, 베이지색 분말 형태의 0.26 g의 3-(피리딘-4-일)-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

실시예 번호 3 (화합물 번호 5): 2-메틸-1-[4-(3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)(피페라진-1-일)]프로판-2-올

5 ml의 펜탄올 중 0.25 g (0.80 mmol)의 6-클로로-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진, 0.38 g (2.4 mmol)의 2-메틸-1-[피페라진-1-일]프로판-2-올 및 0.13 ml (0.80 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 18 시간 동안 140℃에서 환류시켰다. 이어서 반응 매질을 냉각시키고, 혼합물을 염산의 1N 수용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성 암모니아를 이용해 수성 상을 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (95/5/0.5)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 15 ml의 아세토니트릴로부터의 결정화, 여과 및 건조 후 베이지색 분말 형태의 0.19 g의 2-메틸-1-[4-(3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일]프로판-2-올을 수득하였다.

실시예 번호 4 (화합물 번호 7): 6-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

5 ml의 펜탄올 중 0.30 g (0.96 mmol)의 6-클로로-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진, 0.65 g (2.9 mmol)의 tert-부틸 1H-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (CAS 159877-36-8) 및 0.16 ml (0.96 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 18 시간 동안 150℃에서 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시키고, 5 ml의 3N 수성 염산 (15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 수성 암모니아를 이용해 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (94/6/0.6)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 35 ml의 디에틸 에테르로부터의 결정화, 여과 및 건조 후, 백색빛 분말 형태의 0.186 g의 6-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

실시예 번호 5 (화합물 번호 14): 2-{4-[2-(5-클로로티엔-2-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일](피페라진-1-일}}에탄올

단계 5.1. 6-클로로-2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

6.76 g (52.2 mmol)의 3-아미노-6-클로로피리다진 및 15.0 g (62.6 mmol)의 2-브로모-1-(5-클로로티엔-2-일)에타논의 용액을 280 ml의 에탄올에 조금씩 첨가하고, 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 오렌지색-황색 잔류물을 클로로포름으로 녹이고, 용액을 암모니아 수용액으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 용매의 증발 후, 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 100 ml의 아세토니트릴 중에서 연화처리시켜, 여과 및 감압 하에서의 건조 후, 어두운 베이지색 고체의 6.0 g의 6-클로로-2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 5.2. 6-클로로-3-요오도-2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진과 6-클로로-3-클로로-2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

28.9 ml (28.9 mmol)의, 디클로로메탄 중 요오드 클로라이드의 1M 용액을 클로로포름 및 메탄올 (9/1)의 혼합물 400 ml 중 4.30 g (15.9 mmol)의 6-클로로-2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 2 시간 동안의 반응 후, 추가의 28.9 ml (28.9 mmol)의, 디클로로메탄 중 요오드 클로라이드의 1M 용액을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 지속하였다. 이어서, 용액을 중탄산칼륨의 포화 용액에 붓고, 나트륨 티오술페이트의 5％ 수용액을 첨가하여 혼합물을 탈색시켰다. 유기 상을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였고, 그것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄으로 용리를 수행하면서 정제하여, 100 ml의 아세토니트릴 중에서의 연화처리, 여과 및 건조 후, 황색 고체 형태의 6-클로로-3-요오도-2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 및 6-클로로-3-클로로-2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (대략 4/6)의 혼합물 5.9 g을 수득하였다.

단계 5.3. 6-클로로-2-(5-클로로티엔-2-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진

5.0 g (15 mmol)의 탄산세슘 및 0.37 g (0.46 mmol)의, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로메탄의 착체 (PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂)를, 아르곤을 이용한 탈기 후, 테트라히드로푸란 및 물 (90/10)의 혼합물 150 ml 중 1.26 g (6.12 mmol)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘 및 5.05 g (5 mmol로 추정됨)의 6-클로로-3-요오도-2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 및 6-클로로-3-클로로-2-(5-클로로티엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (대략 4/6)의 혼합물 (선행 단계에서 수득됨)에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산의 1N 수용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성 암모니아를 이용해 수성 상을 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 110 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (98/2/0.2)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 황색 고체 형태의 0.80 g의 6-클로로-2-(5-클로로티엔-2-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 5.4. 2-{4-[2-(5-클로로티엔-2-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일](피페라진-1-일)}에탄올

3 ml의 펜탄올 중 0.20 g (0.58 mmol)의 6-클로로-2-(5-클로로티엔-2-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 및 0.65 g (2.9 mmol)의 2-(피페라진-1-일)에탄올 (CAS 103-76-4)의 혼합물을 24 시간 동안 145℃에서 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시키고, 5 ml의 3N 수성 염산 (15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 세척한 후, 2N 수산화나트륨으로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 50 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (93/7/0.7)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 20 ml의 아세토니트릴로부터의 결정화, 여과 및 건조 후, 베이지색 고체 형태의 0.17 g의 2-{4-[2-(5-클로로티엔-2-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일](피페라진-1-일)}에탄올을 수득하였다.

