JP2012512852A - ６−シクロアミノ−２−チエニル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンおよび６−シクロアミノ−２−フラニル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンの誘導体、その調製ならびに治療的用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する６−シクロアミノ−２−チエニル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンおよび６−シクロアミノ−２−フラニル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンの誘導体に関する。本発明はまた、その調製方法、ならびにカゼインキナーゼ１イプシロンおよび／またはカゼインキナーゼ１デルタが関与する疾病の治療または予防における治療的用途に関する。

Description

本発明は、６−シクロアミノ−２−チエニル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび６−シクロアミノ−２−フラニル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの誘導体、その調製、ならびにカゼインキナーゼ１イプシロンおよび／またはカゼインキナーゼ１デルタが関与する疾患の治療または予防におけるその治療的使用に関する。

本発明の対象は、一般式（Ｉ）に対応する化合物

［式中、
Ｒ_２は、ハロゲン原子およびＣ_１−６−アルキル基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されるチエニル基またはフラニル基であり；
Ｒ_３は、水素原子、またはＣ_１−３−アルキル、−ＮＲ_４Ｒ_５もしくはＣ_１−４−アルキルオキシ基であり；
Ａは、１または２個のＲ_ａ基により任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基であり；
Ｂは、Ｒ_ｂ基により任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基であり；
Ｌは、Ｒ_ｃまたはＲ_ｄ基により任意に置換される窒素原子と、Ｒ_ｅ１基およびＲ_ｄ基または２個のＲ_ｅ２基により置換される炭素原子のいずれかであり；
ＡおよびＢの炭素原子は、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲ_ｆ基により任意に置換されており；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは：
２個のＲ_ａ基は、一緒になってＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
Ｒ_ａおよびＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
ものと定義され；
Ｒ_ｄは、水素原子、ならびにＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルチオ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−フルオロアルキル、ベンジルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から選択される基であり；
Ｒ_ｅ１は、−ＮＲ_４Ｒ_５基または酸素原子を任意に含む環式モノアミンであり、該環式モノアミンは、フッ素原子、ならびにＣ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルオキシおよびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されており；
２個のＲ_ｅ２は、これらの基を担持する炭素原子とともに、酸素原子を任意に含む環式モノアミンを形成しており、この環式モノアミンは、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲ_ｆ基により任意に置換されており；
Ｒ_ｆは、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−フルオロアルキルまたはフェニル基であり；
Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子、またはＣ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルもしくはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基を表し；
Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−６−アルキル基である。］である。

式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、これらの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにさらにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。そのような付加塩は、本発明の一部を形成する。これらの塩は、有利には、医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１個以上の水の分子または溶媒との会合または組合せの形態でも存在することができる。そのような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を形成する。

本発明に関して：
用語「Ｃ_ｔ−ｚ」は、ｔおよびｚが１から７の値を有することができ、ｔからｚ個の炭素原子を含有することができる炭素ベース鎖を意味するものとし、例えば、用語「Ｃ_１−７」は、１から７個の炭素原子を含有することができる炭素ベース鎖を意味するものとし；
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を意味するものとし；例えば、Ｃ_１−６−アルキル基は、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭素ベース鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
用語「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の飽和二価アルキル基を意味するものとし；例えば、Ｃ_１−６−アルキレン基は、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の二価炭素ベース鎖、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンであり；
用語「シクロアルキル」は、環式アルキル基を意味するものとし；例えば、Ｃ_３−７−シクロアルキル基は、３から７個の炭素原子の環式炭素ベース基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味するものとし；
用語「環式モノアミン」は、１個の窒素原子を含む飽和環式炭素ベース鎖を意味するものとし；
用語「ヒドロキシアルキル」は、水素原子がヒドロキシル基により置換されたアルキル基を意味するものとし；
用語「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味するものとし；
用語「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を意味するものとし；
用語「フルオロアルキル」は、１個以上の水素原子がフッ素原子により置換されたアルキル基を意味するものとし；
用語「フルオロアルキルオキシ」は、１個以上の水素原子がフッ素原子により置換されたアルキルオキシ基を意味するものとし；
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものとし；
用語「アリール」は、６から１０個の間の炭素原子を含有する単環または二環式の芳香族基を意味するものとする。アリール基の例として、フェニルまたはナフチル基を挙げることができる。

Ｎ、Ａ、ＬおよびＢにより形成されている環式アミンまたはジアミンの非限定的な例として、特に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、アザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタン、アザビシクロノナン、アザオキソビシクロヘプタン、アザチアビシクロヘプタン、アザオキソビシクロオクタン、アザチアビシクロオクタン；ピペラジン、ホモピペラジン、ジアザシクロオクタン、ジアザシクロノナン、ジアザシクロデカン、ジアザシクロウンデカン、オクタヒドロピロロピラジン、オクタヒドロピロロジアゼピン、ヘキサヒドロピロロピロール、オクタヒドロピロロピリジン、デカヒドロナフチリジン、ジアザビシクロヘプタン、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロノナン、ジアザスピロヘプタン、ジアザスピロオクタン、ジアザスピロノナン、ジアザスピロデカン、ジアザスピロウンデカンおよびオキサジアザスピロウンデカンを挙げることができる。

本発明の対象である化合物の内で、第１の化合物群は、
Ｒ_２が、ハロゲン原子およびＣ_１−６−アルキル基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されるチエニル基であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である化合物の内で、第２の化合物群は、
Ｒ_２が、塩素原子およびメチル基から選択される、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上の置換基により任意に置換されるチエニル基であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である化合物の内で、第３の化合物群は、
Ｒ_２が、ハロゲン原子およびＣ_１−６−アルキル基から選択される、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上の置換基により任意に置換されるフラニル基であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である化合物の内で、第４の化合物群は、
Ｒ_２が、１個以上のＣ_１−６−アルキル基、さらに特定するとメチルにより任意に置換されるフラニル基であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である化合物の内で、第５の化合物群は、
Ｒ_２が、チエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、チエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、２，５−ジクロロチエン−３−イル、フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イルまたはフラン−３−イル基であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である化合物の内で、第６の化合物群は、
Ｒ_３が、水素原子、またはＣ_１−３−アルキルもしくは−ＮＲ_４Ｒ_５基であり；
Ｒ_４およびＲ_５が、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−４−アルキル基であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である化合物の内で、第７の化合物群は、
Ｒ_３が、水素原子、メチル基または−ＮＨ_２基であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である化合物の内で、第８の化合物群は、
Ｒ_７およびＲ_８が、水素原子であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である化合物の内で、第９の化合物群は、
Ａが、１または２個のＲ_ａ基により任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基であり；
Ｂが、Ｒ_ｂ基により任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基であり；
Ｌが、Ｒ_ｃまたはＲ_ｄ基により任意に置換される窒素原子と、Ｒ_ｅ１基およびＲ_ｄ基または２個のＲ_ｅ２基により置換される炭素原子のいずれかであり；
ＡおよびＢの炭素原子は、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲ_ｆ基により任意に置換されており；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが：
２個のＲ_ａ基は、Ｃ_１−６−アルキレン基を一緒になって形成できる；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
Ｒ_ａおよびＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
ものと定義され；
Ｒ_ｄが、水素原子、ならびにＣ_１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から選択される基であり；
Ｒ_ｅ１が、環式モノアミンであり；
２個のＲ_ｅ２が、これらの基を担持する炭素原子とともに、モノアミンを形成しており、この環式モノアミンは、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲ_ｆ基により任意に置換されており；
Ｒ_ｆが、Ｃ_１−６−アルキル基であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である化合物の内で、第１０の化合物群は、
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成される環式アミンが、Ｃ_１−６−アルキル基およびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の基により任意に置換されるピペラジニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、ジアザスピロウンデシルまたはピロリジニルピペリジニル基であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である化合物の内で、第１１の化合物群は、
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成される環式アミンが、ピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルまたは２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である化合物の内で、第１２の化合物群は、
Ｒ_２が、チエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、チエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、２，５−ジクロロチエン−３−イル、フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イルまたはフラン−３−イル基であり；
Ｒ_３が、水素原子、メチル基または−ＮＨ_２基であり；
Ｒ_７およびＲ_８が、水素原子であり；
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成される環式アミンが、ピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イルまたは４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル基であり；
他の置換基が、上記定義の通りである
化合物を含む。

