CA2747359A1 - Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des dérivés de 6-cycloamino-2-thiènyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine et de 6-cycloamino-2-furanyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1.2-b]pyridazine de formule générale (I). Procédé de préparation et application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant la caséine 1 epsilon et/ou, la caséine kinase 1 delta.

Description

DERIVES DE 6-CYCLOAMINO-2-THIENYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE ET 6-CYCLOAMINO-2-FURANYL-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-b]-PYRIDAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de 6-cycloamino-2-thiènyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine et de 6-cycloamino-2-furanyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta.
La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule générale (I) R7 YN, N

A-N N
L,B

dans laquelle - R2 représente un groupe thiènyle ou un groupe furanyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1-6-alkyle ;

- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle, -NR4R5, ou C1-4-alkyloxy ;

- A représente un groupe C1-7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ra;
- B représente un groupe C1-7-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ;
- L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rc ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Re1 et un groupe Rd ou deux groupes Re2 ;

-2-les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre Ra, Rb et Rc sont définis tels que :
deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C,_6-alkylène ;
Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C,_6-alkylène;
Ra et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C,_6-alkylène ;
Rb et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C,_6-alkylène ;

Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C,_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C,_6-alkyle, C,_6-alkylthio-C-1_6-alkyle, C,_6-alkyloxy-C,_6-alkyle, C,_6-fluoroalkyle, benzyle, hydroxy-C,_6-alkyle ;

Re, représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes C,_6-alkyle, C,_6-alkyloxy, hydroxyle ;

Deux Reg forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre ;

Rf représente un groupe C,_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C,_6-alkyle, C,.6-alkyloxy-Cq_6-alkyle, hydroxy-Cq_6-alkyle, Cq_6-fluoroalkyle ou phényle ;

R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C,_4-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C,_6-alkyle ;

- R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe un groupe C,_6-alkyle.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de

-3-diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à
des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention.

Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C,_, une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 7 atomes de carbone ;
- alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe C,_6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle, hexyle ;
- alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C,_6-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ;
- cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3_7-cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle - hydroxyle, un groupe -OH ;
- monoamine cyclique, une chaîne carbonée cyclique saturée comportant 1 atome d'azote ;
- hydroxyalkyle, un groupe alkyle dont un atome d'hydrogène a été substitué
par un groupe hydroxyle ;
- alkyloxy, un groupe -O-alkyle ;

-4-- alkylthio, un groupe -S-alkyle ;
- fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été
substitués par un atome de fluor ;
- fluoroalkyloxy, un groupe alkyloxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ;
- un atome d'halogène, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;
- aryle, un groupe aromatique mono- ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemple de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle.
A titre d'exemples non limitatifs d'amines ou diamines cycliques formées par N, A, L et B, on peut notamment citer l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, l'azépine, la morpholine, la thiomorpholine, l'homopipéridine, la décahydro-quinoline, la décahydro-isoquinoline, l'azabicyclo-heptane, l'azabicyclo-octane, l'azabicyclo-nonane, l'aza-oxo-bicyclo-heptane, l'aza-thia-bicyclo-heptane, l'aza-oxo-bicyclo-octane, l'aza-thia-bicyclo-octane ; la pipérazine, l'homopipérazine, le diaza-cyclo-octane, le diaza-cyclo-nonane, le diaza-cyclo-décane, le diaza-cyclo-undécane, l'octahydro-pyrrolo-pyrazine, l'octahydro-pyrrolo-diazépine, l'hexahydro-pyrrolo-pyrrole, l'octahydro-pyrrolo-pyridine, le décahydro-naphthyridine, le diaza-bicyclo-heptane, le diaza-bicyclo-octane, le diaza-bicyclo-nonane, le diaza-spiro-heptane, le diaza-spiro-octane, le diaza-spiro-nonane, le diaza-spiro-décane, le diaza-spiro-undécane, le oxa-diaza-spiro-undécane.
Parmi les composés objets de l'invention, un premier groupe de composé est constitué
par les composés pour lesquels :
R2 représente un groupe thiènyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C,_6-alkyle ;
les autres substituants étant tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention, un deuxième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels :
R2 représente un groupe thiènyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi l'atome de chlore et le groupe méthyle ;
les autres substituants étant tels que définis précédemment.

-5-Parmi les composés objets de l'invention, un troisième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels R2 représente un groupe furanyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents l'un de l'autre choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C,_6-alkyle ;
les autres substituants étant tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention, un quatrième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels R2 représente un groupe furanyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C,_6-alkyle, plus particulièrement méthyle ;
les autres substituants étant tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention, un cinquième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels :
R2 représente un groupe thièn-2-yle, 5-méthyl-thièn-2-yle, 5-chloro-thièn-2-yle, thièn-3-yle, 2,5-diméthyl-thièn-3-yle, 2,5-dichloro-thièn-3-yle, furan-2-yle ; 5-méthyl-furan-2-yle ;
furan-3-yle ;
les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Parmi les composés objets de l'invention, un sixième groupe de composé est constitué
par les composés pour lesquels :
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C,_3-alkyle, -NR4R5;
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C,_4-alkyle ;
les autres substituants étant tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention, un septième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -NH2 ;
les autres substituants étant tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention, un huitième groupe de composé est constitué
par les composés pour lesquels :
R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ;

-6-les autres substituants étant tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention, un neuvième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels :
- A représente un groupe C,_,-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ra;
- B représente un groupe C,_,-alkylène éventuellement substitué par un groupe Rb ;
- L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe Rc ou Rd, soit un atome de carbone substitué par un groupe Re, et un groupe Rd ou deux groupes Re2 ;
les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre Ra, Rb et Rc sont définis tels que :
deux groupes Ra peuvent former ensemble un groupe C,_6-alkylène ;
Ra et Rb peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C,_6-alkylène;
Ra et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C,_6-alkylène ;
Rb et Rc peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C,_6-alkylène ;
- Rd représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C,_6-alkyle, hydroxy-C,_6-alkyle ;
- Re, représente une monoamine cyclique ;
- Deux Re2 forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes Rf identiques ou différents l'un de l'autre - Rf représente un groupe C,_6-alkyle ;
les autres substituants étant tels que définis précédemment.

Parmi les composés objets de l'invention, un dixième groupe de composé est constitué
par les composés pour lesquels :
l'amine cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe pipérazinyle, hexahydro-pyrrolopyrrolyle, octahydropyrrolopyridinyle, diaza-spiro-undécyle, pyrrolidinyl-pipéridinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe C,_6-alkyle, hydroxy-C,_6-alkyle ;
les autres substituants étant tels que définis précédemment.

7 PCT/FR2009/052592 Parmi les composés objets de l'invention, un onzième groupe de composé est constitué
par les composés pour lesquels :
l'amine cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe pipérazin-1-yle, 3-méthyl-pipérazin-1-yl, 4-méthyl-pipérazin-1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-yle , (cis)-3,5-diméthyl-pipérazin-1 -yle, 4-(2-hydroxy-éthyl)pipérazin-1 -yl, 4-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)pipérazin-1 -yle, (cis)-hexahydro-pyrrol o[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl, (cis)-5-méthyl-hexahyd ro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yle, octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yle, 2,9-diaza-spiro[5.5]undéc-9-yle, 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yle ;
les autres substituants étant tels que définis précédemment.
Parmi les composés objets de l'invention, un douzième groupe de composé est constitué par les composés pour lesquels :
R2 représente un groupe thièn-2-yle, 5-méthyl-thièn-2-yle, 5-chloro-thièn-2-yle, thièn-3-yle, 2,5-diméthyl-thièn-3-yle, 2,5-dichloro-thièn-3-yle, furan-2-yle ; 5-méthyl-furan-2-yle ;
furan-3-yle ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe -NH2 ;
R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ;
l'amine cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe pipérazin-1-yle, 3-méthyl-pipérazin-1-yl, 4-méthyl-pipérazin-1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-yle , (cis)-3,5-diméthyl-pipérazin-1 -yle, 4-(2-hydroxy-éthyl)pipérazin-1 -yl, 4-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)pipérazin-1 -yle, (cis)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl, (cis)-5-méthyl-hexahyd ro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yle, octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yle, 2,9-diaza-spiro[5.5]undéc-9-yle, 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yle ;
les autres substituants étants tels que définis précédemment.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
6-(Pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
3-(2-Méthyl-pyridin-4-yl)-6-(pipérazin-1-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
6-(3-Méthyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
2-[4-(3-(Pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-éthanol ;
2-Méthyl-1-[4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-propan-2-ol ;
6-[(cis)-Hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;

-8-6-(Octahydro-pyrrol o[3,4-b]pyridin-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;

9-(3-(Pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-2,9-diaza-spiro[5.5]undécane ;
3-(Pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1 -yl-pipéridin-1 -yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
2-(5-Méthyl-thièn-2-yl)-6-(pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
3-(2-Méthyl-pyridin-4-yl)-2-(5-méthyl-thièn-2-yl)-6-(pipérazin-1-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
4-[2-(5-Méthyl-thièn-2-yl)-6-(pipérazin-1 -yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-pyridin-2-ylamine;
2-(5-Chloro-thièn-2-yl)-6-[(cis)-3,5-diméthyl-pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
2-{4-[2-(5-Chloro-thièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazin-1-yl}-éthanol ;
2-(5-Chloro-thièn-2-yl)-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
2-(5-Ch loro-thièn-2-yl)-6-(octahyd ro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
4-(6-(Pipérazin-1-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-pyridin-2-ylamine ;
6-(4-Méthyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
2-Méthyl-1-[4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-propan-2-ol ;
6-[(cis)-Hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
6-(Octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et son trichlorhydrate ;
9-[3-(Pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-2,9-diaza-spiro[5.5]undécane ;
3-(Pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1 -yl-pipéridin-1 -yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-6-(pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-6-(pipérazin-1-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;

4-[2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-6-(pipérazin-1 -yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-pyridin-2-ylamine;
2-(2,5-Dichloro-thièn-3-yl)-6-(3,3-diméthyl-pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
2-{4-[2-(5-Méthyl-furan-2-yl)-3-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazin-1-yl}-éthanol ;
2-Methyl-1 -{4-[2-(5-méthyl-furan-2-yl)-3-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazin-1-yl}-propan-2-ol ;
2-[4-(2-Furan-3-yl-3-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-éthanol ;
1-[4-(2-Furan-3-yl-3-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-2-méthyl-propan-2-ol ;
2-(Furan-2-yl)-6-[(cis)-5-méthylhexahydropyrrol o[3,4-c]pyrro1-2(1 H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
2-(5-Méthyl-furan-2-yl)-6-[(cis)-5-méthylhexahydropyrrol o[3,4-c]pyrro1-2(1 H)-yl]-3-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine ;
2-Furan-3-yl-6-[(cis)-5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-3-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine.