실시예 번호 6 (화합물 번호 20): 6-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 6.1. 6-클로로-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진

5.30 g (40.9 mmol)의 3-아미노-6-클로로피리다진 및 10 g (49 mmol)의 2-브로모-1-(티엔-3-일)에타논 (CAS 1468-82-2)의 용액을 250 ml의 에탄올에 조금씩 첨가하고, 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 오렌지색 고체 잔류물을 클로로포름으로 녹이고, 용액을 암모니아 수용액으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 용매의 증발 후, 12 g의 오렌지색-갈색 고체를 수득하였다. 고체를 100 ml의 디이소프로필 에테르 및 이소프로판올에서 연화처리하여, 여과 및 감압 하에서의 건조 후, 오렌지색-베이지색 고체 형태의 5.2 g의 6-클로로-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 6.2. 6-클로로-3-요오도-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진

21.9 ml (21.9 mmol)의, 디클로로메탄 중 요오드 클로라이드의 1M 용액을 클로로포름 및 메탄올 (9/1)의 혼합물 170 ml 중 3.69 g (15.6 mmol)의 6-클로로-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 1 시간 30 분 동안의 반응 후, 100 ml의 클로로포름 및 추가의 21.9 ml (21.9 mmol)의, 디클로로메탄 중 요오드 클로라이드의 1M 용액을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 지속하였다. 이어서 용액을 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 나트륨 티오술페이트의 5％ 수용액을 첨가하여 혼합물을 탈색시켰다. 유기 상을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 오렌지색 고체를 수득하였고, 그것을 50 ml의 아세토니트릴 중에서의 연화처리, 여과 및 건조에 의해 정제하여, 50 ml의 아세토니트릴에서의 연화처리, 여과 및 건조 후, 황색 고체 형태의 4.9 g의 6-클로로-3-요오도-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 6.3. 6-클로로-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진

9.0 g (28 mmol)의 탄산세슘 및 0.68 g (0.83 mmol)의, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로메탄의 착체 (PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂)를, 아르곤을 이용한 탈기 후, 테트라히드로푸란 및 물 (9/1)의 혼합물 120 ml 중 3.35 g (9.26 mmol)의 6-클로로-3-요오도-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진 및 2.28 g (11.1 mmol)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘 (CAS 181219-01-2)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였고, 이어서 350 ml의 염산 1N 수용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성 암모니아를 이용해 수성 상을 염기화시키고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 90 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (97/3/0.3)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 디이소프로필 에테르에서의 연화처리, 여과 및 건조 후, 황색 고체 형태의 1.75 g의 6-클로로-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 6.4. 6-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진

5 ml의 펜탄올 중 0.350 g (1.12 mmol)의 6-클로로-3-(피리딘-4-일)-2-(티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진 및 0.475 g (2.24 mmol)의 tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (CAS 141449-85-6)의 혼합물을 24 시간 동안 150℃에서 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시킨 후, 대략 5 ml의 3N 수성 염산 (15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 수성 암모니아로 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 갈색 오일을 35 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (90/10/1)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 15 ml의 아세토니트릴로부터의 결정화, 여과 및 건조 후, 베이지색 고체 형태의 0.235 g의 6-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(피리딘-4-일)-2-티엔-3-일이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

실시예 번호 7 (화합물 번호 32): 2-(푸란-2-일)-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 7.1. 6-클로로-2-(푸란-2-일)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진

3.39 g (30.0 mmol)의 N-요오도숙신이미드를, 200 ml의 아세토니트릴 중 5.49 g (25.0 mmol)의 6-클로로-2-(푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (문헌 [J. Heterocyclic Chem., 2002, 39, 4, 737])의, 60℃에서의 용액에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 추가의 1.41 g (12.5 mmol)의 N-요오도숙신이미드를 첨가하고, 가열 및 또한 교반을 추가의 2 시간 동안 지속하였다. 이어서, 용매를 감압 하 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 수성 수산화나트륨의 1N 용액에 녹였다. 이어서, 디클로로메탄을 첨가하고, 탈색 (적색에서 미황색으로)될 때까지, 혼합물을, 격렬한 교반 하에, 나트륨 티오술페이트를 조금씩 첨가하여 처리하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였고, 그것을 150 g 및 120 g의 실리카겔의 칼럼 상에서 두 연속적 실행의 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 및 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (98/2/0.2)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 12％ 6-클로로-2-(5-요오도푸란-2-일)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진을 함유하는 1.9 g의 6-클로로-2-(푸란-2-일)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진 (고체 형태)을 수득하였다.

단계 7.2. 6-클로로-3-(피리딘-4-일)-2-(푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진

4.7 g (15 mmol)의 탄산세슘 및 0.36 g (0.44 mmol)의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로메탄의 착체 (PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂)를, 아르곤을 이용한 탈기 후, 테트라히드로푸란 및 물 (9/1)의 혼합물 40 ml 중 1.90 g (4.84 mmol)의 6-클로로-2-(푸란-2-일)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진 및 1.29 g (6.29 mmol)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 환류에서 25 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 ml의 염산 1N 수용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성 암모니아를 이용해 수성 상을 염기화시키고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 고체 갈색 잔류물을 40 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (98/2/0.2)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 아세토니트릴로부터의 재결정화, 여과 및 건조 후, 솜털-형 황색 고체의 0.67 g의 6-클로로-3-(피리딘-4-일)-2-(푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 7.3. 2-(푸란-2-일)-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진