本発明の対象である一般式（Ｉ）の化合物の内で、特に、以下の化合物を挙げることができる：
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−［４−（３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］エタノール；
２−メチル−１−［４−（３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
６−［（ｃｉｓ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
９−（３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−（ピリジン−４−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（５−メチルチエン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（５−メチルチエン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［２−（５−メチルチエン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
２−（５−クロロチエン−２−イル）−６−［（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−｛４−［２−（５−クロロチエン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
２−（５−クロロチエン−２−イル）−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（５−クロロチエン−２−イル）−６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−（６−（ピペラジン−１−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−メチル−１−［４−（３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オール；
６−［（ｃｉｓ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびその三塩酸塩；
９−［３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−（ピリジン−４−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
２−（２，５−ジクロロチエン−３−イル）−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−｛４−［２−（５−メチルフラン−２−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
２−メチル−１−｛４−［２−（５−メチルフラン−２−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール；
２−［４−（２−フラン−３−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］エタノール；
１−［４−（２−フラン−３−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール；
２−（フラン−２−イル）−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−（５−メチルフラン−２−イル）−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−フラン−３−イル−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。

本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物を下記のスキーム１に記載の一般的方法に従って調製することができる。

一般に、スキーム１に説明されている通り、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記定義の通りである一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＩＩ）の３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８は、上記定義の通りであり、ならびにＸ_６は、脱離基、例えばハロゲンを表す］から、一般式（ＩＩａ）のアミン［式中、Ａ、ＬおよびＢは、上記定義の通りである。］による処理により調製することができる。この反応は、反応物質を極性溶媒、例えばペンタノールまたはジメチルスルホキシド中で加熱することにより実施することができる。

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ_６、Ｒ_７およびＲ_８が上記定義の通りである一般式（ＩＩ）の３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＩＩＩ）の３−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ｒ_２、Ｘ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、上記定義の通りであり、ならびにＸ_３は、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン、さらに特定するとヨウ素である。］を、Ｓｔｉｌｌｅまたは鈴木の条件に従って一般式（ＩＩＩａ）のピリジン誘導体［式中、Ｒ_３は、上記定義の通りであり、およびＭは、トリアルキルスタンニル基、最も一般にはトリブチルスタンニル基またはジヒドロキシボリルもしくはジアルキルオキシボリル基、最も一般には４，４，５，５−テトラメチル−１，３，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基である。］と金属触媒カップリングすることにより調製することができる。

Ｓｔｉｌｌｅ法に従ったカップリングは、例えば、触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅の存在下で溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で加熱することにより実施する。

鈴木の法に従ったカップリングは、例えば、触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、鉱物塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下で、溶媒の混合物、例えば、ジオキサンおよび水中で加熱することにより実施する。

一般式（ＩＩＩ）の３−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＩＶ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ｒ_２、Ｘ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、上記定義の通りである。］を位置選択的に臭素化またはヨウ素化することにより得る。この反応は、Ｎ−ブロモもしくはヨードスクシンイミド、または一塩化ヨウ素を介して極性溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノールまたはクロロホルム中で実施することができる。

一般式（ＩＶ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、当業者に公知であり（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２），３９（４），７３７−７４２）または当業者に公知の方法により類推して調製することができる。

または、スキーム２によれば、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記定義の通りである一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（Ｖ）の３−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上記定義の通りであり、ならびにＸ_３は、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン、さらに特定するとヨウ素である。］と、上記定義の一般式（ＩＩＩａ）のピリジン誘導体との間のＳｔｉｌｌｅまたは鈴木の条件に従う金属触媒カップリングにより調製することができる。

一般式（Ｖ）の３−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＶＩ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上記定義の通りである。］を位置選択的に臭素化またはヨウ素化することにより得る。この反応は、Ｎ−ブロモもしくはヨードスクシンイミド、または一塩化ヨウ素を介して極性溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノールまたはクロロホルム中で実施することができる。

Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記定義の通りである一般式（ＶＩ）の３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＶＩＩ）のピリダジン−３−イルアミン誘導体［式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上記定義の通りである。］と、一般式（ＶＩＩａ）の２−ブロモ、クロロまたはヨードエタン−１−オン誘導体［式中、Ｒ_２は、上記定義の通りであり、およびＸは、臭素、塩素またはヨウ素原子である。］との間の縮合により調製する。

反応は、反応物質を極性溶媒、例えばエタノールまたはブタノール中で加熱することにより実施することができる。

一般式（ＶＩＩ）のピリダジン−３−イルアミン誘導体は、当業者に公知であり（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），５１（１２），３５０７−３５２５）、または当業者に公知の方法により類推して調製することができる。

具体的には、スキーム３によれば、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記定義の通りであり、ならびにＲ_３が水素原子またはＣ_１−３−アルキル基である一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、上記定義の一般式（ＶＩ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体から２段階で調製することができる。

このように、一般式（ＶＩ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を、一般式（ＶＩａ）のピリジン誘導体［式中、Ｒ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基である。］およびアルキルクロロホルマート［式中、アルキル基は、Ｃ_１−６−アルキルである。］、例えばエチルクロロホルマートの混合物と反応させることにより、一般式（ＶＩＩＩ）の誘導体［式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上記定義の通りであり、ならびにＲ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基である。］をもたらす。次いで、一般式（ＶＩＩＩ）の誘導体を、オルトクロラニルを使用して溶媒、例えばトルエン中で酸化してＲ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記定義の通りであり、ならびにＲ_３が水素原子またはＣ_１−３−アルキル基である一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を生じさせる。

最後に、スキーム４によれば、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８が上記定義の通りである一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（Ｘ）の２−ブロモ−３−ピリジンイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ｒ_３、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上記定義の通りである。］と、一般式（Ｘａ）のチエニルまたはフラニル誘導体［式中、Ｒ_２およびＭは、上記定義の通りである。］との間の上記定義のＳｔｉｌｌｅまたは鈴木の条件に従う金属触媒カップリングにより調製することができる。

一般式（Ｘ）の２−ブロモ−３−ピリジンイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＸＩ）の２−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上記定義の通りである。］と、上記定義の一般式（ＩＩＩａ）のピリジン誘導体との間の上記定義のＳｔｉｌｌｅまたは鈴木の条件に従う位置選択的金属触媒カップリングにより得られる。

一般式（ＸＩ）の２−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＸＩＩ）の２−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上記定義の通りである。］のヨウ素化により得られる。この反応は、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたは一塩化ヨウ素を介して極性溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノールまたはクロロホルム中で実施することができる。

一般式（ＸＩＩ）の２−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、一般式（ＸＩＩＩ）の２−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［式中、Ｒ_７およびＲ_８は、上記定義の通りであり、ならびにＸ_６は、脱離基、例えばハロゲンである。］から、Ａ、ＬおよびＢが上記定義の通りである一般式（ＩＩａ）のアミンによる処理により得られる。この反応は、反応物質を極性溶媒、例えばペンタノールまたはジメチルスルホキシド中で加熱することにより実施することができる。

一般式（ＸＩＩＩ）の２−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、当業者に公知であり、または文献（ＷＯ２００９／０３７３９４）に記載の方法により類推して調製することができる。

ある場合において、Ｎ、Ｌ、ＡおよびＢにより形成されるアミンが第２の第２級または第３級アミンを含む一般式（Ｉ）の６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、それぞれ、対応する第１級または第２級アミンから、当業者に慣用の方法に従ってアルキル化または還元的アミノ化により調製することができる。

上記において、用語「脱離基」は、電子対の離脱によるヘテロリシス結合破壊により分子から容易に開裂させることができる基を意味するものとする。従って、この基は、例えば、置換反応において別の基により容易に置き換えることができる。そのような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えば、メシル、トシル、トリフラート、アセチルなどである。脱離基の例、およびさらにその調製についての参照は、“Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３１０−３１６頁に挙げられている。