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé général décrit dans le schéma 1 ci-après.

De manière générale et comme illustré dans le Schéma 1, les dérivés de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) dans laquelle R2, R3, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés à partir d'un dérivé
de 3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (11), dans laquelle R2, R3, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X6 représente un groupe partant tel qu'un halogène, par traitement au moyen d'une amine de formule générale (Ila) dans laquelle A, L et B sont tels que définis précédemment. Cette réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que le pentanol ou le diméthylsulfoxyde.

-10-Rs s R~ / N R~ N

\ NR2 X6 N X6 N X3 (III) (IV) M

N
R (111a) Rs Fi s L-B (Ila) N
(I) (II) Les dérivés de 3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (II), dans laquelle R2, R3, X6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés par couplage métallocatalysé d'un dérivé de 3-halogéno-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (III) dans laquelle R2, X6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X3 représente un halogène choisi parmi le brome et l'iode, plus particulièrement l'iode, avec un dérivé de pyridine de formule générale (Illa) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus et M représente un groupe trialkylstannyle, le plus fréquemment un groupement tributylstannyle ou un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, le plus fréquemment un groupe 4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,3,2-dioxaborolan-2-yle, selon les conditions de Stille ou de Suzuki.
Les couplages selon la méthode de Stille sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, l'iodure de cuivre, dans un solvant tel que le N,N-diméthylacétamide.
Les couplages selon la méthode de Suzuki sont par exemple réalisés par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le 1,1'-bis (diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium, d'une base minérale telle que le carbonate de césium, dans un mélange de solvant tels que le dioxane et l'eau.

-11-Les dérivés de 3-halogéno-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (III) sont obtenus par bromation ou iodation régiosélective d'un dérivé d'imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (IV), dans laquelle R2, X6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus.
Cette réaction peut être réalisée au moyen de N-bromo- ou iodosuccinimide ou de monochlorure d'iode dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme.
Les dérivés d'imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (IV) sont connus de l'Homme du métier (Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(4), 737-742) ou peuvent être préparés par analogie avec des méthodes connues de l'homme de métier.
De façon alternative, et selon le Schéma 2, les dérivés de 6-cycloamino-3-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) dans laquelle R2, R3, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés par couplage métallocatalysé
entre un dérivé de 3-halogéno-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (V) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X3 représente un halogène choisi parmi le brome et l'iode, plus particulièrement l'iode, et un dérivé de pyridine de formule générale (Illa) tel que défini précédemment selon les conditions de Stille ou de Suzuki.
Les dérivés de 3-halogéno-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (V) sont obtenus par bromation ou iodation régiosélective d'un dérivé d'imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VI), dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction peut être réalisée au moyen de N-bromo- ou iodosuccinimide ou de monochlorure d'iode, dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme.

-12-O

s $ X
R7 NH 2 (Vila) R7 ,N
,N~R
A-N N N A-N N
L-B L-B
(VII) (VI) M
R$ R8 R

1 1 (IIIa) 1 N N

(I) (V) Les dérivés de 3-pyridin-4-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VI) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus sont préparés par condensation entre un dérivé de pyridazin-3-ylamine de formule générale (VII) dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et un dérivé de 2-bromo, chloro- ou iodoéthan-1-one de formule générale (Vila) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode.
La réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que l'éthanol ou le butanol.
Les dérivés de pyridazin-3-ylamine de formule générale (VII) sont connus de l'homme du métier (Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(12), 3507-3525) ou peuvent être préparés par analogie avec des méthodes connues de l'Homme du métier.

De manière spécifique, selon le Schéma 3 les dérivés de 6-cycloamino-3-pyridin-ylimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8

-13-sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C,_3-alkyle, peuvent être préparés en deux étapes à partir d'un dérivé
d'imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VI) tel que défini précédemment.

R Rs R7 N (Vla) R2 N_ A-N N
A-N N O L-B

L-B (VI) CI'1[~Oalkyle R3 N alkyle O
(VIII) ci o ci o i ci ci y N / R2 A-N N~
I I
L-B ~ \

N

(I) Ainsi, la réaction d'un dérivé de imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (VI) sur un mélange d'un dérivé de pyridine de formule générale (Vla) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C,_3-alkyle, et de chloroformiate d'alkyle dans lequel le groupement alkyle représente un C,_6-alkyle, par exemple le chloroformiate d'éthyle, conduit au dérivé de formule générale (VIII) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C,_3-alkyle. Le dérivé de formule générale (VIII) est ensuite oxydé au moyen d'ortho-chloranile dans un solvant tel que le toluène, pour conduire aux dérivés de 6-cycloamino-3-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine de formule

-14-générale (I) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C,_3-alkyle.

H
A-N

R L-B
R7 N (lia) R7 N
N:_ i/Br N

(XIII) L-B (XII) M

R$ N R3 R$
R7 N5_N (Illa) R7 N
Br N Br A-N D "Il N~ A-N ~ 5~1 :
N~
I l I I 1 L-B L-B
R3 (XI) N

(X) (Xa) R7 5_N

A-N D "Il N~

L-B

N
(I) Enfin, et selon le Schéma 4, les dérivés de 6-cycloamino-3-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (I) dans laquelle R2, R3, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés par couplage métallocatalysé selon les conditions de Stille ou de Suzuki telles que définies précédemment entre un dérivé de 2-bromo-3-pyridin-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (X) dans laquelle R3,

-15-A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et un dérivé de thiènyle ou de furanyle, de formule générale (Xa) où R2 et M sont tels que définis précédemment.
Les dérivés de 2-bromo-3-pyridin-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (X) sont obtenus par couplage métallocatalysé régioselectif selon les conditions de Stille ou de Suzuki telles que définies précédemment entre un dérivé de 2-bromo-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (XI) dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et un dérivé de pyridine de formule générale (Illa) tel que défini précédemment.
Les dérivés de 2-bromo-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (XI) sont obtenus par iodation d'un dérivé de 2-bromo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (XII), dans laquelle A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction peut être réalisée au moyen de N-iodosuccinimide ou de monochlorure d'iode, dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol ou le chloroforme.
Les dérivés de 2-bromo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (XII), sont obtenus à partir d'un dérivé de 2-bromoimidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (XIII), dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et X6 représente un groupe partant tel qu'un halogène, par traitement au moyen d'une amine de formule générale (Ila) dans laquelle A, L et B sont tels que définis précédemment. Cette réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans un solvant polaire tel que le pentanol ou le diméthylsulfoxyde.
Les dérivés de 2-bromo-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (XIII) sont connus de l'homme du métier ou peuvent être préparés par analogie avec des méthodes décrites dans la littérature (W02009/037394).
Dans certains cas, les dérivés de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (1) pour lesquels l'amine formée par N, L, A et B comporte une seconde amine secondaire ou tertiaire, peuvent être préparés respectivement à
partir de l'amine primaire ou secondaire correspondante par alkylation ou amino-réduction selon des méthodes usuelles pour l'homme du métier.

Dans ce qui précède, on entend par groupe partant un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut, par exemple, être ainsi remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution. De tels groupes partants sont, par exemple,

-16-les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leurs préparations sont données dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
Groupes protecteurs Pour les composés de formule générale (I) ou (Ila) telles que définies ci-dessus et dans le cas ou le groupe N-A-L-B comporte une fonction amine primaire ou secondaire, cette fonction peut éventuellement être protégée lors de la synthèse par un groupe protecteur, par exemple un benzyle ou un t-butyloxycarbonyle.

Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1, ci-après, qui illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques respectivement de quelques composés selon l'invention.

Exemple n 1 (composé n 1) : 6-(Pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazofl,2-blpyridazine N
N S
~N N
HNJ
N
Etape 1.1. 6-(pipérazin-1-yl)-pyridazin-3-ylamine N N
H N
Le mélange de 2,00 g (15,4 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine et de 8,8 g (77 mmoles) de pipérazine-1-carbaldéhyde est chauffé à 140 C pendant 5 heures.
Après

-17-refroidissement, le mélange est chromatographié sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2) pour conduire à 1,2 g de produit sous forme de solide jaune après trituration dans l'éther diéthylique et séchage.
1,0 g (4,8 mmoles) du solide obtenu est solubilisé dans 5 ml de tétrahydrofurane et est traité avec 18 ml (72 mmoles) d'acide sulfurique aqueux 4N à 80 C pendant 2 heures.
Le milieu est neutralisé par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré
avec du chloroforme et la solution est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (90/10/1) pour conduire à 0,53 g de 6-(pipérazin-1-yl)-pyridazin-3-ylamine sous forme d'une huile brune qui cristallise.

RMN 'H (CDC13) 5: 6,90 (d, 1H) ; 6,70 (d, 1H) ; 4,2 (signal large, 2H) ; 3,4 (m, 4H) 3,00 (m, 4H) ppm.
Etape 1.2. 4-(6-Amino-pyridazin-3-vl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle J N
N
N N

A une solution refroidie à 0 C de 0,52 g (2,9 mmoles) de pipérazin-1-yl-pyridazin-3-ylamine dans 10 ml de tétrahydrofurane, on additionne 0,41 ml (2,9 mmoles) de triéthylamine et 0,64 g (2,9 mmoles) de di-carbonate di-tertio-butyle. Le mélange est agité pendant 1 heure et est laissé revenir à température ambiante, puis on additionne 100 ml d'eau et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La solution organique est séparée sur cartouche de filtration hydrophobe et le solvant évaporé sous pression réduite. On isole 0,48 g de 4-(6-amino-pyridazin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de poudre jaune après cristallisation dans l'éther di-isopropylique et séchage.