5 ml의 펜탄올 중 0.300 g (0.10 mmol)의 6-클로로-3-(피리딘-4-일)-2-(푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진, 0.255 g (2.02 mmol)의 (시스)-옥타히드로-2-메틸피롤로[3,4-c]피롤 (CAS 172739-03-6) 및 0.14 ml (1.01 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 18 시간 동안 150℃에서 환류시켰다. 이어서, 반응 매질을 냉각시켰다. 혼합물을 60 ml의 염산 1N 수용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성 암모니아를 이용해 수성 상을 염기화시키고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 40 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (90/10/1)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 아세토니트릴로부터의 재결정화, 여과 및 건조 후, 베이지색 분말 형태의 0.28 g의 2-(푸란-2-일)-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

실시예 번호 8 (화합물 번호 25): 2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 8.1. 4-[2-(2,5-디메틸티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르브알데히드

10 ml의 tert-부탄올 중 3.02 g (16 mmol)의 1-(2,5-디메틸티엔-3-일)-2-브로모에타논, 4.47 g (21.5 mmol)의 4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-카르브알데히드 및 1.5 g (15 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 8 g의 실리카겔을 이용해 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 생성물을 80 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0 → 10％의 구배로 용리를 수행하면서 정제하여, 미황색 고체의 1.81 g의 4-[2-(2,5-디메틸티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르브알데히드를 수득하였다.

단계 8.2. 4-[2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르브알데히드

2.7 g (12 mmol)의 N-요오도숙신이미드를 80 ml의 클로로포름 중 3.4 g (10 mmol)의 4-[2-(2,5-디메틸티엔-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르브알데히드의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 용액을 나트륨 티오술파이트의 수용액 및 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서의 건조 및 실리카겔의 첨가 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 80 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0 → 10％의 메탄올의 구배로 용리를 수행하면서 정제하여, 3.35 g의 4-[2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르브알데히드를 수득하였다.

단계 8.3. 4-[2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르브알데히드

12 ml의 1,4-디옥산 중 0.398 g (0.85 mmol)의 4-[2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르브알데히드, 7.5 mg의 [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)₂Cl₂), 0.132 g (1 mmol)의 2-메틸피리딘-4-보론산, 및 탄산세슘의 2M 수용액 3 ml의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 115℃에서 20 분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물이 에틸 아세테이트 40 ml 및 염화나트륨의 포화 수용액 5 ml 사이에서 분배되었다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 1.5 g의 실리카겔을 이용해 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 생성물을 10 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0 → 10％의 메탄올의 구배로 용리를 수행하면서 정제하여, 0.295 g의 4-[2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르브알데히드를 수득하였다.

단계 8.4. 2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진

3.5 ml의 테트라히드로푸란 및 1 ml의 황산 중 0.255 g (0.59 mmol)의 4-[2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르브알데히드의 용액을 105℃에서 10 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 수성 암모니아를 첨가하여 매질을 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 1 g의 실리카겔을 이용해 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 생성물을 4 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1％의 수성 암모니아 및 0 → 10％의 메탄올의 구배로 용리를 수행하면서 정제하여, 0.195 g의 2-(2,5-디메틸티엔-3-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

실시예 번호 9 (화합물 번호 33): 2-(5-메틸푸란-2-일)-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진

단계 9.1. 2-브로모-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일]이미다조[1,2-b]피리다진

20 ml의 펜탄올 중 2.50 g (10.8 mmol)의 2-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (CAS 944902-75-4), 1.9 g (15 mmol)의 (시스)-옥타히드로-2-메틸피롤로[3,4-c]피롤 (CAS 172739-03-6) 및 1.5 ml (10.8 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 3 일 동안 150℃에서 환류시켰다. 이어서, 반응 매질을 냉각시켰다. 혼합물을 20 ml의 염산 1N 수용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 2M 수산화나트륨을 통해 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 80 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (93/7/0.7)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 디이소프로필 에테르로부터의 연화처리, 여과 및 건조 후, 연황색 고체 형태의 2.6 g의 2-브로모-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 9.2. 2-브로모-3-요오도-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]이미다조[1,2-b]피리다진

18.8 g (18.8 mmol)의, 디클로로메탄 중 요오드 클로라이드의 1M 용액을 디클로로메탄 및 메탄올 (8/2)의 혼합물 150 ml 중 2.42 g (7.51 mmol)의 2-브로모-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]이미다조[1,2-b]피리다진의 용액에 첨가하였다. 1 시간 30 분 후, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이어서 수성 나트륨 티오술페이트 용액 (5％)을 연속적으로 첨가하였다 (탈색이 일어날 때까지). 유기 상을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체를 수득하고, 이를 15 ml의 아세토니트릴로 연화처리하여 백색빛 분말 형태의 2.65 g의 2-브로모-3-요오도-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 9.3. 2-브로모-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진

0.43 g (0.53 mmol)의, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II) 및 디클로로메탄의 착체 (PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ - CAS 851232-71-8)를, 아르곤을 이용한 탈기 후, 테트라히드로푸란 및 물 (9/1)의 혼합물 120 ml 중 2.65 g (5.91 mmol)의 2-브로모-3-요오도-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]이미다조[1,2-b]피리다진, 6.51 g (6.29 mmol)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘 (CAS 181219-01-2) 및 5.7 g (18 mmol)의 탄산세슘의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산 1N 수용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성 암모니아를 통해 수성 상을 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 고체 갈색 잔류물을 150 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (98/2/0.2)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 디이소프로필 에테르로부터의 결정화, 여과 및 건조 후, 베이지색 분말 형태의 1.26 g의 2-브로모-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-(1H)-일]-3-피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

