JP2016507502A - カゼインキナーゼ１δ／ε阻害剤としての新規な置換イミダゾール - Google Patents

カゼインキナーゼ１δ／ε阻害剤としての新規な置換イミダゾール Download PDF

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Abstract

本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物はタンパク質キナーゼ活性を阻害し、その作用により、該化合物は抗癌剤として有用である。

Description

本発明はタンパク質キナーゼ阻害剤として有用な新規な置換イミダゾールに関する。本発明はまた、増殖性疾患および他の型の疾患の治療において該化合物を用いる方法に、ならびに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明は、タンパク質キナーゼ酵素を阻害する置換イミダゾール化合物に、タンパク質キナーゼを阻害する化合物を含有する組成物に、およびタンパク質キナーゼの過剰発現またはアップレギュレーションにより特徴付けられる疾患を治療するためにタンパク質キナーゼ酵素の阻害剤を使用する方法に関する。タンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路に関わるヌクレオシド・トリホスファートからタンパク質アクセプターへのホスホリル転移に影響を及ぼすことにより、細胞内シグナル伝達に関与する。細胞外刺激および他の刺激が、それを介して、またはそこを通って細胞内で種々の細胞応答を生じさせる多数のキナーゼおよび経路が存在する。細胞外刺激は、細胞の成長、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調整と関連付けられる、１または複数の細胞応答に影響を及ぼしうる。
多くの疾患が、タンパク質キナーゼ介在事象により誘因される異常な細胞応答と関連付けられる。これらの疾患として、自己免疫疾患、炎症疾患、神経系および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連性疾患が挙げられる。従って、医薬品化学の分野において、治療剤として効果的であるタンパク質キナーゼ阻害剤を見つけようと多大な努力がなされてきた。
セリン／スレオニンキナーゼは、薬物標的の中で、これからの小分子阻害剤を開発するのに最も有望である、一連のタンパク質キナーゼである。セリン／スレオニンキナーゼの阻害は、癌、糖尿病および種々の炎症性障害の治療に関連している可能性がある。グリーベック（GLEEVEＣ）（登録商標）のＢｃｒ／Ａｂｌタンパク質キナーゼ阻害剤としての開発における成功は、タンパク質キナーゼが癌治療の可能性に対して効果的な薬物標的であるとのさらなる証拠を提供するものである。
カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）は、セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する。哺乳類にて、該酵素は、７種のアイソザイム型：α、β、γ１、γ２、γ３、δおよびεで存在する。異なる基質タンパク質をリン酸化することで、これらのアイソフォームは、タンパク質の機能を活性化、不活性化、安定化および不安定化することができ、種々の型の異なる有機体の機能を制御しうる。例えば、腫瘍抑制因子であるｐ５３、および癌遺伝子であるｍｄｍ２は、共に、細胞の異常増殖を制御するための重要なタンパク質であり、カゼインキナーゼ１の基質である。
哺乳類性カゼインキナーゼ１δおよびカゼインキナーゼ１εは、ウィント（Ｗｎｔ）シグナル伝達、ＤＮＡ修復および概日リズムを含む、多種多様な細胞増殖および生存プロセスにおける重要な調節物質である。それらは一のキナーゼドメインを有し、それは他のアイソフォームのキナーゼドメインと類似する。しかしながら、そのＮ−末端およびＣ−末端ドメインは他のアイソフォームのドメインとは異なる。そのＣ−末端ドメインは複数の自己リン酸化部位を有し、自己酵素活性の制御に関連していると考えられる。カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εによるｐ５３のリン酸化は、ｐ５３とｍｄｍ２の間の相互作用において結果的に変化をもたらす。カゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δは細胞分裂の間に中心小体としてのスピンドルの形成に関与する調節タンパク質に含まれ、カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εがトレイル（ＴＲＡＩＬ（腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導因子））およびＦａｓの介在するアポトーシスに関与することも知られている。さらには、非選択的カゼインキナーゼ１阻害性化合物ＩＣ２６１によるカゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δの阻害が、インビトロおよびインビボにて膵臓腫瘍細胞増殖を減少させることが報告されている（Brockschmidtら、Gut, 57(6): 799-806 (2008)）。かくして、カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εの機能を阻害する医薬は、医薬の開発および疾患、特に癌において、広く、各々、重要な表現型作用および治療作用を発揮すると考えられる。
本発明は、カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εを阻害するのに効果的であることが判明した新規な一連の置換イミダゾールに関する。これらの新規な化合物は、その薬物利用能（drugability）を判断する上で重要である、所望の安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品として有用なものとして提供される。
本発明は、タンパク質キナーゼ酵素、特に癌の治療用のタンパク質キナーゼＣＫ１を阻害する、式（Ｉ）−（ＶＩ）の置換イミダゾール化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを対象とする。
本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
本発明は、医薬的に許容される担体、および本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、タンパク質キナーゼＣＫ１の活性を阻害する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、ヒト患者において癌を治療するための、特にＣＫ１酵素の阻害を通して治療を受け入れることが可能な癌を治療するための医薬の調製における、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこれらの、および他の特徴は、開示が続く限り、展開された形態（expanded form）にて記載される。
本発明は、治療剤として有用な新規な置換イミダゾール化合物、かかる新規な化合物を利用する医薬組成物、およびかかる化合物を用いる方法を提供する。
本発明によれば、式（Ｉ）：
Figure 2016507502
 ［式中：
Ｒ１は、ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル（所望によりＯＨ、ＣＮまたはアリールで置換されてもよいアルキル）、Ｃ２−４アルケニル（所望によりＯＨ、ＣＮまたはアリールで置換されてもよいアルケニル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮより選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−４個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、０−４個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択されるか；あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲ９で置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ７は０−３個のＲｅで置換されるアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
別の態様において、式（ＩＩ）：
Figure 2016507502
 ［式中：
Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｅで置換されるアルキル）またはＣ３−６シクロアルキル（０−２個のＲｅで置換されるシクロアルキル）より選択されるか；あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、０−４個のＲ９で置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；および
他の可変基は上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
別の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−１個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロサイクリル）より選択され；
他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ５が、Ｈ、
Figure 2016507502
 からなる群より選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；および
他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ５およびＲ６が、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、０−３個のＲ９で置換されるヘテロ環式環を形成し；
他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式（ＩＩＩ）：
Figure 2016507502
 ［式中：
Ｒ９は、ＮＲａＲａ、ＳＲｃ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｃは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、またはＯＨより独立して選択され；
ｎは、各々、０、１または２より独立して選択され；
他の可変基は上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
別の実施態様において、式（ＩＶ）：
Figure 2016507502
 ［式中：
Ｒ９は、ＮＲａＲａ、ＳＲｃ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｃは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、またはＯＨより独立して選択され；
ｎは、各々、０、１または２より独立して選択され；
他の可変基は上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
別の実施態様において、式（Ｖ）：
Figure 2016507502
 ［式中：
Ｒ９は、ＮＲａＲａ、ＳＲｃ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリルより独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｃは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、またはＯＨより独立して選択され；
ｎは、各々、０、１または２より独立して選択され；および
他の可変基は上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
別の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル（ＯＨまたはＣＮで置換されるアルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−４個のＲ１１で置換されるアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−４個のＲ１１で置換されるアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル（０−４個のＲ１１で置換されるシクロアルキル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；および
他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ１が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、１，５−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルであり；および
式における他の可変基が上記にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ１が、０−４個のＲ１１で置換されるカルボサイクリル、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０−４個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換されるシクロアルキル）より選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、化合物が開示される。
別の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ１が
Figure 2016507502
 より選択され；
Figure 2016507502
 が任意の結合を表し；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒ１２が、各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
ｍが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
式における他の可変基が上記にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−アリール、０−４個のＲ１１で置換されるアリール、０−４個のＲ１１で置換されるシクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換されるシクロアルキル）より選択されるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲ９で置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成する、化合物が開示される。
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）であって、ここで：
Ｒ１が
Figure 2016507502
 より選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、
Figure 2016507502
 より選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルより選択されるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子と、１〜３個の窒素原子を含むヘテロ環式環を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはＣ（＝Ｏ）イソキサゾリルより選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、
Figure 2016507502
 より独立して選択され；
Ｒ１２が、各々、ＨまたはＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、またはＮＨ２より独立して選択され；
ｍが、各々、０、１または２より独立して選択され；
ｎが、各々、０または１より独立して選択され；
ｒが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
他の可変基が上記した式（Ｉ）にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式（ＶＩ）：
Figure 2016507502
 ［式中：
Ｒ１は、０−４個のＲ１１で置換されるアリール、０−４個のＲ１１で置換されるシクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮより選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６シクロアルキル（０−２個のＲｅで置換されるシクロアルキル）より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；および
該式における他の可変基は式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物のもう一つ別の実施態様において、Ｒ１はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、またはベンゾジオキサンより選択されるヘテロサイクリルであり、その各々は０−４個のＲ１１で置換される。
さらに別の実施態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル（０−４個のＲ１１で置換される）である。
別の実施態様において、Ｒ１は０−４個のＲ１１で置換され、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、またはテトラヒドロイソキノリニルより選択されるヘテロアリールである。
個々の可変基の定義を含む、あらゆる態様の化合物は、他の態様と組み合わされ、さらなる化合物を形成してもよい。例えば、式（Ｉ）の一の実施態様において、Ｒ１はヘテロアリールで、Ｒ５は水素である。別の実施態様において、Ｒ１はＣ３−６シクロアルキルで、Ｒ５は水素である。さらに別の実施態様において、Ｒ１はヘテロアリールで、Ｒ５はヘテロサイクリルである。
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１が、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、０−５個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−４個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択されるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲ９で置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ７が０−３個のＲｅで置換されるアリールであり；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、化合物を包含する。
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、１，５−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルであり、その各ヘテロサイクリルが０−５個のＲ１１で置換され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲｅで置換されるヘテロサイクリルであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択されるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲ９で置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒ７が０−２個のＲｅで置換されるアリールであり；
Ｒ１２が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、化合物を包含する。
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、１，５−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルであり、その各ヘテロサイクリルが０−５個のＲ１１で置換され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ、
Figure 2016507502
 であり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択され；
Ｒ７が０−３個のＲｅで置換されるアリールであり；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるか）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、化合物を包含する。
他の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１が、
Figure 2016507502
 より選択され；
Figure 2016507502
 が任意の結合を表し；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ、
Figure 2016507502
 より選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈまたは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐが、各々、０、１または２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される、化合物を包含する。
式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属との、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基との、およびアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩を形成してもよい。かかる塩は当業者に公知のように形成され得る。
式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物は、種々の有機および無機酸との塩を形成してもよい。かかる塩は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸で形成される塩、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等）を包含する。かかる塩は当業者に公知のように形成され得る。
さらには、両性イオン（「内塩」）が形成されてもよい。
本発明はまた、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体も含むことを意図とする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数の異なる、それらの原子を包含する。限定されるものではなく、一般的な例として、水素の同位体は、重水素およびトリチウムを包含する。炭素の同位体として、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、一般には、当業者に公知の一般的方法により、あるいは適宜同位体標識された試薬を、特に特定されなければ利用される標識されていない試薬の代わりに用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。
式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物はまた、プロドラッグの形態であってもよい。プロドラッグは、医薬の多くの望ましい特性（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造性等）を強化することが分かっているため、本発明の化合物はプロドラッグの形態で送達されてもよい。かくして、本発明は、本願の特許請求の範囲に記載の化合物のプロドラッグ、そのプロドラッグを送達する方法、およびそのプロドラッグを含有する組成物にまで及ぶものである。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与される場合に、インビボにて本発明の活性な親薬物を放出する、共有結合したいずれの担体も含むものとする。本発明のプロドラッグは、修飾手段が、慣用的な操作にて、またはインビボにて外れて、親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとして、本発明のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与される場合に、外れて遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、各々、結合する化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、以下に限定されないが、本発明の化合物に存在するアルコールおよびアミン官能基のアセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体が挙げられる。
種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例については、以下の文献：
ａ）Design of Prodrugs, Bundgaard, H.編、Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard, H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；および
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）
を参照のこと。
さらに、式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲内にあることを認識すべきである。溶媒和化する方法は当該分野にて周知である。本発明の化合物は遊離形態または水和物の形態のいずれであってもよい。
本発明の化合物は１または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、そのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは分離した異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成によるなどの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、すべてのキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体ならびにすべての幾何異性体の形態も意味するものとする。化合物の配置（シス、トランスあるいはＲまたはＳ）について、（または不斉炭素について）具体的に言及されていない場合、その場合にはその異性体のいずれか一つ、あるいは複数の異性体の混合物が意図されるものである。製造方法は、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用しうる。本発明の化合物および本明細書中で製造される中間体を製造するのに使用される方法はすべて本発明の一部を構成するものと考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離され得る。本発明の化合物およびその塩は、水素原子がその分子の他の部分に転置され、その結果、該分子の原子間の化学結合が再構成される、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。互変異性体が存在する限り、そのあらゆる互変異性体の形態は本発明の範囲内に含まれると認識すべきである。
定義
以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書にて一の基または用語に付与される最初の定義は、特記されない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々に、または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。
当該分野にて使用される慣習によれば、
Figure 2016507502
 は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を示すように本明細書の構造式にて使用される。
２つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、一の置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して結合する。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等が挙げられる。
「ハロアルキル」は、特定される数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルまたはヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、特定される数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする、「フルオロアルキル」を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−等を意味する。
本明細書で用いるように、「炭素環」、「炭素環残基」または「カルボサイクリル」は、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式炭化水素環、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味し、そのいずれも飽和していても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）も炭素環の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「炭素環」、「炭素環残基」または「カルボサイクリル」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を含むことを意図とする。１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子と連結する場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋すると、その環で記載される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。
「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などの環部分にて６ないし１５個の炭素原子がある単環式、二環式、三環式芳香族炭化水素基をいい、その各々は置換されてもよい。二環または三環であるアリール基は、少なくとも１つの全体として芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環は芳香族でも、非芳香族でもよい。アリールが別のヘテロ環式環で置換される場合、該環は炭素原子またはヘテロ原子を通してアリールと結合してもよく、該環は、その原子価が許す範囲で、順次、１または２個の置換基で所望により置換されてもよい。
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキルスルホニル」なる語は、各々、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合したアリールまたは置換アリールをいう。
「アルケニル」なる語は、２〜２０個の炭素原子を、好ましくは２〜１５個の炭素原子を、最も好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、１ないし４個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
「アルキニル」なる語は、２〜２０個の炭素原子を、好ましくは２〜１５個の炭素原子を、最も好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、１ないし４個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
「シクロアルキル」なる語は、好ましくは１ないし３個の環で、環当たり３ないし７個の炭素を含有する、所望により置換されてもよい飽和環式炭化水素環系をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルまたはアダマンチルが挙げられる。置換基の例として、上記される１または複数のアルキル基、あるいはアルキルの置換基として上記される１または複数の基が挙げられる。
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環基」なる語は、飽和の、一部が不飽和または完全に不飽和の、あるいは芳香族であり、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳより独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなる安定した４員、５員、６員または７員の単環式または二環式の、あるいは７員、８員、９員、１Ｏ員、１１員、１２員、１３員または１４員の二環式のヘテロ環式環を意味することを意図とし、上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれの二環式基をも包含する。窒素または硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、Ｒは水素であるか、定義されているならば、別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定するならば、炭素原子または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素原子は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１よりも大きい場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環基」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むことを意図とする。
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、 メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、 ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記したヘテロ環を含有する縮合環またはスピロ化合物も含まれる。
好ましい５ないし１０員のヘテロ環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルまたはピラゾロピリジニルが挙げられる。
好ましい６ないし６員のヘテロ環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルまたはトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記したヘテロ環を含有する縮合環またはスピロ化合物も含まれる。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子と連結する場合に、得られる。好ましい架橋として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および１個の炭素−窒素基の架橋が挙げられる。架橋は単環式環を三環式環に常に変更することに留意する。環が架橋される場合に、その環について記載される置換基はまた、架橋上にあってもよい。
「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）があり、そのヘテロ原子を含有する環が、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１、２または３個のヘテロ原子を有することが好ましい、置換または置換されていない芳香族の５員または６員の単環基、９員または１０員の二環基、および１１ないし１４員の三環基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができるが、各環のヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有するものとする。ヘテロアリール基は置換されても、されないとすることもできる。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、Ｒは水素であるか、定義されているならば、別の置換基である）。窒素または硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよく（すなわち、Ｎ→Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｐ）、窒素原子は所望により四級化されてもよい。
二環または三環基であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全に芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環は芳香族であっても、芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロアリール環系は０、１、２または３個の置換基を含有してもよい。
単環式のヘテロアリール基として、例えば、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
二環式のヘテロアリール基として、例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル等が挙げられる。
三環式のヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
「ヘテロ原子」なる語は、酸素、硫黄または窒素を含む。
本明細書にて言及されるように、「置換」なる語は、１または複数の水素原子が水素以外の基で置き換えられるが、正常な原子価が維持され、その置換が化合物の安定をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族の基の部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されるとした場合に、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部である（すなわち、環に含まれる）ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
一の化合物におけるいずれかの構成要素にてまたは式中に可変基がある場合、その定義は、各々、他のあらゆる場合の定義から独立したものである。すなわち、例えば、一の基が０−３個のＲｅで置換される場合、それは該基が所望により３個までのＲｅ基で置換されてもよく、Ｒｅが、各々、Ｒｅの定義より独立して選択されることを意味する。また、置換基および可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが化合物の安定をもたらす場合にのみ可能となる。
有用性
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調整するのに使用されてもよい。
本発明者らは、式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物が、セリン／スレオニンキナーゼ活性の調整、特にカゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εの調整に付随する症状の治療にて特定の有用性のあることを見出した。カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εの活性化機構が関与する病的状態を伴う疾患は限定されない。かかる疾患の例として、概日リズム障害（睡眠障害を含む）、神経変性疾患および増殖性障害（癌）が挙げられる。
本明細書にて、概日リズム障害の型は限定されない。概日リズム障害は、気分障害および睡眠障害を包含する。かかる睡眠障害は概日リズム睡眠障害であり、概日リズム睡眠障害は、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ症候群、睡眠相前進症候群、および睡眠相後退症候群からなる群より選択される疾患を包含する。
その上、睡眠障害は、不眠症、睡眠時呼吸障害、中枢性過眠症、錯睡眠、および睡眠時運動障害からなる群より選択疾患を包含する。さらには、上記した気分障害は、抑鬱障害または双極性障害のいずれかより選択され、該抑鬱障害は大鬱病障害である。さらには、気分障害は抑鬱障害または双極性障害のいずれかより選択され、その双極性障害は双極性Ｉ型障害または双極性ＩＩ型障害からなる群より選択される。その上さらには、本発明における疾患の例として、不眠症、睡眠時呼吸障害、中枢性過眠症、概日リズム睡眠障害、錯睡眠、睡眠時運動障害、および他の理由により引き起こされる睡眠障害が挙げられる。
本明細書にて、不眠症は、ストレス等により引き起こされる精神生理学的不眠症、医学的疾患等により引き起こされる不眠症を包含する。睡眠時呼吸障害は、中枢性睡眠時無呼吸症候群、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、睡眠時呼吸低下／低酸素血症症候群等を包含する。中枢性過眠症はナルコレプシー、突発性過眠症、再発性過眠症等を包含する。概日リズム睡眠障害は、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ症候群、睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群等を包含する。錯睡眠は夢遊病、レム睡眠行動異常等を包含する。睡眠時行動障害はレストレスレッグス症候群、周期性四肢運動障害等を包含する。
本明細書にて、神経変性疾患の型は限定されない。中枢性神経変性疾患の例として、アルツハイマー病、パーキンソン病またはダウン症候群によって引き起こされる神経変性疾患；身体の神経損傷（脳挫傷などの脳組織損傷、頭部障害により惹起される神経損傷等）により引き起こされる神経変性；および虚血または虚血性再灌流後に生じる神経損傷により引き起こされる神経変性が挙げられ、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳虚血、くも膜下出血、動脈瘤出血、心筋梗塞、低酸素症、無酸素症および大発作／脳虚血により惹起される神経障害を包含する。
本発明の化合物は、キナーゼの異常活性に伴う増殖性障害の治療に用いることができる。本明細書で用いるように、「治療する」および「治療」なる語は、応答的および予防的手段のいずれかまたはその両方であって、疾患または障害の発症を阻害または遅延させるように、症状または病態を完全にまたは部分的に軽減するように、および／または疾患または障害および／またはその症状を緩和、改善、和らげるまたは治癒するように設計される手段を包含する。
従って、本発明の一の態様は、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせるのに有用な医薬の製造における式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用である。
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせる方法であって、かかる処理を必要とする動物に、有効量の上記される式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
上記される抗増殖性治療は、単独の治療剤として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物に加えて、１または複数の他の物質および／または治療剤を含んでもよい。かかる治療は、個々の治療成分を同時に、連続して、または別々に投与することで達成されてもよい。本発明の化合物は既知の抗癌剤および細胞毒性剤および放射線照射を含む処置と組み合わせても有用であるかもしれない。併用製剤が適切でない場合、式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物は、既知の抗癌剤および細胞毒性剤および放射線照射を含む処置と連続して使用されてもよい。