-18-RMN 1H (CDC13) 5: 7,00 (d, 1 H) ; 6,80 (d, 1 H) ; 4,4 (signal large, 2H) ; 3,6 (m, 4H) ; 3,5 (m, 4H) ; 1,55 (s, 9H) ppm.

Etape 1.3. 4-(2-(Thièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpyridazin-6-vl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle ~/ / S
N NN

H3Cr Y

A une solution chauffée à 100 C de 1,00 g (3,58 mmoles) de 4-(6-amino-pyridazin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 100 ml de n-butanol, on additionne 0,88 g (4,3 mmoles) de 2-bromo-1-(thièn-2-yl)-éthanone. Le mélange est agité
pendant 30 minutes et est versé sur une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La solution organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite.
On isole 1,2 g de produit sous forme de solide jaune après rinçage dans l'éther de pétrole.
Celui-ci est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/5/0,5) pour donner 1,0 g de 4-(2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide beige.

RMN 1H (CDC13) 8 : 7,90 (d, 1 H) ; 7,70 (d, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,30 (m, 1 H) ; 7,10 (m, 1 H) ; 6,80 (d, 1 H) ; 3,6 (m, 4H) ; 3,5 (m, 4H) ; 1,55 (s, 9H) ppm.

-19-Etape 1.4. 4-[3-(1-Ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpyridazin-6-yll-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle N /
N N N S

H3Cr Y

O/_CH3 O

A une suspension refroidie à 0 C de 1,04 g (2,70 mmoles) de 4-(2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 8,7 ml de pyridine, on additionne sous argon et goutte à goutte 2,6 ml (51 mmoles) de chloroformiate d'éthyle en maintenant la température à 0 C. On laisse ensuite le milieu hétérogène revenir à température ambiante. Après 2 heures et demi d'agitation, la suspension est à nouveau refroidie à 0 C et on additionne à nouveau 2,6 ml (51 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. Après addition, on laisse la réaction revenir à
température ambiante et on abandonne la réaction pendant 18 heures. Le mélange est dilué avec du dichlorométhane et est versé dans de l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le solide brun obtenu (1,4 g) est recristallisé dans environ 30 ml d'acétonitrile pour conduire à 1,10 g de 4-[3-(1-éthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide après filtration, rinçage avec de l'éther di-éthylique et séchage.

RMN 'H (CDC13) 8 : 7,75 (d, 1 H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,10 (dd, 1 H) ; 7,3 (md, 2H) ; 6,80 (d, 1 H) ; 5,25 (m, 1 H) ; 4,9 (m, 2H) ; 4,35 (q, 2H) ; 3,55 (m, 4H) ; 3,45 (m, 4H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,40 (t, 3H) ppm.

-20-Etape 1.5. 4-(3-(Pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle N
N S
N N

H3Cr Y

A une solution de 1,10 g (2,05 mmoles) de 4-[3-(1-éthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 50 ml de toluène on additionne 0,554 g (2,25 mmoles) d'otho-chloranile en solution dans 15 ml de toluène. Après l h d'agitation, la solution est versée sur une solution saturée aqueuse de soude et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous pression réduite pour donner 1,1g de solide amorphe. Celui-ci est purifié par chromatographie sur colonne de gel silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (94/4/0,4) pour conduire à 0,67 g de 4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide jaune pâle après cristallisation dans l'éther di-éthylique et séchage.

RMN 'H (CDC13) 5: 8,80 (d, 2H) ; 7,90 (d, 1 H) ; 7,85 (d, 2H) ; 7,45 (d, 1 H) ; 7,25 (d, 1 H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 7,00 (m, 1 H) ; 3,65 (m, 4H) ; 3,55 (m, 4H) ; 2,60 (s, 3H) ppm.

Etape 1.6. 6-(Pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine N

N S
~N N
HNJ

N
A une solution de 4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle dans 35 ml de dichlorométhane refroidie à 0 C, on ajoute lentement 2,2 ml d'acide trifluoroacétique et la solution est agitée 2 heures à
la température ambiante. La solution est ensuite versée sur une solution aqueuse de

-21 -soude, la phase organique séparée, la phase aqueuse lavée avec du dichlorométhane.
Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (92/8/0,8) pour conduire à 0,47 g de solide jaune pâle. 0,36 g de 6-(pipérazin-1-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine est isolé après cristallisation dans 20 ml d'acétonitrile contenant quelques ml de butanol, puis séchage.

RMN 'H (CDC13) 5: 8,75 (d, 2H) ; 7,80 (d, 2H) ; 7,70 (d, 2H) ; 7,35 (dd, 1 H) ; 7,20 (dd, 1 H) ; 7,00 (dd, 1 H) ; 6,90 (m, 1 H) ; 3,50 (m, 4H) ; 3,0 (m, 4H) ; 2,90 (sl, 1 H) ppm.
Exemple n 2 (composé n 9) : 3-(Pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1-ylpipéridin-1-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazof 1,2-blpvridazine N

S
N N

N
Etape 2.1. 6-Chloro-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpvridazine ~N

N S
N ~

A une solution de 2,63 g (20,3 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine dans 150 ml de butanol on ajoute par portion 5,00 g (24,4 mmoles) de 2-bromo-1-(thièn-3-yl)-éthanone et le mélange est chauffée à 90 C pendant 3 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec du chloroforme et la solution est neutralisée avec une solution aqueuse de soude. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium pour donner un solide brun après évaporation du solvant. Le solide est trituré dans un mélange de 75 ml d'isopropanol et d'éther di-isopropylique (1/1) pour donner 2,69 g de 6-chloro-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-

-22-b]pyridazine sous forme de solide beige foncé après filtration et séchage sous pression réduite.

RMN 'H (DMSOd6) 8 : 8,15 (s, 1 H) ; 7,90 (d, 1 H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,15 (dd, 1 H) ; 7,05 (d, 1 H) ppm.

Etape 2.2. 6-Chloro-3-iodo-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine N S
CI N
A une solution de 2,45 g (10,4 mmoles) de 6-chloro-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine dans 200 ml de chloroforme, on additionne à température ambiante, 20,4 ml (20,4 mmoles) d'une solution 1 M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane. Après minutes de réaction, 20,4 ml (20,4 mmoles) supplémentaire d'une solution 1 M
de 15 chlorure d'iode dans le dichlorométhane sont additionnés et la réaction est poursuivie 15 minutes. La solution est alors versée sur une solution saturée de bicarbonate de potassium et le mélange est décoloré par addition d'une solution aqueuse de 5%
de thiosulfate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner un solide jaunâtre, qui est purifié par 20 chromatographie sur colonne de gel silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 2,24 g de 6-chloro-3-iodo-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de solide jaune.

RMN 'H (DMSOd6) 5: 8,05 (dd,1 H) ; 7,85 (d, 1 H) ; 7,45 (dd, 1 H) ; 7,20 (dd, 1 H) ; 7,15 (d, 1 H) ppm.

-23-Etape 2.3. 6-Chloro-3-pyridin-4-y-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine N
CI N

~-N
A un mélange de 2,46 g (6,82 mmoles) de 6-chloro-3-iodo-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 1,67 g (8,18 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)pyridine dans 32 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1), on ajoute après dégazage au moyen d'argon 6,7 g (21 mmoles) de carbonate de césium et 0,50 g (0,61 mmole) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (11) et de dichlorométhane (PdC12(dppf).CH2CI2). La réaction est agitée à reflux pendant 18 heures. Le mélange est versé dans 350 ml une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du chloroforme.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé
sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 50 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (97/3/0,3) pour donner 1,5 g de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'un solide jaune.

PF : 208-210 C
RMN 'H (CDC13) 8 : 8,80 (d, 2H) ; 8,05 (d, 1 H) ; 7,75 (d, 2H) ; 7,55 (d, 1 H); 7,30 (m, 1 H) ; 7,20 (d, 1 H) ; 7,10 (dd, 1 H) ppm.

Etape 2.4. 3-(pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1-ylpipéridin-1-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine N
N S
N~

N ~
N

-24-Un mélange de 0,25 g (0,80 mmole) de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 0,37 g (2,4 mmoles) de 4-pyrrolidin-1-ylpipéridine et de 0,13 ml de diisopropyl-éthylamine dans 5 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 18 heures à 140 C. Après refroidissement, le mélange est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/5/0,5) pour donner 0,26 g de (pyridin-4-yl)-6-(4-pyrrolidin-1 -yl-pipéridin-1 -yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'une poudre beige après cristallisation dans 15 ml d'acétonitrile, filtration et séchage.
PF : 85 C (transformation) RMN 'H (CDC13) 5: 8,65 (d, 2H) ; 7,70 (d, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,25 (d, 1H);
7,10 (d, 1 H) ; 6,95 (dd, 1 H) ; 6,85 (d, 1 H) ; 5,95 (d, 2H) ; 2,9 (t, 2H) ; 2,55 (m, 4H) ;
2,12 (m, 1 H) 1,95 (m, 2H) ; 1,75 (m, 4H) ; 1,5 (m, 2H) ppm.

Exemple n 3 (composé n 5). 2-Méthyl-1-[4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazofl,2-blpyridazin-6-yl)-(pipérazin-1-yl)l-propan-2-ol r5~~I~I Y N /
N S
H3C CH3 rN N

HO vNv ~

N
N
Un mélange de 0,25 g (0,80 mmole) de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 0,38 g (2,4 mmoles) de 2- méthyl-1-[pipérazin-1-yl]-propan-2-ol et de 0,13 ml (0,80 mmole) de diisopropyl-éthylamine dans 5 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 18 heures à 140 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidit et le mélange est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant

-25-est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/5/0,5) pour donner 0,19 g de 2-méthyl-1-[4-(3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pipérazin-1-yl]-propan-2-ol sous forme d'une poudre beige après cristallisation dans 15 ml d'acétonitrile, filtration et séchage.
PF: 165-168 C
RMN 'H (CDC13) 8 : 8,75 (d, 2H) ; 7,80 (d, 1 H) ; 7,70 (d, 2H) ; 7,35 (d, 1 H) ; 7,20 (d, 1 H) ; 7,00 (dd, 1 H) ; 6,90 (d, 1 H) ; 3,50 (d, 4H) ; 2,8 (m, 5H) ; 2,50 (s, 2H) ; 1,25 (s, 6H) ppm.