단계 9.4. 2-(5-메틸푸란-2-일)-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진

0.076 g (0.09 mmol)의, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II) 및 디클로로메탄의 착체 (PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂)를, 아르곤을 이용한 탈기 후, 테트라히드로푸란 및 물 (9/1)의 혼합물 40 ml 중 0.410 g (1.03 mmol)의 2-브로모-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진, 1.00 g (3.08 mmol)의 탄산세슘 및 0.162 g (1.28 mmol)의 5-메틸푸란-2-보론산 (CAS 62306-79-0)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 ml의 염산 1N 수용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 2N 수산화나트륨 수용액을 통해 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 고체 갈색 잔류물을 40 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아 (94/6/0.6)의 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 8 ml의 아세토니트릴로부터의 재결정화, 여과 및 건조 후, 베이지색 고체 형태의 0.35 g의 2-(5-메틸푸란-2-일)-6-[(시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하였다.

하기 표 1은 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조와 물리적 특성을 나타낸다.

이 표에서:

- "Mp℃" 칼럼은 생성물의 융점을 ℃로 제공한다. "N.D."는 융점이 측정되지 않았다는 것을 의미하고,

- "염" 칼럼에서, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, 괄호 안의 비율은 (산 : 염기) 비율이고, 부호 "-"는 화합물이 염기 형태임을 의미하고,

- "m/z" 칼럼은 또한, 양성 ESI 모드의 애질런트(Agilent) LC-MSD 트랩 장치 상에서 수행된 LC-MS (질량 분광분석법에 결합된 액체 크로마토그래피)에 의하거나, 또는 워터스(Waters) GCT 장치 상에서 전자 충격 기술을 이용하거나 DCI-NH₃ 기술을 이용하여 오토스펙(Autospec) M (EBE) 장치 상에서 MS (질량 분광분석법)에 의한 직접 유도에 의해, 생성물을 질량 분광측정법으로 분석하여 관찰한 분자 이온 (M+H⁺)을 제공하고,

- "CH₃-"은 메틸을 의미하고,

- "NH₂-"는 아미노를 의미하고,

- "CH₃OH"는 메탄올을 의미하고,

- "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 의미한다.

[표 1]

생물학적 실시예

카세인 키나제 1 엡실론과 델타에 의해 카세인의 인산화를 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 능력은 문헌 US 2005/0131012에서 기술된 절차에 따라 평가할 수 있다.

CK1엡실론 억제제의 스크리닝을 위한 ATP-³³P의 필터-플레이트 검정:

효소 카세인 키나제 1 엡실론 (CK1 엡실론)에 의한 카세인의 인산화의 억제에 대한 화합물의 효과는 시험관내 ATP-³³P의 여과와 함께 카세인 검정을 이용하여 측정하였다.

카세인 키나제 1 엡실론 (0.58 mg/ml)은 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 수행되는 발효 및 정제 과정을 통해 수득하거나, 또는 또한 인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corporation)^TM으로부터 입수할 수 있다 (인간 CK1 엡실론).

화합물은 5가지 상이한 농도에서 시험하여, IC₅₀ 값, 즉, 화합물이 효소적 활성을 50％ 또는 대안적으로 10 마이크로몰 농도에서의 억제 ％까지 억제할 수 있는 농도를 얻었다.

"U"-바닥 팔콘 플레이트는 여러 웰에 10, 1, 0.1, 0.01 또는 0.001 μM 농도의 본 발명에 따른 화합물의 용액 5 μl을 넣음으로써 제조한다. 이러한 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물의 용액은 농도 10 mM의 DMSO 중 원액을 시험 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.5, 10M MgCl₂, 2 mM DTT 및 1 mM EGTA) 중에 희석함으로써 제조하였다. 그 다음, 탈인산화 카세인 5 μl을 최종 농도 0.02 μg/μl로 첨가하고, CK1 엡실론 20 μl을 최종 농도 3 ng/μl로 첨가하고, ATP-³³P 20 μl을 저온 ATP (최종 10 μM - 웰당 대략 2 x 10⁶ CPM)와 혼합된 최종 농도 0.02 μCi/μl로 첨가하였다. 웰당 총 시험 부피는 50 μl와 동일하였다.

상기에 언급된 "U"-바닥 팔콘^® 시험 플레이트를 와류시키고, 이어서 2 시간 동안 주위 온도에 인큐베이션하였다. 2 시간 후에, 시험 완충액 중에 제조된 저온 ATP (2 mM) 65 μl의 빙냉 용액을 첨가함으로써 반응을 중단시켰다.

이어서, 반응 혼합물 100 μl을 "U"-바닥 팔콘^® 플레이트로부터 빙냉 100％ TCA 25 μl로 사전함침된 밀리포어^® MAPH 필터 플레이트 내로 이동시켰다.

밀리포어 MAPH 필터 플레이트를 부드럽게 교반하고, 적어도 30 분 동안 주위 온도에 정치되도록 두어 단백질을 침전시켰다.

30 분 후에, 필터 플레이트를 20％ TCA 2 x 150 μl, 10％ TCA 2 x 150 μl 및 5％ TCA 2 x 150 μl로 연속적으로 세척하고 여과하였다 (플레이트당 총 6회 세척/웰당 900 μl).

