KR20230153407A - 질환의 치료를 위한 유사체 - Google Patents

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KR20230153407A
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알렉산드르 자보론코브스
알렉산드르 알리퍼
블라디미르 알라딘스키
안드레이 쿠크하렌코
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인실리코 메디신 아이피 리미티드
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Abstract

질환의 치료를 위한 TNIK 및/또는 MAP4K4 키나제 억제제가 제공된다. 한 측면에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 구조를 갖는 키나제 억제제가 본원에 개시된다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이들 화합물을 사용하는 방법이 본원에 추가로 기재된다. 한 측면에서, 본원에 기재된 키나제 억제제를 투여함으로써 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.

Description

질환의 치료를 위한 유사체
<상호 참조>
본 출원은 2021년 2월 24일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2021/077706 및 2021년 12월 29일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2021/142622를 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Traf2- 및 Nck-상호작용 단백질 키나제로서 공지된 생물학적 활성 효소는 인간에서 통상적으로 TNIK로서 공지된 효소이며, 이는 TNIK 유전자에 의해 코딩된다. 세린/트레오닌 키나제로서의 TNIK는 다양한 생물학적 과정에 관여한다. TNIK를 표적화할 수 있는 신규한 약물 후보가 필요하다.
TNIK는 Wnt 신호전달 경로의 필수 조절 성분으로서 작용하는 것을 비롯한 다양한 생물학적 과정에 관여하는 세린/트레오닌 키나제이다. TNIK는 TCF4 및 b-카테닌에 직접 결합하고, TCF4를 인산화시킨다. 추가적으로, TNIK는 Wnt 표적 유전자 발현의 활성화인자 역할을 하고, 액틴 세포골격을 조정하고, 스트레스에 반응성인 c-Jun N-말단 키나제 경로를 활성화시킨다. 이는 또한 NEDD4, RAP2A 및 TNIK로 구성된 신호전달 복합체의 부분이며, 이는 발생 동안 뉴런 수상돌기 연장 및 분지형성을 조절한다. 보다 일반적으로, TNIK는 세포골격 재배열에서 역할을 하고 세포 확산을 조절할 수 있다. TNIK는 또한 TGF-b1 신호 전달에 관여하는 약한 Smad1 T322 인산화를 유발한다.
TNIK는 조절 기능을 하는 N-말단 키나제 도메인 및 C-말단 GCK 도메인을 특징으로 할 수 있는 배 중심 키나제 (GCK)인 것으로 간주된다.
Wnt 신호전달의 TNIK 활성화는 발암 및 배아 발생에서 중요한 역할을 한다. 이 유전자에서의 돌연변이는 상염색체 열성 형태의 인지 장애와 연관된다.
추가적으로, TNIK는 예를 들어 결장직장암을 비롯한 암과 연관된다. 따라서, TNIK는 특정 암을 표적화하는 약물에 대한 매력적인 후보로서 확인되었다.
현재의 데이터는 TNIK가 질환 상태, 예컨대 결장직장암 또는 상염색체 열성 형태의 인지 장애에서 Wnt 경로를 특이적으로 차단하는 소분자 억제제의 생성을 위한 잠재적 표적임을 암시한다.
또한, TGF-β-활성화된 EMT는 Wnt, FF-kB, FAK-Src-팍실린-관련 초점 부착, 및 MAP 키나제 (ERK 및 JNK) 신호전달 경로를 비롯한 Smad 및 비-Smad 신호전달 경로의 감쇠를 통해 확인될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 따라서, EMT와 연관된 치료 표적, 예컨대 억제를 위한 표적인 TNIK는 EMT-기반 장애, 예컨대 암 전이 및 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법에 사용될 수 있다.
따라서, MAP 키나제 키나제 키나제 (MAP4K)의 Ste20 패밀리의 구성원으로서 TNIK의 키나제 활성을 억제할 수 있는 TNIK 억제제를 갖는 것이 유리할 것이다.
본 개시내용은 상기 필요성을 다루고, 또한 추가의 이점을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
Z는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C12 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 -N(R10)2, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-C10 알킬, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
여기서 C1-C10 알킬은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 선택되고;
R10은 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Y는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A*)에 의해 나타내어진 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
R1은 하기로부터 선택되고:
-N(R5)2, 여기서 R5는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
임의로 치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클, 여기서 3 내지 8-원 헤테로사이클 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 선택됨;
W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Y는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
여기서:
R1은 하기로부터 선택되고:
-N(R5)2, 여기서 R5는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클, 여기서 3 내지 8-원 헤테로사이클 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 선택됨;
R3은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-6 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R4는 하기로부터 선택되고:
수소;
임의로 치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -O-C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
임의로 치환된 C3-10 카르보사이클, 여기서 C3-10 카르보사이클 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (A), 화학식 (A*), 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화학식 (A), 화학식 (A*) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 염, 또는 화학식 (A), 화학식 (A*) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 질환은 암이다. 일부 경우에, 암은 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 골수 백혈병, 암 전이, 섬유증 및 정신 장애로부터 선택된다. 일부 경우에, 제약 조성물은 암에 대한 화학요법 또는 면역 체크포인트 억제제 요법과 조합하여 종양 면역억제의 억제제로서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 만성 신장 섬유증 ("CKD"), 간 경변증, 폐 섬유증, 신장 간질성 섬유증, 심근경색, 피부 섬유증, 전신 경화증 ("SSc"), 및 이식편-대-숙주 질환 ("GVHD")을 포함하나 이에 제한되지는 않는 섬유화 질환 또는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 신장 섬유증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 피부 섬유증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 TNIK 키나제와 연관된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 TNIK 키나제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (A), 화학식 (A*), 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 염, 또는 화학식 (A), 화학식 (A*), 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TNIK 키나제를 억제하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 MAP4K4 키나제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (A), 화학식 (A*), 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 염, 또는 화학식 (A), 화학식 (A*), 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MAP4K4 키나제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 추가의 측면 및 이점은 본 개시내용의 예시적 실시양태만이 제시되고 기재된 하기 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백해질 것이다. 실현될 바와 같이, 본 개시내용은 기타 및 다양한 실시양태가 가능하고, 그의 여러 세부사항은 다양한 명백한 측면에서 변형이 가능하며, 모두 본 개시내용으로부터 벗어나지 않는다. 따라서, 도면 및 설명은 제한적인 것이 아니라, 사실상 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
<참조로 포함됨>
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 명세서에 포함된 개시내용과 모순되는 경우, 본 명세서는 임의의 이러한 모순되는 자료를 대신하고/거나 우선하는 것으로 의도된다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변형, 변화 및 대체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일어날 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 이용될 수 있음을 이해해야 한다.
A. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 간행물은 참조로 포함된다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 바람직하게는 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 (즉, C1-C15 알킬)을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C13 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C4 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C3 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C2 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C3-C5 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 1-부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 1-펜틸 (n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
용어 "Cx-y"는 화학적 모이어티, 예컨대 알킬, 알케닐 또는 알키닐과 함께 사용되는 경우에 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함한, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있는 알킬 기를 지칭한다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시 기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C12 알케닐) 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C8 알케닐). 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C6 알케닐). 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C4 알케닐). 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 예를 들어 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐 기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 할로겐, -CN, -OH, 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 (즉, C2-C12 알키닐) 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C8 알키닐). 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C6 알키닐). 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C4 알키닐). 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐 기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 할로겐, -CN, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 할로겐으로 임의로 치환된다.
용어 "Cx-y 알케닐" 및 "Cx-y 알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 각각 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 치환 또는 비치환된 불포화 지방족 기를 지칭한다. 용어 -Cx-y 알케닐렌-은 알케닐렌 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알케닐렌 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C2-6 알케닐렌-은 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 및 헥세닐렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 알케닐렌 쇄는 알케닐렌 쇄에 1개의 이중 결합 또는 1개 초과의 이중 결합을 가질 수 있다. 용어 -Cx-y 알키닐렌-은 알케닐렌 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알키닐렌 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C2-6 알케닐렌-은 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 및 헥시닐렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 알키닐렌 쇄는 알키닐렌 쇄에 1개의 삼중 결합 또는 1개 초과의 삼중 결합을 가질 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C8 알킬렌). 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C4 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C3 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C2 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C3-C5 알킬렌). 용어 -Cx-y 알킬렌-은 알킬렌 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬렌 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C1-6 알킬렌-은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알케닐렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C10 알케닐렌). 특정 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C8 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C5 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C4 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C3 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-C8 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C3-C5 알케닐렌).
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알키닐렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 특정 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C10 알키닐렌). 특정 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C5 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C4 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C3 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C3-C5 알키닐렌).
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노시클릭 또는 방향족 멀티시클릭 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 지칭하며, 여기서 고리계는 적어도 1개의 방향족 고리를 함유한다. 방향족 모노시클릭 또는 방향족 멀티시클릭 탄화수소 고리계는 단지 수소 및 탄소 및 5 내지 18개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 고리계 내의 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 즉 이는 휘켈 이론에 따른 시클릭 비편재화 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 아릴 기가 유래되는 고리계는 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6- 내지 10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6-원 아릴 (페닐)이다. 아릴 라디칼은 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리계로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴은, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"헤테로알킬"은 알킬의 1개 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소 (예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 인 또는 그의 조합으로부터 선택되는 것인 알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 한 측면에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이고, 여기서 헤테로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 탄소 이외의 1개 이상의 원자, 예를 들어 산소, 질소 (예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 인 또는 그의 조합으로 구성되고, 여기서 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로알킬의 예는, 예를 들어 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH3, 또는 -CH2CH2N(CH3)2이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬은, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 등이다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다. "아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다.
"카르보사이클"은 고리계의 각각의 고리 원자가 탄소인 포화, 불포화 또는 방향족 고리계를 지칭한다. 카르보사이클은 3- 내지 10-원 모노시클릭 고리, 6- 내지 12-원 비시클릭 고리, 및 6- 내지 12-원 가교된 고리를 포함할 수 있다. 비시클릭 카르보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 방향족 고리, 예를 들어 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 시클로헥산, 시클로펜탄 또는 시클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 바에 따라 포화, 불포화 및 방향족 비시클릭 고리의 임의의 조합이 카르보시클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 카르보사이클은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐 및 나프틸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클은 아릴이다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클은 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클은 시클로알케닐이다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클은 삼중 결합을 함유한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 카르보사이클은 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 완전 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이는 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교된 고리계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 시클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬의 예는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬 라디칼은, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐 (즉, 비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬은, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"헤테로시클로알킬"은 1개 이상의 고리 탄소가 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O, P 및 S로 대체된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 불포화 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이는 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 이중 결합을 포함하는 융합 또는 가교된 고리계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐은 1개의 이중 결합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐은 1개 초과의 이중 결합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 시클로알케닐은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 시클로알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 모노시클릭 시클로알케닐의 예는, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
"헤테로시클로알케닐"은 1개 이상의 고리 탄소가 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O, P 및 S로 대체된 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐 기를 지칭한다. 헤테로시클로알케닐은 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -Rc-시클로알킬의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 기재된 바와 같은 알킬렌 쇄이다.