「抗癌」剤なる語は、癌の治療の有用である、次の薬物：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン・プロピオン酸塩、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、 エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス（登録商標）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤（抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標）など））および小分子（ＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８など）；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲＲ１およびＨＥＲ２阻害剤（抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン（登録商標）を含む）；ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８およびセツキシマブを含む）；Ｅｇ５阻害剤（ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３など）；ｐａｎ−Ｈｅｒ阻害剤、例えばカネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４およびＧＷ−５７２０１６；Ｓｒｃ阻害剤、例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）およびダサチニブ；カソデックス（登録商標）（ビカルタミド、アストラ・ゼネカ）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦ阻害剤、例えばイマチニブ；抗血管形成剤および抗血管性剤（血液の固形腫瘍への流れを遮断し、癌細胞への栄養補給を除去することで癌細胞を静止させる剤）；性腺摘除（アンドロゲン依存性癌を非増殖性とする）；非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナル伝達の阻害剤；チュブリン作動化剤、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボナートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（イキサベピロン）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびその誘導体；他のＣＤＫ阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍性酵素、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラスチン；生物学的応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン性治療薬；ロイコボリン；テガフール；代謝拮抗剤、例えばプリンアンタゴニスト（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン；グルタミンアンタゴニスト、例えば、ＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および造血成長因子を含有する既知の薬物を含む。
さらなる細胞毒性剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。
内科的腫瘍学の分野において、各々の癌患者を治療するために、異なる形態の治療を組み合わせて用いることが常道である。内科的腫瘍学において、本明細書にて特定される抗増殖性治療とは別に、癌患者を治療する他のコンポーネントが、手術、放射線療法または化学療法である。かかる化学療法は３種の主たるカテゴリー：
（ｉ）本明細書にて上記される作用機序とは異なる機構で作用する血管形成阻害剤（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤（例、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン）、プロゲストゲン（例、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、アンチホルモン、アンチプロゲストゲン、アンチアンドロゲン（例、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤（例、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）および成長因子機能の阻害剤（かかる成長因子は、例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を包含し、かかる阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、例えばアバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を包含する）；および
（ｉｉｉ）内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物およびその組み合わせ、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、例、メトトレキセート、フルオロピリミジン、例、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；介入性（intercalating）抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンのようなビンカアルカロイド）およびタキソイド系、例えばタキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）および新規な微小管剤、例、エポシロンアナログ（イキサベピロン）、ディスコデルモリドアナログおよびエリュテロビンアナログ；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドール）；生物学的応答調節物質およびプロテアソーム阻害剤、例、ベルケード（登録商標）（ボルテゾミブ）
に属する治療薬を含み得る。
上記されるように、本発明の式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物はその抗増殖性作用に利点がある。さらに具体的には、式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物は、以下の：
−前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌を含む、癌；
−神経芽細胞腫、グリア芽腫、および髄芽細胞腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍；および
−メラノーマおよび多発性骨髄腫を含む、他の腫瘍
を含め（限定されるものではなく）、種々の癌の治療にて有用である。
一般に、細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞増殖を特色とする疾患の経過、例えば良性前立腺肥厚化、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成および炎症性腸疾患の治療に有用である可能性のある可逆的細胞分裂停止剤として作用しうる。
式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ活性の発生率の高い腫瘍、例えば前立腺、結腸、肺、脳、甲状腺および膵臓腫瘍の治療にて特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫および小児肉腫の治療にて有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または併用薬）を投与することで、哺乳動物の宿主における腫瘍の発症が減少する。
式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物はまた、ＤＹＲＫ１ａ、ＣＤＫおよびＧＳＫ３βなどのキナーゼを介して作用するシグナル伝達経路と関与しうる他の癌疾患（急性骨髄性白血病など）の治療に有用であり得る。本発明の組成物は上記される他の治療薬を含有してもよく、製剤処方の分野にて周知の技法などの方法に従って、従前の固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望とする投与方法に適する型の医薬用添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭等）を用いることで処方されてもよい。
従って、本発明は、さらには、式（Ｉ）−（ＶＩ）の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的に活性な剤を、動物、特に哺乳動物にデリバリーするのに、当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の権限の範囲内にある多数の要因に従って処方される。これらの要因として、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；該活性剤含有の組成物を投与する予定の対象；該組成物の意図する投与経路；および標的とする治療指数が挙げられる。医薬的に許容される担体として、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに固体および半固体の種々の剤形が挙げられる。かかる担体は、活性剤の他に、多種多様な成分および添加剤を包含でき、そのようなさらなる成分は様々な理由で、例えば、活性剤、結合剤の安定化等のために製剤に配合され、それらの理由は当業者に周知である。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する要因は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition（1985）に記載されており、その内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、経口的使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルなどの形態であってもよい。経口的使用のための組成物は、医薬組成物の製造に関する分野にて知られる方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、薬学的に優れ、かつ口に合う製剤を提供するために甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群より選択される１または複数の剤を含有してもよい。
経口的使用のための製剤はまた、活性成分を不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分をポリエチレングリコールなどの水可溶性担体、または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
医薬組成物は滅菌注射水溶液の形態であってもよい。許容されるベヒクルおよび溶媒の中で、利用可能なものは水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム液である。滅菌注射製剤はまた、活性成分が油相に溶けている滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分をまず大豆油とレシチンの混合液に溶かしてもよい。次にその油性溶液を水とグリセロールの混合液に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンを形成してもよい。
注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入されてもよい。あるいは、本発明の化合物の血中濃度を一定に維持するために、その溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である。かかる一定した濃度を維持するために、持続静脈内送達装置を用いてもよい。そのような装置の一例が、Deltec CADD-PLUS（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
医薬組成物は筋肉内および皮下投与用の滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記されるそれらの適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、既知の方法に従って処方されてもよい。
式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物は、部位特異的治療の必要性、あるいは送達されるべき薬物の量に応じて、治療されるべき症状に適する手段によって投与されてもよい。別の送達方法も検討されるが、皮膚関連の疾患では、一般には局所投与が好ましく、癌性または前癌性症状では全身的治療が好ましい。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップを含む液体製剤などの形態にて経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏剤の形態にて局所的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入手段（例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液）によるなどで非経口的に；吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏などの形態にて局所的に；坐剤などの形態にて経直腸的に；あるいはリポソームを用いて送達されてもよい。非毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与してもよい。該化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物で達成されてもよく、あるいは特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置で達成され得る。
局所投与用の典型的な組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所用担体を含む。
経口投与用の典型的な組成物として、例えば、嵩を付与するための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、あるいは甘味剤または香料（当該分野にて公知である添加剤等）を含有してもよい懸濁液；および、例えば、微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（当該分野にて公知である添加剤等）を含有してもよい即時放出性錠剤が挙げられる。本発明の化合物はまた、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥された錠剤の形態で、舌下的に、および／またはバッカル投与により経口的に送達されてもよい。典型的な組成物は、マンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。かかる製剤にはまた、セルロース（AVICEL（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツ（Gantrez）などの粘膜付着を補助する賦形剤；およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、カルボポール９３４）などの放出を制御する剤が含まれてもよい。成型および使用を容易にするために、滑沢剤、流動促進剤、矯味矯臭剤、着色剤および安定化剤が添加されてもよい。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の典型的な組成物として、例えば、当該分野にて公知である添加物などの、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤または分散剤を含有してもよい溶液が挙げられる。
非経口投与用の典型的な組成物として、例えば、適切な非毒性の非経口的に許容される、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの希釈液または溶媒を、あるいは合成モノ−またはジ−グリセリド、または脂肪酸（例、オレイン酸）を含む、他の適切な分散、湿潤または沈殿防止剤を含有してもよい、注射溶液または懸濁液が挙げられる。
経直腸投与用の典型的な組成物として、例えば適切な非刺激性の、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有してもよく、常温では固形物であるが、直腸腔で液化し、および／または溶け、薬物を放出する、坐剤が挙げられる。
本発明に係る化合物がヒト対象に投与される場合、その一日の用量は、通常は、処方医師が決定するが、その用量は一般には個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重篤度に応じて変化する。哺乳動物では、その典型的な投与量は、一日に付き、体重１ｋｇ当たり約０.０５〜１０００ｍｇ；１−１０００ｍｇ；１−５０ｍｇ；５−２５０ｍｇ；２５０−１０００ｍｇの活性な化合物であり、かかる量が単回用量で、あるいは一日に付き１ないし４回などの個々に分割された用量の形態にて投与されてもよい。特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、それらは、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種族、年齢、体重、一般的な健康状態、性別およびダイエット、投与方法および時間、排泄割合、薬物の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含む、種々の要素に依存していることが分かるであろう。治療に好ましい対象は、動物、最も好ましくはヒト、およびイヌ、ネコ、ウマ等の人になれた動物などの哺乳類を包含する。かくして、「患者」なる語が本明細書で使用される場合、この用語は、タンパク質キナーゼ酵素レベルを調停することで影響を受ける、すべての対象、最も好ましくは哺乳動物を含むものである。
固定用量で処方する場合、併用製品は、例えば、式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物の投与量を上記される用量範囲内で、および他の抗癌剤／治療薬の投与量をかかる既知の抗癌剤／治療薬について承認されている用量範囲内で利用し得る。併用製品が適切でない場合、式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物および他の抗癌剤／治療薬は、例えば、同時にまたは連続して投与され得る。連続して投与する場合に、本発明は投与のいずれか特定の順序に限定するものではない。例えば、式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物は、既知の抗癌剤または治療薬の投与の前に、または後に投与され得る。
生物学的アッセイ
ＣＫ１εおよびＣＫ１δキナーゼアッセイ
該キナーゼアッセイを３８４ウェルのＶ底プレートにて行った。最終のアッセイ容量は、アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、３０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭ ＤＴＴ）にて、１５μｌの酵素、基質（蛍光標識されたペプチドＦＬ−ＡＨＡ−ＫＲＲＲＡＬ−ＰＳＥＲ−ＶＡＳＬＰＧＬ−ＯＨおよびＡＴＰ）および試験化合物を添加して調製した３０μｌであった。反応物を室温で２２時間インキュベートし、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（４５μｌ）を各サンプルに添加することで反応を終了させた。反応混合物を、カリパー（Ｃａｌｉｐｅｒ）ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００（Caliper, Hopkinton, MA）で、リン酸化されていない基質と、リン酸化された生成物を電気泳動による分離に付すことで分析した。阻害データを、１００％阻害の非酵素コントロール反応（no enzyme control reaction）と、０％阻害のベヒクルだけの反応とを比較することで算定した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＣＫ１εまたはＣＫ１δについては２００ｐＭ、ＡＴＰについては５０μＭ、ＦＬ−ＡＨＡ−ＫＲＲＲＡＬ−ＰＳＥＲ−ＶＡＳＬＰＧＬ−ＯＨについては１．５μＭ、およびＤＭＳＯについては１．６％であった。用量応答曲線を作成し、５０％のキナーゼ活性を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭで溶かし、１１個の濃度で評価した。ＩＣ５０値を非線形回帰分析により誘導した。
以下の化合物は、上記したアッセイにて測定された場合に、表Ａに記載のＩＣ５０を有することが判明した。
Figure 2016507502
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調製方法
本発明の化合物は、下記のスキームに示される方法などの方法により調製されてもよい。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者が容易に決定しうる。出発物質は市販品として入手可能であるか、当業者が容易に調製しうる。これらのスキームは、例示であって、本明細書に開示される化合物を製造するのに当業者が用いる可能性のある方法を限定することを意味とするものではない。異なる方法は当業者に明らかである。また、その合成における様々な工程が、代替となるシーケンスまたは順序でなされ、所望の化合物を得てもよい。本明細書にて引用される文献はすべて出典を明示することでその内容がそのまま本明細書に組み込まれる。
一般に、反応操作を完了するのに要する時間は、好ましくは、ＨＰＬＣまたはＴＬＣなどの方法によって反応をモニター観察することにより得られる情報を用いて、該操作を行う者が判断するであろう。反応は、本発明に有用であるように、終了に向かわせるには及ばない。本発明に使用される種々のヘテロサイクリルを調製する方法は、標準的な有機化学の引用文献、例えば、Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, First Edition, Pergamon Press, New York (1984)、およびKatritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York (1996)に見ることができる。
特に断りがなければ、該化合物の種々の置換基は、本発明の式（Ｉ）の化合物と同じように定義される。
照合を容易にするために、本明細書にて以下の略語を用いる：
Figure 2016507502
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実施例および中間体の各々にて報告されている分析ＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳの保持時間は、次の一般的な分析ＨＰＬＣ／LＣ−ＭＳ方法の一つを用いる：
方法Ａ：PHENOMENEX（登録商標） Luna ２.０ｘ５０ｍｍ、３μｍカラム；流速０.８ｍＬ／分；グラジエント時間４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで１.０分保持し；２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）
方法Ｂ：Waters BEH Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ １.７μｍカラム；流速１.０ｍＬ／分；２２０ｎｍでモニター観察する；溶媒Ａ：５：９５ ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９５：５ ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保持し、４分間にわたって０％−１００％Ｂとする
方法Ｃ：Waters BEH Ｃ１８２.０ｘ５０ｍｍ １.７μｍカラム；流速１.０ｍＬ／分；２２０ｎｍでモニター観察する；溶媒Ａ：５：９５ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９５：５ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保持し、４分間にわたって０％−１００％Ｂとする
方法Ｄ：PHENOMENEX（登録商標） Luna Ｃ１８、２.０ｘ３０ｍｍ、３μｍカラム；流速１.０ｍＬ／分；グラジエント時間２.０分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで１分間保持する；２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ、９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ、５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）
方法Ｅ：PHENOMENEX（登録商標） Luna ２.０ｘ３０ｍｍ、３μｍカラム；流速１.０ｍＬ／分；グラジエント時間２.０分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで１分間保持する；２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）
方法Ｆ：PHENOMENEX（登録商標） Luna Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、３μｍカラム；流速０.８ｍＬ／分；グラジエント時間４.０分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで１分間保持する；２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ、９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ、５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）
方法Ｇ：Waters Acquity UPLC BEH Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍカラム；流速０.８ｍＬ／分；グラジエント時間２.２０分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで１分間保持する；２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：１００％Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ）
方法Ｈ：PHENOMENEX（登録商標） Luna Ｃ１８、２.０ｘ５０ｍｍ、３μｍカラム；流速０.８ｍＬ／分；グラジエント時間４.０分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで１分間保持する；２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ、９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ、５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）
方法Ｉ：SUPELCO（登録商標） Ascentis Express４.６ｘ５０ｍｍ ２.７μｍ Ｃ１８カラム；流速４.０ｍＬ／分、グラジエント時間４.０分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで１分間保持する；２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）
方法Ｊ：Waters Acquity UPLC BEH Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；グラジエント：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
方法Ｋ：SunFire Ｃ１８４.６ｍｍｘ１５０ｍｍ、３.５μカラム；流速１ｍＬ／分；グラジエント時間１５分；１０％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂとし；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
方法Ｌ：XBridge Phenyl ４.６ｍｍｘ１５０ｍｍ、３.５μカラム；流速１ｍＬ／分；グラジエント時間１５分；１０％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂとし；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
方法Ｍ：SunFire Ｃ８４.６ｍｍｘ１５０ｍｍ、３.５μカラム；流速１ｍＬ／分；グラジエント時間２３分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで５分間保持する。２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
方法Ｎ：XBridge Phenyl ４.６ｍｍｘ１５０ｍｍ、３.５μカラム；流速１ｍＬ／分；グラジエント時間 ２３分；１００％移動相Ａから１００％移動相Ｂとし、１００％溶媒Ｂで５分間保持する。２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察する（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
Figure 2016507502
中間体１
Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
中間体１Ａ：Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 ６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（１２.０ｇ、７１.２ミリモル）のＤＭＡ（１１９ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（５.５７ｍＬ、７８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨを約８にクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。該粗生成物を風乾させ、つづいて高真空下で乾燥させ、中間体１Ａ（１４ｇ、９３％）を黄褐色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.６８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１１.０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１：Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 中間体１Ａ（８.６８ｇ、４１.２ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２.６９ｇ、４９.５ミリモル）および酢酸カリウム（１０.１１ｇ、１０３ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１３７ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３.０２ｇ、４.１２ミリモル）を添加した。反応混合物を５分間再び脱気した。還流冷却器を丸底フラスコに取り付け、反応物を油浴中１００℃で１６時間加熱した。次にそれを室温に冷却し、セライト（登録商標）に通した。該濾過ケーキを大量のＭｅＯＨで洗浄した。濾液を合わせ、それに活性炭を加え、その溶液を再びセライト（登録商標）に通した。濾液を減圧下でほぼ乾固するまで蒸発させて残留物を得、それにヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１）の混合液を加えて固体を沈殿させ、それを濾過した。次にこの固体を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、該懸濁液を濾過して中間体１を白色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１.４４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２１.１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋（対応するボロン酸）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０.９６（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，１２Ｈ）
Figure 2016507502
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５０.０ｇ、２４８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４１.６ｍＬ、２９８ミリモル）を加え、つづいてメタンスルホニルクロリド（２１.３０ｍＬ、２７３ミリモル）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体２（６７.３ｇ、収率９７％）を淡黄色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間：３.２３分（方法Ａ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２.１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ４.８８（ｄｔ，Ｊ＝７.７、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、７.２、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.２、３.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、８.７、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）
Figure 2016507502
中間体３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
中間体３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／０９１４０９（ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２３６３７）に記載の操作に従って、中間体３Ａを合成した。４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０.０ｇ、６１.７ミリモル）のＮＭＰ（１５４ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、１０.６１ｇ、２６５ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で４５分間攪拌した。これに、中間体２（７９ｇ、２８４ミリモル）のＮＭＰ（１５０ｍＬ）中溶液を２０分にわたって滴下して加えた。得られた混合物を油浴中８０℃で１６時間加熱した。次にそれを室温に冷却し、約１Ｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、水（５ｘ１００ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ トムソン（Thomson）BIOTAGE（登録商標）カラム、未反応の中間体２を単離するためにＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃで溶出し、ついでＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨで溶出する）に付して精製し、所望の中間体３Ａ（１９.５ｇ、収率９２％）を淡黄色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.０６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４６.１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.０４（ｍ，２Ｈ）、４.４４−４.２０（ｍ，３Ｈ）、３.９３−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、９.９、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６−２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.１５（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｑｄ，Ｊ＝１２.４、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５５−１.４８（ｍ，９Ｈ）
中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体３Ａ（１０.４７ｇ、３０.３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５２ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５.９３ｇ、３３.３ミリモル）を加え、該反応物を室温で４０分間攪拌し、その後で溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ トムソンBIOTAGE（登録商標）カラム、ＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製し、中間体３（８.１２ｇ、収率６３.２％）を白色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.６２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.９９−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.０９（ｍ，２Ｈ）、４.３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.２８（ｔｔ，Ｊ＝１２.０、３.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.１８（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｑｄ，Ｊ＝１２.５、４.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５５−１.４６（ｍ，９Ｈ）
Figure 2016507502
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
中間体４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 ２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを中間体２と反応させることで、中間体３Ａと同様にして中間体４Ａを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.２９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８６.２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体４ＡをＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることで中間体３と同様にして中間体４を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.６３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９０−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.１９（ｍ，２Ｈ）、４.６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.４５−２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８９（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４８−１.３９（ｍ，９Ｈ）、１.０２−０.９５（ｍ，３Ｈ）
Figure 2016507502
中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
中間体５Ａ：２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン・ＨＣｌ
Figure 2016507502
 ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１３７０８１（ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２８４５）に記載の操作に従って、中間体５Ａを合成した。２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（６.５７ｇ、３０.３ミリモル）のＣＨＣｌ３（６５.５ｍＬ）中溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（４.３７ｇ、３０.８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に濾過して取り出した。このように集めた白色固形物をＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）に懸濁させ、そこに濃ＨＣｌ（約８.６ｍＬ）を加えた。この均質な反応混合物を４時間還流した。冷却した後、無機物を濾過して取り出し、その濾過ケーキをＭｅＯＨ（約３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して固体を得、それを高真空下で２時間乾燥させた。次にそれをシリカゲルクロマトグラフィー（トムソンBIOTAGE（登録商標）カラム、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ないし２０％のグラジエントのＭｅＯＨ溶液で溶出する）に付して精製し、所望の生成物を紅色固形物として得た。この固体を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して中間体５Ａを無色固形物（５.４４ｇ、収率９５％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：０.９０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１３６.０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５Ｂ：Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アセトアミド
Figure 2016507502
 ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１３７０８１（ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２８４５）に記載の操作に従って、中間体５Ｂを合成した。２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン・ＨＣｌである中間体５Ａ（５.４４２ｇ、２８.７ミリモル）のＴＨＦ（１１５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（８.００ｍＬ、５７.４ミリモル）を、つづいてＡｃ２Ｏ（４.５２ｍＬ、４７.９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に濾過して無機物を除去した。濾液を分離漏斗に入れ、水（ｘ３）および食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して中間体５Ｂを固形物（４.２５ｇ、収率７６％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１.６３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１８.０７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
中間体５Ｃ：４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016507502
 ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１３７０８１（ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２８４５）に記載の操作に従って、中間体５Ｃを合成した。中間体５Ｂ（４.２５４ｇ、２１.７９ミリモル）、ＡｃＯＮＨ４（１０.７３ｇ、１３９ミリモル）およびＡｃＯＨ（２０.４８ｍＬ、３５８ミリモル）のキシレン（３２５ｍＬ）中懸濁液をディーン・アンド・スターク条件下で１４時間還流させ、水を共沸的に蒸留させた。次に反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗油状物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機物を合わせ、水および食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４０ｇ トムソンBIOTAGE（登録商標）カラム、ＣＨ２Ｃｌ２中１％ないし５％のグラジエントのＭｅＯＨ溶液で溶出する）に付して精製し、中間体５Ｃ（２.７ｇ、収率７０.３％）を固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.１８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７７.１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体５Ｃを中間体２と反応させることにより中間体３Ａと同様にして中間体５Ｄを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.０４８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６０.１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体５ＤをＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることにより中間体３と同様にして中間体５を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.３３１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３９.９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５Ｅ：５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016507502