保護基
上記定義の一般式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物について、Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ基が第１級または第２級アミン官能基を含む場合において、この官能基は、合成の間、保護基、例えばベンジルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルにより任意に保護することができる。

以下の実施例は、本発明による一部の化合物の調製を記載する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を説明するために機能するにすぎない。例示化合物の番号は、若干数の本発明による化合物の化学構造および物性をそれぞれ説明する以下の表１に挙げられている番号を指す。

（化合物番号１）：６−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

段階１．１． ６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミン

３−アミノ−６−クロロピリダジン２．００ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルバルデヒド８．８ｇ（７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃において５時間加熱する。冷却した後、混合物をアルミナカラム上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９８／２）により実施し、ジエチルエーテル中で粉砕し、乾燥させた後、黄色固体の形態の生成物１．２ｇを生じさせる。

得られた固体１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解させ、４Ｎ硫酸水溶液１８ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）により８０℃において２時間処理する。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加することにより媒体を中和する。溶媒を減圧下で蒸発除去し、残留物をクロロホルムにより粉砕し、溶液を濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９０／１０／１）により実施して褐色油状物の形態の６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミン０．５３ｇを生じさせ、結晶化する。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；４．２（幅広シグナル，２Ｈ）；３．４（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。

段階１．２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート

トリエチルアミン０．４１ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート０．６４ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したピペラジン−１−イルピリダジン−３−イルアミン０．５２ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に添加する。混合物を１時間撹拌し、周囲温度に戻しておき、次いで水１００ｍｌを添加し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機溶液を疎水性濾過カートリッジ上で分離し、溶媒を減圧下で蒸発除去する。ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、乾燥させた後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート０．４８ｇを黄色粉末の形態で単離する。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．００（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；４．４（幅広シグナル，２Ｈ）；３．６（ｍ，４Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。

段階１．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート

２−ブロモ−１−（チエン−２−イル）エタノン０．８８ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を、１００℃に加熱したｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート１．００ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール１００ｍｌ溶液に添加する。混合物を３０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機溶液を分離し硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。石油エーテル中ですすいだ後、生成物１．２ｇを黄色固体の形態で単離する。

前記生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９５／５／０．５）により実施してベージュ色固体の形態のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート１．０ｇを得る。

融点 １６５−１６７℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．６（ｍ，４Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。

段階１．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート

エチルクロロホルマート２．６ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート１．０４ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）のピリジン８．７ｍｌ懸濁液に、０℃の温度を維持しながらアルゴン下で滴加する。続いて、不均一媒体を周囲温度に戻しておく。２時間半撹拌した後、懸濁液を０℃に再度冷却し、エチルクロロホルマート２．６ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）を再度添加する。添加した後、反応物を周囲温度に戻しておき、反応物を１８時間放置する。混合物をジクロロメタンにより希釈し、水中に注ぐ。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去する。得られた褐色固体（１．４ｇ）をアセトニトリル約３０ｍｌから再結晶させ、濾過し、ジエチルエーテルによりすすいで、乾燥させた後、固体の形態のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート１．１０ｇを生じさせる。

融点 １５５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ）；７．３（ｍｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；４．９（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；３，４５（ｍ，４Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階１．５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート

オルトクロラニル０．５５４ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍｌ溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート１．１０ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）のトルエン５０ｍｌ溶液に添加する。１時間撹拌した後、溶液を水酸化ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮して非晶質固体１．１ｇを生じさせる。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９４／４／０．４）により実施し、ジエチルエーテルから結晶化させ、乾燥させた後、淡黄色固体の形態のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート０．６７ｇを生じさせる。

融点 ２２３−２２６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８０（ｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階１．６． ６−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

トリフルオロ酢酸２．２ｍｌを、０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートのジクロロメタン３５ｍｌ溶液にゆっくりと添加し、溶液を周囲温度において２時間撹拌する。次いで、溶液を水酸化ナトリウムの水溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相をジクロロメタンにより洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮する。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９２／８／０．８）により実施して淡黄色固体０．４７ｇを生じさせる。ブタノール数ｍｌを含有するアセトニトリル２０ｍｌから結晶化させ、次いで乾燥させた後、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３６ｇを単離する。

融点 ２１７−２２０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７５（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；３．０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｓｌ，１Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号９）：３−（ピリジン−４−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

段階２．１． ６−クロロ−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

２−ブロモ−１−（チエン−３−イル）エタノン５．００ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−クロロピリダジン２．６３ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）のブタノール１５０ｍｌ溶液に分けて添加し、混合物を９０℃において３時間加熱する。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発除去し、残留物をクロロホルムにより取り、溶液を水酸化ナトリウムの水溶液により中和する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を蒸発させた後に褐色固体を生じさせる。固体をイソプロパノールおよびジイソプロピルエーテル（１／１）７５ｍｌの混合物中で粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させた後、暗ベージュ色固体の形態の６−クロロ−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．６９ｇを生じさせる。

融点 ２２３−２２５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階２．２． ６−クロロ−３−ヨード−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

塩化ヨウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液２０．４ｍｌ（２０．４ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．４５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム２００ｍｌ溶液に周囲温度において添加する。２０分間反応させた後、さらなる塩化水素のジクロロメタン１Ｍ溶液２０．４ｍｌ（２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１５分間継続させる。次いで、溶液を重炭酸カリウムの飽和溶液に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液を添加することにより混合物を脱色させる。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮し、帯黄色固体を生じさせ、この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンにより実施して黄色固体の形態の６−クロロ−３−ヨード−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．２４ｇを生じさせる。

融点 ２０５−２０９℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階２．３． ６−クロロ−３−ピリジン−４−イル−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

炭酸セシウム６．７ｇ（２１ｍｍｏｌ）、ならびに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２）０．５０ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を、アルゴンを使用して脱気した後、６−クロロ−３−ヨード−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．４６ｇ（６．８２ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．６７ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）の混合物の、テトラヒドロフランおよび水の混合物（９／１）３２ｍｌに添加する。反応物を１８時間還流下で撹拌する。混合物を塩酸の１Ｎ水溶液３５０ｍｌに注ぎ、水相を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水溶液を使用して水相を塩基性化し、生成物をクロロホルムにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。残留物を５０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９７／３／０．３）により実施して黄色固体の形態の６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．５ｇを生じさせる。

融点：２０８−２１０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８０（ｄ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階２．４． ３−（ピリジン−４−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２５ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）、４−ピロリジン−１−イルピペリジン０．３７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍｌのペンタノール５ｍｌ混合物を、１４０℃において１８時間還流させる。冷却した後、混合物を塩酸の１Ｎ水溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水溶液を使用して水相を塩基性化し、生成物をクロロホルムにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９５／５／０．５）により実施し、アセトニトリル１５ｍｌから結晶化させ、濾過し、乾燥させた後、ベージュ色粉末の形態の３−（ピリジン−４−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２６ｇを生じさせる。

融点：８５℃（転移）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６５（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，２Ｈ）；２．９（ｔ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号５）：２−メチル−１−［４−（３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）（ピペラジン−１−イル）］プロパン−２−オール

６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２５ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−［ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オール０．３８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ）のペンタノール５ｍｌ混合物を、１４０℃において１８時間還流させる。次いで、反応媒体を冷却し、混合物を塩酸の１Ｎ水溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水溶液を使用して水相を塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９５／５／０．５）により実施し、アセトニトリル１５ｍｌから結晶化させ、濾過し、乾燥させた後、ベージュ色粉末の形態の２−メチル−１−［４−（３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］１−プロパン−２−オール０．１９ｇを生じさせる。

融点：１６５−１６８℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７５（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；３．５０（ｄ，４Ｈ）；２．８（ｍ，５Ｈ）；２．５０（ｓ，２Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号７）：６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３０ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ１５９８７７−３６−８）０．６５ｇ（２．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１６ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ）のペンタノール５ｍｌ混合物を、１５０℃において１８時間還流させる。反応媒体を冷却し、３Ｎ塩酸水溶液（１５ｍｍｏｌ）５ｍｌを添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで水により希釈する。水相を酢酸エチルにより洗浄し、次いでアンモニア水溶液を使用して塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９４／６／０．６）により実施し、ジエチルエーテル３５ｍｌから結晶化させ、濾過し、乾燥させた後、帯白色粉末の形態の６−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１８６ｇを生じさせる。