"시클로알킬알콕시"는 화학식 -O-Rc-시클로알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rc는 상기 기재된 바와 같은 알킬렌 쇄이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 할로겐 치환기, 예컨대 브로모, 클로로, 플루오로 및 아이오도 치환기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬" 또는 "할로알칸"은 1개 이상의 할로겐 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 브로모메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 임의로 추가로 치환된다. 할로겐 치환된 알칸 ("할로알칸")의 예는 할로메탄 (예를 들어, 클로로메탄, 브로모메탄, 플루오로메탄, 아이오도메탄), 디- 및 트리할로메탄 (예를 들어, 트리클로로메탄, 트리브로모메탄, 트리플루오로메탄, 트리아이오도메탄), 1-할로에탄, 2-할로에탄, 1,2-디할로에탄, 1-할로프로판, 2-할로프로판, 3-할로프로판, 1,2-디할로프로판, 1,3-디할로프로판, 2,3-디할로프로판, 1,2,3-트리할로프로판, 및 알칸 (또는 치환된 알칸) 및 할로겐 (예를 들어, Cl, Br, F, I 등)의 임의의 다른 적합한 조합을 포함한다. 알킬 기가 1개 초과의 할로겐 라디칼로 치환된 경우, 각각의 할로겐은 독립적으로, 예를 들어 1-클로로,2-플루오로에탄으로 선택될 수 있다.
"플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다.
"헤테로사이클"은 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, Si, P, B 및 S 원자를 포함한다. 헤테로사이클은, 예를 들어 3- 내지 10-원 모노시클릭 고리, 6- 내지 12-원 비시클릭 고리 및 6- 내지 12-원 가교된 고리를 포함한다. 비시클릭 헤테로사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "헤테로시클렌"은 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 2가 헤테로사이클을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클은, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 1개 이상의 삼중 결합을 함유한다.
일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 1 내지 3개의 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 1 또는 2개의 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 1개의 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 1개의 질소 및 1개의 산소를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된, 스피로 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로사이클 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클은 하기 기재된 헤테로아릴 기를 포함한다. 대표적인 헤테로사이클은 또한 2 내지 15개의 탄소 원자 (C2-C15 헤테로시클로알킬 또는 C2-C15 헤테로시클로알케닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (C2-C10 헤테로시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클로알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8 헤테로시클로알킬 또는 C2-C8 헤테로시클로알케닐), 2 내지 7개의 탄소 원자 (C2-C7 헤테로시클로알킬 또는 C2-C7 헤테로시클로알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-C6 헤테로시클로알킬 또는 C2-C7 헤테로시클로알케닐), 2 내지 5개의 탄소 원자 (C2-C5 헤테로시클로알킬 또는 C2-C5 헤테로시클로알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (C2-C4 헤테로시클로알킬 또는 C2-C4 헤테로시클로알케닐)를 갖는 헤테로사이클을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 헤테로사이클 라디칼의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 헤테로사이클은 또한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 고리 내에 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로사이클 내의 탄소 원자의 수를 지칭하는 경우, 헤테로사이클 내의 탄소 원자의 수는 헤테로사이클을 구성하는 원자 (즉, 헤테로사이클 고리의 골격 원자)의 총 수 (헤테로원자 포함)와 동일하지 않은 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 3- 내지 8-원이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 3- 내지 7-원이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 3- 내지 6-원이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 4- 내지 6-원이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 5- 내지 6-원이다.
"헤테로아릴" 또는 "방향족 헤테로사이클"은 1 내지 13개의 탄소 원자, 적어도 1개의 헤테로원자 (여기서, 각각의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택될 수 있음) 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 헤테로방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴 고리는 모노시클릭 또는 비시클릭 및 융합 또는 가교된 고리계 고리로부터 선택될 수 있으며, 여기서 고리계 내의 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 즉 이는 휘켈 이론에 따른 시클릭 비편재화 (4n+2) π-전자계를 함유한다. 헤테로아릴 라디칼 내의 헤테로원자(들)는 임의로 산화될 수 있다. 존재하는 경우, 1개 이상의 질소 원자는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 한 헤테로아릴의 임의의 원자, 예컨대 헤테로아릴의 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 푸란, 티오펜, 벤즈티아졸 및 이미다조피리딘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "X-원 헤테로아릴"은 고리 내의 엔도시클릭 원자의 수, 즉 X를 지칭한다. 예를 들어, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 5-원 방향족 헤테로사이클은 5개의 엔도시클릭 원자를 갖고, 예를 들어 트리아졸, 옥사졸, 티오펜 등이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5-원 헤테로아릴이다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴은, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐으로 임의로 치환된다.
용어 "치환된"은 구조의 1개 이상의 탄소 또는 치환가능한 헤테로원자, 예를 들어 NH 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르며, 치환이 안정한 화합물, 즉 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성한다는 내재 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, 치환된은 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 대체하는, 예컨대 단일 탄소 상의 2개의 수소 원자를 옥소, 이미노 또는 티옥소 기로 치환하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비-시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 1개 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모 (=N-OH), 히드라지노 (=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa,
-Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임); 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로사이클을 포함할 수 있고, 이들 중 임의의 것은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모 (=N-OH), 히드라진 (=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa,
-Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임)로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 원자가가 허용하는 한 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모 (=N-OH), 히드라진 (=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임)로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄로부터 선택되고, 각각의 Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다.
명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
용어 "염" 또는 "제약상 허용되는 염"은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 통상적으로 주사에 의한 것을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하게 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 부형제" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19)에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충제 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애와 관련된 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 통계적 샘플에서 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 장애 또는 상태의 발생을 감소시키거나, 또는 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상의 발병을 지연시키거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태 증상을 완화, 경감 또는 호전시키거나, 추가의 증상을 예방하거나, 증상의 기저 원인을 호전 또는 예방하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나, 예를 들어 질환 또는 상태의 발달을 정지시키거나, 질환 또는 상태를 완화시키거나, 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태를 완화시키거나, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적으로 및/또는 치료적으로 중지시키는 것을 포함할 수 있다.
B. 본 개시내용의 화합물
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
여기서:
Z는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C12 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 -N(R10)2, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-C10 알킬, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
여기서 C1-C10 알킬은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 선택되고;
R10은 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Y는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 측면에서, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (A*)에 의해 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물 또는 염에 대해, Z는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C12 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬로부터 선택된다. 일부 경우에, Z의 경우, 헤테로사이클은 적어도 1개의 질소 원자를 포함한다. 일부 경우에, Z는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 피리딘으로부터 선택된다. 일부 경우에, Z의 임의로 치환된 페닐의 임의적인 치환기는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로부터 선택된다. 일부 경우에, Z의 임의로 치환된 페닐의 임의적인 치환기는 할로겐 및 C1-10 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로부터 선택된다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 비치환된다. 일부 경우에, Z는 치환된 페닐 및 비치환된 피리딘으로부터 선택된다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 단지 1개의 질소 원자를 갖는다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 단지 2개의 질소 원자를 갖는다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 6-원 헤테로사이클이다. 일부 경우에, Z는
Figure pct00005
으로부터 선택된다. 일부 경우에, Z의 임의로 치환된 페닐의 임의적인 치환기는 할로겐이다. 일부 경우에, Z는
Figure pct00006
으로부터 선택된다. 일부 경우에, Z는 치환된 페닐이다. 일부 경우에, Z는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A*)에 의해 나타내어진 화합물을 제공한다:
Figure pct00007
R1은 하기로부터 선택되고:
-N(R5)2, 여기서 R5는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
임의로 치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클, 여기서 3 내지 8-원 헤테로사이클 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 선택됨;
W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Y는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 측면에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (A*)의 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A*)에 의해 나타내어진 화합물을 제공한다:
Figure pct00008
R1은 하기로부터 선택되고:
-N(R5)2, 여기서 R5는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
임의로 치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클; 여기서 3 내지 8-원 헤테로사이클 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 헤테로알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 선택됨;
W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Y는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A*)에 의해 나타내어진 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
R1은 하기로부터 선택되고:
-N(R5)2, 여기서 R5는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택됨;
임의로 치환된 C1-C6 알킬;
임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 카르보사이클;
W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고;
Y는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R은 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00010
여기서:
R1은 하기로부터 선택되고:
-N(R5)2, 여기서 R5는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클, 여기서 3 내지 8-원 헤테로사이클 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 선택됨;
R3은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-6 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R4는 하기로부터 선택되고:
수소;
임의로 치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -O-C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
임의로 치환된 C3-10 카르보사이클, 여기서 C3-10 카르보사이클 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00011
여기서:
R1은 하기로부터 선택되고:
-N(R5)2, 여기서 R5는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택됨;
치환된 C1-C6 알킬; 및
임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클 (예컨대, 5-6원 헤테로시클로알킬);
R3은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클로부터 선택되고;
R4는 하기로부터 선택되고:
수소;
임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬;
임의로 치환된 C3-10 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클;
W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴 (예컨대, 5-6원 헤테로아릴)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, R1이 메틸피페라진이고 W가 피리딘인 경우, R4는 메틸이 아니다. 일부 경우에, R1이
Figure pct00012
이고 W가 피리딘인 경우, R4는 메틸이 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, W가 푸란인 경우, R4는 에탄-1-온이 아니다. 일부 경우에, W가 푸란이고 R4가 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 경우, R1은 에탄-1-온이 아니다. 일부 경우에, W가 푸란이고 R4가 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 경우, R1은 에탄-1-온이 아니다. 일부 경우에, R1은
Figure pct00013
이 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 경우에, W의 헤테로사이클은 5- 내지 8-원 헤테로아릴이다. 일부 경우에, W의 헤테로사이클은 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴이다. 일부 경우에, W의 헤테로사이클은 비치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 경우에, W의 헤테로사이클은 적어도 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 경우에, W의 헤테로사이클은 최대 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 경우에, W의 헤테로사이클은 단지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 경우에, W의 헤테로사이클은 비치환된다. 일부 경우에, W의 헤테로사이클은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 경우에, W의 헤테로사이클은 적어도 2개의 상이한 헤테로원자를 갖는다. 일부 경우에, W의 헤테로사이클은 2개의 질소 원자를 갖는다. 일부 경우에, W의 헤테로사이클은 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 1개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 모노시클릭이다. 일부 실시양태에서, R1은 비시클릭이다. 일부 실시양태에서, R1은 가교된 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 융합된 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 스피로 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 3-12원 고리이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 5-8원 고리이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 옥시드로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =S, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-6 알킬), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 옥소, 할로겐, -O-C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고, 여기서 C1-C6 헤테로알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =S, -C1-10 할로알킬, -C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고, 여기서 C1-C6 헤테로알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =S, -C1-3 할로알킬, -C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 경우에, W가 푸란인 경우, R1은 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 -N(R5)2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 -N(R5)2로부터 선택되고, 여기서 R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 히드록시로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 치환기는 히드록시, 옥소 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 모노시클릭이다. 일부 실시양태에서, R1은 비시클릭이다. 일부 실시양태에서, R1은 융합된 비시클릭 기이다. 일부 실시양태에서, R1은 가교된 비시클릭 기이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 5원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 고리 상에 0-3개의 질소 및 0-1개의 산소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, R1은 고리 상에 1-2개의 질소 및 0-1개의 산소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, R1은 1-2개의 고리 질소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, R1은 2개의 고리 질소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, R1은 1개의 고리 질소 원자를 함유한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 임의로 치환된 피페라진이다. 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 피페라진이고, 여기서 피페라진은 질소를 통해 화합물의 나머지에 부착된다 (예를 들어, 페닐에 부착된다). 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 1개 이상의 1-6 알킬로 임의로 치환된 피페라진이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 피페라진이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 1개 이상의 메틸로 임의로 치환된 피페라진이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 1개 이상의 1-6 알킬로 임의로 치환된 피페라진이고, 여기서 알킬은 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 옥시드로 임의로 치환된 피페라진이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1의 임의로 치환된 피페라진 상의 임의적인 치환기는 옥소, -S(O2)NH2, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1의 임의로 치환된 피페라진 상의 임의적인 치환기는 옥소, -S(O2)NH2, -S(O2)N(C1-6 알킬)2, -S(O2)NH (C1-6 알킬), 및 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 헤테로알킬로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐, -CN, -OH, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클이다. 일부 경우에, R1은 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로사이클이다. 일부 경우에, R1은 임의로 치환된 4-원 헤테로사이클이다. 일부 경우에, R1은 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클이다. 일부 경우에, R1이 피페라진인 경우, 피페라진은 치환된다. 일부 경우에, R1은 비치환된 피페라진이 아니다. 일부 경우에, R1은 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1의 경우, 헤테로사이클의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N(H)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, -O-C1-10 알킬, 및 -NO2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 -NH2, -N(H)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 옥소 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 -NH2, -N(H)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 옥소 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1의 경우, 헤테로사이클은 적어도 1개의 질소 원자, 인 원자 또는 산소 원자를 갖는다. 일부 경우에, R1의 경우, 헤테로사이클은 적어도 1개의 질소 원자를 갖는다. 일부 경우에, R1의 경우, 헤테로사이클은 적어도 2개의 질소 원자를 갖는다. 일부 경우에, R1의 경우, 헤테로사이클은 최대 2개의 질소 원자를 갖는다. 일부 경우에, R1의 경우, 헤테로사이클은 최대 1개의 질소 원자를 갖는다. 일부 경우에, R1의 경우, 헤테로사이클은 2개의 질소 원자를 갖는다. 일부 경우에, R1의 경우, 헤테로사이클은 스피로-헤테로사이클이다. 일부 경우에, R1의 경우, 헤테로사이클은 가교된 헤테로사이클이다. 일부 경우에, R1의 경우, 헤테로사이클은 불포화이다. 일부 경우에, R1의 경우, 헤테로사이클은 포화이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00014