 中間体５ＣをＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることにより中間体３と同様にして中間体５Ｅを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.６８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５７.０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２.５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）
Figure 2016507502
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
中間体６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 ４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを市販品として入手可能なｔｅｒｔ−ブチル ３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートと反応させることにより中間体３Ａと同様にして中間体６Ａを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.００分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８.２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.０６（ｍ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝９.７、８.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.９、４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４−１.４６（ｍ，１０Ｈ）
中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体６ＡをＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることにより中間体３と同様にして中間体６を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.７３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９８.１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.９８−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.０９（ｍ，２Ｈ）、５.１７−５.０３（ｍ，１Ｈ）、４.６０−４.４８（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｄｄ，Ｊ＝９.７、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.５６−１.４５（ｍ，９Ｈ）
Figure 2016507502
中間体７
４−（２−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン
Figure 2016507502
中間体７Ａ：４−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン
Figure 2016507502
 ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１５２８２５（ＰＣＴ／ＤＫ２００９／０５０１３４）に記載の操作に従って、中間体７Ａを合成した。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（８３ｍＬ、１１７２ミリモル）を窒素下で充填した。そこに、メチルリチウム（８.４８ｍＬ、１３.５７ミリモル）を滴下様式で添加した。ジムシル（dimsyl）アニオンを生じるように、この混合物を室温で４０分間攪拌した。同時に、別の丸底フラスコで、４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２.０ｇ、１２.３３ミリモル）および４−（２−クロロエチル）モルホリン（２.２１４ｇ、１４.８０ミリモル）のＤＭＳＯ（２４.６７ｍＬ）中溶液を調製した。後者の溶液を生成したジムシルアニオンに室温で滴下して加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次にそれを室温に冷却し、約１Ｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、水（５ｘ１００ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４０ｇ トムソンBIOTAGE（登録商標）カラム、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＥｔＯＡｃで溶出して未反応の４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを単離し、次に１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製し、中間体７Ａ（１.７６３ｇ、収率５１.９％）を褐色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１.４８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７６.１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.０３（ｍ，２Ｈ）、４.１５（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０−３.６９（ｍ，４Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０−２.４９（ｍ，４Ｈ）
中間体７：４−（２−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン
Figure 2016507502
 中間体７ＡをＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることにより中間体３と同様にして中間体７を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.４０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５５.９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016507502
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
中間体８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体３（５.７５ｇ、１３.５５ミリモル）、中間体１（７.３７ｇ、２４.３９ミリモル）およびＫ３ＰＯ４の２Ｍ水溶液（２０.３３ｍＬ、４０.７ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１０８ｍＬ）中混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.５５３ｇ、０.６７８ミリモル）を添加した。該反応混合物を再び５分間脱気した。還流冷却器を丸底フラスコに取り付け、反応物を油浴中に８０℃で１６時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、無機物を濾過した。濾過ケーキを１，４−ジオキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ溶液で洗浄した。濾液を集め、減圧下で略乾燥するまで濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ溶液（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ トムソンBIOTAGE（登録商標）カラム、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ溶液で溶出する）に付して精製し、褐色固形物を得た。それを最小量のＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、中間体８Ａ（２.９０ｇ、収率４１.２％）を白色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.２８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２０.１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.０１（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.０２（ｍ，３Ｈ）、４.３２−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３６（ｍ，１０Ｈ）
中間体８Ｂ：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体８Ａ（２.９６ｇ、５.６９ミリモル）のＭｅＯＨ（５６.９ｍＬ）中溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、４２.７ｍＬ、１７１ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で約８のｐＨまで注意してクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ溶液（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機液を合わせ、食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、中間体８Ｂ（１.９９ｇ、９３％）を黄色がかった褐色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.００分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８.１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体８Ｂ（１.９９ｇ、５.２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５２.７ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１.１５ｇ、５.２７ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.０６４ｇ、０.５２７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ溶液（３ｘ３０ｍＬ）で逆抽出した。有機液を合わせ、食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して中間体８（２.４０ｇ、収率９５％）を黄色がかった褐色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.９９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７８.１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝９.０、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.１９−７.０６（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，３Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、４.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）
中間体９
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
中間体９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体１を中間体４と反応させることにより中間体８Ａと同様にして中間体９Ａを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.２２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６０.１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９Ｂ：６−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体９Ａを塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）と反応させることにより中間体８Ｂと同様にして中間体９Ｂを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.０３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１８.１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体９Ｂを（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させることにより中間体８と同様にして中間体９を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｐ）：３.７７分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１８.４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７３−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.１０−６.９９（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、５.６７（ｓ，２Ｈ）、４.４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.１９−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１.３４−１.２３（ｍ，９Ｈ）、１.１０−０.９４（ｍ，４Ｈ）
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
中間体１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体１を中間体５と反応させることにより中間体８Ａと同様にして中間体１０Ａを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.０４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３４.１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０Ｂ：６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体１０Ａを塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）と反応させることにより中間体８Ｂと同様にして中間体１０Ｂを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１.９０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９２.１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体１０Ｂを（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させることにより中間体８と同様にして中間体１０を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.５８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２.１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016507502
中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
中間体１１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体１を中間体６と反応させることにより中間体８Ａと同様にして中間体１１Ａを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.２６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９２.２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１Ｂ：６−（１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体１１Ａを塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）と反応させることにより中間体８Ｂと同様にして中間体１１Ｂを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.０９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５０.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体１１Ｂを（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させることにより中間体８と同様にして中間体１１を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.８０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０.２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016507502
中間体１２
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
中間体１２Ａ：Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 中間体１を中間体７と反応させることにより中間体８Ａと同様にして中間体１２Ａを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.５３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０.１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体１２Ａ（０.６ｇ、１.３３５ミリモル）のＭｅＯＨ（１３.３５ｍＬ）中溶液に、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ溶液、１０.０１ｍＬ、４０.０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ溶液（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、中間体１２を褐色固形物（０.５１７ｇ、収率９５％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.０２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０８.０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.３７（ｍ，３Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.６６（ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４４（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，４Ｈ）、２.２８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）
Figure 2016507502
中間体１３
６−（２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
中間体１３Ａ：Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 中間体１を市販品として入手可能な３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと反応させることにより中間体８Ａと同様にして中間体１３Ａを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.７６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８７.１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１３：６−（２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体１３Ａを塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）と反応させることにより中間体１２と同様にして中間体１３を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.２０５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４５.１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016507502
中間体１４
（２−（イソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ボロン酸
Figure 2016507502
中間体１４Ａ：Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 ６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（１.０ｇ、５.７５ミリモル）のＤＭＦ（１６.４４ｍＬ）中溶液に、イソニコチン酸（１.４１７ｇ、１１.５１ミリモル）、ＨＡＴＵ（４.３８ｇ、１１.５１ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（４.０２ｍＬ、２３.０２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に水（２００ｍＬ）で希釈した。生成した沈殿物を濾過し、大量の水で洗浄し、次に高真空下で乾燥し、所望の生成物１４Ａ（１.４９ｇ、収率９５％）を黄色がかった固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.５５２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７４.１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１４：（２−（イソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ボロン酸
Figure 2016507502
 中間体１４Ａ（１.４９ｇ、５.４４ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２.０７４ｇ、８.１７ミリモル）および酢酸カリウム（１.３３６ｇ、１３.６１ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（３６.３ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.４４５ｇ、０.５４４ミリモル）を添加した。反応混合物を再び５分間脱気した。還流冷却器を丸底フラスコに取り付け、反応物を油浴中１００℃で１６時間加熱した。次に該反応混合物を室温に冷却し、何ら後処理することなく、スズキカップリング工程に用いた。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：０.４５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８４.１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016507502
中間体１５
Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−［３，６’−ビイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン］−２’−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
中間体１５Ａ：３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Figure 2016507502
 市販品として入手可能な２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンをＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることにより中間体３と同様にして中間体１５Ａを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：４.２１６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３８.０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１５Ｂ：Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルチオ）−［３，６’−ビイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン］−２’−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体１５Ａを中間体１４と反応させることにより中間体８Ａと同様にして中間体１５Ｂを合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.５９６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９７.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１５：Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−［３，６’−ビイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン］−２’−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体１５Ｂ（０.２７ｇ、０.５４４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６.７５ｍＬ、０.５４４ミリモル）およびオキソン（OXONE）（登録商標）（１.５０４ｇ、２.４４７ミリモル）を連続して添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、接ぎイン分離漏斗に移した。２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機液を合わせ、食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、中間体１５（０.２８２ｇ、収率９８％）を褐色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｈ）：３.３９６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２９.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体８（０.４２５ｇ、０.８９０ミリモル）、イソニコチン酸（０.２１９ｇ、１.７８０ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.６７７ｇ、１.７８０ミリモル）のＤＭＦ（８.９０ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.６２２ｍＬ、３.５６ミリモル）を加え、該反応物を室温で１６時間攪拌した。次にそれをＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、生成した沈殿物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、次に風乾させて中間体のアミドを得た。
このアミドのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、該反応物を室温で３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＭＦに溶かし、その物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：３０分かけて５−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製し、所望の生成物を含有するフラクション（０.０９５ｇ、収率２１％）を合わせ、 遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、１.９４分および３.３１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８３.４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２.１２（ｓ，１Ｈ）、９.２６（ｓ，１Ｈ）、９.０１−８.８８（ｍ，３Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５−８.１１（ｍ，３Ｈ）、７.６０−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１−４.６３（ｍ，１Ｈ）、３.４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.１４−２.９６（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０−２.１３（ｍ，２Ｈ）
化合物２
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１（０.０３３ｇ、０.０６８ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、０.０３１ｍＬ、０.４１０ミリモル）のＭｅＯＨ（０.６８ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.６８ｍＬ）中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.０３６ｇ、０.５４７ミリモル）および酢酸（３.９２μＬ、０.０６８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＭＦに溶かし、プレパラティブＬＣ／ＭＳを介し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２５ｍＬ／分で精製し、所望の生成物を含有するフラクション（０.０２４５ｇ、収率７２.１％）を合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、１.８０分および３.８７分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９７.２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.８２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８−７.０８（ｍ，３Ｈ）、４.１４−４.０２（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｓ，２Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）
化合物１を対応するアルデヒドと反応させることにより化合物２と同様にして表１に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物５
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（イソキサゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１（０.０３５ｇ、０.０７３ミリモル）、イソキサゾール−３−カルボン酸（０.０１６ｇ、０.１４５ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.０５５ｇ、０.１４５ミリモル）のＤＭＦ（１.４５１ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.０５１ｍＬ、０.２９０ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。それをプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて４５−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクション（０.０１２８ｇ、収率３０.６％）を合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.１６分および３.５５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７８.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８−８.７８（ｍ，２Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１０（ｍ，３Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，１Ｈ）、３.３０−３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.９５−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.２１（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９６（ｍ，２Ｈ）
化合物１を対応するカルボン酸と反応させることにより化合物５と同様にして表２に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物７
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１（０.０３５ｇ、０.０７３ミリモル）および（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（０.０４１ｇ、０.３６３ミリモル）のＤＭＦ（１.４５１ｍＬ）中溶液を室温で１６時間攪拌した。それをプレパラティブＬＣ／ＭＳを介し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて４５−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製し、所望の生成物を含有するフラクション（０.０１８ｇ、収率４１.７％）を合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：３.７７分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９５.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.８６−８.７８（ｍ，２Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１４−８.０５（ｍ，１Ｈ）、８.０５−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９−７.０９（ｍ，３Ｈ）、４.１７−４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，１Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０−１.９８（ｍ，６Ｈ）、１.９０（ｓ，２Ｈ）
化合物１を対応するエポキシドと反応させることにより化合物７と同様にして表３に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物９
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体８を２−フルオロイソニコチン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物９を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、１.９６分および３.４０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０１.４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９−８.０６（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.０７（ｍ，３Ｈ）、４.１５（ｔｔ，Ｊ＝１１.８、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２−１.７８（ｍ，３Ｈ）
化合物１０
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物９を３，３，３−トリフルオロプロパナールと反応させることにより化合物２と同様にして化合物１０を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.６５分、４.１０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９７.４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２.０２（ｓ，１Ｈ）、８.７５−８.６２（ｍ，２Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｄｔ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.９７−２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
化合物９を対応するアルデヒドと反応させることにより化合物１０と同様にして表４に示される化合物を合成した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
化合物３３
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物９（０.０３５ｇ、０.０７０ミリモル）および１−フルオロ−３−ヨードプロパン（０.０６６ｇ、０.３５０ミリモル）のＤＭＦ（１.４０ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.０７３ｍＬ０.４２０ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。それをプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２５ｍＬ／分で精製し、所望の生成物を含有するフラクション（０.０１２ｇ、収率２８.７％）を合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.１９分、３.９１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６１.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１−７.０８（ｍ，３Ｈ）、４.５３（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８−１.８９（ｍ，６Ｈ）、１.８９−１.７２（ｍ，３Ｈ）
化合物９を対応するアルキルハライドと反応させることにより化合物３３と同様にして表５に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物３６
Ｎ−（６−（１−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物９（０.０１８ｇ、０.０３６ミリモル）のＥｔＯＨ（０.７１９ｍｌ）中溶液に、アクリロニトリル（９.８２μＬ、０.１４４ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.０３８ｍＬ、０.２１６ミリモル）を加えた。反応混合物を油浴中６０℃で１６時間加熱した。生成した沈殿物を濾過し、濾過ケーキをプレパラティブＬＣ／ＭＳを介し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１３分かけて５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物（０.０１ｇ、収率４８.２％）を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.３２分、３.７７分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５４.２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.０７（ｍ，３Ｈ）、４.１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.９９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.９１（ｓ，１Ｈ）、２.７５（ｓ，１Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１−１.９４（ｍ，６Ｈ）
化合物３７
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物９（０.０３５ｇ、０.０７０ミリモル）のＤＭＦ中溶液に、（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（０.０３９ｇ、０.３５０ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１２分かけて４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製し、所望の生成物（０.０１１ｇ、収率２４.５１％）を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.４９分、３.９８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１３.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１−７.０８（ｍ，３Ｈ）、６.１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.１１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９−１.９７（ｍ，６Ｈ）
化合物９を対応するエポキシドと反応させることにより化合物３７と同様にして表６に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物３９
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（イソキサゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物９をイソキサゾール３−カルボン酸と反応させることにより化合物５と同様にして化合物３９を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.３９分、３.７６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９６.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.１２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.０７（ｍ，３Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.２１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０−１.９６（ｍ，２Ｈ）