Exemple n 4 (composé n 7) : 6-(Octahydro-6H-pyrrolof3,4-blpyridin-6-vl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazof1,2-blpyridazine N
N N N S
N
H N
Un mélange de 0,30 g (0,96 mmole) de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 0,65 g (2,9 mmoles) de 1H-octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate de tertiobutyle (CAS 159877-36-8) et de 0,16 ml (0,96 mmole) de diisopropyl-éthylamine dans 5 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 18 heures à 150 C. Le milieu réactionnel est refroidit et on additionne 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N (15 mmoles). Le mélange est agité une heure puis dilué avec de l'eau. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (94/6/0,6) pour donner 0,186 g de 6-(octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'une poudre blanchâtre après cristallisation dans ml d'éther diéthylique, filtration et séchage.
30 PF : 176-179 C

-26-RMN 'H (CDC13) 8 : 8,70 (d, 2H) ; 7,75 (m, 3H) ; 7,35 (d, 1 H) ; 7,20 (d, 1 H) ; 7,00 (dd, 1 H) ; 6,65 (d, 1 H) ; 3,5 (m, 5H) ; 3,05 (m, 1 H) ; 2,70 (m, 1 H) ; 2,40 (s, 1 H) ; 1,9-1,5 (m, 5H) ppm.

Exemple n 5 (composé n 14) : 2-{4-[2-(5-Chloro-thièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazofl,2-blpyridazin-6-yll-(pipérazin-1-yl}}-éthanol Etape 5.1. 6-Chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpvridazine N /
I~I N~
Cl N~ S ci Une solution de 6,76 g (52,2 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine et de 15,0 g (62,6 mmoles) de 2-bromo-1-(5-chlorothièn-2-yl)-éthanone ajouté par portion dans 280 ml d'éthanol, est chauffée à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu jaune-orangé est repris avec du chloroforme et la solution est neutralisée avec une solution aqueuse d'ammoniaque. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium pour donner un solide brun après évaporation du solvant. Le solide est trituré dans 100 ml d'acétonitrile pour donner 6,0 g de 6-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de solide beige foncé après filtration et séchage sous pression réduite.

RMN 'H (DMSOd6) 8 : 8,80 (s, 1 H) ; 8,20 (d, 1 H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,20 (d, 1 H) ppm.

Etape 5.2. 6-Chloro-3-iodo-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpvridazine et 6-chloro-3-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-blpvridazine / ~__N / ~__N

CI \NN S CI CI N'IN S CI
CI
A une solution de 4,30 g (15,9 mmoles) de 6-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine dans 400 ml d'un mélange de chloroforme et de méthanol (9/1), on

-27-additionne à température ambiante 28,9 ml (28,9 mmoles) d'une solution 1M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane. Après 2 heures de réaction, on additionne

28,9 ml (28,9 mmoles) supplémentaires d'une solution 1M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane et la réaction est poursuivie pendant 1 heure. La solution est alors versée sur une solution saturée de bicarbonate de potassium et le mélange est décoloré par addition d'une solution aqueuse de 5% de thiosulfate de sodium.
La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner un solide jaunâtre qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel silice en éluant avec du dichlorométhane, pour conduire à 5,9 g d'un mélange de 6-chloro-3-iodo-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 6-chloro-3-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine (environ 4/6) sous forme de solide jaune après trituration dans 100 ml d'acétonitrile, filtration et séchage.
M+H = 395 et 303 RMN 'H (DMSOd6) 8 : 8,30 et 8,20 (d et d,1 H) ; 7,85 et 7,65 (d et d, 1 H) ;
7,48 et 7,54 (d et d, 1 H) ; 7,26 et 7,28 (d et d, 1 H) ppm.

Etape 5.3. 6-Chloro-2-(5-chloro-thièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine N

CI N S CI
N
Au mélange de 5,05 g (estimé à 5 mmoles) de 6-chloro-3-iodo-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 6-chloro-3-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine (environ 4/6) obtenu à l'étape précédente et de 1,26 g (6,12 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)pyridine dans 150 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (90/10), on ajoute après dégazage au moyen d'argon, 5,0 g (15 mmoles) de carbonate de césium et 0,37 g (0,46 mmole) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et de dichlorométhane (PdC12(dppf).CH2CI2). La réaction est agitée à reflux pendant 18 heures. Le mélange est versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 110 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (98/2/0,2) pour donner 0,80 g de 6-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine d'un solide jaune.
RMN 'H (CDC13) 5: 8,80 (d, 2H) ; 8,30 (d, 1 H) ; 7,70 (d, 2H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 7,10 (d, 1H) ; 7,00 (d, 1 H) ppm.

Etape 5.4. 2-{4-[2-(5-Chloro-thièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-blpyridazin-6-vll-(pipérazin-1-y1)}-éthanol N
N
N N S CI
HO~~N v N
Un mélange de 0,20 g (0,58 mmole) de 6-chloro-2-(5-chlorothièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 0,65 g (2,9 mmoles) de 2-(pipérazin-1-yl)-éthanol (CAS
103-76-4) dans 3 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 24 heures à 145 C. Le milieu réactionnel est refroidit et on additionne 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N
(15 mmoles). Le mélange est agité une heure puis dilué avec de l'eau. La phase aqueuse est lavée avec de l'éther diéthylique puis basifiée au moyen de soude 2N et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 50 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (93/7/0,7) pour donner 0,17 g de 2-{4-[2-(5-chloro-thièn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(pipérazin-1-yl)}-éthanol sous forme d'un solide beige après cristallisation dans 20 ml d'acétonitrile, filtration et séchage.
PF : 216-218 C
RMN 'H (CDC13) ô: 8,65 (d, 2H) ; 7,70 (d, 1 H) ; 7,60(d, 2H) ; 6,90 (d, 1 H) ;
6,85 (d, 1 H) ; 6,70 (d, 1 H) ; 3,6 (m, 2H) ; 3,40 (m, 4H) ; 2,55 (m, 7H) ppm.

-29-Exemple n 6 (composé n 20) : 6-(Hexahydro-Pyrrol of3,4-clpyrrol -2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazof 1,2-blpvridazine Etape 6.1. 6-Chloro-2-(thièn-3-yl)-imidazof 1,2-blpvridazine N S
j-Cl N

Une solution de 5,30 g (40,9 mmoles) de 3-amino-6-chloro-pyridazine et de 10 g (49 mmoles) de 2-bromo-1-(thièn-3-yl)-éthanone (CAS 1468-82-2) ajouté par portion dans 250 ml d'éthanol, est chauffée à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu solide orangé est repris avec du chloroforme et la solution est neutralisée avec une solution aqueuse d'ammoniaque. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium pour donner 12 g d'un solide brun-orangé après évaporation du solvant. Le solide est trituré dans 100 ml d'un mélange d'éther diisopropylique et d'isopropanol pour donner 5,2 g de 6-chloro-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de solide beige orangé après filtration et séchage sous pression réduite.

RMN 'H (DMSOd6) 5: 8,80 (s, 1 H) ; 8,20 (d, 1 H) ; 8,05 (t, 1 H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,40 (d, 1 H) ppm.
Etape 6.2. 6-Chloro-3-iodo-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-blpvridazine ~N

N S
CI N, A une solution de 3,69 g (15,6 mmoles) de 6-chloro-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine dans 170 ml d'un mélange de chloroforme et de méthanol (9/1), on additionne à température ambiante 21,9 ml (21,9 mmoles) d'une solution 1M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane. Après 1 heure et demie de réaction, on additionne 100 ml de chloroforme et 21,9 ml (21,9 mmoles) supplémentaires d'une solution 1M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane et la réaction est poursuivie pendant 1 heure. La solution est alors versée sur une solution saturée de bicarbonate

-30-de sodium et le mélange est décoloré par addition d'une solution aqueuse de 5%
de thiosulfate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner un solide orangé qui est purifié par trituration dans 50 ml d'acétonitrile, filtration et séchage pour conduire à
4,9 g de 6-chloro-3-iodo-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme de solide jaune après trituration dans 50 ml d'acétonitrile, filtration et séchage.
PF : 203-206 C
RMN 1H (DMSOd6) 8 : 8,30 (dd, 1 H) ; 8,15 (d, 1 H) ; 7,90 (dd, 1 H) ; 7,75 (dd, 1 H) ; 7,50 (d, 1 H) ppm.
Etape 6.3. 6-Chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine N

CI N

N
A un mélange de 3,35 g (9,26 mmoles) de 6-chloro-3-iodo-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 2,28 g (11,1 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)pyridine (CAS 181219-01-2) dans 120 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1), on ajoute après dégazage au moyen d'argon, 9,0 g (28 mmoles) de carbonate de césium et 0,68 g (0,83 mmole) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et de dichlorométhane (PdC12(dppf).CH2CI2). Le mélange est agité à reflux pendant 18 heures puis il est versé
dans 350 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 90 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (97/3/0,3) pour donner 1,75 g de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'un solide jaune après trituration dans l'éther diisopropylique, filtration et séchage.
PF : 225-231 C
RMN 1H (DMSOd6) 5: 8,80 (d, 2H) ; 8,30 (d, 1 H) ; 7,75 (d, 1 H) ; 7,65 (m, 3H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 7,25 (d, 1 H) ppm.