으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00015
으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 -NH2, -N(H)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 옥소 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 -NH2, -N(H)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 임의로 치환된 C1-10 헤테로알킬, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00016
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00017
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00018
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00019
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00020
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 임의로 치환된 6- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다. 일부 경우에, R1에 대한 임의로 치환된 6- 내지 10-원 헤테로시클로알킬의 임의적인 치환기는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 경우에, 6- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 스피로 헤테로시클로알킬이다. 일부 경우에, R1은 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 임의로 치환된 디아자비시클로[3.1.1]헵탄, 임의로 치환된 디아자스피로[3.5]노난, 및 임의로 치환된 디아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된다. 일부 경우에, 임의적인 치환기는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 1-2개의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 1개의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3의 페닐의 임의적인 치환기는 할로겐 및 -C1-10 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3의 페닐의 임의적인 치환기는 할로겐 및 -C1-3 할로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 비치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -O-C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -O-C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -O-C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, 및 -O-C1-6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 할로겐, -OH, -NO2, -NH2, 옥소, -C1-6 할로알킬, 및 -O-C1-6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 1개 이상의 할로겐으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 1개의 할로겐으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 2개의 할로겐으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 3개의 할로겐으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 임의로 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4의 C1-C6 알킬의 임의적인 치환기는 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4의 C3-C6 카르보사이클의 임의적인 치환기는 히드록시로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, W는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, W의 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 이미다졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, W의 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 이미다졸, 푸란, 및 피리딘으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, W는 이미다졸이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, W는 피리딘이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, W는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, W는 피리딘, 이미다졸, 티아졸, 및 푸란으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, W는 피리딘 및 이미다졸로부터 선택된다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염은 화학식 (IIA) 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다:
Figure pct00021
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염은 화학식 (IIB) 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다:
Figure pct00022
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C6 카르보사이클로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C6 카르보사이클은 할로겐 및 -C1-10 할로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은
Figure pct00023
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C6 카르보사이클이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은
Figure pct00024
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R3은
Figure pct00025
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 수소, 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 히드록시 및 아민으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C5-6 카르보사이클로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는
Figure pct00026
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 플루오린으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 히드록시로 치환된 C6 시클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는
Figure pct00027
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는
Figure pct00028
으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는
Figure pct00029
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는
Figure pct00030
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는
Figure pct00031
으로부터 선택된다.
일부 경우에, R4는 비치환된 C1-10 알킬, 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C3-C6 카르보사이클로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, 각각의 R4는 각 경우에 C1-10 알킬, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬, C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는 비치환된 C1-10 알킬, 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C3-C6 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 임의적인 치환기는 독립적으로 1개 이상의 할로겐 -C1-10 할로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, 각각의 R4는 각 경우에 C1-10 알킬, 비치환된 4-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C3-C5 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 임의적인 치환기는 독립적으로 1개 이상의 할로겐 -C1-10 할로알킬로부터 선택된다. 일부 경우에, R4는 C1-10 알킬로부터 선택된다. 일부 경우에, R4는 4-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 경우에, R4는 4-원 헤테로사이클이다. 일부 경우에, R4는 포화 4-원 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R4는
Figure pct00032
으로부터 선택된다. 일부 경우에, R4는
Figure pct00033
으로부터 선택된다. 일부 경우에, R4는
Figure pct00034
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 하기로부터 선택된다:
-N(R5)2, 여기서 R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬로부터 선택됨,
치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -NH2, 옥소, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬)로부터 선택됨;
임의로 치환된 6 내지 8-원 헤테로사이클; 여기서 6 내지 8-원 헤테로사이클 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 옥소, -S(O2)NH2, -NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 선택됨.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00035
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00036
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00037
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 하기로부터 선택된다:
치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, 옥소, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택됨;
임의로 치환된 6 내지 8-원 포화 헤테로사이클; 여기서 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 -S(O2)NH2, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, 및 -NH2로부터 선택됨.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00038
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 임의로 치환된 6 내지 8-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 -S(O2)NH2 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, 및 -NH2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00039
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, 옥소, -C1-10 할로알킬 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00040
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 하기로부터 선택된다:
치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 -OH, 옥소, 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택됨;
임의로 치환된 6 내지 8-원 포화 헤테로사이클; 여기서 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 옥소, -C1-10 할로알킬, 및 -NH2로부터 선택됨.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00041
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 피페라진이고, 여기서 피페라진은 각 경우에 옥소, -S(O2)NH2 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬은 각 경우에 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 C1-3 알킬로 치환된 피페라진이고, 여기서 C1-3 알킬은 각 경우에 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00042
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, 화합물은
Figure pct00043
이 아니다. 일부 경우에, 화합물은
Figure pct00044
이 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해,
R1은 하기로부터 선택되고:
-N(R5)2, 여기서 R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 히드록시로부터 선택됨;
치환된 C1-C6 알킬, 여기서 치환기는 히드록시, 옥소 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택됨; 및
임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로사이클, 여기서 임의적인 치환기는 옥소, -S(O2)NH2, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 선택됨;
R3은 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 R3의 페닐의 임의적인 치환기는 할로겐 및 -C1-10 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 R4의 C1-C6 알킬의 임의적인 치환기는 할로겐으로부터 선택되고, R4의 C3-C6 카르보사이클의 임의적인 치환기는 히드록시로부터 선택되고;
W는 이미다졸, 푸란, 및 피리딘으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해,
R1은 하기로부터 선택되고:
-N(R5)2, 여기서 R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 히드록시로부터 선택됨;
치환된 C1-C6 알킬, 여기서 치환기는 히드록시, 옥소 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택됨; 및
임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로사이클, 여기서 임의적인 치환기는 옥소, -S(O2)NH2, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 선택됨;
R3은 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 R3의 페닐의 임의적인 치환기는 할로겐 및 -C1-10 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 R4의 C1-C6 알킬의 임의적인 치환기는 할로겐으로부터 선택되고, R4의 C3-C6 카르보사이클의 임의적인 치환기는 히드록시로부터 선택되고;
W는 이미다졸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (A), (A*), (IIA), (IIB) 또는 (I)의 화합물 또는 염에 대해, R1은
Figure pct00045
으로부터 선택되고; R3은
Figure pct00046
이고; R4는
Figure pct00047
으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염이 본 개시내용에 포함된다. 충분히 산성인, 충분히 염기성인, 또는 둘 다의 관능기를 보유하는 본 발명의 화합물은 임의의 다수의 무기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 대안적으로, 본래 하전된 화합물, 예컨대 4급 질소를 갖는 화합물은 적절한 반대이온, 예를 들어 할라이드, 예컨대 브로마이드, 클로라이드 또는 플루오라이드, 특히 브로마이드와 염을 형성할 수 있다.
탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 갖는 화학 물질은 Z- 또는 E- 형태 (또는 시스- 또는 트랜스- 형태)로 존재할 수 있다. 게다가, 일부 화학 물질은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 또한 모든 Z-, E- 및 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 본원에 제시된 화합물은, 특정 실시양태에서, 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체 평형의 일부 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00048
본원에 개시된 화합물은, 일부 실시양태에서, 다양한 농축 동위원소 형태, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 농축된 형태로 사용된다. 하나의 특정한 실시양태에서, 화합물은 적어도 1개의 위치에서 중수소화된다. 이러한 중수소화 형태는 미국 특허 번호 5,846,514 및 6,334,997에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 번호 5,846,514 및 6,334,997에 기재된 바와 같이, 중수소화는 대사 안정성 및/또는 효능을 개선시켜 약물의 작용 지속기간을 증가시킬 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소에 의한 대체, 또는 탄소의 13C- 또는 14C-농축 탄소에 의한 대체를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다.
본 개시내용의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 임의로 함유한다. 예를 들어, 화합물은 동위원소, 예컨대 예를 들어 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 표지될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 및 125I로의 동위원소 치환이 모두 고려된다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이든 아니든 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 일부 실시양태에서, 동위원소 변형이 예시되는 경우, 화합물의 나머지 원자는 원자 동위원소의 비천연 부분을 임의로 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1H 원자의 일부 또는 전부가 2H 원자로 대체된다. 중수소-함유 화합물의 합성 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 단지 비제한적 예로서 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은 문헌 [Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32]에 기재된 바와 같은 다양한 방법을 사용하여 합성된다.
중수소화 출발 물질은 용이하게 입수가능하고, 본원에 기재된 합성 방법에 적용되어 중수소-함유 화합물의 합성을 제공한다. 다수의 중수소-함유 시약 및 빌딩 블록은 화학물질 판매업체, 예컨대 알드리치 케미칼 컴퍼니로부터 상업적으로 입수가능하다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R3, R4, R5, W, Z, Y, 및 R10 기 중 하나 이상은 중수소의 천연 존재비보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시양태에서, 1개 이상의 수소는 다음 기 R1, R3, R4, R5, W, Z, Y, 및 R10 중 하나 이상에서 1개 이상의 중수소로 대체된다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R3, R4, R5, W, Z, Y, 및 R10 각각에서의 중수소의 존재비는 독립적으로 수소 및 중수소의 총수의 적어도 1%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100%이다.
본원에 개시된 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 W의 1개 이상의 수소는 1개 이상의 중수소로 대체된다.