融点：１７６−１７９℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７０（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；３．５（ｍ，５Ｈ）；３，０５（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｓ，１Ｈ）；１．９−１．５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号１４）：２−｛４−［２−（５−クロロチエン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（ピペラジン−１−イル｝｝エタノール
段階５．１． ６−クロロ−２−（５−クロロチエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

３−アミノ−６−クロロピリダジン６．７６ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（５−クロロチエン−２−イル）エタノン１５．０ｇ（６２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール２８０ｍｌに分けて添加し３時間還流させる。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発除去し、橙色様の黄色残留物をクロロホルムにより取り、溶液をアンモニア水溶液により中和する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を蒸発させた後、褐色固体を生じさせる。固体をアセトニトリル１００ｍｌ中で粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させた後、暗ベージュ色固体の形態の６−クロロ−２−（５−クロロチエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン６．０ｇを生じさせる。

融点 ２２６−２３０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階５．２． ６−クロロ−３−ヨード−２−（５−クロロチエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび６−クロロ−３−クロロ−２−（５−クロロチエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

塩化ヨウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液２８．９ｍｌ（２８．９ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−（５−クロロチエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン４．３０ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）の、クロロホルムおよびメタノールの混合物（９／１）４００ｍｌ溶液に周囲温度において添加する。２時間反応させた後、さらなる塩化ヨウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液２８．９ｍｌ（２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１時間継続させる。次いで、溶液を重炭酸カリウムの飽和溶液中に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液を添加することにより混合物を脱色させる。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮して帯黄色固体を生じさせ、この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタンにより実施し、アセトニトリル１００ｍｌ中で粉砕し、濾過し、乾燥させた後、黄色固体の形態の６−クロロ−３−ヨード−２−（５−クロロチエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび６−クロロ−３−クロロ−２−（５−クロロチエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの混合物（約４／６）５．９ｇを生じさせる。

Ｍ＋Ｈ＝３９５および３０３
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：８．３０および８．２０（ｄおよびｄ，１Ｈ）；７．８５および７．６５（ｄおよびｄ，１Ｈ）；７．４８および７．５４（ｄおよびｄ，１Ｈ）；７．２６および７．２８（ｄおよびｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階５．３． ６−クロロ−２−（５−クロロチエン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

炭酸セシウム５．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）、ならびに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２）０．３７ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を、アルゴンを使用して脱気した後、前段階において得られた６−クロロ−３−ヨード−２−（５−クロロチエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび６−クロロ−３−クロロ−２−（５−クロロチエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（約４／６）５．０５ｇ（推定５ｍｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．２６ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）との、テトラヒドロフランおよび水の混合物（９０／１０）１５０ｍｌ混合物に添加する。反応物を１８時間還流下で撹拌する。混合物を塩酸の１Ｎ水溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水溶液を使用して水相を塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。残留物を１１０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９８／２／０．２）により実施して黄色固体の形態の６−クロロ−２−（５−クロロチエン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．８０ｇを生じさせる。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８０（ｄ，２Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階５．４． ２−｛４−［２−（５−クロロチエン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（ピペラジン−１−イル）｝エタノール

６−クロロ−２−（５−クロロチエン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２０ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（ＣＡＳ１０３−７６−４）０．６５ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のペンタノール３ｍｌ混合物を、１４５℃において２４時間還流させる。反応媒体を冷却し、３Ｎ塩酸水溶液（１５ｍｍｏｌ）５ｍｌを添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで水により希釈する。水相をジエチルエーテルにより洗浄し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウムにより塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。残留物を５０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９３／７／０．７）により実施し、アセトニトリル２０ｍｌから結晶化させ、濾過し、乾燥させた後、ベージュ色固体の形態の２−｛４−［２−（５−クロロチエン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］（ピペラジン−１−イル）｝エタノール０．１７ｇを生じさせる。

融点：２１６−２１８℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６５（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号２０）：６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
段階６．１． ６−クロロ−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

３−アミノ−６−クロロピリダジン５．３０ｇ（４０．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（チエン−３−イル）エタノン（ＣＡＳ１４６８−８２−２）１０ｇ（４９ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール２５０ｍｌに分けて添加し２時間還流させる。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、橙色様の固体残留物をクロロホルムにより取り、溶液をアンモニア水溶液により中和する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を蒸発させた後、橙色様の褐色固体１２ｇを生じさせる。固体をジイソプロピルエーテルおよびイソプロパノール１００ｍｌ中で粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させた後、橙色様のベージュ色固体の形態の６−クロロ−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン５．２ｇを生じさせる。

融点 ２０３−２０５℃
^１Ｈ ＮＭＲ ^１Ｈ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｔ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階６．２． ６−クロロ−３−ヨード−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

塩化ヨウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液２１．９ｍｌ（２１．９ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン３．６９ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）の、クロロホルムおよびメタノールの混合物（９／１）１７０ｍｌ溶液に周囲温度において添加する。１時間半反応させた後、クロロホルム１００ｍｌおよびさらなる塩化ヨウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液２１．９ｍｌ（２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１時間継続させる。次いで、溶液を重炭酸カリウムの飽和溶液中に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液を添加することにより混合物を脱色させる。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮して橙色様の固体を生じさせ、この固体をアセトニトリル５０ｍｌ中で粉砕し、濾過し、乾燥させることにより精製し、アセトニトリル５０ｍｌ中で粉砕し、濾過し、乾燥させた後、黄色固体の形態の６−クロロ−３−ヨード−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン４．９ｇを生じさせる。

融点：２０３−２０６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：８．３０（ｄｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階６．３． ６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

炭酸セシウム９．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）、ならびに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２）０．６８ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を、アルゴンを使用して脱気した後、６−クロロ−３−ヨード−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン３．３５ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン（ＣＡＳ１８１２１９−０１−２）２．２８ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよび水の混合物（９／１）１２０ｍｌ混合物に添加する。混合物を１８時間還流下で撹拌し、次いで塩酸の１Ｎ水溶液３５０ｍｌに注ぎ、水相を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水溶液を使用して水相を塩基性化し、生成物をクロロホルムにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。残留物を９０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９７／３／０．３）により実施し、ジイソプロピルエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥させた後、黄色固体の形態の６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．７５ｇを生じさせる。

融点：２２５−２３１℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：８．８０（ｄ，２Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階６．４． ６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（チエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３５０ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（ＣＡＳ１４１４４９−８５−６）０．４７５ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）のペンタノール５ｍｌ混合物を、１５０℃において２４時間還流させる。反応媒体を冷却し、次いで３Ｎ塩酸水溶液（１５ｍｍｏｌ）約５ｍｌを添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで水により希釈する。水相を酢酸エチルにより洗浄し、次いでアンモニア水溶液を使用して塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。得られた褐色油状物を３５ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９０／１０／１）により実施し、アセトニトリル１５ｍｌから結晶化させ、濾過し、乾燥させた後、ベージュ色固体の形態の６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−チエン−３−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２３５ｇを生じさせる。

融点：１９６−１９８℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７０（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｄｄ，２Ｈ）；３．２０（ｄｄ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｄｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号３２）：２−（フラン−２−イル）−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
段階７．１． ６−クロロ−２−（フラン−２−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

Ｎ−ヨードスクシンイミド３．３９ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−（フラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２００２，３９，４，７３７）５．４９ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２００ｍｌ溶液に６０℃で添加する。２時間撹拌した後、さらなるＮ−ヨードスクシンイミド１．４１ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱およびさらには撹拌をさらに２時間継続させる。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、残留物を水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液中に取る。次いで、ジクロロメタンを添加し、混合物をチオ硫酸ナトリウムにより、（赤色から淡黄色に）脱色するまで分けて添加し、激しく撹拌しながら処理する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮して黄色固体を生じさせ、この固体をシリカゲル１５０ｇおよび１２０ｇのカラム上でのクロマトグラフィーの２回の連続ラウンドにより精製し、溶出をジクロロメタンにより、ならびにジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９８／２／０．２）により実施し、固体の形態の、１２％の６−クロロ−２−（５−ヨードフラン−２−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを含有する６−クロロ−２−（フラン−２−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．９ｇを生じさせる。