-31 -Etape 6.4. 6-(Hexahydro-pyrrolo[3,4-clpvrrol-2(1 H)-yl)-3-(pvridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-blpvridazine N
j:: ~N S
CP N
HN I
~1-N
Un mélange de 0,350 g (1,12 mmole) de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 0,475 g (2,24 mmoles) d'hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate de tert-butyle (CAS 141449-85-6) dans 5 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 24 heures à 150 C. Le milieu réactionnel est refroidit et on additionne ensuite environ 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N (15 mmoles).
Le mélange est agité une heure puis dilué avec de l'eau. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle puis basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de 35 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (90/10/1) pour donner 0,235 g de (hexahyd ro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl)-3-(pyridin-4-yl)-2-thièn-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'un solide beige après cristallisation dans 15 ml d'acétonitrile, filtration et séchage.
PF : 196-198 C
RMN 'H (CDC13) 5: 8,70 (d, 2H) ; 7,80 (d, 1 H) ; 7,70(d, 2H) ; 7,55 (d, 1 H) ;
7,3 (m, 2H) ;
6,75 (d, 1H); 3,70 (m, 2H) ; 3,40 (dd, 2H) ; 3,20 (dd, 2H) ; 3,00 (m, 2H) ;
2,90 (dd, 2H) ppm.

Exemple n 7 (composé n 32) 2-(Furan-2-yl)-6-f(cis)-5-méthyl-hexahydropyrrolo[3,4-clpvrrol-2(1 H)-yll-3-(pvridin-4-yl)-imidazof 1,2-blpvridazine Etape 7.1. 6-Chloro-2-(furan-2-yl)-3-iodo-imidazof 1,2-blpvridazine N O
CI N

-32-A une solution à 60 C de 5,49 g (25,0 mmoles) de 6-chloro-2-(furan-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine (J. Heterocyclic Chem., 2002, 39, 4, 737) dans 200 ml d'acétonitrile, on additionne 3,39 g (30,0 mmoles) de N-iodo-succinimide. Après 2 heures d'agitation, on additionne 1,41 g (12,5 mmoles) supplémentaire de N-iodo-succinimide et le chauffage ainsi que l'agitation sont poursuivis pendant encore 2 heures. Le solvant est alors éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est repris avec une solution 1 N de soude aqueuse. On additionne alors du dichlorométhane et le mélange est traité
sous forte agitation avec du thiosulfate de sodium, ajouté par portion jusqu'à
la décoloration (rouge à jaune pâle). La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner un solide jaune qui est purifié par deux chromatographies successives sur colonnes de 150 et 120 g de gel silice, en éluant avec du dichlorométhane et avec un mélange dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (98/2/0,2) pour conduire à 1,9 g de 6-chloro-2-(furan-2-yl)-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine contenant 12% 6-chloro-2-(5-iodofuran-2-yl)-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine, sous forme solide.

RMN 'H (CDC13) 8 : 7,90 (d, 1 H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,30 (dd, 1 H) ; 7,20 (d, 1 H) ; 6,65 (d, 1 H) ppm.

Etape 7.2. 6-Chloro-3-(pyridin-4-vl)-2-(furan-2-vl)-imidazo[1,2-blpyridazine N

N
Cl ~-N
A un mélange de 1,90 g (4,84 mmoles) de 6-chloro-2-(furan-2-yl)-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine et de 1,29 g (6,29 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)pyridine dans 40 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1), on ajoute après dégazage au moyen d'argon 4,7 g (15 mmoles) de carbonate de césium et 0,36 g (0,44 mmole) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (11) et de dichlorométhane (PdC12(dppf).CH2CI2). La réaction est agitée à reflux pendant 25 heures. Le mélange est versé dans 100 ml une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est

-33-ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du chloroforme.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé
sous pression réduite. Le résidu solide brun est purifié par chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (98/2/0,2) pour donner 0,67 g de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(furan-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'un solide cotonneux jaune après recristallisation dans l'acétonitrile, filtration et séchage.
PF : 213-215 C
RMN 'H (CDC13) ô: 8,85 (d, 2H) ; 8,00 (d, 1 H) ; 7,70 (d, 2H) ; 7,50 (d, 1 H);
7,20 (d, 1 H) ; 6,85 (d, 1 H) ; 6,55 (d, 1 H) ppm.

Etape 7.3. 2-(Furan-2-yl)-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropyrrolo[3,4-clpyrrol-2(1 H)-yll-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine N
N O
H 3CSN N N , N
Un mélange de 0,300 g (0,10 mmole) de 6-chloro-3-(pyridin-4-yl)-2-(furan-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 0,255 g (2,02 mmoles) de (cis)-octahydro-2-méthyl-pyrrolo[3,4-c] pyrrole (CAS 172739-03-6) et de 0,14 ml (1,01 mmoles) de diisopropyl-éthylamine dans 5 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 18 heures à 150 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidit. Le mélange est versé dans 60 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (90/10/1) pour donner 0,28 g de 2-(furan-2-yl)-6-[(cis)-5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'une poudre beige après recristallisation dans l'acétonitrile, filtration et séchage.
PF: 162-164 C
RMN 'H (CDC13) 8 : 8,75 (d, 2H) ; 7,80 (m, 3H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 6,75 (m, 2H) ; 6,50 (d, 1 H) ; 3,7 (m, 2H) ; 3,4 (dd, 2H) ; 3,05 (m, 2H) ; 2,65 (m, 4H) ; 2,40 (s, 3H) ppm.

-34-Exemple n 8 (composé n 25) : 2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-6-(pipérazin-1-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine Etape 8.1. 4-[2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yll-pipérazine-1-carbaldéhyde N S
YN, N N~ CH3 O NJ

H
Un mélange de 3,02 g (16 mmoles) 1-(2,5-diméthyl-thièn-3-yl)-2-bromoéthanone, de 4,47 g, 21,5 mmoles) de 4-(6-amino-pyridazin-3-yl)-pipérazine-1-carbaldéhyde et de 1,5 g (15 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml de tertio-butanol est chauffé
dans un réacteur micro-ondes à 140 C pendant 30 minutes. Le mélange est alors dilué
avec de l'eau et le produit extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite avec 8 g de gel de silice. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 1,81 g de 4-[2-(2,5-diméthyl-thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazine-1-carbaldéhyde sous forme de solide légérement jaune.
RMN'H (CDC13) 8 : 8,18 (s, 1 H) ; 7,8 (s, 1 H) ; 7,79 (d, 1 H) ; 7,16 (s, 1 H) ; 6,8 (d, 1 H) ;
3,4-3,8 (m, 8H) ; 2,62 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H).

-35-Etape 8.2. 4-[2-(2,5-Diméthyl-thièn-3-yl)-3-iodo-imidazo[1,2-blpyridazin-6-yll-pipérazine-1-carbaldéhyde N S
YN, JN N~ CH3 O NJ

H
A une solution de 3,4 g (10 mmoles) de 4-[2-(2,5-diméthyl-thièn-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazine-1-carbaldéhyde dans 80 ml de chloroforme, on additionne 2,7 g (12 mmoles) de N-iodosuccinimide par portions. Le mélange est agité deux heures à température ambiante puis le mélange est dilué avec du dichlorométhane et la solution est lavée avec une solution aqueuse de thiosulfite de sodium puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et addition de gel de silice, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane, pour donner 3,35 g de [2-(2,5-diméthylthièn-3-yl)-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazine-1-carbaldéhyde.
RMN 'H (CDC13) 8 : 8,2 (s, 1 H) ; 7,46 (d, 1 H) ; 6,95 (s, 1 H) ; 6,82 (d, 1 H) ; 3,47-3,8 (m, 8H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,42 (s, 3H).

Etape 8.3. 4-[2-(2,5-Diméthylthién-3-vl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-blpyridazin-6-yll-pipérazine-1-carbaldéhyde YN, N S
JN N, CH3 O NJ ~

N
Le mélange de 0,398 g (0,85 mmole) de 4-[2-(2,5-diméthylthièn-3-yl)-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazine-1-carbaldéhyde, de 7,5 mg de bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (11) (Pd(dppf)2C12), de 0,132 g (1 mmole) d'acide 2-méthylpyridine-4-boronique, de 3 ml d'une solution aqueuse 2M
de

-36-carbonate de césium dans 12 ml de 1,4-dioxane est chauffé dans un réacteur micro-ondes à 115 C pendant 20 minutes. Le mélange est alors partagé entre 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 40 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite avec 1,5 g de gel de silice. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de 10 g de gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane, pour donner 0,295 g de 4-[2-(2,5-diméthyl-thién-3-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazine-1-carbaldéhyde.
RMN 'H (CDC13) 8 : 8,5 (d, 1 H) ; 8,15 (s, 1 H) ; 7,82 (d, 1 H) ; 7,5 (s, 1 H); 7,0 (d, 1 H) 6,92 (d, 1 H) ; 6,64 (s, 1 H) ; 3,73 (m, 2H) ; 3,57 (m, 6H) ; 2,57 (s, 3H) ;
2,4 (s, 3H) ; 2,13 (s, 3H).

Etape 8.4. 2-(2,5-Diméthyl-thién-3-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-vl)-6-pipérazin-l -vI-imidazo[1,2-blpyridazine YN, N g N N, CH3 H N J

Une solution de 0,255 g (0,59 mmole) de 4-[2-(2,5-diméthyl-thién-3-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pipérazine-1-carbaldéhyde dans 3,5 ml de tétrahydrofurane et 1 ml d'acide sulfurique, est chauffé à 105 C pendant 10 minutes dans un réacteur micro-ondes. Le milieu est basifié par addition d'ammoniaque et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite avec 1 g de gel de silice. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de 4 g de gel de silice en éluant avec un gradient de 0 à 10% de méthanol et 1% d'ammoniaque dans le dichlorométhane pour donner 0,195 g de 2-(2,5-diméthyl-thién-3-yl)-3-(2-méthyl-pyridin-4-yl)-6-pipérazin-1-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine

37 PCT/FR2009/052592 RMN 'H (CDC13) 8 : 8,5 (d, 1 H) ; 7,77 (d, 1 H) ; 7,58 (s, 1 H) ; 7,2 (d, 1 H) ; 6.9 (d, 1 H) ;
6,66 (s, 1 H) ; 3,45 (m, 4H) ; 3,0 (m, 4H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,4 (s, 3H) ; 2,1 (s, 3H).