본 발명의 화합물은 또한 이들 화합물, 제약상 허용되는 염, 및 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물의 결정질 및 무정형 형태, 예를 들어 화합물의 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수물 포함), 형태 다형체, 및 무정형 형태, 및 또한 그의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 일부 경우에 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 절대 입체화학이 명시되지 않은 경우, 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 그의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분입체이성질체를 형성하고 재결정화 또는 크로마토그래피 또는 그의 임의의 조합에 의해 분리함으로써 수행될 수 있다 (문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981], 본 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함됨). 입체이성질체는 또한 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 무정형 형태 뿐만 아니라 결정질 형태 (또한 다형체로 공지됨)의 사용을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다. 또한, 일부 실시양태에서, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물이 본 개시내용의 범주에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
특정 실시양태에서, 화합물 또는 화합물의 염은 전구약물일 수 있고, 예를 들어 여기서 모 화합물 내의 히드록실은 에스테르 또는 카르보네이트로서 존재하거나, 또는 모 화합물 내에 존재하는 카르복실산은 에스테르로서 존재한다. 용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에 본 개시내용의 제약 작용제로 전환되는 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 한 가지 전구약물의 제조 방법은 생리적 조건하에서 가수분해되어 원하는 분자를 드러내는 하나 이상의 선택된 잔기를 포함하는 것이다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소적 활성, 예컨대 숙주 동물 내의 특이적 표적 세포에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스테르 또는 카르보네이트 (예를 들어, 알콜 또는 카르복실산의 에스테르 또는 카르보네이트 및 포스폰산의 에스테르)가 본 개시내용의 바람직한 전구약물이다.
전구약물이 생체내에서 대사되어 본원에 제시된 바와 같은 화합물을 생성하는 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태가 청구범위의 범주 내에 포함된다. 일부 경우에, 본원에 기재된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물일 수 있다.
전구약물은 일부 상황에서 모 약물보다 투여하기가 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은, 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면에, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 모 약물에 비해 화합물의 세포 투과성을 증진시키는 것을 도울 수 있다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 부위-특이적 조직으로의 약물 수송을 증진시키거나 또는 세포 내부의 약물 체류를 증가시키기 위한 개질제로서 사용하기 위한 가역적 약물 유도체로서 설계될 수 있다.
일부 실시양태에서, 전구약물의 설계는 제약 작용제의 친지성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 전구약물의 설계는 유효 수용해도를 증가시킨다. 예를 들어, 문헌 [Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (모두 이러한 개시내용에 대해 본원에 포함됨)을 참조한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 정의된 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화합물은 통상의 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 유리하게는, 이들 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 편리하게 합성된다.
본원에 기재된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 방법론은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)]에 기재된 것들을 포함한다.
C. 제약 조성물
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB) 중 어느 하나의 임의의 화합물 또는 염 (또한 본원에서 "제약 작용제"로 지칭됨)을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
제약 조성물은 제약상 사용되는 제제로의 제약 작용제의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 제약 조성물의 요약은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa., Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999)]에서 발견된다.
본 개시내용의 조성물 및 방법은 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 데 이용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물, 예컨대 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 동물, 예컨대 인간에게 투여되는 경우, 조성물 또는 제약 작용제는 바람직하게는, 예를 들어 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 수용액, 예컨대 물 또는 생리학상 완충 염수 또는 다른 용매 또는 비히클, 예컨대 글리콜, 글리세롤, 오일, 예컨대 올리브 오일, 또는 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 제약 조성물이 인간 투여, 특히 침습적 투여 경로, 예를 들어 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 피하는 경로, 예컨대 주사 또는 이식을 위한 것인 경우, 수용액은 발열원-무함유이거나 또는 실질적으로 발열원-무함유이다. 부형제는, 예를 들어 작용제의 지연 방출이 일어나도록 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 제약 조성물은 투여 단위 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 재구성용 동결건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌제, 주사 등일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 국소 투여에 적합한 용액, 예컨대 점안제에 존재할 수 있다.
제약 조성물은 암에 대한 화학요법 또는 면역 체크포인트 억제제 요법과 조합하여 종양 면역억제의 억제제로서 사용될 수 있다. 일부 경우에 제약 조성물은 만성 신장 섬유증 ("CKD"), 간 경변증, 폐 섬유증, 신장 간질성 섬유증, 심근경색, 피부 섬유증, 전신 경화증 ("SSc"), 및 이식편-대-숙주 질환 ("GVHD")을 포함하나 이에 제한되지는 않는 섬유화 질환 또는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 신장 섬유증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 피부 섬유증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 제약 조성물은 TNIK 키나제와 연관된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 부형제는, 예를 들어 화합물, 예컨대 제약 작용제를 안정화시키거나, 용해도를 증가시키거나, 또는 그의 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리학상 허용되는 작용제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학상 허용되는 작용제는, 예를 들어 탄수화물, 예컨대 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이트화제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학상 허용되는 작용제를 비롯한 제약상 허용되는 부형제의 선택은, 예를 들어 조성물의 투여 경로에 따라 달라진다. 제제 또는 제약 조성물은 자기-유화 약물 전달 시스템 또는 자기 마이크로유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 제약 조성물 (제제)은 또한 리포솜 또는 다른 중합체 매트릭스일 수 있으며, 이는 예를 들어 본 발명의 화합물이 그 안에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포솜은 제조 및 투여가 비교적 간단한 비독성의 생리학상 허용되며 대사가능한 담체이다.
제약 조성물 (제제)은 대상체에게, 예를 들어 경구로, 예를 들어 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액 중의 드렌치, 정제, 캡슐, 예컨대 스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 구강 점막을 통한 흡수, 예를 들어 설하로; 항문으로, 직장으로 또는 질로, 예를 들어 페사리, 크림 또는 폼으로서; 비경구로, 예컨대 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액으로서 근육내로, 정맥내로, 피하로 또는 척수강내로; 비강으로; 복강내로; 피하로; 경피로, 예를 들어 피부에 적용되는 패치로서; 및 국소로, 예를 들어 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서, 또는 점안제로서를 비롯한 다수의 투여 경로 중 임의의 것에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입을 위해 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 멸균수 중에 간단히 용해 또는 현탁될 수 있다.
제약 조성물은 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 마이크로에멀젼일 수 있다. 본원에 기재된 부형제는 예이고, 결코 제한적이지 않다. 유효량 또는 치료 유효량은 목적하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인, 단일 용량으로서 또는 일련의 용량의 일부로서 대상체에게 투여되는 1종 이상의 제약 작용제의 양을 지칭한다.
대상체는 일반적으로 치료될 상태에 적합한 검정 및 방법을 사용하여 치료 유효성에 대해 모니터링될 수 있으며, 검정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙할 것이고, 본원에 기재된다. 대상체에게 투여되는 제약 작용제 또는 그의 1종 이상의 대사물의 약동학은 생물학적 유체, 예를 들어 혈액, 혈액 분획, 예를 들어 혈청, 및/또는 소변, 및/또는 대상체로부터의 다른 생물학적 샘플 또는 생물학적 조직에서의 제약 작용제 또는 대사물의 수준을 결정함으로써 모니터링될 수 있다. 작용제를 검출하기 위해 관련 기술분야에서 실시되고 본원에 기재된 임의의 방법은 치료 과정 동안 제약 작용제 또는 대사물의 수준을 측정하는 데 사용될 수 있다.
질환 또는 장애를 치료하기 위한 본원에 기재된 제약 작용제의 용량은 대상체의 상태, 즉 질환의 병기, 질환에 의해 유발된 증상의 중증도, 전반적 건강 상태, 뿐만 아니라 연령, 성별 및 체중, 및 의학 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물은 의학 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 치료될 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 작용제의 사용과 관련하여 본원 및 상기 기재된 인자에 추가로, 제약 작용제의 적합한 투여 지속기간 및 빈도는 또한 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정 또는 조정될 수 있다. 작용제의 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정될 수 있다. 최적 용량은 대상체의 체질량, 체중 또는 혈액량에 따라 달라질 수 있다. 효과적인 요법을 제공하기에 충분한 최소 용량의 사용이 통상적으로 바람직하다. 본원에 기재된 예방적 이익을 위해 투여되는 경우를 포함한, 제약 작용제에 대한 전-임상 및 임상 연구의 설계 및 실행은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내에 있다. 질환 또는 장애를 치료하기 위해 2종 이상의 제약 작용제가 투여되는 경우, 각각의 제약 작용제의 최적 용량은 상이할 수 있으며, 예컨대 어느 하나의 작용제가 단일 작용제 요법으로서 단독으로 투여되는 경우보다 적을 수 있다. 특정의 특정한 실시양태에서, 2종의 제약 작용제는 조합하여 상승작용적으로 또는 상가적으로 작용할 수 있고, 어느 하나의 작용제는 단독으로 투여되는 경우보다 더 적은 양으로 사용될 수 있다. 1일에 투여될 수 있는 제약 작용제의 양은, 예를 들어 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들어 약 0.1 내지 1 mg/kg, 약 1 내지 10 mg/kg, 약 10-50 mg/kg, 약 50-100 mg/kg 체중일 수 있다. 다른 실시양태에서, 1일에 투여될 수 있는 제약 작용제의 양은 약 0.01 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 약 100-500 mg/kg, 또는 약 500-1000 mg/kg 체중이다. 1일당 또는 치료 과정당 최적 용량은 치료될 질환 또는 장애에 대해 상이할 수 있고, 또한 투여 경로 및 치료 요법에 따라 달라질 수 있다.
제약 작용제를 포함하는 제약 조성물은 관련 기술분야에서 상용적으로 실시되는 기술을 사용함으로써 전달 방법에 적절한 방식으로 제제화될 수 있다. 조성물은 고체, 예를 들어 정제, 캡슐, 반고체, 예를 들어 겔, 액체, 또는 기체, 예를 들어 에어로졸의 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 볼루스 주입으로서 투여된다.
제약상 허용되는 부형제는 제약 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006, and in Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재되어 있다. 예시적인 제약상 허용되는 부형제는 생리학적 pH에서 멸균 염수 및 포스페이트 완충 염수를 포함한다. 보존제, 안정화제, 염료, 완충제 등이 제약 조성물에 제공될 수 있다. 추가로, 항산화제 및 현탁화제가 또한 사용될 수 있다. 일반적으로, 부형제의 유형은 투여 방식, 뿐만 아니라 활성 성분(들)의 화학적 조성에 기초하여 선택된다. 대안적으로, 본원에 기재된 조성물은 동결건조물로서 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 투여 시 조성물의 제약 작용제(들)를 가용화 및/또는 희석하기 위한 1종 이상의 적절한 부형제 용액을 사용하여 동결건조되거나 또는 달리 동결건조된 생성물로서 제제화될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약 작용제는 관련 기술분야에 공지되고 실시되는 기술을 사용하여 리포솜 내에 캡슐화될 수 있다. 구체적인 특정한 실시양태에서, 제약 작용제는 완전히는 아니지만 고도로 폐색된 동맥을 치료하기 위해 사용되는 스텐트에 적용하기 위해 리포솜 내에 제제화되지 않는다. 제약 조성물은 본원 및 관련 기술분야에 기재된 임의의 적절한 투여 방식을 위해 제제화될 수 있다.
예를 들어, 경구 투여 또는 주사, 주입, 피하 전달, 근육내 전달, 복강내 전달 또는 다른 방법을 위한 제약 조성물은 액체 형태일 수 있다. 액체 제약 조성물은, 예를 들어 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 물, 염수 용액, 바람직하게는 생리 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제; 항산화제; 킬레이트화제; 완충제 및 장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 조성물은 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다. 생리 염수의 사용이 바람직하고, 주사가능한 제약 조성물은 바람직하게는 멸균된다. 또 다른 실시양태에서, 안과 상태 또는 질환의 치료를 위해, 액체 제약 조성물은 점안제의 형태로 눈에 적용될 수 있다. 액체 제약 조성물은 경구로 전달될 수 있다.
경구 제제의 경우, 본원에 기재된 제약 작용제 중 적어도 1종은 단독으로, 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 제조하기 위한 적절한 첨가제와 조합하여, 및 원하는 경우에 희석제, 완충제, 보습제, 보존제, 착색제 및 향미제와 조합하여 사용될 수 있다. 제약 작용제는 완충제와 함께 제제화되어 위 환경의 낮은 pH로부터의 화합물의 보호 및/또는 장용 코팅을 제공할 수 있다. 제약 조성물에 포함된 제약 작용제는 향미제, 예를 들어 액체, 고체 또는 반고체 제제 및/또는 장용 코팅과 함께 경구 전달을 위해 제제화될 수 있다.