化合物９を対応するカルボン酸と反応させることにより化合物３９と同様にして表７に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
化合物７４
Ｎ−（６−（１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物９（０.０３５ｇ、０.０７０ミリモル）およびシクロプロパンスルホニルクロリド（０.０２０ｇ、０.１４０ミリモル）のＤＭＦ（１.４０ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.０３７ｍＬ、０.２１０ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。それをプレパラティブＬＣ／ＭＳを介し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１２分かけて３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物（０.０１４ｇ、収率２９.５％）を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.４９分、３.７９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６０５.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２−７.０６（ｍ，３Ｈ）、４.３８−４.１９（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０２−２.８７（ｍ，３Ｈ）、２.６７−２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.２３−２.０２（ｍ，４Ｈ）、１.０６−０.８５（ｍ，４Ｈ）
化合物７５
ネオペンチル ４−（５−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 化合物９（０.０３５ｇ、０.０７０ミリモル）およびネオペンチルカルボノクロリダート（０.０３２ｇ、０.２１０ミリモル）のＤＭＦ（１.４０ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.０４９ｍＬ、０.２８０ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。それをプレパラティブＬＣ／ＭＳを介し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：メタノール；バッファー：２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１９.５分かけて３０−９５％Ｂとし、次に９５％Ｂで１４.０分保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物（０.０１０５ｇ、収率２４.４３％）を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.９７分.、４.３０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１５.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１−７.０６（ｍ，３Ｈ）、４.４４−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.９０（ｓ，２Ｈ）、２.８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.７５（ｓ，１Ｈ）、２.０８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２−１.８５（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）
化合物５を対応するクロロホルマートと反応させることにより化合物７と同様にして表８に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物７８
シクロプロピルメチル ４−（５−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016507502
 シクロプロピルメタノール（８.２９μＬ、０.１０５ミリモル）のＴＨＦ（１.４０ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.０３７ｍＬ、０.２１０ミリモル）および４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（０.０２２ｇ、０.１０５ミリモル）を連続して加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。ついでこの溶液に、化合物９（０.０３５ｇ、０.０７０ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を添加した。得られた反応混合物を９０分間攪拌し、次にプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して以下の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて３０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物（１４.３ｍｇ、収率３４.２％）を含有するフラクションを合わせ、 遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.７６分、４.１６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９９.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物９を、４−ニトロフェニルカルボノクロリダートを対応するアルコールと反応させることで系内で生成される対応するクロロホルマートと反応させることによって、化合物７９と同様にして、表９に記載の化合物が合成された。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
化合物８７
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体８を２，６−ジフルオロイソニコチン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより、化合物１と同様にして化合物８７を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.１８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１９.２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２.０７（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.４９−８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.２０−８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.８８−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.０９（ｍ，３Ｈ）、４.６５−４.４９（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.０３（ｑ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４−２.０６（ｍ，２Ｈ）
化合物８８
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物８７を１−フルオロ−３−ヨードプロパンと反応させることにより化合物３３と同様にして化合物８８を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.５３分、４.１３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７９.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２.０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２３−８.１４（ｍ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，２Ｈ）、７.５２−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.０８（ｍ，３Ｈ）、４.５３（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｄｔ，Ｊ＝１５.３、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２−２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０−１.８８（ｍ，８Ｈ）、１.８７−１.７１（ｍ，２Ｈ）
化合物８７を対応するハロゲン化アルキルと反応させることにより化合物８８と同様にして表１０に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物９０
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物８７を（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランと反応させることにより化合物７と同様にして化合物９０を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.７３分、４.１７分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６３１.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，２Ｈ）、７.５２−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.０６（ｍ，３Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.１９−１.９７（ｍ，６Ｈ）
化合物８７を対応するエポキシドと反応させることにより化合物９０と同様にして表１１に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物９２
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物８７を３，３，３−トリフルオロプロパナールと反応させることにより化合物２同様にして化合物９２を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.９１分、４.２９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１５.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２.０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，２Ｈ）、７.５６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.０５（ｍ，３Ｈ）、４.１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.０７−２.９４（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，４Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、２.５０−２.３７（ｍ，３Ｈ）、２.０２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，７Ｈ）
化合物９３
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（イソキサゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物８７をイソキサゾール３−カルボン酸と反応させることにより化合物５と同様にして化合物９３を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.６１分、３.６７分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１４.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２.０２（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８−７.０８（ｍ，４Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６−４.４２（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.２１（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−１.９５（ｍ，２Ｈ）
化合物８７を対応するカルボン酸と反応させることにより化合物９３と同様にして表１２に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物９５
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 中間体８を４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物９５を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.２０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８０.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.７１（ｓ，１Ｈ）、９.２２（ｄｄ，Ｊ＝２.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.８６−８.７４（ｍ，２Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.４９−８.３７（ｍ，１Ｈ）、８.１９−８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、４.９、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３−４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.４４（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５−２.０８（ｍ，２Ｈ）
化合物９６
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物９５をホルムアルデヒド（３７％水溶液）と反応させることにより化合物２と同様にして化合物９６を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.２９分、４.０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９４.５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.１９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄｔ，Ｊ＝７.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１−７.０４（ｍ，３Ｈ）、４.１４−４.００（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.１１−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.９７−１.８６（ｍ，３Ｈ）
化合物９５を対応するアルデヒドと反応させることにより化合物９６と同様にして表１３に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物９９
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物９５を（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランと反応させることにより化合物７と同様にして化合物９９を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.５５分、４.１０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６９２.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.２８−９.１７（ｍ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.６Ｈｚ，３Ｈ）、７.２７−７.０６（ｍ，４Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、３.６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３.０５（ｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.７８（ｓ，４Ｈ）、２.２５−２.０９（ｍ，３Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，５Ｈ）
化合物９５を対応するハロゲン化アルキルと反応させることにより化合物９９と同様にして表１４に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１０１
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（イソキサゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物９５をイソキサゾール３−カルボン酸と反応させることにより化合物５と同様にして化合物１０１を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.４３分、３.９０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６７５.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、９.１２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄｔ，Ｊ＝７.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.０８（ｍ，３Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０−１.９６（ｍ，２Ｈ）
化合物９５を対応するカルボン酸と反応させることにより化合物１０１と同様にして表１５に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１０３
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 中間体８を４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物１０３を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.８９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８０.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.７５（ｓ，１Ｈ）、８.９０−８.７５（ｍ，３Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.１８−８.０７（ｍ，１Ｈ）、８.０７−７.９７（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１−２.７１（ｍ，４Ｈ）、２.３９−２.２５（ｍ，２Ｈ）、２.２３−２.０８（ｍ，１Ｈ）
化合物１０４
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物１０３をホルムアルデヒド（３７％水溶液）と反応させることにより化合物２と同様にして化合物１０４を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.２９分、４.０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９４.５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.８２−８.７１（ｍ，２Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.０６（ｍ，３Ｈ）、４.１５−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.０８−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.９７−１.８６（ｍ，４Ｈ）
化合物１０３を対応するアルデヒドと反応させることにより化合物１０４と同様にして表１６に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１０６
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体８を２−モルホリノイソニコチン酸・塩酸塩と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物１０６を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、１.９８分、３.５５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６８.３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.０２（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.０７（ｍ，３Ｈ）、４.２３−４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.６２−３.５３（ｍ，４Ｈ）、３.４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.０２（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０−２.４２（ｍ，２Ｈ）、１.９７（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３−１.７８（ｍ，４Ｈ）
化合物１０７
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１０６を３，３，３−トリフルオロプロパナールと反応させることにより化合物２と同様にして化合物１０７を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.４７分、３.７９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６６４.２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，３Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.０７（ｍ，４Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.８３−３.７２（ｍ，５Ｈ）、３.６４−３.５４（ｍ，５Ｈ）、３.２４（ｓ，１Ｈ）、２.９１（ｓ，２Ｈ）、２.１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.０４（ｄｔ，Ｊ＝１１.７、５.７Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１０８
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１０６を３，３，３−トリフルオロプロパン酸と反応させることにより化合物５と同様にして化合物１０８を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.５６分、２.５８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６７８.１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.０７（ｍ，４Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.００−３.８６（ｍ，３Ｈ）、３.８３−３.６１（ｍ，８Ｈ）、３.６１−３.５２（ｍ，６Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２.０５−１.８６（ｍ，３Ｈ）
化合物１０９
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド
Figure 2016507502
 中間体８をキノリン−４−カルボン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物１０９を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、１.９６分、３.５２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３３.３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.０８（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.２５−８.０７（ｍ，４Ｈ）、７.８８（ｔｄ，Ｊ＝７.６、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.５３−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.０４（ｍ，３Ｈ）、４.２１−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，１Ｈ）、２.０２−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.８０（ｍ，４Ｈ）
化合物１１０
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物１０９をホルムアルデヒド（３７％水溶液）と反応させることにより化合物２と同様にして化合物１１０を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.０８分、３.７１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４７.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.０８（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.２８−８.０６（ｍ，４Ｈ）、７.８８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１−７.０９（ｍ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，１Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.０８−１.９９（ｍ，４Ｈ）、１.９９−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｓ，２Ｈ）
化合物１０９を対応するアルデヒドと反応させることにより化合物１１０と同様にして表１７に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１１２
Ｎ−（６−（１−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物１０９を２−ブロモアセトアミドと反応させることにより化合物３３と同様にして化合物１１２を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.１８分、３.７０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９０.４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.０８（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.０６（ｍ，３Ｈ）、７.８８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.１５（ｄｔ，Ｊ＝９.２、４.３Ｈｚ，４Ｈ）、４.１６−４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，１Ｈ）、２.９６−２.８６（ｍ，４Ｈ）、２.２５−２.０６（ｍ，４Ｈ）、２.０６−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｓ，１Ｈ）
化合物１０９を対応するアルケンと反応させることにより化合物１１２と同様にして表１８に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１１４
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 中間体８をチアゾール−５−カルボン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物１１４を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.８３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８９.０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１１５
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物１１４を３，３，３−トリフルオロプロパナールと反応させることにより化合物２と同様にして化合物１１５を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.４２分、３.９０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８５.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９３（ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.２０−７.０６（ｍ，４Ｈ）、４.１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.９７（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０−２.３３（ｍ，３Ｈ）、２.１０−１.９４（ｍ，７Ｈ）
化合物１１６
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（イソキサゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物１１４をイソキサゾール３−カルボン酸と反応させることにより化合物５と同様にして化合物１１６を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.２７分、２.２０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８３.９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.０８（ｍ，３Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５−４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１１４を対応するカルボン酸と反応させることにより化合物１１６と同様にして表１９に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１１８
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物１１４を（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランと反応させることにより化合物７と同様にして化合物１１８を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.３２分、２.０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６０１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２−７.０６（ｍ，３Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｔ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９−１.９８（ｍ，６Ｈ）
化合物１１９
Ｎ−（６−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体９を２−フルオロイソニコチン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物１１９を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.１２分、３.５９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４１.４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２７（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，３Ｈ）、２.２８−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８８（ｓ，６Ｈ）、１.１３−０.９８（ｍ，４Ｈ）
化合物１２０
Ｎ−（６−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１１９を１−ブロモ−２−メトキシエタンと反応させることにより化合物３３と同様にして化合物１２０を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.４５分、４.０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９９.５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４３（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４−２.０９（ｍ，３Ｈ）、２.０９−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.１２−１.００（ｍ，５Ｈ）
化合物１１９を適切な反応体と反応させることにより化合物１２０と同様にして表２０に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１２２
Ｎ−（６−（１−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１１９をアクリロニトリルと反応させることにより化合物３７と同様にして化合物１２２を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.６５分、３.９５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９４.４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２７−４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，１Ｈ）、２.９５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８−２.５３（ｍ，４Ｈ）、２.２６−２.１２（ｍ，３Ｈ）、２.１２−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２−０.９９（ｍ，４Ｈ）
化合物１２３
Ｎ−（６−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１１９（０.０２３ｇ、０.０４３ミリモル）のＮＭＰ（０.８５ｍＬ）中溶液に、４−クロロピリジン・ＨＣｌ（０.０３２ｇ、０.２１３ミリモル）を添加し、つづいてヒューニッヒ塩基（０.０５９ｍＬ、０.３４０ミリモル）を加えた。反応混合物を密封した管中で油浴にて１００℃で１６時間加熱した。その物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Phenyl、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；バッファー：２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０.５分にわたり２０−９５％Ｂとし、次に９５％Ｂで７.０分間保持する；流速：２５ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクション（０.００４ｇ、収率１５.３４％）を合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.３１分、３.７５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１８.３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.４８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.０７−７.９４（ｍ，４Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５−７.００（ｍ，３Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.０３−０.９１（ｍ，２Ｈ）
化合物１２４
Ｎ−（６−（２−シクロプロピル−１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１１９（０.０２３ｇ、０.０４３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.８５ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（８.９７ｍｇ、０.０６４ミリモル）を加え、つづいてヒューニッヒ塩基（０.０１５ｍＬ、０.０８５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１４分にわたり４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクション（０.０１ｇ、収率３５％）を合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.７７分、３.９５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６４５.２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.９２（ｓ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｓ，１Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２−２.１４（ｍ，３Ｈ）、２.０８（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３−０.９９（ｍ，４Ｈ）、０.９２−０.７６（ｍ，４Ｈ）
化合物１２５
Ｎ−（６−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１１９（０.０２２ｇ、０.０４１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.７４ｍＬ）およびＤＭＦ（０.０７４ｍＬ）中溶液に、４−イソシアナトピリジン（０.００７３ｇ、０.０６１ミリモル）を、つづいてＴＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.１０２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に揮発物を減圧下で蒸発させた。粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：１２分にわたり４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクション（０.００８ｇ、収率２７.７％）を合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.４０分、３.８１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６６１.４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.６１−８.４３（ｍ，２Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.２７（ｍ，５Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７−２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２（ｓ，２Ｈ）、１.１５−０.９８（ｍ，５Ｈ）
化合物１２６
Ｎ−（６−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（イソキサゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１１９をイソキサゾール３−カルボン酸と反応させることにより化合物５と同様にして化合物１２６を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.６８分、３.９０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６３６.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.０７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９−７.０３（ｍ，３Ｈ）、６.８１−６.６８（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，１Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１６（ｍ，３Ｈ）、２.１６−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.１７−０.９８（ｍ，４Ｈ）
化合物１１９を対応するカルボン酸と反応させることにより化合物１２６と同様にして表２１に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１２８
Ｎ−（６−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（イソキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１１９をイソキサゾール−３−カルバルデヒドと反応させることにより化合物２と同様にして化合物１２８を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.７０分、４.０４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２２.４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.８４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，２Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２６−２.１４（ｍ，３Ｈ）、２.１４−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１１−１.００（ｍ，４Ｈ）
化合物１１９を対応するアルデヒドまたはケトンと反応させることにより化合物１２８と同様にして表２２に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
化合物１３５
Ｎ−（６−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2016507502