融点 ２６０−２６３℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階７．２． ６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（フラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

炭酸セシウム４．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）、ならびに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２）０．３６ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を、アルゴンを使用して脱気した後、６−クロロ−２−（フラン−２−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．９０ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．２９ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよび水の混合物（９／１）４０ｍｌ混合物に添加する。反応物を２５時間還流下で撹拌する。混合物を塩酸の１Ｎ水溶液１００ｍｌに注ぎ、水相を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水溶液を使用して水相を塩基性化し、生成物をクロロホルムにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。固体褐色残留物を４０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９８／２／０．２）により実施し、アセトニトリルから再結晶させ、濾過し、乾燥させた後、生綿様黄色固体の形態の６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（フラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．６７ｇを生じさせる。

融点：２１３−２１５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８５（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。

段階７．３． ２−（フラン−２−イル）−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）−２−（フラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３００ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−オクタヒドロ−２−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＣＡＳ１７２７３９−０３−６）０．２５５ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０１ｍｍｏｌ）のペンタノール５ｍｌ混合物を、１５０℃において１８時間還流させる。次いで、反応媒体を冷却する。混合物を塩酸の１Ｎ水溶液６０ｍｌに注ぎ、水相を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水溶液を使用して水相を塩基性化し、生成物をクロロホルムにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。残留物を４０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９０／１０／１）により実施し、アセトニトリルから再結晶させ、濾過し、乾燥させた後、ベージュ色粉末の形態の２−（フラン−２−イル）−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．２８ｇを生じさせる。

融点：１６２−１６４℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７５（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｍ，２Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；３．７（ｍ，２Ｈ）；３．４（ｄｄ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物番号２５）：２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
段階８．１． ４−［２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒド

１−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−２−ブロモエタノン３．０２ｇ（１６ｍｍｏｌ）、４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルバルデヒド４．４７ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール１０ｍｌ混合物を、マイクロ波反応器内で１４０℃において３０分間加熱する。次いで、混合物を水により希釈し、生成物を酢酸エチルにより抽出する。次いで、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下でシリカゲル８ｇにより蒸発除去する。次いで、生成物を８０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン中０から１０％のメタノールの勾配により実施して、わずかに黄色の固体の形態の４−［２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒド１．８１ｇを生じさせる。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；３．４−３．８（ｍ，８Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）。

段階８．２． ４−［２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒド

Ｎ−ヨードスクシンイミド２．７ｇ（１２ｍｍｏｌ）を、４−［２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒド３．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム８０ｍｌ溶液に分けて添加する。混合物を周囲温度において２時間撹拌し、次いで混合物をジクロロメタンにより希釈し、溶液をチオ硫酸ナトリウムの水溶液および塩化ナトリウムの飽和溶液により洗浄する。硫酸ナトリウムで脱水させ、シリカゲルを添加した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物を８０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン中０から１０％のメタノールの勾配により実施して４−［２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒド３．３５ｇを生じさせる。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；３．４７−３．８（ｍ，８Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）。

段階８．３． ４−［２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒド

４−［２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒド０．３９８ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２）７．５ｍｇ、２−メチルピリジン−４−ボロン酸０．１３２ｇ（１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２Ｍ水溶液３ｍｌの１，４−ジオキサン１２ｍｌ混合物を、マイクロ波反応器内で１１５℃において２０分間加熱する。次いで、混合物を塩化ナトリウムの飽和水溶液５ｍｌと酢酸エチル４０ｍｌとの間で分別する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下でシリカゲル１．５ｇにより蒸発除去する。次いで、生成物を１０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン中０から１０％のメタノール勾配により実施して４−［２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒド０．２９５ｇを生じさせる。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；３．７３（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，６Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）。

段階８．４． ２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

４−［２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒド０．２５５ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３．５ｍｌおよび硫酸１ｍｌ溶液を、マイクロ波反応器内で１０５℃において１０分間加熱する。アンモニア水溶液を添加することにより媒体を塩基性化し、生成物を酢酸エチルにより抽出する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下でシリカゲル１ｇにより蒸発除去する。次いで、生成物を４ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン中０から１０％のメタノールおよび１％のアンモニア水溶液勾配により実施して２−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．１９５ｇを生じさせる。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．０（ｍ，４Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；２．１（ｓ，３Ｈ）。

（化合物番号３３）：２−（５−メチルフラン−２−イル）−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
段階９．１． ２−ブロモ−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

２−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＣＡＳ９４４９０２−７５−４）２．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ）−オクタヒドロ−２−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピロール（ＣＡＳ１７２７３９−０３−６）１．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．５ｍｌ（１０．８ｍｍｏｌ）のペンタノール２０ｍｌ混合物を、１５０℃において３日間還流させる。次いで、反応媒体を冷却する。混合物を塩酸の１Ｎ水溶液２０ｍｌに注ぎ、水相を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、２Ｍ水酸化ナトリウムを介して水相を塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。残留物を８０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９３／７／０．７）により実施し、ジイソプロピルエーテルから粉砕し、濾過し、乾燥させた後、淡黄色固体の形態の２−ブロモ−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．６ｇを生じさせる。

融点：１４４−１４６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ_６）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｄｄ，２Ｈ）；３．３０（ｄｄ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階９．２． ２−ブロモ−３−ヨード−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

塩化ヨウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液１８．８ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．４２ｇ（７．５１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（８／２）１５０ｍｌ溶液に添加する。１時間半撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、次いで５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を脱色が起こるまで連続して添加する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮して褐色固体を生じさせ、この固体をアセトニトリル１５ｍｌにより粉砕して帯白色粉末の形態の２−ブロモ−３−ヨード−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．６５ｇを生じさせる。

融点：２０８−２１２℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ_６）δ：７．７５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；３．７０（ｄｄ，２Ｈ）；３．４０（ｄｄ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階９．３． ２−ブロモ−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）およびジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＡＳ８５１２３２−７１−８）０．４３ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を、アルゴンにより脱気した後、２−ブロモ−３−ヨード−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２．６５ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン（ＣＡＳ１８１２１９−０１−２）６．５１ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５，７ｇ（１８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよび水の混合物（９／１）１２０ｍｌ混合物に添加する。反応物を２４時間還流下で撹拌する。混合物を１Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ、水相を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、アンモニア水溶液を介して水相を塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。固体褐色残留物を１５０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９８／２／０．２）により実施し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、濾過し、乾燥させた後、ベージュ色粉末の形態の２−ブロモ−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１．２６ｇを生じさせる。

融点：１９５−１９７℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ_６）δ：８．７５（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；３．６５（ｄｄ，２Ｈ）；３．３５（ｄｄ，２Ｈ）；２．９５（ｄ，２Ｈ）；２．５（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階９．４． ２−（５−メチルフラン−２−イル）−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）およびジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２）０．０７６ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を、アルゴンにより脱気した後、２−ブロモ−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．４１０ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．００ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）および５−メチルフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ６２３０６−７９−０）０．１６２ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよび水の混合物（９／１）４０ｍｌ混合物に添加する。反応物を２４時間還流下で撹拌する。混合物を１Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌに注ぎ、水相を酢酸エチルにより洗浄する。次いで、水相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を介して塩基性化し、生成物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発除去する。固体褐色残留物を４０ｇのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア水溶液の混合物（９４／６／０．６）により実施し、アセトニトリル８ｍｌから再結晶させ、濾過し、乾燥させた後、ベージュ色固体の形態の２−（５−メチルフラン−２−イル）−６−［（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３５ｇを生じさせる。

融点：１７８−１８１℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７５（ｄ，２Ｈ）；７．８（ｍ，３Ｈ）；６．７０（ｄ，２Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．０５（ｄ，１Ｈ）；３．６５（ｄｄ，２Ｈ）；３．４０（ｄｄ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓおよびｓ，３Ｈおよび３Ｈ）ｐｐｍ。