본원에 기재된 제약 작용제 중 어느 하나를 포함하는 제약 조성물은 지속 또는 느린 방출을 위해 제제화될 수 있으며, 이는 또한 시한 방출 또는 제어 방출로 불린다. 이러한 조성물은 일반적으로 널리 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 경구, 직장, 피내 또는 피하 이식에 의해, 또는 목적하는 표적 부위에서의 이식에 의해 투여될 수 있다. 지속-방출 제제는 담체 매트릭스 중에 분산되고/거나 속도 제어 막에 의해 둘러싸인 저장소 내에 함유된 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 제제 내에 사용하기 위한 부형제는 생체적합성이고, 또한 생분해성일 수 있고; 바람직하게는 제제는 비교적 일정한 수준의 활성 성분 방출을 제공한다. 지속 방출 제제 내에 함유된 제약 작용제의 양은 이식 부위, 방출 속도 및 예상 방출 지속기간, 및 치료 또는 예방될 상태, 질환 또는 장애의 성질에 좌우된다.
특정 실시양태에서, 제약 작용제를 포함하는 제약 조성물은 경피, 피내 또는 국소 투여를 위해 제제화된다. 조성물은 분말/활석 또는 다른 고체, 액체, 스프레이, 에어로졸, 연고, 폼, 크림, 겔, 페이스트로서 시린지, 붕대, 경피 패치, 삽입물 또는 시린지-유사 어플리케이터를 사용하여 투여될 수 있다. 이는 바람직하게는 국소적으로 투여되거나 또는 치료될 부위에 인접하거나 그 내에 있는 피부로 직접, 예를 들어 피내 또는 피하 주사되는 제어 방출 제제 또는 지속 방출 제제의 형태이다. 활성 조성물은 또한 이온영동을 통해 전달될 수 있다. 보존제는 진균 및 다른 미생물의 성장을 방지하는 데 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸 파라벤, 메틸 파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세티피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 티메로살, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약 작용제를 포함하는 제약 조성물은 국소 적용을 위한 에멀젼으로서 제제화될 수 있다. 에멀젼은 제2 액체의 바디에 분포된 하나의 액체를 함유한다. 에멀젼은 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼일 수 있다. 오일 상 및 수성 상 중 하나 또는 둘 다는 1종 이상의 계면활성제, 유화제, 에멀젼 안정화제, 완충제 및 다른 부형제를 함유할 수 있다. 오일 상은 다른 유성 제약상 승인된 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 비-이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 국소 적용을 위한 조성물은 또한 적어도 1종의 적합한 현탁화제, 항산화제, 킬레이트화제, 연화제 또는 함습제를 포함할 수 있다.
연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스와 함께 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스와 함께 제제화될 수 있고, 일반적으로 또한 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 액체 스프레이는 가압 팩으로부터, 예를 들어 특수 형상의 마개를 통해 전달될 수 있다. 수중유 에멀젼은 또한 조성물, 패치, 붕대 및 물품에 사용될 수 있다. 이들 시스템은 반고체 에멀젼, 마이크로-에멀젼 또는 폼 에멀젼 시스템이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 작용제는 흡입제로서 제제화될 수 있다. 흡입 방법은 의약을 기도에 직접 전달할 수 있다. 제약 작용제는 에어로졸, 마이크로구체, 리포솜 또는 나노입자로서 제제화될 수 있다. 제약 작용제는 용매, 기체, 니트레이트, 또는 그의 임의의 조합과 함께 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 임의로 액체 에어로졸 또는 흡입가능한 건조 분말로서의 전달을 위해 제제화된다. 액체 에어로졸 제제는 주로 말단 및 호흡 세기관지로 전달될 수 있는 입자 크기로 임의로 네뷸라이징된다. 액체 에어로졸 및 흡입가능한 건조 분말 제제는 바람직하게는 기관지내 분지 전반에 걸쳐 말단 세기관지 및 결국 실질 조직으로 전달된다.
본원에 기재된 에어로졸화된 제제는 바람직하게는 질량 중간 평균 직경이 주로 1 내지 5 μ인 에어로졸 입자의 형성을 가능하게 하도록 선택된 에어로졸 형성 장치, 예컨대 제트, 진동 다공성 플레이트 또는 초음파 네뷸라이저를 사용하여 임의로 전달된다. 추가로, 제제는 바람직하게는 균형잡힌 오스몰농도 이온 강도 및 클로라이드 농도, 및 유효 용량의 제약 작용제를 전달할 수 있는 최소 에어로졸화가능한 부피를 갖는다. 추가적으로, 에어로졸화 제제는 바람직하게는 기도의 기능을 부정적으로 손상시키지 않고, 바람직하지 않은 부작용을 유발하지 않는다.
본원에 기재된 에어로졸 제제의 투여에 적합한 에어로졸화 장치는, 예를 들어 제제를 주로 1-5 μ의 크기 범위의 에어로졸 입자 크기로 네뷸라이징할 수 있는 제트, 진동 다공성 플레이트, 초음파 네뷸라이저 및 에너지화 건조 분말 흡입기를 포함한다. 본 출원에서 주로 모든 생성된 에어로졸 입자의 적어도 70%, 그러나 바람직하게는 90% 초과가 1-5 μ 범위 내에 있음을 의미한다. 제트 네뷸라이저는 액체 용액을 에어로졸 액적으로 파괴하는 공기압에 의해 작동한다. 진동 다공성 플레이트 네뷸라이저는 다공성 플레이트를 통해 용매 액적을 압출하기 위해 급속 진동 다공성 플레이트에 의해 생성된 음파 진공을 사용함으로써 작동한다. 초음파 네뷸라이저는 액체를 작은 에어로졸 액적으로 전단하는 압전 결정에 의해 작동한다. 예를 들어, 에어로넵(AeroNeb)™ 및 에어로도즈(AeroDose)™ 진동 다공성 플레이트 네뷸라이저 (에어로겐, 인크., 캘리포니아주 서니베일), 사이드스트림(Sidestream)® 네뷸라이저 (메딕-에이드 리미티드, 영국 웨스트 서섹스), 파리(Pari) LC® 및 파리 LC 스타® 제트 네뷸라이저 (파리 레스피러토리 이큅먼트, 인크., 버지니아주 리치먼드), 및 에어로소닉(Aerosonic)™ (데빌비스 메디지니쉐 프로둑테 (도이칠란트) 게엠베하, 독일 하이덴) 및 울트라에어(UltraAire)® (옴론 헬스케어, 인크., 일리노이주 버논 힐스) 초음파 네뷸라이저를 비롯한 다양한 적합한 장치가 이용가능하다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제(들)는 유성 베이스 또는 연고와 함께 제제화되어 목적하는 형상을 갖는 반고체 조성물을 형성할 수 있다. 제약 작용제 이외에도, 이들 반고체 조성물은 용해 및/또는 현탁된 살박테리아제, 보존제 및/또는 완충제 시스템을 함유할 수 있다. 포함될 수 있는 페트롤라툼 성분은 이소부틸렌, 콜로이드성 실리카 또는 스테아레이트 염을 파라핀 왁스에 혼입시킨 미네랄 오일로부터의 점도 범위의 임의의 파라핀일 수 있다. 흡수 베이스는 유성 시스템과 함께 사용될 수 있다. 첨가제는 콜레스테롤, 라놀린 (라놀린 유도체, 밀랍, 지방 알콜, 울 왁스 알콜, 저 HLB (소수성지질호르몬 균형) 유화제, 및 다양한 이온성 및 비이온성 계면활성제를 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다.
제어 또는 지속 방출 경피 또는 국소 제제는 관련 기술분야에서 이용가능한 시한-방출 첨가제, 예컨대 중합체 구조, 매트릭스의 첨가에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 고온-용융 압출 물품, 예컨대 생체접착성 고온-용융 압출 필름의 사용을 통해 투여될 수 있다. 제제는 가교된 폴리카르복실산 중합체 제제를 포함할 수 있다. 가교제는 시스템이 표적 상피 또는 내피 세포 표면에 목적하는 화합물의 방출을 허용하기에 충분한 시간 동안 부착된 채로 남아있게 하는 적절한 부착을 제공하는 양으로 존재할 수 있다.
삽입물, 경피 패치, 붕대 또는 물품은 장기간에 걸쳐 일정한 속도로 제약 작용제의 방출을 제공하는 중합체의 혼합물 또는 코팅을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 물품, 경피 패치 또는 삽입물은 삽입물의 내구성을 증가시키고 활성 성분의 방출을 연장시키기 위해 수불용성 중합체와 혼합될 수 있는 수용성 세공 형성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
경피 장치 (삽입물, 패치, 붕대)는 또한 수불용성 중합체를 포함할 수 있다. 속도 제어 중합체는 방출을 실시하기 위해 pH 변화가 사용될 수 있는 부위에 대한 투여에 유용할 수 있다. 이러한 속도 제어 중합체는 분무 및 건조 공정 동안 활성 화합물을 갖는 연속 코팅 필름을 사용하여 적용될 수 있다. 한 실시양태에서, 코팅 제제는 압축되어 고체, 생분해성 삽입물을 형성하는 활성 성분을 포함하는 펠릿을 코팅하는 데 사용된다.
중합체 제제는 또한 제어 또는 지속 방출을 제공하는 데 이용될 수 있다. 관련 기술분야에 기재된 생체접착성 중합체가 사용될 수 있다. 예로서, 지속-방출 겔 및 화합물은 중합체 매트릭스, 예컨대 소수성 중합체 매트릭스에 혼입될 수 있다. 중합체성 매트릭스의 예는 마이크로입자를 포함한다. 마이크로입자는 마이크로구체일 수 있고, 코어는 중합체성 쉘과 상이한 물질일 수 있다. 대안적으로, 중합체는 얇은 슬래브 또는 필름, 분쇄 또는 다른 표준 기술에 의해 생성된 분말, 또는 겔, 예컨대 히드로겔로서 캐스팅될 수 있다. 중합체는 또한 붕대, 스텐트, 카테터, 혈관 이식편, 또는 제약 작용제의 전달을 용이하게 하는 다른 장치의 코팅 또는 부분의 형태일 수 있다. 매트릭스는 용매 증발, 분무 건조, 용매 추출 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법에 의해 형성될 수 있다.
본원에 기재된 작용제의 하나 이상의 단위 용량을 갖는 키트가 통상적으로 경구 또는 주사가능한 용량으로 제공된다. 이러한 키트는 단위 용량을 함유하는 용기, 질환을 치료하는 데 있어서 약물의 사용 및 수반되는 이익을 기재한 정보 패키지 삽입물, 및 임의로 조성물의 전달을 위한 기기 또는 장치를 포함할 수 있다.
D. 치료 방법
본원에 기재된 화합물은 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 임의의 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물을 치료 유효량으로 함유하는 제약 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치유적 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료 용도에서, 조성물은 질환 또는 상태를 이미 앓고 있는 환자에게 질환 또는 상태의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 좌우될 것이다.
예방 용도에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정한 질환, 장애 또는 상태에 걸리기 쉽거나 또는 달리 그의 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방 유효량 또는 예방 유효 용량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용되는 경우, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 좌우될 것이다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 판단에 따라 화합물의 투여는 환자의 질환 또는 상태의 증상을 호전시키거나 또는 달리 제어하거나 또는 제한하기 위해 만성적으로, 즉 환자의 삶의 지속기간 전반을 포함한 연장된 기간 동안 투여될 수 있다.