 中間体９を３−（ピリジン−３−イル）安息香酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物１３５を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.３３分、３.７９分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９９.４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.１０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０−８.０６（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.２７（ｓ，１Ｈ）、３.００（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，１Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４−１.８３（ｍ，４Ｈ）、１.１４−０.９８（ｍ，４Ｈ）
化合物１３６
Ｎ−（６−（１−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2016507502
 化合物１３５をアクリロニトリルと反応させることにより化合物３６と同様にして化合物１３６を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.７６分、４.０３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５２.５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.７６（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄｔ，Ｊ＝７.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０−８.０６（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、２.９６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０−２.５３（ｍ，５Ｈ）、２.２７−２.１３（ｍ，４Ｈ）、２.１３−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.１１−１.００（ｍ，５Ｈ）
化合物１３７
Ｎ−（６−（１−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2016507502
 化合物１３５を２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物５と同様にして化合物１３７を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.３３分、３.８２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５６.５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.１０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.３５−８.２３（ｍ，１Ｈ）、８.１７−７.９８（ｍ，３Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７−６.９９（ｍ，３Ｈ）、４.６０−４.３９（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，１Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０３（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２６−２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.００（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１.９１（ｓ，４Ｈ）、１.１４−０.９６（ｍ，５Ｈ）
化合物１３８
Ｎ−（６−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（イソキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2016507502
 化合物１３５をイソキサゾール−３−カルバルデヒドと反応させることにより化合物２と同様にして化合物１３８を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：４.１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６８０.５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.８３（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.７５−８.５９（ｍ，３Ｈ）、８.５６（ｓ，２Ｈ）、８.２８（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.２１−８.０６（ｍ，３Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，３Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９７−２.７９（ｍ，３Ｈ）、２.３１−２.１４（ｍ，５Ｈ）、２.１４−２.０２（ｍ，３Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.８５（ｓ，４Ｈ）、１.１２−１.００（ｍ，６Ｈ）
化合物１３９
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体１１を２−フルオロイソニコチン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物１３９を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.７５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１５.２２
化合物１４０
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（３−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１３９を１−フルオロ−３−ヨードプロパンと反応させることにより化合物３３と同様にして化合物１４０を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.１５分、３.９１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７５.１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.０１（ｍ，３Ｈ）、４.４５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｔｄ，Ｊ＝１１.６、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０−２.５３（ｍ，４Ｈ）、２.３２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、２.０５−１.８２（ｍ，８Ｈ）、１.８２−１.６４（ｍ，３Ｈ）
化合物１３９を対応するハロゲン化アルキルと反応させることにより化合物１４０と同様にして表２３に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１４２
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−（１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１３９をアクリロニトリルと反応させることにより化合物７と同様にして化合物１４２を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.５３分、３.９６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２７.１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４−３.９６（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.４８−２.３６（ｍ，２Ｈ）、２.２０−２.０４（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.８１（ｍ，２Ｈ）
化合物１３９を対応するエポキシドと反応させることにより化合物１４２と同様にして表２４に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１４４
Ｎ−（６−（１−（１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１３９をアクリロニトリルと反応させることにより化合物３６と同様にして化合物１４４を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.４３分、３.６６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６８.２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９７（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.００−２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６３−２.５３（ｍ，６Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４−１.８０（ｍ，２Ｈ）
化合物１４５
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１３９を３，３，３−トリフルオロプロパナールと反応させることにより化合物２と同様にして化合物１４５を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.７２分、４.１２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１１.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.００（ｍ，２Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.４３−２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.８２（ｍ，７Ｈ）
化合物１３９を対応するアルデヒドと反応させることにより化合物１４５と同様にして表２５に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１４７
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（イソチアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１３９をイソチアゾール−３−カルボン酸と反応させることにより化合物５と同様にして化合物１４７を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.４５分、３.７６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２６.１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.１８−９.０５（ｍ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.１９−７.０２（ｍ，３Ｈ）、４.６１−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.９４−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.１０−１.９０（ｍ，４Ｈ）、１.２９−１.１７（ｍ，２Ｈ）
化合物１４８
Ｎ−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体１１を２−フルオロイソニコチン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物１４８を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.０２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７３.２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２.００（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）
化合物１４９
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１４８をホルムアルデヒド（３７％水溶液）と反応させることにより化合物２と同様にして化合物１４９を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.０５分、３.６５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８７.４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６−３.５１（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）
化合物１４８を対応するアルデヒドと反応させることにより化合物１４９と同様にして表２６に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１５１
Ｎ−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 中間体１１を２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物１５１を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｆ）：３.７４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５２.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１５２
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物１５１を２−ヒドロキシアセトアルデヒドと反応させることにより化合物２と同様にして化合物１５２を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.１２分、３.８４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９６.５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.８３−８.７３（ｍ，２Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.６３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.９１（ｓ，１Ｈ）、２.７８−２.７２（ｍ，４Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）
化合物１５３
Ｎ−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 中間体１１を２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物１５３を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.０分、３.６６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５２.３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１５４
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物１５３をホルムアルデヒド（３７％水溶液）と反応させることにより化合物２と同様にして化合物１５４を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.３４分、３.９４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６６.４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.１９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｓ，２Ｈ）
化合物１５３を対応するアルデヒドと反応させることにより化合物１５４と同様にして表２７に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１５６
Ｎ−（６−（１−（１−（２−アミノアセチル）アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物１５３を２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸と反応させ、つづいてＴＦＡでＢｏｃ基の脱保護に供することにより化合物５と同様にして化合物１５６を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、１.９９分、３.６３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６０９.３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.１９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄｔ，Ｊ＝８.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｓ，１Ｈ）、４.５８−４.５１（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.２３（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.１２（ｍ，３Ｈ）、２.７４（ｓ，４Ｈ）、１.９１（ｓ，１Ｈ）
化合物１５７
Ｎ−（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体１１をイソニコチン酸と反応させ、つづいてＢｏｃ基をＴＦＡで脱保護することにより化合物１と同様にして化合物１５７を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：２.５１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５５.１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２.０１（ｓ，１Ｈ）、８.９５−８.８６（ｍ，４Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.１９−８.０５（ｍ，５Ｈ）、７.５９−７.４９（ｍ，７Ｈ）、７.３２−７.２０（ｍ，６Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.４４（ｓ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、４.４９−４.３１（ｍ，２Ｈ）
化合物１５８
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物１５７をホルムアルデヒド（３７％水溶液）と反応させることにより化合物２と同様にして化合物１５８を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、１.７８分、３.４８分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６９.３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.８６−８.７８（ｍ，２Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.１１−７.９８（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｓ，２Ｈ）
化合物１５７を対応するアルデヒドと反応させることにより化合物１５８と同様にして表２８に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
化合物１６０
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体１２（０.０３ｇ、０.０７４ミリモル）、イソニコチン酸（０.０１８ｇ、０.１４７ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.０５６ｇ、０.１４７ミリモル）のＤＭＦ（０.４９１ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.０５１ｍＬ、０.２９５ミリモル）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。それをプレパラティブＬＣ／ＭＳを介し、次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：２０分かけて４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物（０.０１３ｇ、収率３１.７％）を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.０２分、３.５０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１３.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.８９−８.７６（ｍ，２Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.９８（ｍ，４Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，３Ｈ）、７.２２−７.０３（ｍ，４Ｈ）、４.２７（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，１Ｈ）、３.４３（ｔ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，５Ｈ）、２.５７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）
中間体１２を対応するカルボン酸と反応させることにより化合物１６０と同様にして表２９に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
化合物１６９
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体１３を２，６−ジフルオロイソニコチン酸と反応させることにより化合物１６０と同様にして化合物１６９を合成した。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：３.４３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８６.０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２.０５（ｓ，１Ｈ）、９.２６−９.１５（ｍ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.３、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，２Ｈ）、７.７９−７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.４２−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）
中間体１３を対応するカルボン酸と反応させることにより化合物１６９と同様にして表３０に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
化合物２２２
Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（ピロリジン−１−イル）−［３，６’−ビイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン］−２’−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体１５（０.０３５ｇ、０.０６６ミリモル）およびピロリジン（０.０４７ｇ、０.６６２ミリモル）のＮＭＰ（０.６６２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波オーブン中、１６０℃で１２時間加熱した。粗物質をプレパラティブＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Waters XBridge Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント：３０分かけて４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物（０.００３４ｇ、収率９.２９％）を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させた。ＨＰＬＣ保持時間（方法ＢおよびＣ）：各々、２.６５分および４.０６分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２０.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８５（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−７.９５（ｍ，３Ｈ）、７.８２−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，５Ｈ）
中間体１５を対応するアミンと反応させることにより化合物２２２と同様にして表３１に記載の化合物を合成した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
化合物２２８
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体５Ｅ（１.３５ｇ、５.２９ミリモル）およびＫ３ＰＯ４の１Ｍ水溶液（７.９４ｍＬ、１５.８８ミリモル）を中間体１４の粗反応混合物に添加した。該懸濁液を２、３分間脱気し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.４３２ｇ、０.５２９ミリモル）をそれに添加した。得られた混合物を再び５分間脱気した。還流冷却器を丸底フラスコに取り付け、該反応物を油浴中８０℃で１６時間加熱した。次にそれを室温に冷却し、無機物を濾過した。濾過ケーキを１，４−ジオキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ溶液で洗浄した。合した濾液を減圧下で略乾燥状態となるまで濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ溶液（３ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。合した有機液を食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４０ｇ トムソンBIOTAGE（登録商標）カラム、ＣＨ２Ｃｌ２中５−２０％のグラジエントのＭｅＯＨで溶出する）に付して精製し、所望の生成物（０.１５ｇ、収率６.７２％）を褐色固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｈ）：２.１９２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１４.２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2016507502
中間体１６
２−フルオロ−Ｎ−（６−ホルミルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
中間体１６Ａ：Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 ＤＭＦ（９０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６.２２ｍＬ、３５.６ミリモル）を６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（３.００ｇ、１７.８０ミリモル）および２−フルオロイソニコチン酸（２.７６ｇ、１９.５７ミリモル）の混合物に添加した。ＨＡＴＵ（７.７８ｇ、２０.４６ミリモル）を加え、該反応物を室温で４.５時間攪拌した。該反応物を水で希釈して総容量を１Ｌとし、得られた固形物を濾過し、加温した真空オーブン中で乾燥させ、１６Ａ（５.３１ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.８４２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.９３（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄｄ，Ｊ＝９.５、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｔ，Ｊ＝５.１、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）
中間体１６Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（６−ホルミルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 スチール製のパール圧反応器にて、ジオキサン（１７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を、１６Ａ（５.００ｇ、１７.１４ミリモル）、ＫＯＡｃ（６.７３ｇ、６８.６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.５０９ｇ、３.４３ミリモル）の混合物に添加した。該反応器を一酸化炭素で１５０ｐｓｉにまで加圧し、攪拌しながら１００℃で終夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、該反応器を減圧した。反応物をメタノールで希釈し、総容量を６００ｍＬとして濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ヘキサン（４：１）でトリチュレートした。固体を濾過し、次に水に懸濁させて再び濾過した。固形物を乾燥させて１６Ｂ（３.９０ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.６７０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.７６（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
中間体１６Ｃ：２−フルオロ−Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 １６Ｂ（３.５８ｇ、１１.３６ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中懸濁液をドライアイス／アセトニトリル浴中で冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１.０Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２）（３９.７ｍＬ、３９.７ミリモル）をゆっくりと加え、反応物を冷却しながら３０分間攪拌し、次に３時間にわたって室温に加温した。反応物をドライアイス／アセトニトリル浴中で再び冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）をゆっくりと加えることでクエンチした。水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。該混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液の層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合した有機物を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮して１６Ｃ（２.８２ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.４４７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄｔ，Ｊ＝５.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）
中間体１６：２−フルオロ−Ｎ−（６−ホルミルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 デス・マーチン・ペルヨージナン（４.９８ｇ、１１.７４ミリモル）を１６Ｃ（２.８１ｇ、９.７８ミリモル）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中溶液に添加した。１時間後、該反応物を水（１Ｌ）で希釈した。固体を濾過し、加温した真空オーブン中で乾燥し、次にエタノールでトリチュレートし、中間体１６（２.２９ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８４.２ ［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.５７０分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.０３（ｓ，１Ｈ）、１０.００（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）
化合物２２９
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 ＤＭＦ（６００μｌ）を中間体１６（４０ｍｇ、０.１４０ミリモル）およびプロパン−１−アミン（１１.０５ｍｇ、０.１８７ミリモル）に添加した。反応液を室温で終夜攪拌し、次に１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼン（２７.０ｍｇ、０.０９３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１６.８０ｍｇ、０.１２２ミリモル）を加えた。反応物を終夜攪拌し、次にＤＭＦ（１.４ｍＬ）で希釈して濾過した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物２２９（１７.３ｍｇ、３７.９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.５４分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.１０（ｍ，３Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.６２（ｓｘｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１６と、対応するアミンおよびＴｏｓＭＩＣ試薬を用い、化合物２２９の調製について記載される操作により表３２に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体１７
Ｎ−（６−ホルミルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ピバラミド
Figure 2016507502
中間体１７Ａ：Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ピバラミド
Figure 2016507502
 ６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（５.００ｇ、２９.７ミリモル）をＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶かした。塩化ピバロイル（４.３８ｍＬ、３５.６ミリモル）を加え、該反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を水（７００ｍＬ）で希釈し、激しく攪拌し、固形物を濾過し、加温した真空オーブン中で乾燥させ、中間体１７Ａ（６.４４ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５３、２５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.８４５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝９.３、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）
中間体１７Ｂ：メチル ２−ピバルアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシラート
Figure 2016507502
 スチール製の圧力反応器にて、中間体１７Ａ（２.００ｇ、７.９１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１.１５８ｇ、１.５８３ミリモル）、ＫＯＡｃ（３.１１ｇ、３１.７ミリモル）、ジオキサン（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ、２９７ミリモル）を合わせた。該反応器に、約１５０ｐｓｉの一酸化炭素を充填し、次に８５℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、圧力を抜き、ＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。残渣をエーテルでトリチュレートした。固形物を濾過し、水（約２００ｍＬ）中で激しく振盪して濾過した。固形物を加温した真空オーブン中で終夜乾燥させ、中間体１７Ｂ（１.３４ｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.６９５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.６９（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）
中間体１７：Ｎ−（６−ホルミルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ピバラミド
Figure 2016507502
 中間体１７Ｂ（１.３２ｇ、４.７８ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１.０Ｍ／ジクロロメタン）（２３.８９ｍＬ、２３.８９ミリモル）を２０分かけてゆっくりと加えた。反応液を冷却しながら８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）をゆっくりと加え、該反応物を室温にまでゆっくりと加温しながら終夜攪拌した。該混合物を水（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、激しく震盪し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、中間体１７（５８３ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４５ ［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.６１３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.７４（ｓ，１Ｈ）、９.９８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）
化合物２７３
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ピバラミド
Figure 2016507502
 中間体１７（５０ｍｇ、０.１６２ミリモル）およびプロパン−１−アミン（１２.８０ｍｇ、０.２１７ミリモル）のＤＭＦ（６００μＬ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼン（３１.３ｍｇ、０.１０８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１９.４６ｍｇ、０.１４１ミリモル）を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。反応物をＤＭＦ（１.４ｍＬ）で希釈し、濾過した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物２７３（３７.８ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.６５分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５９（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｓｘｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，５Ｈ）、０.７８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）
中間体１７と、対応するアミンおよびＴｏｓＭＩＣ試薬を用い、化合物２７３の調製について記載される操作により表３３に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体１８
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）（トシル）メチル）アセトアミド
Figure 2016507502
 参考文献：ＷＯ２０１１／０５１８５８
４−フルオロベンズアルデヒド（１.５ｇ、１２.０９ミリモル）、アセトアミド（１.７８５ｇ、３０.２ミリモル）およびＴＭＳ−Ｃｌ（１.６９９ｍＬ、１３.２９ミリモル）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）およびトルエン（６.００ｍＬ）中溶液を５０℃で１時間加熱した。さらなるアセトアミド（６０７ｍｇ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（０.５７４ｍＬ）を添加した。反応物をさらに１.５時間加熱し、その後で４−メチルベンゼンスルフィン酸（２.８３ｇ、１８.１３ミリモル）を加えた。反応物を５０℃でさらに１８時間加熱し、その後でＭＴＢＥ（１５ｍＬ）を加えた。５分間攪拌した後、水（８０ｍＬ）を添加し、該混合物を氷／水浴中で１時間冷却した。白色の固形物を濾過し、加温した真空オーブン中で乾燥させて中間体１８（１.７４ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１５７.０；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.０２３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３９（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４−７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３（ｓ，１Ｈ）、１.７９（ｓ，１Ｈ）
対応する置換ベンズアルデヒドおよび対応する第一アミドを用い、中間体１９の調製について記載される操作により表３４に列挙される次の中間体を調製した。
Figure 2016507502
中間体２６
Ｎ−（６−（２−アセトアミド−２−（４−フルオロフェニル）アセチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体１８（５００ｍｇ、１.５５６ミリモル）、中間体１６（４８８ｍｇ、１.７１１ミリモル）および３，４−ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムヨーダイド（４４４ｍｇ、１.５５６ミリモル）を２０ｍＬの反応容器中で合わせた。ジクロロメタン（４ｍＬ）、ＮＭＰ（４ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３.２５ｍＬ、２３.３４ミリモル）を加えた。該溶液を３５℃で４５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１５０ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、中間体２６（５４０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.８８０分
中間体１６と、表３４からの対応する中間体を用い、中間体２６の調製について記載される操作により表３５に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
化合物２８４