以下の表１は、本発明による一部の化合物の化学構造および物性を説明する。

この表において：
「融点℃」欄は、生成物の融点を摂氏度で挙げる。「Ｎ．Ｄ．」は、融点が測定されていないことを意味し、
「塩」欄において、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形態の化合物を表し、括弧内の比は（酸：塩基）比であり、記号「−」は、化合物が塩基の形態であることを意味し、
「ｍ／ｚ」欄は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳＤ Ｔｒａｐ装置上でポジティブＥＳＩモードで実施されるＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィーを直結させた質量分析）による、もしくはＤＣＩ−ＮＨ_３技術を使用するＡｕｔｏｓｐｅｃ Ｍ（ＥＢＥ）装置中へのＭＳ（質量分析）による直接導入による、またはＷａｔｅｒｓ ＧＣＴ装置上での電子衝撃技術を使用することによる質量分析による生成物の分析により観察される分子イオン（Ｍ＋Ｈ^＋）を挙げる。
「ＣＨ_３−」は、メチルを意味し、
「ＮＨ_２−」は、アミノを意味し、
「ＣＨ_３ＯＨ」は、メタノールを意味し、
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。

生物学的実施例
カゼインキナーゼ１イプシロンおよびデルタによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力は、ＵＳ２００５／０１３１０１２に記載の手順に従って評価することができる。

ＣＫ１イプシロン阻害剤のスクリーニングのためのＡＴＰ−^３３Ｐのフィルタープレートアッセイ：
酵素カゼインキナーゼ１イプシロン（ＣＫ１イプシロン）によるカゼインのリン酸化の阻害に対する化合物の効果は、インビトロでのＡＴＰ−^３３Ｐの濾過によるカゼインアッセイを使用して計測する。

カゼインキナーゼ１イプシロン（０．５８ｍｇ／ｍｌ）は、当業者に周知の方法に従って実施される発酵および精製プロセスにより得、またはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）（ヒトＣＫ１イプシロン）から入手することもできる。

化合物は、ＩＣ_５０値、即ち、化合物が酵素活性を５０％だけ阻害することができる濃度、または１０マイクロモ−ラーの濃度における阻害％を生じさせるように５種の異なる濃度において試験する。

「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎプレートを、１０、１、０．１、０．０１または０．００１μＭの濃度の本発明に記載の化合物の溶液５μｌを種々のウェル中に装入することにより準備する。これらの種々の濃度の本発明に記載の化合物の溶液は、試験緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０ＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴおよび１ｍＭのＥＧＴＡ）中で、ＤＭＳＯ中の濃度１０ｍＭの原液を希釈することにより調製する。次に、脱リン酸化カゼイン５μｌを添加して０．２μｇ／μｌの最終濃度に、ＣＫ１イプシロン２０μｌを添加して３ｎｇ／μｌの最終濃度に、およびＡＴＰ−^３３Ｐ２０μｌを添加して非標識ＡＴＰと混合して０．０２μＣｉ／μｌの最終濃度にする（１ウェル当たり最終１０μＭ−約２×１０^６ＣＰＭ）。１ウェル当たりの最終総試験容量は、５０μｌである。

上記の「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）試験プレートをボルテックスにかけ、次いで周囲温度において２時間インキュベートする。２時間後、試験緩衝液中で調製された非標識ＡＴＰ（２ｍＭ）６５μｌの氷冷溶液を添加することにより反応を停止させる。

次いで、反応混合物１００μｌを、「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）プレートから氷冷の１００％ＴＣＡ２５μｌを予備含浸させたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＭＡＰＨフィルタープレート中に移す。

Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＰＨフィルタープレートを穏やかに撹拌し、周囲温度において少なくとも３０分間静置してタンパク質を沈殿させる。

３０分後、フィルタープレートを、２０％ＴＣＡ２×１５０μｌ、１０％ＴＣＡ２×１５０μｌおよび５％ＴＣＡ２×１５０μｌにより順次洗浄および濾過する（１プレート当たり合計６回の洗浄／１ウェル当たり９００μｌ）。

プレートを周囲温度において一晩乾燥させておく。次に、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０Ｐａｃｋａｒｄ（登録商標）シンチレーション液を１ウェル当たり４０μｌ添加し、プレートをリークタイトに密封する。次いで、各ウェルから放出される放射線をＰａｃｋａｒｄ（登録商標）Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴシンチレーションカウンター中で２分間計測し、このカウンターにおいてＣＰＭ／ウェルの値を計測する。

基質（カゼイン）をリン酸化する酵素の能力の阻害％を、各濃度の試験化合物について決定する。百分率として表現されるこれらの阻害データは、対照と比較した各化合物についてのＩＣ_５０値を計算するために使用する。

速度論的実験により、この試験系においてＡＴＰについてのＫ_Ｍ値は２１μＭであると求められた。

以下の表２は、若干数の本発明に記載の化合物についてカゼインキナーゼ１イプシロンのリン酸化の阻害についてのＩＣ_５０値を挙げる。

これらの条件下、最も活性を示す本発明の化合物は、１ｎＭから２μＭの間のＩＣ_５０値（カゼインキナーゼ１イプシロンの酵素活性の５０％を阻害する濃度）を示す。

カゼインキナーゼ１イプシロンおよびカゼインキナーゼ１デルタによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力は、「Ｚ’Ｌｙｔｅ（商標）キナーゼアッセイキット」（商品番号ＰＶ３６７０；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標））を用いるＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）蛍光試験を供給業者の説明書に従って使用して評価することができる。

使用されるカゼインキナーゼ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手する（ヒトＣＫ１イプシロンＰＶ３５００およびヒトＣＫ１デルタＰＶ３６６５）。

ＦＲＥＴ系を構成するフルオロフォア供与基（クマリン）およびフルオロフォア受容基（フルオレセイン）により両末端が標識されているペプチド基質を、増加濃度の本発明の化合物の存在下でカゼインキナーゼ１イプシロンまたはデルタによりＡＴＰの存在下でリン酸化させる。

ペプチド基質を特異的に開裂させて大きな蛍光放出比を有する２個の蛍光性断片を形成する部位特異的プロテアーゼにより、混合物を処理する。

従って、観察される蛍光は、カゼインキナーゼ１イプシロンまたはカゼインキナーゼ１デルタによるペプチド基質のリン酸化を阻害する本発明の生成物の能力に関連する。

本発明の化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液から出発し、カゼインキナーゼ１イプシロンについては、５０ｍＭのＨＥＰＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有する緩衝液中で、カゼインキナーゼ１デルタについては、Ｔｒｉｚｍａ Ｂａｓｅ（５０ｍＭ）、ｐＨ８．０、およびＮａＮ_３（最終０．０１％）を補給した緩衝液中で希釈して種々の濃度において溶解させる。

Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）から入手したペプチド基質ＳＥＲ／ＴＨＲ１１のリン酸化を、２μＭの最終濃度において実施する。ＡＴＰ濃度はＫ_Ｍの４倍であり、この値はカゼインキナーゼ１イプシロンについては２μＭであり、カゼインキナーゼ１デルタについては４μＭである。

放出される蛍光を、４４５および５２０ｎｍの波長において計測する（４００ｎｍにおいて励起）。

以下の表３は、若干数の本発明に記載の化合物についてのカゼインキナーゼ１デルタのリン酸化の阻害についてのＩＣ_５０値を挙げる。

これらの条件の下、最も活性を示す本発明の化合物は、１ｎＭから２μＭの間のＩＣ_５０値（カゼインキナーゼ１デルタの酵素活性の５０％を阻害する濃度）を有する。

従って、本発明に記載の化合物は、カゼインキナーゼ１イプシロンまたはカゼインキナーゼ１デルタ酵素に対して阻害活性を有すると思われる。

概日細胞アッセイ用の実験プロトコル
融点ｅｒ１−ｌｕｃ Ｒａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞培養物を、この培養物を１５０ｃｍ^２の脱気ポリスチレン組織培養フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）＃３５−５００１）上に３−４日毎（約１０−２０％のコンフルエンス）に分注することにより調製し、増殖培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃１０−０１０−ＣＶ）；１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ ＃１６０００−０４４）；およびペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃３０−００１−ＣＩ）５０Ｉ．Ｕ．／ｍｌ］中で３７℃において５％ＣＯ_２下で維持した。