환자의 상태의 개선이 일어나면, 필요한 경우에 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발 시 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
이러한 양에 상응할 주어진 작용제의 양은 특정한 화합물, 질환 또는 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 특성 (예를 들어, 체중)과 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 투여되는 구체적 작용제, 투여 경로, 치료되는 상태, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 비롯한 사례를 둘러싼 특정한 상황에 따라 분야에서 인식되는 방식으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 1일에 약 0.02 - 약 5000 mg, 일부 실시양태에서, 1일에 약 1 - 약 1500 mg의 범위일 것이다. 목적하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 1일에 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로 투여되는 분할 용량으로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 매주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 매주 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 1주 3 내지 7회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 국소 투여된다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 0.001% 내지 10%의 용량으로 국소 투여될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제제는 적절한 양의 1종 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투여량은 별개의 양의 제제를 함유하는 패키지 형태일 수 있다. 비제한적 예는 포장된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말이다. 수현탁액 조성물은 재밀폐가능하지 않은 단일-용량 용기에 포장될 수 있다. 대안적으로, 다중-용량 재밀폐가능한 용기가 사용될 수 있으며, 이 경우에 조성물 중에 보존제를 포함하는 것이 전형적이다. 단지 예로서 언급하자면, 비경구 주사용 제제는 앰플을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단위 투여 형태로, 또는 보존제가 첨가된 다중-용량 용기로 제공될 수 있다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD50 (집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료상 유효한 용량)의 결정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비가 치료 지수이고, 이는 LD50 및 ED50 사이의 비로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제제화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
본원에 제공된 측면에서, 본 발명은 TNIK 키나제의 억제제를 제공한다. 따라서, TNIK 키나제 억제제는 TNIK를 억제하는 생물학적 경로 하류를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면에서, TNIK 억제제는 원섬유성 콜라겐을 억제할 수 있고, 그에 의해 세포외 매트릭스의 조절 및 세포외 매트릭스의 리모델링의 조절과 관련된 생물학적 활성을 억제할 수 있다. TNIK 억제제는 세포 성장, 분화, 세포 이동, 증식 및 대사의 조절을 억제할 수 있다.
특정 실시양태에서, TNIK를 억제하는 것은 특정 TNIK 관련 생물학적 경로를 억제할 수 있다. 특정 측면에서, TNIK의 억제는 Wnt 경로를 억제한다.
특정 실시양태에서, TNIK의 억제는 세포골격 재배열을 억제한다. TNIK의 억제는 c-Jun N-말단 키나제 경로를 억제할 수 있다. TNIK의 억제는 겔솔린의 인산화를 억제할 수 있다. TNIK의 억제는 세포골격의 조절, 예컨대 세포골격 재배열을 억제할 수 있다.
특정 실시양태에서, TNIK의 억제는 발암을 억제한다. 특정 측면에서, TNIK 억제제의 투여는 암 세포 성장을 억제하거나; 암 세포 이동을 억제하거나; 암 세포 증식을 억제하거나; 또는 암 세포 이동을 억제함으로써 암을 치료하기에 충분한 치료 유효량의 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 질환, 상태 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 질환, 상태 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 질환, 상태 또는 병태는 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 골수 백혈병, 암 전이, 섬유증 및 정신 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 만성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 암 전이이다.
특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이 아니다.
특정 실시양태에서, TNIK의 억제는 배아 발생을 억제한다. 따라서, TNIK 억제제는 임신 진행을 억제하고, 그에 의해 임신 중절에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, TNIK의 억제는 TGF 베타 신호전달을 억제한다. TGF 베타 신호전달 경로는 다양한 과정에 수반되고, 그에 의해 TGF 베타 신호전달 경로를 억제하는 것은 이들 과정을 억제할 수 있으며, 이들 중 일부는 본원에 기재된다. 이는 임신 진행을 억제하기 위해 본원에 기재된 바와 같이 배아 발생을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 이는 세포 성장, 세포 분화를 억제하는 것을 포함할 수 있으며, 이는 임신 진행의 억제 뿐만 아니라 암의 억제에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, TGF 베타 신호전달을 억제하는 것은 세포외 매트릭스의 형성 또는 세포외 매트릭스의 과다 형성 및 그와 연관된 문제 (예를 들어, 섬유증)를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면에서, TNIK를 억제함으로써 TGF 베타 신호전달을 억제하는 것은 글리코사미노글리칸 형성을 억제한다. 일부 측면에서, TNIK를 억제함으로써 TGF 베타를 억제하는 것은 콜라겐 형성을 억제한다. 일부 측면에서, TNIK의 억제는 섬유증을 억제한다. 일부 측면에서, 억제된 섬유증은 폐 섬유증 (예를 들어, 특발성 또는 방사선 유발), 낭성 섬유증, 간 섬유증 (예를 들어, 간경변증), 심근 섬유증 (예를 들어, 심방 섬유증, 심내막심근 섬유증, 고령 심근경색), 신장 섬유증, 뇌 섬유증 (예를 들어, 신경교 반흔), 동맥 섬유증, 관절섬유증 (예를 들어, 무릎, 어깨, 다른 관절), 장 섬유증 (예를 들어, 크론병), 듀피트렌 구축 섬유증 (예를 들어, 손, 손가락), 켈로이드 섬유증 (예를 들어, 피부), 종격 섬유증 (예를 들어, 종격의 연부 조직), 골수섬유증 (예를 들어, 골수), 페이로니병 섬유증 (예를 들어, 음경), 진행성 거대 섬유증 (예를 들어, 폐, 석탄 노동자의 진폐증의 합병증), 복막후 섬유증 (예를 들어, 복막후강의 연부 조직), 경피증 경화증 섬유증 (예를 들어, 피부, 폐), 유착성 피막염 섬유증 (예를 들어, 어깨) 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 섬유증은 피부 섬유증이다.
특정 실시양태에서, TNIK 억제제는 암 세포의 상피-중간엽 이행 및/또는 섬유증의 발생을 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 이는 Smad 신호전달 경로를 억제하는 것을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 이는 비-Smad 신호전달 경로를 억제하는 것을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 이는 Wnt, NF-KB, FAC-Src-팍실린-관련 초점 부착, 및 MAP 키나제 (예를 들어, ERK 및 JNK) 신호전달 경로를 억제하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 섬유화 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 섬유화 질환 또는 상태는 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 간 섬유증, 심근 섬유증, 신장 섬유증, 뇌 섬유증, 동맥 섬유증, 관절섬유증, 장 섬유증, 듀피트렌 구축 섬유증, 켈로이드 섬유증, 종격 섬유증, 골수섬유증, 페이로니병 섬유증, 진행성 거대 섬유증, 복막후 섬유증, 경피증 경화증 섬유증, 유착성 피막염 섬유증 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 간 경변증, 폐 섬유증, 신장 간질성 섬유증, 심근경색, 전신 경화증 (SSc), 및 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 신장 섬유증이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 신장 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 신장 질환은 만성 신장 섬유증 (CKD)이다. 일부 실시양태에서, 신장 질환은 신장 섬유증이다.
일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 간 경변증이다. 일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 폐 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 특발성 폐 섬유증 (IPF)이다.
일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 만성 또는 급성인 신장 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 신장 섬유증은 사구체경화증 또는 세관간질성 섬유증을 유발한다. 일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 신장 간질성 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 급성 간질성 신염 (AIN)이다.
일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 전신 경화증 (SSc)이다. 일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)이다. 일부 실시양태에서, 섬유화 질환은 비대성 반흔형성 (HTS)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 대상체에서 섬유증 마커, 예컨대 알파-평활근 액틴 또는 α-SMA, 및 콜라겐을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 1차 인간 폐 섬유모세포에서 섬유모세포-근섬유모세포 이행 (FMT)을 길항하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 1차 인간 상피 세포에서 상피-중간엽 이행 (EMT)을 길항하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물을, 예를 들어 경구 또는 국소 투여를 통해 투여함으로써 피부에서 콜라겐 및 히드록시프롤린을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 제2 치료제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 피르페니돈이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 치료 용량 미만의 피르페니돈과 함께 투여된다.
본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 약 1일 내지 약 30년 또는 그 초과의 기간 동안 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 1년을 초과하는 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 3개월 내지 5년의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 1개월 내지 1년 또는 그 사이의 임의의 수 또는 범위 (예를 들어, 2-3개월, 1-6개월, 6-12개월, 1-3개월 등)의 기간 동안 대상체에게 투여된다.
E. 추가 실시양태
한 측면에서, 하기 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00049
여기서:
R1은 피페라진이고, 여기서 피페라진은 각 경우에 옥소, -S(O2)NH2 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬은 각 경우에 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R4는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00050
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00051
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 C1-3 알킬로 치환된 피페라진이고, 여기서 C1-3 알킬은 각 경우에 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00052
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00053
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00054
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00055
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00056
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00057
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00058
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00059
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00060
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00061
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00062
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 측면에서, 섬유화 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 섬유화 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 섬유화 질환 또는 상태는 특발성 폐 섬유증 (IPF)이다.
일부 실시양태에서, 섬유화 질환 또는 상태는 피부 섬유증이다.
또 다른 측면에서, (i) 하기 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00063
여기서:
R1은 피페라진이고, 여기서 피페라진은 각 경우에 옥소, -S(O2)NH2 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬은 각 경우에 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R4는 비치환된 C1-C6 알킬임; 및
(ii) 제약상 허용되는 부형제
를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서,
R1은
Figure pct00064
으로부터 선택되고;
R3은
Figure pct00065
으로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00066
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00067
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00068
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00069
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00070
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00071
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00072
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00073
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00074
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00075
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00076
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 측면에서, 하기 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00077
여기서:
R1은 피페라진이고, 여기서 피페라진은 각 경우에 옥소 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬은 각 경우에 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R4는 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는 2 또는 3개의 플루오린으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00078
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00079
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 C1-3 알킬로 치환된 피페라진이고, 여기서 C1-3 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00080
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00081
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00082
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00083
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00084
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00085
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00086
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00087
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00088
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 측면에서, 섬유화 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 섬유화 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 섬유화 질환 또는 상태는 신장 섬유증이다.
일부 실시양태에서, 섬유화 질환 또는 상태는 TNIK 키나제와 연관된다.
또 다른 측면에서, (i) 하기 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Figure pct00089
여기서:
R1은 피페라진이고, 여기서 피페라진은 각 경우에 옥소 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬은 각 경우에 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R4는 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 치환됨; 및
(ii) 제약상 허용되는 부형제
를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 C1-3 알킬로 치환된 피페라진이고, 여기서 C1-3 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서,
R1은
Figure pct00090
으로부터 선택되고;
R3은
Figure pct00091
으로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00092
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00093
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00094
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00095
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00096
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00097
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00098
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00099
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물은
Figure pct00100
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<실시예>
하기 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위해 제공되지만, 제한하지 않는다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 물론 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
하기 합성 반응식은 제한이 아닌 예시적 목적으로 제공된다. 하기 실시예는 본원에 기재된 화합물을 제조하는 다양한 방법을 예시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 화합물을 유사한 방법에 의해 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법을 조합함으로써 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 출발 물질을 사용하고 필요에 따라 합성 경로를 변형시킴으로써 하기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있을 것으로 이해된다. 일반적으로, 출발 물질 및 시약은 상업적 판매업체로부터 입수하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 공급원에 따라 합성하거나, 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
예시적인 합성 반응식
화학식 (A), (A*), (I), (IIA) 또는 (IIB)의 화합물 및 염은 본원의 하나 이상의 예시적 반응식 및/또는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 합성될 수 있다. 본원에 사용된 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 합성 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식은 실시예에 열거된 화합물에 또는 예시적 목적을 위해 사용되는 임의의 특정한 치환기에 의해 제한되지 않는다. 다양한 단계가 하기 합성 반응식에 기재되고 도시되지만, 일부 경우에 단계는 하기 제시된 순서와 상이한 순서로 수행될 수 있다. 각각의 반응식에서의 넘버링 또는 R 기는 반드시 본원의 청구범위 또는 다른 반응식 또는 표의 것에 상응하지는 않는다.