플레이트를 밤새 주위 온도에서 건조되도록 하였다. 그 다음, 마이크로신트-20 팩커드(Microscint-20 Packard)^® 섬광 액체 40 μl을 웰당 첨가하고, 플레이트를 누설 없는 단단한 방식으로 폐쇄시켰다. 이어서, 각 웰에 의해 방출된 방사능을 팩커드^® 탑카운트(Topcount) NXT 섬광 계수기에서 2 분 동안 측정하였고, 여기서 CPM/웰의 값을 측정하였다.

기질 (카세인)을 인산화하기 위한 효소 능력의 억제％는 시험된 화합물의 각각 농도에 대해 측정하였다. 백분율로 표현된 이러한 억제 데이터는 대조군과 비교하여 각각의 화합물에 대한 IC₅₀ 값을 계산하는데 사용하였다.

동역학 연구는 이 시험 시스템에서 ATP의 K_M 값이 21 μM인 것으로 결정하였다.

하기의 표 2는 본 발명에 따른 번호의 화합물에 대한 카세인 키나제 1 엡실론의 인산화 억제에 대한 IC₅₀ 값을 제공한다.

[표 2]

이러한 조건 하에서, 본 발명의 가장 활성인 화합물은 1 nM 내지 2 μM의 IC₅₀ 값 (카세인 키나제 1 엡실론의 효소적 활성의 50％를 억제하는 농도)을 나타낸다.

카세인 키나제 1 엡실론과 카세인 키나제 1 델타에 의해 카세인의 인산화를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 제조자의 지시에 따라 "제트라이트(Z'Lyte)^TM키나제 검정 키트" (참조번호 PV3670; 인비트로겐 코포레이션^TM)를 통해 FRET (형광 공명 에너지 전달) 형광 시험을 이용하여 평가할 수 있다.

사용된 카세인 키나제 1은 인비트로겐 코포레이션 (인간 CK1 엡실론 PV3500 및 인간 CK1 델타 PV3665)으로부터 입수하였다.

FRET 시스템을 구성하는 형광단 공여자 기 (쿠마린) 및 형광단 수용자 기 (플루오레세인)로 양쪽 말단에 표지된 펩티드 기질은 본 발명의 화합물의 증가하는 농도의 존재 하에 카세인 키나제 1 엡실론 또는 델타에 의해 ATP의 존재 하에 인산화된다.

펩티드 기질을 특이적으로 절단하여 큰 형광 방출 비율을 갖는 2가지 형광 단편을 형성하는 부위 특이적 프로테아제로 상기 혼합물을 처리하였다.

따라서, 관찰된 형광은 카세인 키나제 1 엡실론 또는 카세인 키나제 1 델타에 의해 펩티드 기질의 인산화를 억제하는 본 발명의 생성물의 능력과 관련된다.

본 발명의 화합물은 카세인 키나제 1 엡실론에 대해 50 mM HEPS, pH 7.5, 1 mM EGTA, 0.01％ 브리즈-35, 10 mM MgCl₂를 포함하는 완충액 중에 희석된 DMSO 중의 10 mM 원액으로 출발하여 상이한 농도로 용해시키고, 카세인 키나제 1 델타에 대해 트리즈마 염기 (50 mM), pH 8.0 및 NaN₃ (최종 0.01％)으로 보충하였다.

인비트로겐 코포레이션^TM으로부터 입수한 펩티드 기질 SER/THR 11의 인산화는 최종 농도 2 μM에서 수행하였다. ATP 농도는 4 배의 K_M이고, 이 값은 카세인 키나제 1 엡실론에 대해 2 μM, 카세인 키나제 1 델타에 대해 4 μM이다.

방출된 형광은 445 및 520 nm (400 nm에서 여기)의 파장에서 측정된다.

하기 표 3은 본 발명에 따른 번호의 화합물에 대한 카세인 키나제 1 델타의 인산화의 억제에 대한 IC₅₀ 값을 제공한다.

[표 3]

이러한 조건 하에서, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 2 μM의 IC₅₀ 값 (카세인 키나제 1 델타의 효소적 활성의 50％를 억제하는 농도)을 갖는다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물이 카세인 키나제 1 엡실론 또는 카세인 키나제 1 델타 효소에 대한 억제 활성을 갖는다는 것이 나타난다.

일주기 세포 검정을 위한 실험 프로토콜

Mper1-luc 래트-1 (P2C4) 섬유모세포 배양물을, 150 cm²의 탈기된 폴리스티렌 조직 배양 플라스크 (팔콘^® # 35-5001) 상에서 매 3 내지 4 일 마다 배양물을 분할하고 (대략 10-20％의 전면생장), 성장 배지 [EMEM (셀그로(Cellgro) #10-010-CV); 10％ 태아 소 혈청 (FBS; 깁코(Gibco) #16000-044); 및 페니실린-스트렙토마이신의 50 I.U./ml (셀그로 #30-001-Cl)]에서 37℃에서 및 5％ CO₂ 하에 유지하여 제조하였다.