Ｎ−（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 ２０ｍＬの反応容器にて、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を中間体１８（２５０ｍｇ、０.７７８ミリモル）および３，４−ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムヨーダイド（４４.４ｍｇ、０.１５６ミリモル）の混合物に加え、つづいて中間体１６（２４４ｍｇ、０.８５６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１.６２６ｍＬ、１１.６７ミリモル）を添加した。該混合物を３５−４０℃で５時間加熱した。ＮＭＰ（１ｍＬ）と、さらなる３，４−ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムヨーダイド（２００ｍｇ、１.２６ミリモル）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次に反応物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、水（２ｘ７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。２，２−ジフルオロエタナミン（１４５ｍｇ、１.７８９ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液を該残渣に加え、つづいてＡｃＯＨ（０.２１８ｍＬ、３.８１ミリモル）を添加した。該反応物を９０℃で１.５時間、次に１０５℃で終夜加熱した。該反応物を減圧中で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物２８４（３１ｍｇ、８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：２.０１０分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝９.３、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｔ，Ｊ＝５.１、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.１２（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６−６.３０（ｍ，１Ｈ）、４.７５−４.６４（ｍ，２Ｈ）
中間体１６と、対応するアミンおよび表３４からの中間体を用い、化合物２８４の調製について記載される操作により表３６に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
化合物２８８
２−フルオロ−Ｎ−（６−（１−（２−フルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 マイクロ波バイアルにて、中間体１８（４５ｍｇ、０.１００ミリモル）、２−フルオロエタナミン・ＨＣｌ（２９.８ｍｇ、０.３００ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０.０２３ｍＬ、０.３００ミリモル）およびブタンニトリル（０.５ｍＬ）の混合物を１４０℃で３０分間加熱した。少量のメタノールを加え、沈殿した固形物を溶かした。該溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次に水（２ｘ２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物２８８（１９ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７８.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：２.３８分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７−４.６０（ｍ，２Ｈ）、４.５１−４.３９（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）
対応するアミンおよび表３５からの対応する中間体を用い、化合物２８８の調製について記載される操作により表３７に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体３１
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン・３ＨＣｌ
Figure 2016507502
中間体３１Ａ：４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016507502
 密封式試験管において、ジオキサン（２００ｍＬ）および２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（８１ｍＬ、１６２ミリモル）を、４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（９.４３ｇ、５３.９ミリモル）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（９.８０ｇ、７０.０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２.２００ｇ、２.６９ミリモル）の混合物に添加した。窒素を該混合物に数分間にわたって通気し、次に該容器に栓をし、８０℃で５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２５０ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ ９０：１０：１［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、粗製３１Ａ（１０.０４ｇ、純度７０％、収率６８％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に持ち越した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.６３７分
中間体３１Ｂ：５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016507502
 ４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１０.２０ｇ、３７.５ミリモル）をＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）に溶かした。ＮＢＳ（７.３５ｇ、４１.３ミリモル）を加え、該反応物を室温で終夜攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ないし８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して精製し、３１Ｂ（８.６１ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６８.９５、２７０.９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｅ）：１.６００分
中間体３１Ｃ：Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 密封式試験管にて、窒素を中間体１（４.１７ｇ、１３.８０ミリモル）、中間体３１Ｂ（２.９７ｇ、１１.０４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.４５１ｇ、０.５５２ミリモル）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１６.５６ｍＬ、３３.１ミリモル）の混合物に通気した。該溶液に栓をし、１００℃で終夜加熱した。水（１Ｌ）を該反応液に注ぎ、該混合物をＤＣＭ（２ｘ５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧中で約５００ｍＬに濃縮し、次に水（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、再び（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０ないし３０％ ９０：１０：１［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、中間体３１Ｃ（１.６３ｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６５.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.７９８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.８１（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝９.５、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，２Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）
中間体３１：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン・３ＨＣｌ
Figure 2016507502
 メタノール（１５ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン）（１５ｍＬ、６０.０ミリモル）を、中間体３１Ｃ（１.８２ｇ、４.９９ミリモル）に添加した。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、わずかに不純物の混ざった中間体３１（２.１９ｇ、１０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.６９０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.０３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６２−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）
化合物３０１
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体３１（２００ｍｇ、０.４６３ミリモル）およびイソニコチン酸（８６ｍｇ、０.６９５ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（０.５６６ｍＬ、３.２４ミリモル）およびＨＡＴＵ（２１１ｍｇ、０.５５６ミリモル）を加え、該反応物を室温で終夜攪拌した。反応物をＤＭＦで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物３０１（８５.４ｍｇ、４２.３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.８７７分
対応するカルボン酸を用い、化合物３０２の調製について記載される操作に従って、表３８に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体３２
メチル ２，４−ジメチル−５−（ピリジン−３−イル）ベンゾアート
Figure 2016507502
 窒素をピリジン−３−イルボロン酸（１３２ｍｇ、１.０７７ミリモル）、メチル５−ヨード−２，４−ジメチルベンゾアート（２５０ｍｇ、０.８６２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（３５.２ｍｇ、０.０４３ミリモル）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１.２９３ｍＬ、２.５９ミリモル）およびＤＭＥ（７ｍＬ）の混合物に通気した。該反応物を１００℃で２.５時間加熱し、次に室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機液乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０ないし４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、中間体３２（１８３ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：２.０２３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.８８−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、３.９３−３.８５（ｍ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）
化合物４０２
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，４−ジメチル−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2016507502
 ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.３７１ｍＬ、０.３７１ミリモル）を中間体３１（４０ｍｇ、０.０９３ミリモル）に添加した。約５分後に、その中身を中間体３２（６７.１ｍｇ、０.２７８ミリモル）を含有するバイアルに移した。その反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４０２（１０.２ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３２.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.６４分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.４３（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｔ，Ｊ＝７.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.１６−７.０９（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）
中間体３３
メチル ２−メチル−３−（ピリジン−３−イル）ベンゾアート
Figure 2016507502
 窒素をピリジン−３−イルボロン酸（１６８ｍｇ、１.３６４ミリモル）、メチル３−ブロモ−２−メチルベンゾアート（２５０ｍｇ、１.０９１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（４４.６ｍｇ、０.０５５ミリモル）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１.６３７ｍＬ、３.２７ミリモル）およびＤＭＥ（７ｍＬ）の混合物に通気した。該反応物を１００℃で２.５時間加熱し、次に室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０ないし４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０倍より多くのカラム容量）に付して精製し、中間体３３（２２７ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.９１０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６６（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄｔ，Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３３（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）
化合物４０３
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−メチル−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2016507502
 ＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびＮａＨＭＤＳ（１Ｍ／ＴＨＦ）（０.３７１ｍＬ、０.３７１ミリモル）を中間体３１（４０ｍｇ、０.０９３ミリモル）に添加した。２、３分後に、該反応物を中間体３３（１０５ｍｇ、０.４６２ミリモル）を含有するバイアルに移した。その反応液を室温で終夜攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４０３（５.６ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１８.２３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.４１分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.４８（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｔ，Ｊ＝７.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.３７（ｍ，４Ｈ）、７.１８−７.０５（ｍ，３Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）
化合物４０４
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を中間体３１（４０ｍｇ、０.０９３ミリモル）に加え、つづいてＮａＨＭＤＳ（１Ｍ／ＴＨＦ）（０.３７１ｍＬ、０.３７１ミリモル）およびエチル ２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシラート（８４ｍｇ、０.２７８ミリモル）（ＷＯ２０１０／１２９４９７の記載に従って調製）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４０４（５.６ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.６１分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９.２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７.１８−７.０５（ｍ，３Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）
中間体３４
エチル ２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシラート
Figure 2016507502
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）、エチル ２−クロロ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノアート（１７４８ｍｇ、８.００ミリモル）およびピリジン−４−カルボチオアミド（５５３ｍｇ、４ミリモル）の混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、Ｅｔ３Ｎ（１.６７３ｍＬ、１２.００ミリモル）を加え、その反応物を１３０℃で１分間マイクロ波処理に付した。該反応物を減圧中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０ないし６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に、つづいてプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、中間体３４（４４９ｍｇ、３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：２.０３５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８５−８.７８（ｍ，２Ｈ）、８.０５−７.９８（ｍ，２Ｈ）、４.４１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
化合物４０５
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＮａＨＭＤＳ（１Ｍ／ＴＨＦ）（０.３７１ｍＬ、０.３７１ミリモル）を中間体３１（４０ｍｇ、０.０９３ミリモル）に加え、つづいて中間体３４（８４ｍｇ、０.２７８ミリモル）を添加した。反応液を室温で終夜攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４０５（６.６ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７９.１７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.６０分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.８５−８.８１（ｍ，２Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.０８（ｍ，３Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）
中間体３５
エチル ６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキシラート
Figure 2016507502
 窒素を（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１.７７４ミリモル）、エチル ５−ブロモニコチナート（２７２ｍｇ、１.１８３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（４８.３ｍｇ、０.０５９ミリモル）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１.７７４ｍＬ、３.５５ミリモル）およびＤＭＥ（７ｍＬ）の混合物に通気した。反応器に栓をし、１００℃で１２時間加熱し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０ないし１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、中間体３５（１１７ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４７.１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｅ）：１.７６８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.２８（ｓ，１Ｈ）、９.０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.１１−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
化合物４０６
６’−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 ＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびＮａＨＭＤＳ（１Ｍ／ＴＨＦ）（０.３７１ｍＬ、０.３７１ミリモル）を中間体３１（４０ｍｇ、０.０９３ミリモル）に加えた。２、３分後に、中間体３５（６８.４ｍｇ、０.２７８ミリモル）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４０６（１４ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.３４分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９.２１（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.８８（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｔｄ，Ｊ＝８.１、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.０７（ｍ，３Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）
化合物４０７
３−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−１−メチル−１−フェニル尿素
Figure 2016507502
 トリホスゲン（０.１Ｍ／ジクロロメタン）（０.３２４ｍＬ、０.０３２ミリモル）を中間体３１（４０ｍｇ、０.０９３ミリモル）、Ｎ−メチルアニリン（９.９３ｍｇ、０.０９３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０６５ｍＬ、０.３７１ミリモル）およびＤＣＭ（１.５ｍＬ）の溶液にゆっくりと添加した。反応液を室温で終夜攪拌した。少量のメタノールを加え、該反応物を減圧中で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４０７（１４ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.４６分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）
対応するアミンを用い、化合物４０７の調製について記載される操作により表３９に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
化合物４１１
Ｎ−（３−ブロモ−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 ＮＢＳ（１７.５８ｍｇ、０.０９９ミリモル）を化合物３２１（４０ｍｇ、０.０９０ミリモル）のＤＭＦ（５００μＬ）中溶液に添加した。反応液を室温で１５分間攪拌した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４１１（２４.６ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２４.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.４０分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.１２（ｍ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）
化合物４１２
Ｎ−（３−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 ＮＣＳ（１３.１９ｍｇ、０.０９９ミリモル）を化合物３２１（４０ｍｇ、０.０９０ミリモル）のＤＭＦ（５００μＬ）中溶液に終夜にわたって添加した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４１２（３１.３ｍｇ、７２.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８０.１、４８２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.２６分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９−７.１０（ｍ，３Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）
化合物４１３
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物４１１（５０ｍｇ、０.０９５ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１.０２ｍｇ、９.５４マイクロモル）をＤＭＦ（８００μＬ）に溶かした。テトラメチルスズ（１５.８５μＬ、０.１１４ミリモル）を加え、該反応物をマイクロ波反応器中１２０℃で２０分間加熱した。さらにテトラメチルスズ（２０μＬ、０.１４４ミリモル）を加え、該反応物をマイクロ波にて１５０℃で２０分間再び加熱し、つづいてさらに１５０℃で３０分間加熱した。マイクロ波にて１５０℃で３０分間再び加熱した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４１３（１５.８ｍｇ、３４.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.２６分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）
化合物４１４
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ピバラミド
Figure 2016507502
 ＴＨＦ（１.００ｍＬ）を中間体３１（４０ｍｇ、０.０９３ミリモル）に加え、つづいてＤＩＰＥＡ（０.０８１ｍＬ、０.４６３ミリモル）および塩化ピバロイル（１３.９６ｍｇ、０.１１６ミリモル）を添加した。反応液を室温で終夜攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次に水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、窒素流の下で風乾させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４１４（３０.０ｍｇ、７９.０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０７.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：２.４２分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５６（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.１５−７.０８（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）
Figure 2016507502
中間体３６
Ｎ−（６−ホルミルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
中間体３６Ａ：Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2016507502
 ＤＭＦ（９０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６.２２ｍＬ、３５.６ミリモル）を６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（３.００ｇ、１７.８０ミリモル）および２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（４.０４ｇ、１９.５７ミリモル）の混合物に加えた。ＨＡＴＵ（７.７８ｇ、２０.４６ミリモル）を加え、該反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を水（１Ｌ）で希釈し、得られた固形物を濾過し、加温した真空オーブン中で乾燥させ、中間体３６Ａ（６.３６ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５５.１ ［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：２.０３８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.３２（ｓ，１Ｈ）、８.８２−８.７７（ｍ，２Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.２０−８.１５（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）
中間体３６Ｂ：メチル ２−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシラート
Figure 2016507502
 スチール製の圧力反応器にて、ジオキサン（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４９４ミリモル）を中間体３６Ａ（３.００ｇ、８.４１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１.２３０ｇ、１.６８２ミリモル）およびＫＯＡｃ（３.３０ｇ、３３.６ミリモル）の混合物に加えた。該反応器に１５０ｐｓｉの一酸化炭素を充填し、攪拌しながら１００℃に終夜加熱した。室温に冷却して、該反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで濯いだ。固形物をその混合物より濾過して取り出し、メタノールで濯ぎ、乾燥し、ついで１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨと共にかき混ぜた。上記の混合物からの濾液を減圧中で固形物に濃縮した。これら２つの固形物を合わせ、中間体３６Ｂ（１.９３ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.４１０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.４２（ｓ，１Ｈ）、８.８２−８.７６（ｍ，３Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.２６−８.１５（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
中間体３６Ｃ：Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 ＴＨＦ（１３ｍＬ）を中間体３６Ｂ（４８５ｍｇ、１.２７５ミリモル）に加えた。その淡黄色懸濁液をドライアイス／アセトニトリル浴にて冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ／ＤＣＭ）（４.４６ｍＬ、４.４６ミリモル）を加え、約１５分経過した後、その懸濁液を冷却浴より取り出し、室温で２.５日間攪拌させた。さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ／ＤＣＭ）（４.４６ｍＬ、４.４６ミリモル）を加えた。反応液を室温で２.７５時間攪拌し、次に１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。数分経過した後、水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。該混合物を激しく攪拌し、次にセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液の層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧中で濃縮して粗中間体３６Ｃ（２５１ｍｇ、純度７６％、収率４２.５％）を得、それをさらに精製することなく次工程にて使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.６６５分
中間体３６：Ｎ−（６−ホルミルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（２７４ｍｇ、０.６４７ミリモル）を不純物の混入した中間体３６Ｃ（２５０ｍｇ、０.５３９ミリモル）に添加した。反応液を室温で４０分間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過して乾燥させた。該固形物をＥｔＯＨでトリチュレートし、次に濾過し、乾燥して不純物の混入した中間体３６（８９ｍｇ、純度６５％、収率３０％）を得た。該物質をさらに精製することなく次工程にて使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９.２ ［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｄ）：１.７６０分
化合物４１５
Ｎ−（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2016507502
 ２，２−ジフルオロエタナミン（１１.０３ｍｇ、０.１３６ミリモル）のＤＭＦ（６００μＬ）中溶液を粗中間体３６（５５ｍｇ、０.１０２ミリモル）に添加した。反応液を室温で終夜攪拌した。１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼン（１９.６８ｍｇ、０.０６８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１２.２２ｍｇ、０.０８８ミリモル）を加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。該反応物をＤＭＦで希釈し、ついでプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４１５（７.２ｍｇ、１８.８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４７.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：３.１３分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.０６−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４−６.２３（ｍ，１Ｈ）、４.８１−４.６８（ｍ，２Ｈ）
Figure 2016507502
中間体３７
６−（１，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
中間体３７Ａ：１，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016507502
 ４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（４.３８ｇ、２７.０ミリモル）のＤＭＳＯ（１０.０ｍＬ）中攪拌溶液に、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（５.０ｇ、２２.５２ミリモル）、オキシン（０.３２７ｇ、２.２５２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２１４ｇ、１.１２６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７.７８ｇ、５６.３ミリモル）を加え、得られた反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出する）に付して精製した。集めたフラクションを一緒に濃縮し、中間体３７Ａ（４.１ｇ、７１％）を黄褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.３０（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.８５−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７３−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.２９（ｍ，２Ｈ）
中間体３７Ｂ：５−ブロモ−１，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016507502
 中間体３７Ａ（０.６５ｇ、２.５４ミリモル）のＤＣＭ（１０.０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（０.４７４ｇ、２.６６ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、４５分間攪拌した。該反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、一緒に濃縮し、中間体３７Ｂ（０.６ｇ、７０％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.１８（ｓ，１Ｈ）７.９４−８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.３７（ｍ，２Ｈ）
中間体３７Ｃ：Ｎ−（６−（１，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 中間体３７Ｂ（０.５５ｇ、１.６４１ミリモル）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）中攪拌溶液に、中間体−１（１.７３５ｇ、５.７４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２.４６２ｍＬ、４.９２ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ複合体（０.１３４ｇ、０.１６４ミリモル）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中２％メタノールで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体３７Ｃ（０.２７ｇ、３８％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０.９３（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝９.７９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.６２（ｍ，２Ｈ）７.３７−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）
中間体３７：６−（１，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体３７Ｃ（０.２６ｇ、０.６０４ミリモル）のメタノール（５.００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（８.０ｍＬ、３２.０ミリモル）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して中間体３７（０.１７５ｇ、７４％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.１０−７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝９.０３Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
化合物４１６
Ｎ−（６−（１，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 ２−フルオロイソニコチン酸（０.０２２ｇ、０.１５４ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（０.０５９ｇ、０.１５４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０５４ｍＬ、０.３０９ミリモル）、中間体３７（０.０３０ｇ、０.０７７ミリモル）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を逆相ＨＰＬＣ精製操作に付して精製し、化合物４１６（０.０１２ｇ、３０％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＫおよびＬ）：各々、９.６６分および８.６６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.１５−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、１１.８９（ｓ，１Ｈ）
中間体３７と、対応する酸を用い、化合物４１６の調製について記載される操作により表４０に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体３８
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
中間体３８Ａ：３−（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン
Figure 2016507502
 ４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２.８５ｇ、１７.５６ミリモル）のＤＭＳＯ（１５.０ｍＬ）中攪拌溶液に、３−ヨードピリジン（３.０ｇ、１４.６３ミリモル）、オキシン（０.３２７ｇ、２.２５２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２１４ｇ、１.１２６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７.７８ｇ、５６.３ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を１２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加して酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（１２０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中５％メタノールで溶出する）に付して精製し、フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体３８Ａ（２.４６ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９.０３（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５−８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.３５−８.４７（ｍ，２Ｈ）、８.１２−８.２４（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.０３、４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.３７（ｍ，２Ｈ）