일부 실시양태에서, 표 1의 화합물은 하기 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1: 화합물 102의 합성
Figure pct00101
실시예 2: 4-(4-플루오로페닐)-5-아이오도-1-이소프로필-1H-이미다졸 (화합물 B)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00102
DCM (210 mL) 중 화합물 A (35 g, 171.36 mmol, 1 당량) 및 NIS (115.66 g, 514.09 mmol, 3 당량)의 용액에 20℃에서 TFA (5.86 g, 51.41 mmol, 3.81 mL, 0.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=1:1)는 반응물 1 (Rf=0.4)이 소모되었음을 나타냈고, 새로운 스팟 (Rf=0.6)이 검출되었다. 혼합물을 수성 NaNO2 (1000 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (500 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EA=5:1~1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 화합물 B (14 g, 37.74 mmol, 22.02% 수율, 89% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 1HNMR 및 LCMS에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.743분, (M+H) = 331.1. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6), δ = 8.15 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 3: 4-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-5-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸 (화합물 C)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00103
THF (20 mL) 중 화합물 B (2 g, 6.06 mmol, 1 당량)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 3.15 mL, 1.3 당량)를 첨가하고, 트리부틸(클로로)스탄난 (2.96 g, 9.09 mmol, 2.44 mL, 1.5 당량)을 -70℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 1이 소모되었음을 나타냈고, 목적 질량의 74%가 검출되었다. 혼합물을 수성 NH4Cl (100 mL) 및 수성 KF (100 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EA=50:1~3:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 화합물 C (2 g, 4.05 mmol, 66.93% 수율)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 1HNMR에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.982분, (M+H) = 492.9. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 8.05 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.07 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.39 - 1.30 (m, 5H), 1.29 - 1.10 (m, 8H), 0.97 - 0.90 (m, 5H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 9H).
실시예 4: 에틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (화합물 I)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00104
THF (200 mL) 중 NaH (8.56 g, 214.07 mmol, 60% 순도, 1.5 당량)의 용액에 0℃에서 THF (100 mL) 중 화합물 H (20 g, 142.71 mmol, 1 당량)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. SEM-Cl (35.69 g, 214.07 mmol, 37.89 mL, 1.5 당량)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=1:1)는 반응물 1 (Rf=0.1)이 소모되었음을 나타냈고, 새로운 스팟 (Rf=0.2)이 관찰되었다. 혼합물을 포화 NH4Cl (200 mL)에 부은 다음, EA (100 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mLx2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=5:1-1:1)에 의해 정제하였다. 화합물 I (15.9 g, 58.80 mmol, 41.20% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 HNMR에 의해 결정하였다. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d),δ= 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 7.8, 8.7 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), 0.04 - -0.06 (m, 10H).
실시예 5: 에틸 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (화합물 J)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00105
CHCl3 (150 mL) 중 화합물 I (14.5 g, 53.62 mmol, 1 당량)의 용액에 20℃에서 NBS (9.54 g, 53.62 mmol, 1 당량) 및 AIBN (880.56 mg, 5.36 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EA=1:1)는 반응물 1 (Rf=0.2)이 소모되었음을 나타냈고, 새로운 스팟 (Rf=0.5)이 관찰되었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=5:1-1:1)에 의해 정제하였다. 화합물 J (11 g, 31.49 mmol, 58.73% 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 HNMR에 의해 결정하였다. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d),δ= 7.76 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.85 (m, 2H), 0.05 - -0.07 (m, 9H).
실시예 6: 에틸 5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복실레이트 (화합물 D)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00106
톨루엔 (2 mL) 중 화합물 C (300 mg, 608.17 μmol, 1 당량) 및 화합물 J (318.64 mg, 912.25 μmol, 1.5 당량)의 용액에 N2 하에 20℃에서 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;비스(1-아다만틸)-부틸-포스판 (120.00 mg, 179.47 μmol, 2.95e-1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 1이 소모되었음을 나타냈고, 목적 질량의 58%가 검출되었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150*40 mm* 15 um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN];B%: 54%-64%,14분)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 화합물 D (60 mg, 125.68 μmol, 20.67% 수율, 99% 순도)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 1HNMR 및 LCMS에 의해 결정하였다. 화합물 D (100 mg, 84.63 μmol, 13.92% 수율, 40% 순도)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 LCMS에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.920분, (M+H) = 473.1. LCMS: 체류 시간: 0.823분, (M+H) = 473.3. LCMS: 체류 시간: 0.842분, (M+H) = 473.3. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.17 - 4.92 (m, 2H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 9H), 0.67 (br d, J = 2.6 Hz, 2H), 0.02 - -0.02 (m, 9H).
실시예 7: 5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복실산 (화합물 E)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00107
THF (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 D (50.00 mg, 105.79 μmol, 1 당량)의 용액에 20℃에서 LiOH.H2O (8.88 mg, 211.58 μmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 1이 소모되었음을 나타냈고, 목적 질량의 93%가 검출되었다. 혼합물에 1N HCl (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 화합물 E (50 mg, 조 물질)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 체류 시간: 0.778분, (M+H) = 445.3.
실시예 8: 메틸 3-(4-(5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미도)페닐)프로파노에이트 (화합물 F)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00108
DMF (2 mL) 중 화합물 E (50 mg, 112.47 μmol, 1 당량) 및 화합물 GG (30.23 mg, 168.70 μmol, 1.5 당량)의 용액에 20℃에서 HATU (64.15 mg, 168.70 μmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (43.61 mg, 337.40 μmol, 58.77 μL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 1이 소모되었음을 나타냈고, 목적 질량의 82%가 검출되었다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 화합물 F (65 mg, 조 물질)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 체류 시간: 0.978분, (M+H) = 606.1.
실시예 9: 메틸 3-(4-(5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미도)페닐)프로파노에이트 (화합물 G)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00109
DCM (2 mL) 중 화합물 F (60 mg, 99.05 μmol, 1 당량)의 용액에 20℃에서 TFA (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL, 136.36 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 1이 소모되었음을 나타냈고, 목적 질량의 80%가 검출되었다. 혼합물을 수성 NaHCO3 (20 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 화합물 G (50 mg, 조 물질)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 체류 시간: 0.748분, (M+H) = 476.3.
실시예 10: 3-(4-(5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미도)페닐)프로판산 (화합물 102)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00110
THF (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 G (40 mg, 84.12 μmol, 1 당량)의 용액에 20℃에서 LiOH.H2O (35.30 mg, 841.20 μmol, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 1이 소모되었음을 나타냈고, 목적 질량의 74%가 검출되었다. 혼합물을 1N HCl (100 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150*50 mm*3 μm; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN];B%: 18%-38%,10분)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 화합물 102 (14.8 mg, 31.59 μmol, 37.55% 수율, 98.5% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC 및 F NMR에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.692분, (M+H) = 462.3. LCMS: 체류 시간: 0.673분, (M+H) = 462.3. HPLC: 체류 시간: 1.434분. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 13.30 - 12.87 (m, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 5H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (br s, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 11: 화합물 112의 합성
Figure pct00111
실시예 12: 5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 K)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00112
DMF (50 mL) 중 화합물 E (6.5 g, 14.62 mmol, 1 당량) 및 화합물 3A (4.19 g, 21.93 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 HATU (8.34 g, 21.93 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (5.67 g, 43.86 mmol, 7.64 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 E가 소모되었음을 나타냈고, 목적 질량이 검출되었다. 잔류물을 물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 화합물 K (9 g, 조 물질)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 체류 시간: 0.753분, (M+H) = 618.4.
실시예 13: 5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 112)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00113
CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 K (9 g, 14.57 mmol, 1 당량)의 혼합물에 TFA (30.80 g, 270.12 mmol, 20.00 mL, 18.54 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 K가 소모되었음을 나타냈고, 목적 질량이 검출되었다. 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH = 8로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% NH3·H2O)에 의해 정제하였다. 화합물 112 (3.04 g, 6.20 mmol, 42.58% 수율, 99.492% 순도)를 회백색 고체로서 수득하고, 이를 HNMR, LCMS, HPLC로 체크하였다. LCMS: 체류 시간: 0.683분, (M+H) = 488.2. HPLC: 체류 시간: 1.157분. HPLC: 체류 시간: 1.155분. HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.14 - 12.98 (m, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 14: 화합물 113의 합성
4-(5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미도)벤조산 (화합물 113)을 화합물 112와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, F NMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.750분, (M+H) = 434.2. LCMS: 체류 시간: 0.760분, (M+H) = 434.2. HPLC: 체류 시간: 1.384분. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 10.27 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.30 -7.21 (m, 2H), 4.46 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 15: 화합물 111의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-히드록시에틸)페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 111)를 화합물 112와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, F NMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.745분, (M+H) = 434.3. LCMS: 체류 시간: 0.752분, (M+H) = 434.2. HPLC: 체류 시간: 1.472분. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 13.08 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 4H), 4.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 16: 화합물 116의 합성
N-(4-(비스(2-히드록시에틸)아미노)페닐)-5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 116)를 화합물 112와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, F NMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.837분, (M+H) = 493.4. LCMS: 체류 시간: 0.790분, (M+H) = 493.1. HPLC: 체류 시간: 0.993분. 1HNMR: (400 MHz, 메탄올-d4),δ= 9.53 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 3.84 (br t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.66 (br s, 4H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 17: 화합물 117의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-N-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 117)를 화합물 112와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, F NMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.839분, (M+H) = 518.4. LCMS: 체류 시간: 0.670분, (M+H) = 518.3. HPLC: 체류 시간: 1.484분. 1HNMR: (400 MHz, 메탄올-d4),δ= 9.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7. 21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 4.6, 5.9 Hz, 2H), 3.91 - 3.58 (m, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 4H), 3.29 - 3.03 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 18: 화합물 99의 합성
N-(4-(4-카르바모일피페라진-1-일)페닐)-5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 99)를 화합물 112와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, F NMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 1.298분, (M+H) = 474.2. HPLC: 체류 시간: 0.732분. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=5.5, 9.0 Hz, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 4H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 4H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376MHz, 메탄올-d4) δ = -116.70 (br s, 1F).
실시예 19: 화합물 97의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-N-(4-(4-술파모일피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 97)를 화합물 112와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, F NMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.956분, (M+H) = 553.3. HPLC: 체류 시간: 1.854분. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.90 - 9.65 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=5.5, 9.0 Hz, 2H), 7.13 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.94 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 6.86 (br s, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 3.19 (br d, J=4.7 Hz, 4H), 3.09 (br d, J=5.1 Hz, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ = -115.64 (br s, 1F).
실시예 20: 화합물 181의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 181)를 화합물 112와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, F NMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.825분, (M+H) = 474.2. HPLC: 체류 시간: 0.693분. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.76 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.13 (br t, J=9.0 Hz, 2H), 6.90 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.09 (br s, 4H), 2.95 (br s, 4H), 1.39 (br d, J=6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ = -115.66 (br s, 1F).