上記の３０−５０％のコンフルエンスにおけるＲａｔ−１線維芽細胞培養物から得られた細胞に、安定な形質移入のためのゼオシン耐性の選択マーカーおよび融点ｅｒ−１プロモーターにより制御されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有するベクターを同時形質移入した。２４から４８時間後、培養物を９６ウェルプレート上に分注し、ゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）＃４５−０４３０）５０−１００μｇ／ｍｌを補給した増殖培地中で１０−１４日間維持した。１００μＭルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標）＃Ｅ１６０３（登録商標））を増殖培地に添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ ＃Ｃ３８４Ｖ００）上でルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより、ゼオシン耐性の安定な形質移入体をレポーター遺伝子の発現について評価した。ゼオシン耐性と融点ｅｒ１により制御されるルシフェラーゼ活性との両方を発現するＲａｔ−１細胞クローンを、５０％ウマ血清［ＨＳ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）＃１６０５０−１２２）］により血清ショックにより同調させ、概日レポーターの活性を評価した。融点ｅｒ１−ｌｕｃ Ｒａｔ−１線維芽細胞のＰ２Ｃ４クローンを選択して化合物を試験した。

上記プロトコルに従って得られた４０−５０％のコンフルエンスにおける融点ｅｒ１−ｌｕｃ Ｒａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞を、９６ウェル不透明組織培養プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（登録商標）＃６００５６８０）上に播種培養した。培養物を、ゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃４５−０４３０）１００μｇ／ｍｌを補給した増殖培地中で培養物が１００％のコンフルエンスに到達するまで維持した（４８−７２時間）。次いで、培養物を同調培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃１０−０１０−ＣＶ）；ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃３０−００１−Ｃ１）１００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ；５０％ＨＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１６０５０−１２２）］１００μｌにより３７℃において５％ＣＯ_２下で２時間同調させた。同調後、培養物をＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃１０−０１０−ＣＶ）１００μｌにより周囲温度において１０分間すすいだ。注ぎ後、培地をＣＯ_２非依存性培地［ＣＯ_２Ｉ（Ｇｉｂｃｏ ＃１８０４５−０８８）；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃２５−００５−Ｃ１）；ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃３０−００１−Ｃ１）１００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ；１００μＭのルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ１６０３）］３００μｌにより置き換えた。概日効果について試験される本発明の化合物を、ＤＭＳＯ中０．３％（最終濃度）においてＣＯ_２非依存性培地に添加した。この培養物を、ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ（登録商標）フィルム（Ｐａｃｋａｒｄ ＃６００５１８５）により直ちにリークタイトに密封してルシフェラーゼ活性計測のために移した。

同調後、試験プレートを組織培養インキュベーター（Ｆｏｒｍａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｏｄｅｌ ＃３９１４）内で３７℃において維持した。インビボのルシフェラーゼ活性を、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ ＃Ｃ３８４Ｖ００）上で相対的発光を計測することにより推定した。

周期分析は、数日間にわたり相対的発光の最小値の間の間隔を求めることにより、またはフーリエ変換により実施した。２種の方法により、概日周期の範囲にわたり実際上同一の周期が推定された。効力は、周期の１時間の延長を誘導した有効なマイクロモル濃度として提示されるＣＥデルタ（ｔ＋１ｈ）で報告する。ＸＬｆｉｔ（商標）ソフトウエアにおいて試験化合物の濃度（ｘ軸）の関数としての周期（ｙ軸）の変化として表現されたデータに双曲線を適合させることによりデータを分析し、ＣＥデルタ（ｔ＋１ｈ）をこの曲線から内挿した。

以下の表４は、若干数の本発明に記載の化合物についてのＣＥデルタ（ｔ＋１ｈ）を挙げる。

これらの条件の下、最も活性を示す本発明の化合物は、１ｎＭから２μＭの間のＣＥデルタ（ｔ＋１ｈ）値（周期の１時間の延長を誘導した有効なマイクロモル濃度）を有する。

本発明の対象である化合物は、ＣＫ１イプシロンおよび／またはＣＫ１デルタ酵素を阻害することにより概日周期性を調節し、概日リズム関連障害を治療するために有用であり得る。

本発明に記載の化合物は、特に、睡眠障害；概日リズム障害、例えば、特に時差ぼけまたは交替勤務により引き起こされる障害を予防または治療するための医薬品の調製に使用することができる。

特に識別される睡眠障害には、原発性睡眠障害、例えば睡眠異常（例えば原発性不眠症）、睡眠時随伴症、過眠症（例えば過剰傾眠）、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸に関連する睡眠障害、概日リズムに関連する睡眠障害およびその他の特定不能の睡眠異常、医学的／精神医学的障害に伴う睡眠障害がある。

本発明の対象である化合物は、概日位相シフトも引き起こし、そのような特性は、気分障害の症例において臨床的に有効な潜在的な単独療法または併用療法に関して有用であり得る。

特に識別される気分障害には、うつ病性障害（単極性うつ病）、双極性障害、全身医学的愁訴により引き起こされる気分障害、およびさらに医薬物質により誘発される気分障害である。

特に識別される双極性障害には、特に季節的情動障害を含む双極性障害Ｉ型および双極性障害ＩＩ型がある。

概日リズムを調節する本発明の対象である化合物は、特にＣＲＦの分泌の損害により引き起こされる不安およびうつ病性障害の治療において有用であり得る。

特に識別されるうつ病性障害には、大うつ病性障害、気分変調性障害およびその他の特定不能のうつ病性障害がある。

概日リズムを調節する本発明の対象である化合物は、乱用物質、例えば、コカイン、モルヒネ、ニコチン、エタノールまたは大麻に対する依存性に関連する疾患の治療するための医薬品の調製に有用であり得る。

本発明に記載の化合物は、カゼインキナーゼ１イプシロンおよび／またはカゼインキナーゼ１デルタを阻害することにより、医薬品の調製に、特にタウタンパク質の過剰リン酸化に関連する疾患、特にアルツハイマー病を予防または治療するための医薬品の調製に使用することができる。

これらの医薬品は、治療において、特に細胞増殖、特に腫瘍細胞増殖により引き起こされ、または悪化する疾患の治療または予防においても使用される。

これらの化合物は、腫瘍細胞増殖阻害剤として、液性腫瘍、例えば白血病、原発腫瘍と転移性腫瘍との両方である固形腫瘍、癌腫および癌、特に：乳癌；肺癌；小腸癌、結腸直腸癌；呼吸経路の癌、中咽頭の癌および下咽頭の癌；食道癌；肝臓癌、胃癌、胆管の癌、胆嚢の癌、膵臓癌；腎臓、尿路上皮および膀胱を含む尿路の癌；子宮の癌、子宮頸癌、卵巣癌、絨毛癌および栄養膜腫瘍を含む女性生殖管の癌；前立腺癌、精嚢の癌、精巣癌および生殖細胞性腫瘍を含む男性生殖管の癌；甲状腺癌、下垂体癌および副腎の癌を含む内分泌腺の癌；血管腫、黒色腫、およびカポジ肉腫を含む肉腫を含む皮膚癌；星状細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫および髄膜腫を含む脳腫瘍、神経腫瘍、眼腫瘍、髄膜腫瘍；悪性造血器腫瘍；白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））緑色腫、形質細胞腫、ＴまたはＢ細胞白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、ならびに種々の悪性血液疾患の予防および治療において有用である。

本発明に記載の化合物は、医薬品の調製、特に、炎症性疾患、例えば、特に中枢神経系の炎症性疾患、例えば、多発性硬化性、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、ならびに他の炎症性疾患、例えば、血管病変、粥状動脈硬化症、関節炎症、関節症および関節リウマチを予防または治療するための医薬品の調製に使用することもできる。

従って、本発明に記載の化合物は、医薬品の調製、特にカゼインキナーゼ１イプシロンおよび／またはカゼインキナーゼ１デルタを阻害するための医薬品の調製に使用することができる。

従って、本発明の別の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、もしくは医薬的に許容される酸とのその付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬品である。