中間体３８Ｂ：３−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン
Figure 2016507502
 中間体３８Ａ（０.５ｇ、２.０９ミリモル）のＤＣＭ（１０.０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（０.５１７ｇ、２.２９ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温にまで加温し、４５分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、２％メタノール／クロロホルムで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体３８Ｂ（０.４２ｇ、６３％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.７３−８.８２（ｍ，２Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０３、２.５１、１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６−８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.３９（ｍ，２Ｈ）
中間体３８Ｃ：Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 中間体３８Ｂ（０.４１ｇ、１.２８ミリモル）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）中攪拌溶液に、中間体１（０.９７３ｇ、３.２２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０.６４４、１.２８９ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素を用いて脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ複合体（０.０６３ｇ、０.０７７ミリモル）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中３.５％メタノールで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体３８Ｃ（０.２４ｇ、４５％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０.９５（ｓ，１Ｈ）、８.５３−８.６３（ｍ，２Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.９１−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１１−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.０７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）
中間体３８：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体３８Ｃ（０.１８ｇ、０.４３５ミリモル）のメタノール（５.００ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５.０ｍＬ、４５.９ミリモル）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗生成物を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して中間体３８（０.１２ｇ、７４％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５１−８.６２（ｍ，２Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１６、２.６４、１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.２８、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.２６（ｍ，３Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、５.６３（ｓ，２Ｈ）
化合物４２１
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 ２−フルオロイソニコチン酸（０.０２３ｇ、０.１６２ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（０.０６１ｇ、０.１６２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０５６ｍＬ、０.３２３ミリモル）を、つづいて中間体３８（０.０３ｇ、０.０８１ミリモル）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を逆相精製操作に付して精製し、化合物４２１（０.０１６５ｇ、４０％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＫおよびＬ）：各々、分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９１（ｓ，１Ｈ）、８.５８−８.６６（ｍ，２Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２−８.３６（ｍ，２Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝９.２９、０.７５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）
対応するアミンを用い、実施例３８から化合物４２１を調製することについて記載される操作により表４１に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体３９
６−（１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
中間体３９Ａ：１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016507502
 シクロプロパンアミン（０.５ｇ、８.７６ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、グリオキシル酸（０.３９０ｍＬ、７.０１ミリモル）および炭酸カリウム（３.０３ｇ、２１.８９ミリモル）を加え、得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼン（２.０２７ｇ、７.０１ミリモル）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中３％ＭｅＯＨで溶出する）に付して精製し、純粋な中間体３９Ａ（０.９ｇ、５０％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６７−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.０７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝１.３２Ｈｚ，１Ｈ）、７.００−７.０９（ｍ，２Ｈ）、３.３３−３.４２（ｍ，１Ｈ）、０.９９−１.０４（ｍ，４Ｈ）
中間体３９Ｂ：５−ブロモ−１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016507502
 中間体３９Ａ（１ｇ、４.９４ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.９６８ｇ、５.４４ミリモル）を０℃でゆっくりと加え、反応温度をゆっくりと室温にまで上げ、１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体３９Ｂ（１.０ｇ、７９％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８４−７.９１（ｍ，３Ｈ）、７.０６−７.１５（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｔｔ，Ｊ＝７.１８、３.８０Ｈｚ，１Ｈ）、１.１５−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.０４−１.１１（ｍ，２Ｈ）
中間体３９Ｃ：Ｎ−（６−（１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 中間体３９Ｂ（１ｇ、３.５６ミリモル）、中間体１（２.６９ｇ、８.８９ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１.４５２ｇ、１０.６７ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.２２８ｇ、０.２４９ミリモル）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０.２３７ｇ、０.４９８ミリモル）を加えた。該反応混合物に窒素を１０−１５分間パージし、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中３％メタノールで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体３９Ｃ（０.８ｇ、５９％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；この生成物をさらに精製することなく次工程にて適用した。
中間体３９：６−（１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体３９Ｃ（０.８ｇ、２.１２５ミリモル）のメタノール（４ｍＬ） 中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ、２４.００ミリモル）を０℃で添加し、該反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％炭酸水素ナトリウムでクエンチし、クロロホルム（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して中間体３９（０.７ｇ、９３％）を褐色のガム状の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；その粗生成物をさらに精製することなく次工程にて適用した。
化合物４２６
Ｎ−（６−（１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体３９（０.０７ｇ、０.２０９ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.１５９ｇ、０.４１９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１２８ｍＬ、０.７３３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、２−フルオロイソニコチン酸（０.０５９ｇ、０.４１９ミリモル）を加え、該反応物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを高真空下で除去し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルム（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ精製操作に付して精製し、化合物４２６（０.０５ｇ、５０％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）：各々、６.３６分および６.８０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝０.５６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.１５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝９.３２、０.６６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４８−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.１７（ｍ，２Ｈ）、３.５２−３.６０（ｍ，１Ｈ）、０.８１−０.９４（ｍ，４Ｈ）
対応する酸を用い、中間体３９からの化合物４２６の調製について記載される操作により表４２に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体４０
６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
中間体４０Ａ：４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016507502
 テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１.０ｇ、９.８９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、グリオキシル酸およびＫ２ＣＯ３（２.７３ｇ、１９.７７ミリモル）を加え、得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に１−フルオロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼン（２.８６ｇ、９.８９ミリモル）を加え、室温で１６時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中３％ＭｅＯＨで溶出する）に付してさらに精製し、純粋な中間体４０Ａ（０.６ｇ、２６％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.６９−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.５０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝１.５０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｔ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９−４.１８（ｍ，３Ｈ）、３.４９−３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.０７（ｄｄ，Ｊ＝９.７６、３.７５Ｈｚ，４Ｈ）
中間体４０Ｂ：５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016507502
 ４０Ａ（０.６００ｇ、２.４３６ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.４５５ｇ、２.５６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、反応温度を室温にまでゆっくりと上げ、１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、一緒に濃縮し、中間体４０Ｂ（０.３５ｇ、５０％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８８−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.０６−７.１３（ｍ，２Ｈ）、４.２５−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.１１−４.１９（ｍ，２Ｈ）、３.５８（ｔｄ，Ｊ＝１１.８２、２.３８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｓ，２Ｈ）、１.９８−２.１４（ｍ，４Ｈ）
中間体４０Ｃ：Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 中間体４０Ｂ（０.８００ｇ、２.４６０ミリモル）の脱気したＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、中間体−１（２.２３０ｇ、７.３８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２.４０５ｇ、７.３８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１０８ｇ、０.１４８ミリモル）を添加した。反応混合物に窒素を１０分間パージし、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中３％メタノールで溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、一緒に濃縮し、中間体４０Ｃ（０.４５ｇ、４５％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この生成物をさらに精製することなく次工程にて適用した。
中間体４０：６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体４０Ｃ（１７０ｍｇ、０.４０４ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、０.８０ミリモル）を０℃で添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％炭酸水素ナトリウムでクエンチし、クロロホルム（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して中間体４０（０.１１ｇ、７２％）を褐色ガム状固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。該粗生成物をさらに精製することなく次工程にて適用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.０５−７.１４（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１１.０５、４.３４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１.８７−２.０１（ｍ，５Ｈ）
化合物４３１
２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体４０（５０ｍｇ、０.１３２ミリモル）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０.２６４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０６９ｍＬ、０.３９６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、２−フルオロイソニコチン酸（３７.３ｍｇ、０.２６４ミリモル）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを高真空下で除去し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルム（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ精製操作に付して精製し、化合物４３１（０.０１１ｇ、１７％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５００ ［Ｍ−Ｈ］＋；保持時間（ＨＰＬＣ方法ＫおよびＬ）：各々、６.２０分および７.０８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.７４−１２.０５（ｍ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.０９−７.１７（ｍ，３Ｈ）、４.３０−４.４１（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝１０.７９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６−３.４３（ｍ，２Ｈ）、１.９７−２.０８（ｍ，４Ｈ）
対応する酸を用い、中間体４０から由来する化合物４３１の調製について記載される操作により表４３に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体４１
６−（２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
中間体４１Ａ：ピロリジン−２−イミン
Figure 2016507502
 ４−クロロブタンニトリル（９ｇ、８７ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、エタノール中アンモニア飽和液（５０ｍＬ、２３１１ミリモル）を添加した。該反応物をオートクレーブ反応器中で１６時間１３５℃で加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固形物をエタノールおよびジエチルエーテルより再結晶し、中間体４１Ａ（７ｇ、６６％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ９.２４−９.６３（ｍ，１Ｈ）、８.８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.６７（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９（ｄｔ，Ｊ＝１５.１２、７.６２Ｈｚ，２Ｈ）
中間体４１Ｂ：２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
Figure 2016507502
 ２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（３.６ｇ、１６.５９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ中溶液に、中間体４１Ａ（６.００ｇ、４９.８ミリモル）、炭酸ナトリウム（７.０３ｇ、６６.３ミリモル）を加え、該反応混合物を８０℃で約１６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中３％ＭｅＯＨで溶出する）に付して精製し、純粋な中間体４１Ｂ（１.６ｇ、４７％）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.６６−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、７.００−７.０６（ｍ，２Ｈ）、３.９８−４.０３（ｍ，２Ｈ）、２.８７−２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.５７−２.６６（ｍ，２Ｈ）
中間体４１Ｃ：３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
Figure 2016507502
 中間体４１Ｂ（１.５ｇ、７.４２ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、臭素（０.４２０ｍＬ、８.１６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、該反応物をゆっくりと室温に加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、一緒に濃縮し、中間体４１Ｃ（１ｇ、４８％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８６−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.０４−７.１１（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.０１（ｍ，２Ｈ）、２.９５−３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.５９−２.６８（ｍ，２Ｈ）
中間体４１Ｄ：Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 中間体４１Ｃ（１ｇ、３.５６ミリモル）、中間体１（２.６９ｇ、８.８９ミリモル）、炭酸セシウム（３.４８ｇ、１０.６７ミリモル）の脱気したＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（０.１４５ｇ、０.１７８ミリモル）を加え、該反応混合物に窒素を１０分間パージし、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中２％メタノールで溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、一緒に濃縮し、中間体４１Ｄ（０.６ｇ、４４％）を淡黄色固形物として得た。この生成物をさらに精製することなく次工程にて適用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４１：６−（２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体４１Ｄ（０.１１ｇ、０.２９２ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２.００ミリモル）を０℃で加え、該反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、クロロホルム（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して中間体４１（０.０８５ｇ、８７％）を褐色のガム状固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；この生成物をさらに精製することなく次工程にて適用した。
化合物４３６
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体４１（０.０８ｇ、０.２３９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.１８２ｇ、０.４７９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.１２５ｍＬ、０.７１８ミリモル）、２−フルオロイソニコチン酸（０.０６８ｇ、０.４７９ミリモル）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルム（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ精製操作に付して精製し、化合物４３６（０.０２３ｇ、２３％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５８ ［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ保持時間（方法ＡおよびＢ）：各々、５.８２分および６.６９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.２１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９.４７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｔ，Ｊ＝７.２２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７−２.９３（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝７.２５Ｈｚ，２Ｈ）
対応する酸を用い、中間体４１より由来の化合物４３６の調製について記載される操作により表４４に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体４２
６−（２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
中間体４２Ａ：２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2016507502
 ２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（５ｇ、２３.０４ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、ピリジン−２−アミン（２.１６８ｇ、２３.０４ミリモル）を添加し、１６時間加熱して還流した。反応混合物を濃縮して黄色の残留物を得、それを３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃでトリチュレートした。得られた固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して中間体４２Ａ（５.５ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.５３（ｄｔ，Ｊ＝６.７８、１.１３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、７.９７−８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝９.１６、０.８８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.３２（ｍ，３Ｈ）、６.９１（ｔｄ，Ｊ＝６.７１、１.１３Ｈｚ，１Ｈ）
中間体４２Ｂ：２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2016507502
 中間体４２Ａ（３００ｍｇ、１.４１４ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４５１ｍｇ、０.４２４ミリモル）を窒素下で加え、３.５バールの水素圧の下、室温で１６時間水素添加した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をオフホワイト色固形物として得た。該固形物をヘキサンでトリチュレートし、中間体４２Ｂ（０.２ｇ、５９％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６６−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.０８−７.２２（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｔ，Ｊ＝５.６７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝６.１４Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８−１.９７（ｍ，４Ｈ）
中間体４２Ｃ：３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2016507502
 中間体４２Ｂ（２.５ｇ、１１.５６ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２.１６０ｇ、１２.１４ミリモル）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を焼結したガラス漏斗を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を桃色固形物として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体４２Ｃ（２.５ｇ、７２％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８５−７.９６（ｍ，２Ｈ）、６.９６−７.１４（ｍ，２Ｈ）、３.８２−３.９４（ｍ，２Ｈ）、２.９１（ｔ，Ｊ＝６.３８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８−２.１４（ｍ，４Ｈ）
中間体４２Ｄ：Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 中間体４２Ｃ（０.５ｇ、１.６９４ミリモル）、中間体（１.５３６ｇ、５.０８ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２.５４ｍＬ、５.０８ミリモル、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）を添加し、窒素で１０分間パージした。それに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０７４ｇ、０.１０２ミリモル）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣に水を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗化合物を黄色固形物として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中２％メタノールで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体４２Ｄ（０.２５ｇ、４０％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；粗生成物をさらに精製することなく次工程にて適用した。
中間体４２：６−（２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体４２Ｄ（２００ｍｇ、０.５１２ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（６.４０ｍＬ、２５.６ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗化合物を黄色固形物として得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中２％メタノールで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体４２（０.１５ｇ、７６％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；この生成物をさらに精製することなく次工程にて適用した。
化合物４４１
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 ２−フルオロイソニコチン酸（３５.６ｍｇ、０.２５３ミリモル）、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０.２５３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１２０ｍＬ、０.６８９ミリモル）の攪拌したＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、中間体４２（４０ｍｇ、０.１１５ミリモル）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗化合物を暗褐色残留物として得た。残渣を逆相ＨＰＬＣを介してさらに精製し、化合物４４１（０.０１ｇ、１８％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）：６.０７分および７.２０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９０（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｔ，Ｊ＝５.１４、１.６９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４７−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８−２.９４（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）
対応する酸を用い、中間体４２より由来の化合物４４１の調製について記載される操作により表４５に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体４３
６−（２−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
中間体４３Ａ：４−（４−フルオロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016507502
 ４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、６.１７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５.０２ｇ、１５.４２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をＳＥＭ−Ｃｌ（１.２０ｍＬ、６.７８ミリモル）に加え、得られた褐色懸濁液を室温で２４時間攪拌した。ＤＭＦを反応混合物より減圧下で除去した。得られた残渣を氷冷水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を黄色固形物として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体４３Ａ（０.８ｇ、４２％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.７２−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.０２−７.１１（ｍ，２Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、３.４９−３.５６（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.６６、７.６５Ｈｚ，２Ｈ）、−０.０４−０.０１（ｍ，９Ｈ）
中間体４３Ｂ：４−（４−フルオロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
Figure 2016507502
 中間体４３Ａ（０.８ｇ、２.７４ミリモル）の−４０℃での乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１.３１３ｍＬ、３.２８ミリモル）を１時間にわたって滴下して加えた。反応混合物をさらに−７８℃に冷却し、ＤＭＦ（１.０５９ｍＬ、１３.６８ミリモル）を添加し、その同じ温度で３０分間攪拌し、室温にまでゆっくりと加温した。該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体４３Ｂ（０.８ｇ、６０％）を褐色の半固形物として得、それをさらに精製することなく次工程にて適用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ９.８７（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２−７.１１（ｍ，２Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、３.４９−３.５６（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.６６、７.６５Ｈｚ，２Ｈ）、−０.０４−０.０１（ｍ，９Ｈ）
中間体４３Ｃ：（４−（４−フルオロフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
Figure 2016507502
 次に、中間体４３Ｂ（０.５６ｇ、１.７４８ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０.０７９ｇ、２.０９７ミリモル）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗化合物を褐色の半固形物として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体４３Ｃ（０.８ｇ、４２％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.６７−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.０３−７.１０（ｍ，２Ｈ）、５.３３（ｓ，２Ｈ）、４.７７−４.８２（ｍ，２Ｈ）、３.５３−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０.９０−０.９７（ｍ，２Ｈ）、−０.０１−０.０１（ｍ，９Ｈ）
中間体４３Ｄ：（４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） メタノール
Figure 2016507502
 中間体４３Ｃ（０.５ｇ、１.５５１ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（２.５ｍＬ、２７.５ミリモル）を添加し、得られた溶液を４０℃で６時間攪拌した。ＥｔＯＨを該反応混合物より除去し、１０％ＮａＯＨを添加してｐＨを約８.０に調整し、水層を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を褐色固形物として得た。残渣をジエチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、ヘキサンで濯ぎ、中間体４３Ｄ（０.２ｇ、６６％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２.００（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝２.０７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.１８（ｍ，２Ｈ）、５.３７（ｔ，Ｊ＝５.７１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝５.７７Ｈｚ，２Ｈ）
中間体４３Ｅ：２−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
Figure 2016507502
 中間体４３Ｄ（２.３ｇ、１１.９７ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（２.０６３ｍＬ、２３.９３ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４.９６ｇ、３５.９ミリモル）を添加し、褐色溶液を得た。反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で該反応混合物より除去し、残渣に水を加え、酢酸エチル（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を褐色固形物として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中３０％−５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体４３Ｅ（０.４ｇ、１５％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，２Ｈ）、５.４５−５.５５（ｍ，２Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝５.７６Ｈｚ，２Ｈ）、４.４５−４.５２（ｍ，２Ｈ）
中間体４３Ｆ：３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
Figure 2016507502
 中間体４３Ｅ（３５０ｍｇ、１.６０４ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２８５ｍｇ、１.６０４ミリモル）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を蒸発させて中間体４３Ｆ（０.４５ｇ、６６％）をオフホワイト色固形物として得、それを精製することなく次工程にて使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７９−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，２Ｈ）、５.４５−５.５５（ｍ，２Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝５.７６Ｈｚ，２Ｈ）、４.４５−４.５２（ｍ，２Ｈ）
中間体４３Ｇ：Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 中間体４３Ｆ（３５０ｍｇ、１.１７８ミリモル）、中間体１（１０６８ｍｇ、３.５３ミリモル）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１１２ｍｇ、０.２３６ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（１.７６７ｍＬ、３.５３ミリモル、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を１０分間脱気した。この溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ、０.１１８ミリモル）を添加し、８０℃で１８時間攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗化合物を黄色固形物として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中２％メタノールで溶出する）に付して精製し、フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体４３Ｇ（０.１８ｇ、３７％）であるオフホワイト色固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０.９４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝９.３５、０.６６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.１１−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｓ，２Ｈ）、４.０３−４.１７（ｍ，４Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）