상기에 기재된 바와 같이 30-50％의 전면생장의 래트-1 섬유모세포 배양물로부터 수득된 세포는, mPer-1 프로모터에 의해 제어되는 안정한 형질감염 및 루시페라제 리포터 유전자에 대한 제오신 내성에 대한 선택 마커를 함유하는 벡터로 공동-형질감염시켰다. 24 내지 48 시간 후에, 배양물을 96-웰 플레이트에 분할하고, 10-14 일 동안 50-100 μg/ml의 제오신 (인비트로겐^® #45-0430)으로 보충된 성장 배지 중에서 유지하였다. 제오신 내성의 안정한 형질감염체는 성장 배지에 100 μM 루시페린 (프로메가(Promega)^® #E1603^®)을 첨가함으로써 및 탑카운트^® 섬광 계수기 (팩커드 모델 #C384V00) 상에서 루시페라제 활성을 검정함으로써 리포터 유전자의 발현을 평가하였다. mPer1에 의해 제어되는 제오신 내성 및 루시페라제 활성 모두를 발현하는 래트-1 세포 클론은 50％ 말 혈청 [HS (깁코^® #16050-122)]으로 동기화된 혈청-쇼크였고, 일주기 리포터의 활성을 평가하였다. Mper1-luc 래트-1 섬유모세포의 P2C4 클론은 화합물을 시험하기 위해 선택하였다.

상기에서 기재된 프로토콜에 따라 수득된 40-50％의 전면생장의 Mper1-luc 래트-1 (P2C4) 섬유모세포를 96-웰 불투명 조직 배양 플레이트 (퍼킨 엘머^® #6005680) 상에 플레이팅하였다. 배양물은 그들이 100％의 전면생장에 도달할 때까지 (48-72 h) 100 μg/mL의 제오신 (인비트로겐 #45-0430)으로 보충된 성장 배지 중에서 유지하였다. 이어서, 배양물은 동기화 배지 [EMEM (셀그로 #10-010-CV); 페니실린-스트렙토마이신 (셀그로 #30-001-C1) 100 I.U. /ml; 50％ HS (깁코 #16050-122)] 100 μl로 37℃에서 및 5％ CO₂ 하에서 2 시간 동안 동기화시켰다. 동기화 후에, 배양물을 주위 온도에 10 분 동안 EMEM (셀그로 #10-010-CV) 100 μl로 세정하였다. 세정 후, 배지를 CO₂ 비의존성 배지 [CO₂I (깁코 #18045-088); 2 mM L-글루타민 (셀그로 #25-005-C1); 페니실린-스트렙토마이신 (셀그로 #30-001-C1) 100 I.U./ml; 100 μM 루시페린 (프로메가 #E 1603)] 300 μl로 대체하였다. 일주기 효과에 대하여 시험된 본 발명의 화합물은 DMSO 중의 CO₂-비의존성 배지에 0.3％ (최종 농도)로 첨가하였다. 배양물을 탑실(TopSeal)-A^® 필름 (팩커드 #6005185)를 이용하여 누설 없는 단단한 방식으로 즉시 밀폐시키고, 루시페라제 활성 측정을 위해 이동시켰다.

동기화 후에, 시험 플레이트는 조직 배양 인큐베이터 (포르마 사이언티픽 모델(Forma Scientific Model) #3914) 내 37℃에서 유지하였다. 생체내 루시페라제 활성은 탑카운트 섬광 계수기 (팩커드 모델 #C384V00) 상에서의 상대 방출광을 측정함으로써 추정하였다.

기간 분석은 여러 날에 걸친 관련된 비교 방사광 최소값 사이의 간격을 측정함으로써 또는 푸리에 변환에 의해 수행되었다. 상기 2가지 방법은 일주기 기간의 범위에 걸쳐 실질적으로 동일한 기간 추정치를 생성하였다. 능력은 CE 델타 (t+1h)로 보고되고, 이것은 기간의 1-시간 연장을 유도하기에 효과적인 마이크로몰 농도로서 제시된다. 데이터는, 엑스엘피트(XLfit)^TM 소프트웨어에서 시험 화합물 농도 (X-축)의 함수로서의 기간 변화 (Y-축)로서 표현된 데이터에 대하여 과장된 곡선을 적합화함으로써 분석되었고, CE 델타 (t+1h)는 이 곡선으로부터 내삽되었다.

하기의 표 4는 본 발명에 따른 수많은 화합물에 대한 CE 델타 (t + 1h)를 제공한다.

[표 4]

이러한 조건 하에서, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 2 μM의 CE 델타 (t + 1 h) (기간의 1-시간 연장을 유도하기에 효과적인 마이크로몰 농도)를 갖는다.

CK1 엡실론 및/또는 CK1 델타 효소를 억제함으로써, 본 발명의 대상인 화합물은 일주기성을 조절하고, 일주기 리듬-관련 장애를 치료하기에 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 특히 수면 장애: 일주기성 리듬 장애, 예컨대 특히, 비행 시차 또는 교대근무에 의해 야기되는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.

특히 구별되는 수면 장애 중에는 1차성 수면 장애, 예컨대 수면이상 (예를 들어, 1차성 불면증), 사건수면, 수면과다증 (예를 들어, 지나친 졸음), 기면증, 수면 무호흡증과 관련된 수면 장애, 일주기성 리듬과 관련된 수면 장애, 및 달리 특정되지 않은 수면이상, 의학적/정신의학적 장애와 관련된 수면 장애가 있다.

또한 본 발명의 대상인 화합물은 일주기 위상 변위를 야기하고, 이러한 특성은 기분 장애의 경우에 임상적으로 효과적인 잠재적 단독요법 또는 조합 요법과 관련하여 유용할 수 있다.

특히 구별되는 기분 장애 중에는 우울 장애 (단극성 우울증), 양극성 장애, 일반적 의학적 호소증상에 의해 야기되는 기분 장애, 및 또한 약리 물질에 의해 유발된 기분 장애가 있다.