本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明に記載の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含有する。

前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に公知の慣例の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、またはその可能な塩、溶媒和物もしくは水和物は、単位投与形態において、標準的な医薬賦形剤との混合物として動物およびヒトに上記の障害または疾患の予防または治療のために投与することができる。

好適な単位投与形態は、経口投与形態、例えば、錠剤、軟もしくは硬ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤もしくは懸濁液剤、舌下、頬側、気管内、眼内、ならびに鼻腔内投与形態、吸入形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態、ならびに埋込剤を含む。局所投与のため、本発明に記載の化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤中で使用することができる。

例として、錠剤形態における本発明に記載の化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明に記載の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
経口的に与えられる場合、１日当たり投与される活性成分の用量は、１回以上の投与量摂取において０．１から２０ｍｇ／ｋｇに達してよい。

より多いまたは少ない投与量が適切である特定の場合が存在し得るが；そのような投与量は本発明の範囲から逸脱するものではない。慣例の実務によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法、ならびに前記患者の体重および応答に従って医師により決定される。

本発明の別の態様によれば、本発明はまた、本発明に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効用量を患者に投与することを含む、上記の病変を治療する方法に関する。

Claims (19)

1. 塩基の形態または酸との付加塩の形態の一般式（Ｉ）の化合物
   

   

   ［式中、
   Ｒ_２は、ハロゲン原子およびＣ_１−６−アルキル基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されるチエニル基またはフラニル基であり；
   Ｒ_３は、水素原子、またはＣ_１−３−アルキル、−ＮＲ_４Ｒ_５もしくはＣ_１−４−アルキルオキシ基であり；
   Ａは、１または２個のＲ_ａ基により任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基であり；
   Ｂは、Ｒ_ｂ基により任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基であり；
   Ｌは、Ｒ_ｃまたはＲ_ｄ基により任意に置換される窒素原子と、Ｒ_ｅ１基およびＲ_ｄ基または２個のＲ_ｅ２基により置換される炭素原子のいずれかであり；
   ＡおよびＢの前記炭素原子は、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲ_ｆ基により任意に置換されており；
   Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは：
   ２個のＲ_ａ基は、一緒になってＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
   Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
   Ｒ_ａおよびＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
   Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
   ものと定義され；
   Ｒ_ｄは、水素原子、ならびにＣ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルチオ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−フルオロアルキル、ベンジルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から選択される基であり；
   Ｒ_ｅ１は、−ＮＲ_４Ｒ_５基または酸素原子を任意に含む環式モノアミンであり、該環式モノアミンは、フッ素原子、ならびにＣ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルオキシおよびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されており；
   ２個のＲ_ｅ２は、これらの基を担持する炭素原子とともに、酸素原子を任意に含む環式モノアミンを形成しており、この環式モノアミンは、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲ_ｆ基により任意に置換されており；
   Ｒ_ｆは、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルキルオキシ−Ｃ_１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−フルオロアルキルまたはフェニル基であり；
   Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子、またはＣ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルもしくはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル基を表し；
   Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−６−アルキル基である。］。
2. Ｒ_２が、ハロゲン原子およびＣ_１−６−アルキル基から選択される１個以上の置換基により任意に置換されるチエニル基であることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
3. Ｒ_２が、１個以上のＣ_１−６−アルキル基により任意に置換されるフラニル基であることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
4. Ｒ_３が、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基および−ＮＲ_４Ｒ_５基から選択される基であり；
   Ｒ_４およびＲ_５が、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル基であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
5. Ｒ_７およびＲ_８が、水素原子であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
6. Ａが、１または２個のＲ_ａ基により任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基であり；
   Ｂが、Ｒ_ｂ基により任意に置換されるＣ_１−７−アルキレン基であり；
   Ｌが、Ｒ_ｃまたはＲ_ｄ基により任意に置換される窒素原子と、Ｒ_ｅ１基およびＲ_ｄ基または２個のＲ_ｅ２基により置換される炭素原子のいずれかであり；
   ＡおよびＢの前記炭素原子は、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲ_ｆ基により任意に置換されており；
   Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが：
   ２個のＲ_ａ基は、一緒になってＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
   Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
   Ｒ_ａおよびＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
   Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、一緒になって結合またはＣ_１−６−アルキレン基を形成できる；
   ものと定義され；
   Ｒ_ｄが、水素原子、ならびにＣ_１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から選択される基であり；
   Ｒ_ｅ１が、環式モノアミンであり；
   ２個のＲ_ｅ２が、これらの基を担持する前記炭素原子とともに、モノアミンを形成しており、この環式モノアミンは、互いに同一であり、または異なっていてよい１個以上のＲ_ｆ基により任意に置換されており；
   Ｒ_ｆが、Ｃ_１−６−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
7. −Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成される環式アミンが、Ｃ_１−６−アルキル基およびヒドロキシ−Ｃ_１−６−アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の基により任意に置換されるピペラジニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、ジアザスピロウンデシルまたはピロリジニルピペリジニル基であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
8. Ｒ_２が、チエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、チエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、２，５−ジクロロチエン−３−イル、フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イルまたはフラン−３−イル基であり；
   Ｒ_３が、水素原子、メチル基または−ＮＨ_２基であり；
   Ｒ_７およびＲ_８が、水素原子であり；
   −Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−により形成される環式アミンが、ピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル、（ｃｉｓ）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（ｃｉｓ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イルまたは４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基であることを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の、請求項１から７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
9. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物
   

   

   ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に定義の通りであり、ならびにＸ_６は、ハロゲンである。］を、一般式（ＩＩａ）のアミン
   

   

   ［式中、Ａ、ＬおよびＢは、請求項１に定義の通りである。］と反応させることを特徴とする方法。
10. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、一般式（Ｖ）の化合物
    

    

    ［式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に定義の通りであり、ならびにＸ_３は、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。］を、一般式（ＩＩＩａ）のピリジン誘導体
    

    

    ［式中、Ｒ_３は、請求項１に定義の通りであり、およびＭは、トリアルキルスタンニル、ジヒドロキシボリルまたはジアルキルオキシボリル基から選択される基である。］と反応させることを特徴とする方法。
11. 請求項１に記載の、Ｒ_３が水素原子またはＣ_１−３−アルキル基である一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、一般式（ＶＩ）の化合物
    

    

    ［式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に定義の通りである。］を、一般式（ＶＩａ）の化合物
    

    

    ［式中、Ｒ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基である。］および前記アルキル基がＣ_１−６−アルキルであるアルキルクロロホルマートと反応させて一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
    

    

    ［式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に定義の通りであり、前記アルキル基は、Ｃ_１−６−アルキルであり、ならびにＲ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基である。］を得、次いで前記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を酸化することを特徴とする方法。
12. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、一般式（Ｘ）の２−ブロモ−３−ピリジンイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
    

    

    ［式中、Ｒ_３、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に定義の通りである。］と、一般式Ｍ−Ｒ_２（Ｘａ）のチエニルまたはフラニル誘導体［式中、Ｒ_２は、請求項１に定義の通りであり、およびＭは、トリアルキルスタンニル、ジヒドロキシボリルまたはジアルキルオキシボリル基から選択される基である。］との間の金属触媒カップリングを実施することを特徴とする方法。
13. 式（ＩＩ）の化合物
    

    

    ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に定義の通りであり、ならびにＸ_６は、ハロゲンである。］。
14. 式（Ｖ）の化合物
    

    

    ［式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に定義の通りであり、ならびにＸ_３は、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。］。
15. 式（ＶＩＩＩ）の化合物
    

    

    ［式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に定義の通りであり、ならびにＲ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基である。］。
16. 式（Ｘ）の化合物
    

    

    ［式中、Ｒ_３、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に定義の通りである。］。
17. 塩基の形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬品。
18. 塩基の形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、およびさらに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
19. 睡眠障害、概日リズム障害、行動障害、不安およびうつ病性障害、乱用物質に対する依存性に伴う疾患、タウタンパク質の過剰リン酸化に関する疾患、細胞増殖により引き起こされ、もしくは悪化する疾患、または炎症性疾患を予防または治療するための医薬品の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。