Exemple n 9 (composé n 33) : 2-(5-Méthyl-furan-2-yl)-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropyrrolof3,4-clpvrrol-2(1 H)-yll-3-(pyridin-4-yl)-imidazof 1,2-blpvridazine Etape 9.1. 2-Bromo-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropyrrolo[3,4-clpvrrol-2(1 H)-yll-imidazo[1,2-blpvridazine N
fl B r Un mélange de 2,50 g (10,8 mmoles) de 2-bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine (CAS 944902-75-4), de 1,9 g (15 mmoles) de (cis)-octahydro-2-méthyl-pyrrolo[3,4-c]pyrrole (CAS 172739-03-6) et de 1,5 ml (10,8 mmoles) de diisopropyl-éthylamine dans 20 ml de pentanol est chauffé à reflux pendant 3 jours à 150 C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidit. Le mélange est versé dans 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen de soude 2M et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (93/7/0,7) pour donner 2,6 g de 2-bromo-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'un solide jaune pâle après trituration dans l'éther di-isopropylique, filtration et séchage.
PF: 144-146 C
RMN 'H (DMSO d6) 8 : 8,05 (s, 1H) ; 7,80 (d, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ; 3,65 (dd, 2H) ; 3,30 (dd, 2H) ; 2,95 (m, 2H) ; 2,5 (m, 4H) ; 2,25 (s, 3H) ppm.

-38-Etape 9.2. 2-Bromo-3-iodo-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropvrrolo[3,4-clpvrrol-2(1 H)-yll-imidazo[1,2-blpvridazine Br fl A une solution de 2,42 g (7,51 mmoles) de 2-bromo-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-imidazo[1,2-b]pyridazine dans 150 ml d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (8/2), on additionne 18,8 g (18,8 mmoles) d'une solution 1 M de chlorure d'iode dans le dichlorométhane. Après 1 heure et demie d'agitation, on additionne successivement une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis une solution de thiosulfate de sodium aqueuse à 5% jusqu'à
décoloration. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner un solide brun qui est trituré
avec 15 ml d'acétonitrile pour donner 2,65 g de 2-bromo-3-iodo-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-imidazo[1,2-b]pyridazine, sous forme de poudre blanchâtre.
PF : 208-212 C
RMN 1H (DMSO d6) 5: 7,75 (d, 1 H) ; 6,95 (d, 1 H) ; 3,70 (dd, 2H) ; 3,40 (dd, 2H) ; 2,95 (m, 2H) ; 2,5 (m, 4H) ; 2,25 (s, 3H) ppm.

Etape 9.3. 2-Bromo-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropvrrolo[3,4-clpvrrol-2(1 H)-yll-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-blpvridazine N
N Y/ Br N N~
HC.N
s N

A un mélange de 2,65 g (5,91 mmoles) de 2-bromo-3-iodo-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 6,51 g (6,29 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)pyridine (CAS 181219-01-2), et de 5,7 g (18 mmoles) de carbonate de césium dans 120 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1), on ajoute après dégazage au moyen d'argon 0,43 g (0,53 mmole) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium

-39-(II) et de dichlorométhane (PdC12(dppf).CH2CI2 - CAS 851232-71-8). La réaction est agitée à reflux pendant 24 heures. Le mélange est versé sur une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu solide brun est purifié
par chromatographie sur colonne de 150 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (98/2/0,2) pour donner 1,26 g de bromo-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'une poudre beige après cristallisation dans l'éther di-isopropylique, filtration et séchage.
PF :195-197 C
RMN 1 H (DMSO d6) 5: 8,75 (d, 2H) ; 8,00 (d, 2H) ; 7,90 (d, 1 H) ; 7,10 (d, 1 H) ; 3,65 (dd, 2H) ; 3,35 (dd, 2H) ; 2,95 (d, 2H) ; 2,5 (m, 4H) ; 2,20 (s, 3H) ppm.
Etape 9.4. 2-(5-Méthyl-furan-2-yl)-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydropyrrolo[3,4-clpyrrol-2(1 H)-yll-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-blpyridazine 5_N
,N

s N

Un mélange de 0,410 g (1,03 mmole) de 2-bromo-6-[(cis)-5-méthyl-hexahyd ropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, de 1,00 g (3,08 mmoles) de carbonate de césium et de 0,162 g (1,28 mmole) d'acide méthylfuran-2-boronique (CAS 62306-79-0) dans 40 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'eau (9/1), on ajoute après dégazage au moyen d'argon 0,076 g (0,09 mmole) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et de dichlorométhane (PdC12(dppf).CH2CI2). La réaction est agitée à
reflux pendant 24 heures. Le mélange est versé dans 100 ml une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite basifiée au moyen d'une solution aqueuse 2N de soude et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu solide brun est

-40-purifié par chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (94/6/0,6) pour donner 0,35 g de 2-(5-méthyl-furan-2-yl)-6-[(cis)-5-méthyl-hexahydro pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine sous forme d'une poudre beige après recristallisation dans 8 ml d'acétonitrile, filtration et séchage.
PF : 178-181 C
RMN 1H (CDC13) 5: 8,75 (d, 2H) ; 7,8 (m, 3H) ; 6,70 (d, 2H) ; 6,55 (d, 1 H) ;
6,05 (d, 1 H) ; 3,65 (dd, 2H) ; 3,40 (dd, 2H) ; 3,00 (m, 2H) ; 2,70 (m, 2H) ; 2,60 (m, 2H) ;
2,35 (s et s, 3H et 3H) ppm.
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Dans ce tableau :
- la colonne "PF C" renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius.
"N.D" signifie que le point de fusion est non déterminé, - dans la colonne "Sel", HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèse est le rapport (acide : base), le signe -signifie que le composé se présente sous forme base, - la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) observé par analyse des produits par spectométrie de masse, soit par LC-MS (liquid chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD Trap en mode ESI
positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT.
- CH3- signifie méthyle, - NH2- signifie amino, - CH3OH signifie méthanol, - DMSO signifie diméthylsulfoxyde,

-41 -Tableau 1 / RZ
D y A-N N
L,B

N -N-A-L-B- R7 R8 R2 R3 Sel PF C M+H
1 Pipérazin-1-yl H H thièn-2-yl H - 217-220 363 2 Pipérazin-1-yl H H thièn-2-yl CH3- - N.D. 377 3 3-Méthyl-pipérazin-1-yI H H thièn-2-yl H - N.D. 377 4 4-(2- H H thièn-2-yl H N.D. 407 hydroxyéthyl)pipérazin-1-yI
5 4-(2-Hydroxy-2-méthyl- H H thièn-2-yl H 165-168 435 propyl)pipérazin-1-yI
6 (cis)-Hexahydro- H H thièn-2-yl H 179-183 389 pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)- -yl 7 Octahydro-6H-pyrrolo[3,4- H H thièn-2-yl H 176-179 403 b]pyridin-6-yl 8 2,9-Diaza-spiro[5.5]undéc- H H thièn-2-yl H 184-189 431 9-yI
9 4-Pyrrolidin-1-yl-pipéridin- H H thièn-2-yl H 85 431 1-yI - (Transfo rmation) 10 Pipérazin-1-yl H H 5-méthyl- H N.D. 377 thièn-2-yl 11 Pipérazin-1-yl H H 5-méthyl- CH3- N.D. 391 thièn-2-yl 12 Pipérazin-1-yl H H 5-méthyl- NH2- N.D. 392 thièn-2-yl

-42-N -N-A-L-B- R7 R8 R2 R3 Sel PF C M+H
13 (cis)-3,5-diméthyl- H H 5-chloro- H 220-222 425 pipérazin-1-yl thièn-2-yl 14 4-(2- H H 5-chloro- H 216-218 441 hydroxyéthyl)pipérazin-1-yI thièn-2-yl 15 (cis)-5-Méthyl-hexahydro- H H 5-chloro- H 217-220 437 pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)- thièn-2-yl -yl 16 Octahydro-6H-pyrrolo[3,4- H H 5-chloro- H 239-241 437 b]pyridin-6-yl thièn-2-yl 17 Pipérazin-1-yl H H thièn-3-yl NH2- - N.D. 378 18 4-Méthyl-pipérazin-1-yI H H thièn-3-yl H - 177-179 377 19 4-(2-Hydroxy-2-méthyl- H H thièn-3-yl H 178-180 435 propyl)pipérazin-1-yI
20 (cis)-Hexahydro- H H thièn-3-yl H 196-198 398 pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)- -yl 21 Octahydro-6H-pyrrolo[3,4- H H thièn-3-yl H HCI N.D. 403 b]pyridin-6-yl (3:1) 22 2,9-Diaza-spiro[5.5]undéc- H H thièn-3-yl H 133-168 431 9-yI
23 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin- H H thièn-3-yl H 168-170 431 1-yl 24 Pipérazin-1-yl H H 2,5- H N.D. 391 diméthyl- -thièn-3-yl 25 Pipérazin-1-yl H H 2,5- CH3- N.D. 405 diméthyl- -thièn-3-yl 26 Pipérazin-1-yl H H 2,5- NH2- N.D. 406 diméthyl- -thièn-3-yl 27 3,3-Diméthyl-pipérazin-1-yl H H 2,5- H N.D. 459 dichloro- -thièn-3-yl

-43-N -N-A-L-B- R7 R8 R2 R3 Sel PF C M+H
28 4-(2- H H 5-méthyl- H - 190 - 405 hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl furan-2-yl 192 29 4-(2-Hydroxy-2-méthyl- H H 5-méthyl- H 147 - 433 prop (pipérazin-1- l furan-2-yl 149 30 4-(2- H H furan-3-yl H 187 - 391 hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl 189 31 4-(2-Hydroxy-2-méthyl- H H furan-3-yl H 139 - 419 prop (pipérazin-1- I 149 32 (cis)-5-Méthyl- H H furan-2-yl H - 162-164 387 hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl 33 (cis)-5-Méthyl- H H 5-méthyl- H 178-181 401 hexahydropyrrolo[3,4- furan-2-yl c]pyrrol-2(1 H)-yl 34 (cis)-5-Méthyl- H H furan-3-yl H H 144 - 148 387 hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1 H)-yl Exemples biologiques La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par les caséines kinase 1 epsilon et delta peut être évaluée selon la procédure décrite dans le document US20050131012.