中間体４３：６−（２−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体４３Ｇ（４０ｍｇ、０.１０２ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０.３８２ｍＬ、１.５２９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温にゆっくりと加温し、４時間攪拌した。ＭｅＯＨを該反応混合物より除去し、１０％ＮａＨＣＯ３を添加し、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体４３（０.０３ｇ、７９％）を黄色固形物として得、それを精製することなく次工程にて適用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５１ ［Ｍ＋Ｈ］
化合物４４７
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 ２−フルオロイソニコチン酸（３０.２ｍｇ、０.２１４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０.２１４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０９０ｍＬ、０.５１４ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。中間体４３（３０ｍｇ、０.０８６ミリモル）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗化合物を暗褐色残渣として得た。残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製し、化合物４４７（０.００６ｇ、１４％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７２ ［Ｍ−Ｈ］；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）：６.７３分および７.２４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９０（ｂｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｔ，Ｊ＝３.３９、１.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、４.１５−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.０３−４.１０（ｍ，２Ｈ）
対応する酸を用い、中間体４３より由来の化合物４４７の調製について記載される操作により表４６に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体４４
６−（２−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
中間体４４Ａ：６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2016507502
 ５−ブロモピリジン−２−アミン（５.０ｇ、２８.９ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（６.２７ｇ、２８.９ミリモル）の乾燥エタノール（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（７.２８ｇ、８７ミリモル）を添加し、８０℃で２４時間加熱した。エタノールを減圧下で蒸留により取り出した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体４４Ａ（５ｇ、５９％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.９０（ｄｄ，Ｊ＝１.８８、０.７５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９８−８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝９.５４、１.９５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.３３（ｍ，２Ｈ）
中間体４４Ｂ：４−（２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）モルホリン
Figure 2016507502
 中間体４４Ａ（１.５ｇ、５.１５ミリモル）、モルホリン（０.８９８ｍＬ、１０.３１ミリモル）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.９９０ｇ、１０.３１ミリモル）の脱気したトルエン（１２ｍＬ）中溶液に、ＢＩＮＡＰ（０.２２５ｇ、０.３６１ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０.０９４ｇ、０.１０３ミリモル）を添加した。反応混合物に窒素をパージし、１１０℃で１２時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。該セライト（登録商標）パッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体４４Ｂ（０.９ｇ、５８％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８７−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.０４−７.１８（ｍ，３Ｈ）、３.８８−３.９６（ｍ，４Ｈ）、３.０２−３.１５（ｍ，４Ｈ）
中間体４４Ｃ：４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）モルホリン
Figure 2016507502
 中間体４４Ｂ（１.０ｇ、３.３６ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、ＮＩＳ（０.７５７ｇ、３.３６ミリモル）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、濃縮して中間体４４Ｃ（１.３ｇ、９１％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.０３−８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.４５（ｍ，３Ｈ）、３.７４−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.０８−３.１９（ｍ，４Ｈ）
中間体４４Ｄ：Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2016507502
 中間体４４Ｃ（１.３ｇ、３.０７ミリモル）、中間体１（２.３２０ｇ、７.６８ミリモル）および炭酸セシウム（２.５０２ｇ、７.６８ミリモル）の脱気したＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ複合体（０.２０１ｇ、０.２４６ミリモル）を添加した。反応混合物に窒素をパージし、８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中１％メタノールで溶出する）に付して精製した。フラクションを集め、一緒に濃縮し、中間体４４Ｄ（０.８５ｇ、５８％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０.９６（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝１.６９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝９.３５、０.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝９.７９、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３−３.８２（ｍ，４Ｈ）、３.０３−３.１３（ｍ，４Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）
中間体４４：６−（２−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
Figure 2016507502
 中間体４４Ｄ（２００ｍｇ、０.４２４ミリモル）のＭｅＯＨ（２.５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２.１２１ｍＬ、８.４８ミリモル、４Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮してジオキサンを除去した。粗生成物を水に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体４４（０.１８ｇ、９９％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；該粗生成物をさらに精製することなく次工程に適用した。
化合物４５２
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体４４（２５ｍｇ、０.０５８ミリモル）および２−フルオロイソニコチン酸（１６.４３ｍｇ、０.１１６ミリモル）の窒素雰囲気下でのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４４.３ｍｇ、０.１１６ミリモル）を、つづいてＤＩＰＥＡ（０.０４１ｍＬ、０.２３３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製し、中間体４５２（０.０９ｇ、２７％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）：各々、６.７３分および７.３９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９２（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝１.６３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.９６−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝９.７９、２.３２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝９.４１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４−３.８１（ｍ，４Ｈ）、３.０６−３.１５（ｍ，４Ｈ）
対応する酸を用い、中間体４４より由来の化合物４５２の調製について記載される操作により表４７に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
中間体４５
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2016507502
中間体４５Ａ：２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
Figure 2016507502
 ピラジン−２−アミン（１０ｇ、１０５ミリモル）の乾燥エタノール（２５０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２２.８２ｇ、１０５ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（２６.５ｇ、３１５ミリモル）を添加し、７０℃で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ REDISEP（登録商標）中性アルミナカラム、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製し、中間体４５Ａ（２ｇ、９％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ９.１０（ｄ，Ｊ＝０.７５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝４.５２、１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−８.００（ｍ，４Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，２Ｈ）
中間体４５Ｂ：２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
Figure 2016507502
 中間体４５Ａ（３ｇ、１４.０７ミリモル）の攪拌したＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５.３２ｇ、１４１ミリモル）を添加し、反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、過剰量のエタノールを減圧下で除去した。水を加え、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して中間体４５Ｂ（３ｇ、９８％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.６４−７.７２（ｍ，２Ｈ）、６.９８−７.０８（ｍ，３Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、３.９７（ｔ，Ｊ＝５.６３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝５.５０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
中間体４５Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体４５Ｂ（３ｇ、１３.８１ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ無水物（６.４１ｍＬ、２７.６ミリモル）、トリエチルアミン（５.７７ｍＬ、４１.４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製し、中間体４５Ｃ（３.２ｇ、７３％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.６４−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.００−７.１１（ｍ，３Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、３.９９−４.０７（ｍ，２Ｈ）、３.８５−３.９２（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）
中間体４５Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体４５Ｃ（６ｇ、１８.９１ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（５.５３ｇ、２４.５８ミリモル）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出する）に付して精製し、中間体４５Ｄ（７ｇ、８４％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８８−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｍ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，４Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）
中間体４５Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体４５Ｄ（３ｇ、６.７７ミリモル）の脱気したＤＭＦ（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、中間体１（５.１１ｇ、１６.９２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３.５４ｇ、２０.３０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ複合体（０.３８７ｇ、０.４７４ミリモル）を添加した。反応混合物に窒素を１０−１５分間パージし、８０℃で１−４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ REDISEP（登録商標）カラム、クロロホルム中３％メタノールで溶出する）に付して精製し、中間体４５Ｅ（２.８ｇ、８４％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝９.３８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝９.３８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、４.２５（ｔ，Ｊ＝５.４１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０（ｔ，Ｊ＝５.３８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｓ，９Ｈ）
中間体４５：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体４５Ｅ（２ｇ、４.０７ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１.１４１ｇ、２０.３５ミリモル）／水（１０ｍＬ）を加え、該反応混合物を８５℃で１２時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水で復元した。有機層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して中間体４５（１.８ｇ、９８％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６６（ｄｄ，Ｊ＝９.０６、０.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.０８−７.１８（ｍ，２Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.０６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６１（ｂｓ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２.５１、６.４７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝５.２９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）
化合物４５５
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
中間体４５５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2016507502
 中間体４５（０.０３５ｇ、０.０７８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０５９ｇ、０.１５６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０４１ｍＬ、０.２３４ミリモル）および２−フルオロイソニコチン酸（０.０２２ｇ、０.１５６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。高真空下でＤＭＦを除去し、残渣を１０％炭酸水素ナトリウムで希釈し、クロロホルム（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して中間体４５５Ａ（０.０４ｇ、９０％）を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８９（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.０７−７.２０（ｍ，３Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
化合物４５５
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 中間体４５５Ａ（０.０４ｇ、０.０７０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を加え、反応物を２時間攪拌した。過剰量のＴＦＡを高真空下で除去し、１０％炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得た。該粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ精製操作に付して精製し、中間体４５５（０.０１２ｇ、３６％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＫおよびＬ）：５.７０分および５.４４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９０（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−８.０２（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３.１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２.７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
対応する酸を用い、中間体４５より由来の化合物４５５Ａおよび４５５の調製について記載される操作により表４８に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
化合物４６０
Ｎ−（６−（７−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物４５５（０.０２５ｇ、０.０５３ミリモル）の攪拌したＤＭＦ（１.０ｍＬ）中溶液に、酢酸（６.０６μＬ、０.１０６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０３７ｍＬ、０.２１２ミリモル）を、つづいてＨＡＴＵ（０.０４０ｇ、０.１０６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応混合物を濃縮した。それを酢酸エチルで希釈し、水および食塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ精製操作に付して精製し、化合物４６０（９ｍｇ、３３％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１４.７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＫおよびＬ）：６.１９分および６.４８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８.５６−８.５９（ｍ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.１５−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９−４.９２（ｍ，２Ｈ）、３.９１−４.２５（ｍ，４Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）
対応する酸を用い、中間体４５５より由来の化合物４６０の調製について記載される操作により表４９に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
Figure 2016507502
化合物４７４
メチル ３−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2016507502
 化合物４５５（０.０２５ｇ、０.０５３ミリモル）の攪拌したＤＣＭ（３.０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１５９ミリモル）を、つづいてクロロギ酸メチル（０.０１５ｇ、０.１５９ミリモル）を加え、得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。該粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ精製操作に付して精製し、化合物４７４（１５ｍｇ、５３％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＫおよびＬ）：７.０４分および７.４０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８２（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.１５−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）
対応する試薬を用い、化合物４５５より由来の化合物４７４の調製について記載される操作により表５０に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
化合物４７６
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物４５５（０.０２５ｇ、０.０５３ミリモル）の攪拌したＤＣＭ（３.０ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１５９ミリモル）を、つづいて塩化メタンスルホニル（０.０１８ｇ、０.１５９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。該粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ精製操作に付して精製し、化合物４７６（１０ｍｇ、３４％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＫおよびＬ）：７.７９分および７.８９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９１（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝０.５６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.１５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄｄ，Ｊ＝９.３８、０.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、４.２５（ｔ，Ｊ＝５.４０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｔ，Ｊ＝５.３６Ｈｚ，２Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）
対応する塩化スルホニルを用い、化合物４５５より由来の化合物４７６の調製について記載される操作により表５１に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
化合物４７８
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
Figure 2016507502
 化合物４５５（０.０２５ｇ、０.０５３ミリモル）の攪拌したＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）中溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパナール（０.０１５ｇ、０.１３２ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９.９８ｍｇ、０.１５９ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ精製操作に付して精製し、化合物４７８（１０ｍｇ、３３％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６８.７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＫおよびＬ）：６.９６分および７.４２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） dｐｐｍ １１.９０（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１０.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｔ，Ｊ＝５.１５、１.６９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、４.１２（ｔ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０−２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.５７−２.７２（ｍ，２Ｈ）
対応するケトンを用い、化合物４５５より由来の化合物４７８の調製について記載される操作により表５２に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
化合物４８１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2016507502
 化合物４５５（０.０２０ｇ、０.０４２ミリモル）の攪拌したＤＭＦ（２.０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル イソシアネート（６.２９ｍｇ、０.０６３ミリモル）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ精製操作に付して精製し、化合物４８１（７.２ｍｇ、２９％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７１.７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間（ＨＰＬＣ方法ＫおよびＬ）：７.６８分および８.１４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.９０（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.１５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝９.４１、０.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｔ，Ｊ＝５.１１、１.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、４.０６−４.１２（ｍ，２Ｈ）、３.７６−３.８３（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）
対応するイソシアネートを用い、化合物４５５より由来の化合物４８１の調製について記載される操作により表５３に列挙される次の化合物を調製した。
Figure 2016507502
Figure 2016507502

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016507502
     ［式中：
    Ｒ１は、ＮＲａＲａ、Ｃ１−４アルキル（ＯＨ、ＣＮまたはアリールで置換されてもよいアルキル）、Ｃ２−４アルケニル（ＯＨ、ＣＮまたはアリールで置換されてもよいアルケニル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮより選択され；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮより選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−４個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、０−４個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）より選択されるか；あるいは
    Ｒ５とＲ６は、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲ９で置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ７は０−３個のＲｅで置換されるアリールであり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
    Ｒ１２は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換されるアルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換されるアルキニル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒｄは、各々、ＨまたはＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    ｐは、各々、０、１または２より独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３または４より独立して選択される］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2016507502
     ［式中：
    Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）より選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｅで置換されるアルキル）またはＣ３−６シクロアルキル（０−２個のＲｅで置換されるシクロアルキル）より選択されるか；あるいは
    Ｒ５とＲ６は、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、０−４個のＲ９で置換されるヘテロ環式環を形成し；および
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択される］
    で示される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−１個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロサイクリル）より選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ５が、Ｈ、
    Figure 2016507502
     からなる群より選択され；
    Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
    Ｒｃが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−６カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され；
    Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
    Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成する、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ５およびＲ６が、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、０−３個のＲ９で置換されるヘテロ環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  6. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2016507502
     ［式中：
    Ｒ９は、ＮＲａＲａ、ＳＲｃ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｃは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
    Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、またはＯＨより独立して選択され；
    ｎは、各々、０、１または２より独立して選択される］
    で示される、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. 式（ＩＶ）：
    Figure 2016507502
     ［式中：
    Ｒ９は、ＮＲａＲａ、ＳＲｃ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｃは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
    Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、またはＯＨより独立して選択され；
    ｎは、各々、０、１または２より独立して選択される］
    で示される、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. 式（Ｖ）：
    Figure 2016507502
     ［式中：
    Ｒ９は、ＮＲａＲａ、ＳＲｃ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｃは０−５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
    Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、またはＯＨより独立して選択され；
    ｎは、各々、０、１または２より独立して選択される］
    で示される、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル（ＯＨまたはＣＮで置換されるアルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−４個のＲ１１で置換されるアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−４個のＲ１１で置換されるアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル（０−４個のＲ１１で置換されるシクロアルキル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０−４個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
    Ｒ１２が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
    Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
    Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；および
    Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成する、請求項２に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、１，５−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が
    Figure 2016507502
     より選択され；
    Figure 2016507502
     が任意の結合を表し；
    Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
    Ｒ１２が、各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
    ｍが、各々、０、１または２より独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−アリール、アリール（０−４個のＲ１１で置換されるアリール）、シクロアルキル（０−４個のＲ１１で置換されるシクロアルキル）、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換されるシクロアルキル）より選択されるか；あるいは
    Ｒ５とＲ６が、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、０−５個のＲ９で置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
    Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より独立して選択され；
    Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、または−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
    Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成する、請求項２に記載の化合物。
  13. Ｒ１が
    Figure 2016507502
     より選択され；
    Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、
    Figure 2016507502
     より選択され；
    Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルより選択されるか；あるいは
    Ｒ５とＲ６が、それらが個々に結合する窒素原子およびその隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子と、１〜３個の窒素原子とを含むヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはＣ（＝Ｏ）イソキサゾリルより選択され；
    Ｒ１１が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）、
    Figure 2016507502
     より独立して選択され；
    Ｒ１２が、各々、ＨまたはＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
    Ｒｂが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換されるアルキル）より独立して選択され；
    Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、またはＮＨ２より独立して選択され；
    ｍが、各々、０、１または２より独立して選択され；
    ｎが、各々、０または１より独立して選択され；
    ｒが、各々、０、１または２より独立して選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. 式（ＶＩ）：
    Figure 2016507502
     ［式中：
    Ｒ１は、アリール（０−４個のＲ１１で置換されるアリール）、シクロアルキル（０−４個のＲ１１で置換されるシクロアルキル）、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０−４個のＲ１１で置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮより選択され；
    Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−２個のＲｅで置換されるアルキル）、またはＣ３−６シクロアルキル（０−２個のＲｅで置換されるシクロアルキル）より選択され；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換されるアルキル）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるカルボサイクリル）、または−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換されるヘテロサイクリル）より選択される］
    で示される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  15. 請求項１−１４のいずれか一項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  16. カゼインキナーゼＩδ／εの活性化に付随する病態での疾患を治療する方法であって、請求項１−１４のいずれか一項に記載の１または複数の化合物またはその塩を活性成分として含む医薬組成物を患者に投与することを含み、ここで該疾患が、睡眠障害を含む概日リズム障害、神経変性疾患、または癌より選択されるところの方法。
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