특히 구별되는 양극성 장애 중에는 특히 계절성 정서 장애를 비롯한, 양극성 I 장애 및 양극성 II 장애가 있다.

일주기성 리듬을 조절하는 본 발명의 대상인 화합물은 특히 CRF의 분비에서의 손상에 의해 야기되는 불안 및 우울 장애의 치료에 유용할 수 있다.

특히 구별되는 우울 장애 중에는 주요 우울 장애, 기분변조성 장애, 및 달리 특정되지 않은 우울 장애가 있다.

일주기성 리듬을 조절하는 본 발명의 대상인 화합물은 남용 물질, 예컨대 코카인, 모르핀, 니코틴, 에탄올 또는 칸나비스에 대한 의존과 관련된 질환 치료용 의약을 제조하기에 유용할 수 있다.

카세인 키나제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나제 1 델타를 억제함으로써, 본 발명에 따른 화합물은 의약을 제조하기 위해, 특히 타우 단백질의 과인산화와 관련된 질환, 특히 알츠하이머병을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.

이러한 의약은 또한 요법에서, 특히 세포 증식, 특히 종양 세포 증식에 의해 야기되거나 악화되는 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 용도를 나타낸다.

종양 세포 증식 억제제로서, 이들 화합물은 액체 종양, 예컨대 백혈병, 원발성 및 전이성 암종 및 암인 고형 종양, 특히: 유방암; 폐암; 소장암, 결장직장암; 호흡 경로암, 구인두암 및 하인두암; 식도암; 간암, 위암, 담관암, 담낭암, 췌장암; 요로암, 예컨대 신장암, 요로상피암 및 방광암; 여성 생식로암, 예컨대 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 융모막암종 및 영양막종양; 남성 생식로암, 예컨대 전립선암, 정낭암, 고환암 및 배세포 종양; 내분비선암, 예컨대 갑상선암, 부신암 및 뇌하수체암; 피부암, 예컨대 혈관종, 흑색종, 육종, 예컨대 카포시 육종; 뇌 종양, 신경 종양, 눈 종양, 수막 종양, 예컨대 성상세포종, 신경교종, 교모세포종, 망막모세포종, 신경초종, 신경모세포종, 슈반세포종, 수막종; 악성 조혈 종양; 백혈병 (급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 녹색종, 형질세포종, T 또는 B 세포 백혈병, 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 골수종 및 다양한 악성 혈액병증의 예방 및 치료에 유용하다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 의약의 제조를 위해, 특히 염증성 질환, 예컨대, 특히, 중추신경계의 염증성 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 뇌염, 척수염과 뇌척수염 및 다른 염증성 질환 예컨대 혈관 병리상태, 아테롬성동맥경화증, 공동 염증, 관절증 또는 류마티스 관절염을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.

따라서 본 발명에 따른 화합물은 의약의 제조, 특히 카세인 키나제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나제 1 델타를 억제하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.

따라서, 그의 또 다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 선택적으로 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.

상기 부형제는 당업자에게 공지되어 있는 통상의 부형제로부터 바람직한 투여 방법 및 제약 형태에 따라 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 표준 제약 부형제를 갖는 혼합물로서 인간 및 동물에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.

적합한 단위 투여 형태는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 이식물을 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.

예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 50.0 mg

만니톨 223.75 mg

나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg

메이즈 전분 15.0 mg

히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg

스테아르산마그네슘 3.0 mg

경구로를 제공되는 경우, 하루에 투여되는 활성 성분의 용량은 1회 이상의 투여 섭취량으로 0.1 내지 20 mg/kg에 도달할 수 있다.

더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고, 이러한 투여량이 본 발명의 내용에서 벗어나는 것은 아니다. 통상의 실시에 따라, 각각의 환자에 대해 적합한 투여량은 투여 방법, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 주치의에 의해 결정된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급한 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims

염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>

상기 식에서,
- R₂는 할로겐 원자 및 C₁ _-6-알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 티에닐 기 또는 푸라닐 기이고;
- R₃은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬, -NR₄R₅ 또는 C₁ _-4-알킬옥시 기이고;
- A는 1 또는 2개의 R_a 기로 임의로 치환된 C₁ _-7-알킬렌 기이고;
- B는 R_b 기로 임의로 치환된 C₁ _-7-알킬렌 기이고;
- L은 R_c 또는 R_d 기로 임의로 치환된 질소 원자이거나, 또는 R_e1 기 및 R_d 기 또는 2개의 R_e2 기로 치환된 탄소 원자이고;
A 및 B의 탄소 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f 기로 임의로 치환되고;
R_a, R_b 및 R_c는 하기와 같이 정의되고:
2개의 R_a 기는 함께 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;
R_a 및 R_b는 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;
R_a 및 R_c는 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;
R_b 및 R_c는 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;
R_d는 수소 원자 및 C₁ _-6-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, C₃ _-7-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬티오-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬옥시-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-플루오로알킬, 벤질 및 히드록시-C_1-6-알킬 기로부터 선택된 기이고;
R_e1은 -NR₄R₅ 기이거나 또는 산소 원자를 임의로 포함하는 시클릭 모노아민이고, 시클릭 모노아민은 불소 원자 및 C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬옥시 및 히드록실 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
2개의 R_e2는, 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께, 산소 원자를 임의로 포함하는 시클릭 모노아민을 형성하고, 상기 시클릭 모노아민은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f 기로 임의로 치환되고;
R_f는 C₁ _-6-알킬, C₃ _-7-시클로알킬, C₃ _-7-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬옥시-C₁ _-6-알킬, 히드록시-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-플루오로알킬 또는 페닐 기이고;
R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-4-알킬, C₃ _-7-시클로알킬 또는 C₃ _-7-시클로알킬-C₁ _-6-알킬 기이고;
- R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-6-알킬 기이다.
제1항에 있어서, R₂가 할로겐 원자 및 C₁ _-6-알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 티에닐 기인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 1개 이상의 C₁ _-6-알킬 기로 임의로 치환된 푸라닐 기인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 수소 원자이거나 또는 C₁ _-3-알킬 기 및 -NR₄R₅ 기로부터 선택된 기이고, R₄ 및 R₅가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-4-알킬 기인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₇ 및 R₈이 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
- A가 1 또는 2개의 R_a 기로 임의로 치환된 C₁ _-7-알킬렌 기이고;
- B가 R_b 기로 임의로 치환된 C₁ _-7-알킬렌 기이고;
- L이 R_c 또는 R_d 기로 임의로 치환된 질소 원자이거나, 또는 R_e1 기 및 R_d 기 또는 2개의 R_e2 기로 치환된 탄소 원자이고;
A 및 B의 탄소 원자가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f 기로 임의로 치환되고;
R_a, R_b 및 R_c가 하기와 같이 정의되고:
2개의 R_a 기가 함께 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;
R_a 및 R_b가 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;
R_a 및 R_c가 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;
R_b 및 R_c가 함께 결합 또는 C₁ _-6-알킬렌 기를 형성할 수 있고;
- R_d가 수소 원자 및 C₁ _-6-알킬 및 히드록시-C₁ _-6-알킬 기로부터 선택된 기이고;
- R_e1이 시클릭 모노아민이고;
- 2개의 R_e2가, 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께, 모노아민을 형성하고, 상기 시클릭 모노아민은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f 기로 임의로 치환되고;
- R_f가 C₁ _-6-알킬 또는 히드록시-C₁ _-6-알킬 기인
것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 C₁ _-6-알킬 기 및 히드록시-C₁ _-6-알킬 기로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 피페라지닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리디닐, 디아자스피로운데실 또는 피롤리디닐피페리디닐 기인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
- R₂가 티엔-2-일, 5-메틸티엔-2-일, 5-클로로티엔-2-일, 티엔-3-일, 2,5-디메틸티엔-3-일, 2,5-디클로로티엔-3-일, 푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일 또는 푸란-3-일 기이고;
- R₃이 수소 원자, 메틸 기 또는 -NH₂ 기이고;
- R₇ 및 R₈이 수소 원자이고;
- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, (시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, (시스)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (시스)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 2,9-디아자스피로[5.5]운데스-9-일 또는 4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일 기인
것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIa의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 II>

상기 식에서, R₂, R₃, R₇ 및 R₈은 제1항에 따라 정의된 바와 같고, X₆은 할로겐이다.
<화학식 IIa>

상기 식에서, A, L 및 B는 제1항에 따라 정의된 바와 같다.
하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 IIIa의 피리딘 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 V>

상기 식에서, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에 따라 정의된 바와 같고, X₃은 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐이고,
<화학식 IIIa>

상기 식에서, R₃은 제1항에서 정의된 바와 같고, M은 트리알킬스탄닐, 디히드록시보릴 또는 디알킬옥시보릴기로부터 선택된 기이다.
하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIa의 화합물 및 알킬 클로로포르메이트 (여기서 알킬 기는 C₁ _-6-알킬임)와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하고, 이어서 하기 화학식 VIII의 화합물을 산화시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 (여기서 R₃은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 기임)의 제조 방법:
<화학식 VI>

상기 식에서, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에 따라 정의된 바와 같고,
<화학식 VIa>

상기 식에서, R₃은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 기이고,
<화학식 VIII>

상기 식에서 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에 따라 정의된 바와 같고, 알킬 기는 C₁ _-6-알킬이고, R₃은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 기이다.
하기 화학식 X의 2-브로모-3-피리딘이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 및 화학식 M-R₂ (Xa) (여기서, R₂는 제1항에서 정의된 바와 같고, M은 트리알킬스탄닐, 디히드록시보릴 또는 디알킬옥시보릴기로부터 선택된 기임)의 티에닐 또는 푸라닐 유도체 사이에서 금속-촉매화 커플링을 수행하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 X>

상기 식에서, R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 II의 화합물:
<화학식 II>

상기 식에서, R₂, R₃, R₇ 및 R₈는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, X₆은 할로겐이다.
하기 화학식 V의 화합물:
<화학식 V>

상기 식에서, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에 따라 정의된 바와 같고, X₃은 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐이다.
하기 화학식 VIII의 화합물:
<화학식 VIII>

상기 식에서, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에 따라 정의된 바와 같고, R₃은 수소 원자 또는 C₁ _-3-알킬 기이다.
하기 화학식 X의 화합물:
<화학식 X>

상기 식에서, R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에 따라 정의된 바와 같다.
염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 거동 장애, 불안 및 우울 장애, 남용 물질에 대한 의존과 관련된 질환, 타우 단백질의 과인산화와 관련된 질환, 세포 증식에 의해 유발되거나 악화되는 질환 또는 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.