Dosage sur Plaque-Filtre-d'ATP 33P pour le criblage des inhibiteurs de CKl epsilon On mesure l'effet des composés pour inhiber la phosphorylation de la caséine par l'enzyme caséine kinase 1 epsilon (CK1 epsilon) en utilisant un dosage de la caséine par filtration d'ATP33P in vitro.
La Caséine Kinase 1 epsilon (0,58 mg/ml) est obtenue par des procédés de fermentation et de purification effectués selon des méthodes bien connues de l'homme du métier ou peut également être obtenue auprès d'Invitrogen CorporationTM
(human CK1 epsilon).
Les composés sont testés à cinq concentrations différentes de manière à
générer des CI50, c'est à dire la concentration à laquelle un composé est capable d'inhiber l'activité
enzymatique de 50%, ou bien l'inhibition en % à une concentration de 10 micromolaires.

-44-On prépare des plaques Falcon à fond en U en plaçant 5 pL de solutions des composés selon l'invention aux concentrations de 10, 1, 0,1, 0,01 ou 0,001 pM
dans différents puits. Les solutions des composés selon l'invention à ces différentes concentrations sont préparées par dilution dans un tampon d'essai (Tris 50 mM
pH 7,5, MgC12 10 M, DTT 2 mM et EGTA 1 mM) d'une solution mère dans le DMSO à la concentration de 10 mM. Ensuite, on additionne 5 pL de caséine déphosphorylée à la concentration finale de 0,2 pg/pL, 20 pL de CK1 epsilon à la concentration finale de 3 ng/pL, et 20 pL d'ATP 33P à la concentration finale de 0,02 pCi/pL mélangée avec de I'ATP froide (10 pM final - environ 2x106 CPM par puits). Le volume total final d'essai par puits est égal à 50 pL.
La plaque d'essai Falcon à fond en U citée ci-dessus est agitée au vortex, puis incubée à la température ambiante pendant 2 heures. Après 2 heures, la réaction est arrêtée par addition d'une solution glacée de 65 pL d'ATP froid (2 mM) préparée dans du tampon d'essai.
On transfère ensuite 100 pL du mélange réactionnel de la plaque Falcon à fond en U
dans des plaques de filtration MAPH Millipore , préalablement imprégnées avec 25 pL
de TCA glacé à 100 %
Les plaques de filtration MAPH Millipore sont agitées doucement et on les laisse au repos à la température ambiante pendant au moins 30 minutes pour précipiter les protéines.
Après 30 minutes, les plaques de filtration sont séquentiellement lavées et filtrées avec 2x150 pL de TCA à 20%, 2x150 pL de TCA à 10% et 2x150 pL de TCA à 5% (6 lavages au total par plaque/900 pL par puits).
On laisse les plaques sécher pendant une nuit à la température ambiante.
Ensuite, on ajoute 40 pL de liquide de scintillation Microscint-20 Packard par puits et les plaques sont fermées de manière étanche. On mesure alors le rayonnement émis par chaque puits pendant 2 minutes dans un compteur à scintillation Topcount NXT Packard où
les valeurs de CPM /puits sont mesurées.
On détermine l'inhibition en % de la capacité de l'enzyme à phosphoryler le substrat (caséine) pour chaque concentration de composé testé. Ces données d'inhibition exprimées en % sont utilisées pour calculer la valeur de C150 pour chaque composé
comparativement aux contrôles.

-45-Les études cinétiques ont déterminé la valeur de KM pour ATP comme étant de 21 pM
dans ce système d'essai.

Le tableau 2 ci-dessous présente les C150 d'inhibition de la phosphorylation de la Caséine Kinase 1 Epsilon pour quelques composés selon l'invention.

Tableau 2 Composé N CK1 epsilon Cl50 (nM) 10 Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des C150 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Epsilon) comprises entre 1 nM et 2 pM.

La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par les caséines kinases 1 epsilon et delta peut être évaluée en utilisant un test de fluorescence FRET ( transfert d'énergie entre molécules fluorescentes , de l'anglais Fluorescence Resonance Energy Transfert ) à partir du kit Z'LyteTM kinase assay Kit (référence PV3670 ; Invitrogen CorporationTM) selon les instructions du fournisseur.
Les Caséines Kinases 1 utilisées sont obtenues chez Invitrogen Corporation (human CK1 epsilon PV3500 et human CK1 delta PV3665).

Un peptide substrat, marqué à ses deux extrémités par un groupe fluorophore donneur (la coumarine) et un groupe fluorophore accepteur (la fluorescéine) constituant un système FRET est phosphorylé en présence d'ATP par la caséine kinases 1 epsilon ou delta en présence de concentrations croissantes de composés de l'invention.
Le mélange est traité au moyen d'une protéase site spécifique coupant spécifiquement le peptide substrat pour former deux fragments fluorescents présentant un grand ratio d'émission par fluorescence.

-46-La fluorescence observée est donc reliée à la capacité des produits de l'invention à
inhiber la phosphorylation du peptide substrat par la caséine kinase 1 epsilon ou de la caséine kinase 1 delta.

Les composés de l'invention sont mis en solution à des concentrations différentes à
partir d'une solution mère à 10 mM dans le DMSO diluée dans un tampon contenant 50 mM HEPS, pH 7,5, 1 mMEGTA, 0,01% Brij-35, 10 mM MgCl pour la caséine kinase 1 epsilon et supplémenté avec Trizma Base (50 mM), pH 8,0 et NaN3 (0,01% finaux) pour la caséine kinase 1 delta.
La phosphorylation du peptide substrat SER/THR 11 obtenu chez Invitrogen CorporationTM est réalisée à la concentration finale de 2 pM. La concentration en ATP
est de 4 fois le KM, celui-ci étant de 2 pM pour la caséine kinase 1 epsilon et de 4 pM
pour la caséine kinase 1 delta.
La mesure de la fluorescence émise est réalisée aux longueurs d'onde de 445 et nm (excitation à 400 nm).

Le tableau 3 ci-dessous présente les C150 d'inhibition de la phosphorylation de la Caséine Kinase 1 Delta pour quelques composés selon l'invention.

-47-Tableau 3 Composé N CK1 delta C150 (nM) Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des C150 5 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Delta) comprises entre 1 nM et 2 pM.

Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité
inhibitrice sur l'enzyme Caséine Kinase 1 epsilon ou Caséine Kinase 1 delta.

Protocoles expérimentaux de dosage circadien cellulaire Des cultures de fibroblastes Mperl-luc Rat-1 (P2C4) ont été réalisées en divisant les cultures tous les 3-4 jours (environ 10-20 % de confluence) sur des flacons de culture de tissus en polystyrène dégazés de 150 cm2 (Falcon # 35-5001) et maintenues en milieu de croissance [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; sérum bovin foetal à 10 %
(FBS;
Gibco #16000-044) ; et 50 I.U./mL de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-Cl)] à
37 C et sous C02 5 %.
Des cellules issues de cultures de fibroblastes Rat-1 à 30-50 % de confluence telle que décrite ci-dessus ont été co-transfectées avec des vecteurs contenant le marqueur de sélection pour la résistance à la Zéocine pour une transfection stable et un gène rapporteur de la luciférase dirigé par le promoteur mPer-1. Après 24 à 48 heures, les cultures ont été divisées sur des plaques de 96 puits et maintenues en milieu de croissance additionné de 50-100 pg/mL de Zéocine (Invitrogen #45-0430) pendant 14 jours. Les transfectants stables résistant à la Zéocine ont été évalués pour l'expression du rapporteur en ajoutant au milieu de croissance de la luciférine 100 pM
(Promega #E1603 ) et en dosant l'activité de la luciférase sur un compteur à
scintillation TopCount (Packard Modèle #C384V00). Les clones de cellule Rat-1 exprimant aussi bien la résistance à la Zéocine que l'activité de la luciférase dirigée par mPerl ont été synchronisés par choc au sérum avec du sérum de cheval à 50 %
[HS
(Gibco #16050-122)] et l'activité du rapporteur circadien a été évaluée. Le clone P2C4 de fibroblastes Mperl-luc Rat-1 a été sélectionné pour l'essai du composé.

-48-Des fibroblastes Mperl-luc Rat-1 (P2C4) à 40-50 % de confluence obtenus selon le protocole décrit précédemment ont été étalés sur des plaques de culture de tissu opaques de 96 puits (Perkin Elmer #6005680). Les cultures sont maintenues en milieu de croissance additionné de 100 pg/mL de Zéocine (Invitrogen #45-0430) jusqu'à
ce qu'elles aient atteint 100 % de confluence (48-72 h). Les cultures ont ensuite été
synchronisées avec 100 pL de milieu de synchronisation [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; 100 I.U. /mL de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-C1) ; HS à 50%
(Gibco #16050-122)] pendant 2 heures à 37 C et sous C02 5%. Après synchronisation, les cultures ont été rincées avec 100 pL d'EMEM (Cellgro #10-010-CV) pendant 10 minutes à température ambiante. Après rinçage, le milieu a été remplacé par 300 pL de milieu indépendant de C02 [C021 (Gibco #18045-088) ; L-glutamine 2 mM (Cellgro #25-005-C1) ; 100 U.I./mL de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-C1) ;
luciférine 100 pM (Promega #E 1603)]. Les composés de l'invention testés pour les effets circadiens ont été ajoutés à du milieu indépendant de C02 dans du DMSO à 0,3 %
(concentration finale). Les cultures ont été fermées immédiatement de manière étanche avec du film TopSeal-A (Packard #6005185) et transférées pour la mesure de l'activité de luciférase.
Après synchronisation, les plaques d'essai ont été maintenues à 37 C dans une étuve de culture de tissu (Forma Scientific Modèle #3914). L'activité de luciférase In Vivo a été estimée en mesurant l'émission relative de lumière sur un compteur à
scintillation TopCount (Packard Modèle #C384V00).
L'analyse de périodes a été effectuée soit en déterminant l'intervalle entre les minimums d'émission relative de lumière sur plusieurs jours ou par transformation de Fourier. Les deux méthodes ont produit une estimation de période pratiquement identique sur une gamme de périodes circadiennes. La puissance est rapportée en CE
Delta (t+1 h), qui est présentée comme la concentration micromolaire efficace qui a induit un prolongement de la période de 1 heure. Les données ont été analysées par ajustement d'une courbe hyperbolique aux données exprimées en changement de période (ordonnée) en fonction de la concentration du composé à tester (abscisse) dans le logiciel XLfitTM et la CE Delta (t+1 h) a été interpolée à partir de cette courbe.

Le tableau 4 ci-dessous présente les CE Delta (t+1 h) pour quelques composés selon l'invention.

-49-Tableau 4 Composé N CE Delta (t+1 h) (nM) Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CE
5 Delta (t+1 h) (concentration micromolaire efficace qui a induit un prolongement de la période de 1 heure) comprises entre 1 nM et 2 pM.

En inhibant les enzymes CKlepsilon et/ou de CKldelta, les composés objets de l'invention modulent la rythmicité circadienne, et peuvent être utiles pour le traitement 10 des désordres liés au rythme circadien.

Les composés selon l'invention peuvent notamment être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les désordres du sommeil ; les troubles du rythme circadien, tels que notamment ceux dus au décalage horaire, au travail posté.
Parmi les troubles du sommeil, on distingue notamment les troubles primaires du sommeil tels que la dyssomnie (par exemple l'insomnie primaire), la parasomnie, l'hypersomnie (par exemple la somnolence excessive), la narcolepsie, les troubles du sommeil liés à l'apnée du sommeil, les troubles du sommeil liés au rythme circadien et les dyssomnies non spécifiées par ailleurs, les troubles du sommeil associés à
des troubles médicaux/psychiatriques.

Les composés objets de l'invention provoquent également un déplacement de la phase circadienne et une telle propriété peut être utile dans le cadre d'une monothérapie ou une thérapie combinée potentielle cliniquement efficace pour les troubles de l'humeur.
Parmi les troubles de l'humeur, on distingue notamment les troubles dépressifs (dépression unipolaire), les troubles bipolaires, les troubles de l'humeur dus à une affection médicale générale ainsi que les troubles de l'humeur induits par des substances pharmacologiques.

-50-Parmi les troubles bipolaires, on distingue notamment les troubles bipolaires I et troubles bipolaires 11, dont notamment les troubles affectifs saisonniers.

Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité circadienne, peuvent être utiles dans le traitement des troubles anxieux et dépressifs dus en particulier à une altération sur la sécrétion de CRF.
Parmi les troubles dépressifs, on distingue notamment les troubles dépressifs majeurs, troubles dysthymiques, les troubles dépressifs non spécifiés par ailleurs.

Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité circadienne, peuvent être utiles pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les maladies liées à la dépendance à des substances d'abus telles que la cocaïne, la morphine, la nicotine, l'éthanol, le cannabis.

En inhibant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter des maladies reliées à l'hyperphosphorylation de la protéine tau, notamment la maladie d'Alzheimer.

Ces médicaments trouvent également leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales.

Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des tumeurs liquides telles que les leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastasiques, des carcinomes et cancers, en particulier : cancer du sein ; cancer du poumon ; cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum ; cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx ; cancer de l'cesophage ; cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas ; cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et vessie ; cancers du tractus génital féminin y compris cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome ;
cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ;

-51 -cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies, (Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL)) chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses.

Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à
traiter les maladies inflammatoires, telles que notamment les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la caséine kinase 1 epsilon et/ou de la caséine kinase 1 delta.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.

-52-Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intra trachéale, intra nasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra trachéale, intraoculaire, intra nasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

-53-La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims (19)

1. Composé de formule générale (I) dans laquelle :

- R2 représente un groupe thiènyle ou un groupe furanyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1-6 alkyle ;

- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3 alkyle, -NR4R5 ou C1-4 alkyloxy ;

- A représente un groupe C1-7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R a ;
- B représente un groupe C1-7-alkylène éventuellement substitué par un groupe R b ;
- L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe R
c ou R d, soit un atome de carbone substitué par un groupe R e1 et un groupe R d ou deux groupes R e2 ;

les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R f identiques ou différents l'un de l'autre R a, R b et R c sont définis tels que :
deux groupes R a peuvent former ensemble un groupe C1-6-alkylène ;
R a et R b peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-6-alkylène;
R a et R c peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-6-alkylène ;
R b et R c peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-6-alkylène ;

R d représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyl-C1-6-alkyle, C1-6-alkylthio-C-1-6-alkyle, C1-6-alkyloxy-C1-6-alkyle, C1-6-fluoroalkyle, benzyle, hydroxy-C1-6-alkyle ;

Re1 représente un groupe -NR4R5 ou une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, la monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor et les groupes C1-6-alkyle, C1-6-alkyloxy, hydroxyle ;

Deux Re2 forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine cyclique comportant éventuellement un atome d'oxygène, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes R f identiques ou différents l'un de l'autre ;

R f représente un groupe C1-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-C1-6-alkyle, C1-6-alkyloxy-C1-6-alkyle, hydroxy-C1-6-alkyle, C1-6-fluoroalkyle ou phényle ;

R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-C1-6-alkyle ;

- R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe un groupe C1-6-alkyle ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

2. Composé de formule générale (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
R2 représente un groupe thiènyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes C1-6-alkyle.

3. Composé de formule générale (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
R2 représente un groupe furanyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-6-alkyle.

4. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que :

R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes C1-3 alkyle, -N R4R5, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4-alkyle.

5. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que :
R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène.

6. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que :
- A représente un groupe C1-7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R a ;
- B représente un groupe C1-7-alkylène éventuellement substitué par un groupe R b ;
- L représente soit un atome d'azote éventuellement substitué par un groupe R
c ou R d, soit un atome de carbone substitué par un groupe Re1 et un groupe R d ou deux groupes Re2 ;
les atomes de carbone de A et de B étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R f identiques ou différents l'un de l'autre;
R a, R b et R c sont définis tels que :
deux groupes R a peuvent former ensemble un groupe C1-6-alkylène ;
R a et R b peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-6-alkylène;
R a et R c peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-6-alkylène ;
R b et R c peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C1-6-alkylène ;
R d représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et les groupes C1-6-alkyle, hydroxy-C1-6-alkyle ;
Re1 représente une monoamine cyclique ;
Deux Re2 forment avec l'atome de carbone qui les porte une monoamine, cette monoamine cyclique étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes R f identiques ou différents l'un de l'autre ;
R f représente un groupe C1-6-alkyle, , hydroxy-C1-6-alkyle.

7. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que :
l'amine cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe pipérazinyle, hexahydro-pyrrolopyrrolyle, octahydropyrrolopyridinyle, diaza-spiro-undécyl, pyrrolidinyl-pipéridinyle, éventuellement subsituté par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe C1-6-alkyle, hydroxy-C1-6-alkyle.

8. Composé de formule générale (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que :
- R2 représente un groupe thièn-2-yle, 5-méthyl-thièn-2-yle, 5-chloro-thièn-2-yle, thièn-3-yle, 2,5-diméthyl-thièn-3-yle, 2,5-dichloro-thièn-3-yl, furan-2-yle ; 5-méthyl-furan-2-yle ; furan-3-yle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène,un groupe méthyle ou -NH2 ;
- R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène ;
- l'amine cyclique formée par -N-A-L-B- représente un groupe pipérazin-1-yle, méthyl-pipérazin-1-yl, 4-méthyl-pipérazin-1-yle, 3,3-diméthyl-pipérazin-1-yle , (cis)-3,5-diméthyl-pipérazin-1-yle, 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl, 4-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)pipérazin-1-yle, (cis)-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl, (cis)-5-méthyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yle, octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yle, 2,9-diaza-spiro[5.5]undéc-9-yle, 4-pyrrolidin-1-yl-pipéridin-1-yle ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle R2, R3, R7 et R8 sont tels que définis selon la revendication 1 et X6 représente un halogène, avec une amine de formule générale (lla) dans laquelle A, L et B sont tel que définis selon la revendication 1.

10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (V) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis selon la revendication 1 et X3 représente un halogène choisi parmi le brome et l'iode, avec un dérivé de pyridine de formule générale (IIIa) dans laquelle R3 est tel que défini selon la revendication 1 et M représente un groupe choisi parmi les groupes trialkylstannyle, dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle.

11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 et dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (VI) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1, avec un composé de formule générale (VIa) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle et avec un chloroformiate d'alkyle dans lequel le groupement alkyle représente un C1-6-alkyle pour obtenir un composé e formule générale (VIII) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1, le groupement alkyle représente un C1-6-alkyle et dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle, ledit composé de formule générale (VIII) étant ensuite oxydé.

12. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise un couplage métallocatalysé
entre un dérivé de 2-bromo-3-pyridin-imidazo[1,2-b]pyridazine de formule générale (X) dans laquelle R3, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis selon la revendication 1, et un dérivé de thiènyle ou de furanyle de formule générale M-R2 (Xa) où R2 est tel que défini selon la revendication 1 et M représente un groupe choisi parmi les groupes trialkylstannyle, dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle.

13. Composé de formule (II) dans laquelle R2, R3, R7 et R8 sont tels que définis selon la revendication 1 et X6 représente un halogène.

14. Composé de formule (V) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis selon la revendication 1 et X3 représente un halogène choisi parmi le brome et l'iode.

15. Composé de formule (VIII) dans laquelle R2, A, L, B, R7 et R8 sont définis selon la revendication 1 et dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle.

16. Composé de formule (X) dans laquelle R3, A, L, B, R7 et R8 sont tels que définis selon la revendication 1.

17. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

18. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

19. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des désordres du sommeil, des troubles du rythme circadien, des troubles de l'humeur, des troubles anxieux et dépressifs, des maladies liées à
la dépendance à des substances d'abus, des maladies reliées à
l'hyperphosphorylation de la protéine tau, des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules ou des maladies inflammatoires.