실시예 22: 화합물 119의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-3'-메틸-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 119)를 화합물 112와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, F NMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.851분, (M+H) = 460.4. HPLC: 체류 시간: 0.981분. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.97 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.04 - 7.80 (m, 2H), 7.66 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (br t, J=8.9 Hz, 2H), 6.89 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.13 - 2.99 (m, 4H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). 19F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ = -115.52 (s, 1F).
실시예 23: 화합물 135의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3'-네오펜틸-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 135)를 화합물 102와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.640분, (M+H) = 516.3. LCMS: 체류 시간: 0.715분, (M+H) = 516.3. HPLC: 체류 시간: 1.789분. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 10.05 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.79 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.53 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.00 - 2.82 (m, 5H), 0.72 (s, 9H).
실시예 24: 화합물 130의 합성
Figure pct00114
실시예 25: 에틸 3'-(디플루오로메틸)-5'-(4-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복실레이트 (화합물 BB)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00115
ACN (5 mL) 중 화합물 AA (500 mg, 1.16 mmol, 1 당량)의 용액에 20℃에서 NaH (46.45 mg, 1.16 mmol, 60% 순도, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디브로모디플루오로메탄 (365.49 mg, 1.74 mmol, 161.01 μL, 1.5 당량) 및 Zn (9.80 mg, 149.81 μmol, 1.29e-1 당량)을 -15℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 BB의 42%가 남아있음을 나타냈고, 목적 질량의 17%가 검출되었다. 혼합물을 수성 NH4Cl (10 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EA=5:1~0:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하고, 반응물 1 200 mg을 회수하였다. 화합물 BB (40 mg, 72.42 μmol, 6.24% 수율, 87% 순도)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 LCMS에 의해 결정하였다. 에틸 5'-(4-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복실레이트 (200 mg, 464.53 μmol, 40.00% 수율)를 회수하였다. LCMS: 체류 시간: 0.958분, (M+H) = 481.3. LCMS: 체류 시간: 0.968분, (M+H) = 481.3.
3'-(디플루오로메틸)-5'-(4-플루오로페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 130)를 BB로부터 화합물 112에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 오일로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.691분, (M+H) = 496.3. LCMS: 체류 시간: 0.768분, (M+H) = 496.2. HPLC: 체류 시간: 2.175분. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 10.44 (br s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.02 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
실시예 26: 화합물 120의 합성
Figure pct00116
실시예 27: 에틸 2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (화합물 M)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00117
THF (300 mL) 중 화합물 J (28 g, 80.16 mmol, 1 당량)의 용액에 -40℃에서 i-PrMgCl (2 M, 120.24 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 -70℃에서 DMF (35.16 g, 480.97 mmol, 37.01 mL, 6 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 1N HCl (500 mL)에 부었다. 혼합물을 EA (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1-3:1)에 의해 정제하였다. 화합물 M (15 g, 50.27 mmol, 62.71% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 HNMR로 체크하였다. LCMS: 체류 시간: 0.955분, (M+H) = 299.2. HPLC: 체류 시간: 2.170분. 1HNMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.03 - 7.95 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.00 (s, 8H).
실시예 28: 에틸 5'-(4-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복실레이트 (화합물 N)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00118
THF (12 mL) 중 화합물 M (320 mg, 1.07 mmol, 1 당량)의 용액에 20℃에서 NH3·H2O (582.40 mg, 4.15 mmol, 640.00 μL, 25% 순도, 3.87 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 20℃에서 화합물 1A (372.31 mg, 1.29 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (415.78 mg, 3.22 mmol, 560.35 μL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 M이 소모되었음을 나타냈고, 목적 질량의 31%가 검출되었다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 부었다. 혼합물을 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EA=1:1~0:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 화합물 N (330 mg, 490.54 μmol, 45.74% 수율, 64% 순도)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 LCMS에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.803분, (M+H) = 431.3. LCMS: 체류 시간: 0.804분, (M+H) = 431.3.
실시예 29: 에틸 5'-(4-플루오로페닐)-3'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복실레이트 (화합물 O)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00119
DMF (5 mL) 중 에틸 화합물 N (250 mg, 580.66 μmol, 1 당량)의 용액에 20℃에서 K2CO3 (240.75 mg, 1.74 mmol, 3 당량) 및 화합물 2A (404.31 mg, 1.74 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 N이 소모되었음을 나타냈고, 목적 질량의 86%가 검출되었다. 혼합물을 H2O (20 mL)에 부었다. 혼합물을 DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (PE:EA=1:1, 생성물 Rf = 0.5)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 화합물 O (80 mg, 156.08 μmol, 26.88% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 체류 시간: 0.976분, (M+H) = 513.3.
실시예 30: 5'-(4-플루오로페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 120)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00120
5'-(4-플루오로페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 120)를 화합물 O로부터 화합물 112와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.680분, (M+H) = 528.4. LCMS: 체류 시간: 0.747분, (M+H) = 528.2. HPLC: 체류 시간: 1.849분. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 9.83 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.25 -7.14 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.24 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.80 (br d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.93 (br t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.87 (br s, 3H).
실시예 31: 화합물 167의 합성
Figure pct00121
실시예 32: 5'-(4-플루오로페닐)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 167)의 제조에 대한 일반적 절차
DCE (1 mL) 중 2-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸-4-일]-N-[4-(4-메틸 피페라진-1-일)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 77.94 μmol, 1 당량, TFA 염)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (55.71 mg, 389.69 μmol, 5 당량) 및 TEA (31.55 mg, 311.75 μmol, 43.39 μL, 4 당량)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물 1이 소모되었음을 나타내고, 주요 피크가 검출된 다음, MeOH (1.5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량의 66%가 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX C18 75 x 30 mm x 3 μm; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 12%-42%, 8분)에 의해 정제하였다. 화합물 167 (2.99 mg, 5.24 μmol, 6.72% 수율, 90% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS, HPLC, HNMR 및 FNMR로 구조를 확인하였다. LCMS: 체류 시간: 0.742분, (M+H+) = 310.5. LCMS: 체류 시간: 0.913분, (M+H+) = 514.4. LCMS: 체류 시간: 0.720분, (M+H+) = 514.1. HPLC: 체류 시간: 1.582분. 1H NMR: (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 4H), 5.20 (q, J=8.8 Hz, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 4H). 19F NMR: (377 MHz, 메탄올-d4) δ = -73.58 (s, 1F).
실시예 33: 화합물 166의 합성
Figure pct00122
실시예 34: 4-(4-(5'-(4-플루오로페닐)-3'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미도)페닐)-1-메틸피페라진 1-옥시드 (화합물 166)의 제조에 대한 일반적 절차
DCM (0.3 mL) 중 2-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸-4-일]-N-[4-(4-메틸 피페라진-1-일)페닐]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 (45 mg, 70.14 μmol, 1 당량, TFA 염)의 용액에 0℃에서 m-CPBA (14.24 mg, 70.14 μmol, 85% 순도, 1 당량) 및 피리딘 (16.65 mg, 210.43 μmol, 16.98 μL, 3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량의 23%가 남아있음을 나타냈고, 목적 질량의 35%가 검출되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니-NX C18 75 x 30 mm x 3 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 10%-40%, 8분)에 의해 정제하였다. 화합물 166 (3.81 mg, 6.31 μmol, 8.99% 수율, 89.98% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS, HPLC, HNMR 및 FNMR로 구조를 확인하였다. LCMS: 체류 시간: 0.632분, (M+H+) = 544.2. LCMS: 체류 시간: 0.777분, (M+H+) = 544.3. HPLC: 체류 시간: 1.447분. 1HNMR: (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 5.19 (q, J=8.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 4H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.27 (s, 3H). 19F NMR: (377 MHz, 메탄올-d4) δ = -73.57 (s, 1F).
실시예 35: 화합물 121의 합성
Figure pct00123
실시예 36: 메틸 5-(4-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)푸란-2-카르복실레이트 (화합물 FF)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00124
톨루엔 (2 mL) 중 화합물 C (100 mg, 202.72 μmol, 1 당량) 및 화합물 EE (83.12 mg, 405.44 μmol, 2 당량)의 용액에 메틸 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (20 mg, 60.91 μmol, 0.3 당량)를 N2 하에 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 화합물 GG가 소모되었음을 나타내고, 새로운 스팟이 검출되었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 화합물 FF (65 mg, 181.54 μmol, 89.55% 수율, 91.7% 순도)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 LCMS에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.715분, (M+H) = 329.2.
실시예 37: 5-(4-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)푸란-2-카르복스아미드 (121)의 제조에 대한 일반적 절차
Figure pct00125
화합물 125를 화합물 FF로부터 화합물 112에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 오일로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.653분, (M+H) = 488.3. LCMS: 체류 시간: 0.718분, (M+H) = 488.3. HPLC: 체류 시간: 1.784분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 10.14 (s, 1H), 9.98 - 9.63 (m, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 4.27 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.53 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.17 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 38: 화합물 102의 합성
Figure pct00126
실시예 39: 화합물 132의 합성
5-(4-(5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미도)페닐)펜탄산 (화합물 132)을 화합물 102와 유사한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.747분, [M+H+] = 490.4. LCMS: 체류 시간: 0.801분, [M+H+] = 490.4. HPLC: 체류 시간: 1.705분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6), δ = 9.85 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H),7.17 - 7.08 (m, 4H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 40: 화합물 126의 합성
5-(4-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-(2-히드록시에틸)페닐)푸란-2-카르복스아미드 (화합물 126)를 화합물 121과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 HNMR, FNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.794분, [M+H+] = 434. LCMS: 체류 시간: 0.805분, [M+H+] = 434.1. HPLC: 체류 시간: 1.506분. HPLC: 체류 시간: 1.494분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 74.404.
실시예 41: 화합물 162의 합성
6-(4-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)피콜린아미드 (화합물 162)를 화합물 121에 대한 것과 유사한 합성 경로 하에 황색 고체로서 합성하였고, 이를 HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.913분, [M+H+] = 529.5. LCMS: 체류 시간: 0.923분, [M+H+] = 529.5. HPLC: 체류 시간: 1.992분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6), δ = 10.23 (s, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 3H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H),7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 3.54 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (br d, J= 4.8 Hz, 4H), 2.57 (br s, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 42: 화합물 133의 합성
3-(4-(3'-이소프로필-5'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미도)페닐)프로판산 (화합물 133)을 화합물 102와 유사한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.752분, (M+H) = 512.2. LCMS: 체류 시간: 0.834분, (M+H) = 512.2, 5-95AB_R_220&254.lcm
HPLC: 체류 시간: 2.301분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 9.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.38 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (br s, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 43: 화합물 137의 합성
3-(4-(5'-(4-클로로페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미도)페닐)프로판산 (화합물 137)을 화합물 102와 유사한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.790분, (M+H) = 478.3. LCMS: 체류 시간: 0.788분, (M+H) = 478.3. HPLC: 체류 시간: 1.644분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 44: 화합물 134의 합성
3-(4-(5'-(4-클로로페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미도)페닐)프로판산 (화합물 134)을 화합물 102와 유사한 합성 경로 하에 황색 오일로서 합성하였고, 이를 HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.671분, (M+H) = 568.3, 5-95AB_R_220&254.lcm. LCMS: 체류 시간: 0.755분, (M+H) = 568.2. HPLC: 체류 시간: 1.869분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 9.86 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 3.60 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 4H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 45: 화합물 139의 합성
5'-(4-클로로페닐)-N-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 139)를 화합물 137에 대한 것과 유사한 합성 경로 하에 갈색 고체로서 합성하였고, 이를 HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.850분, (M+H) = 534.4. LCMS: 체류 시간: 0.713분, (M+H) = 534.4. HPLC: 체류 시간: 1.265분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.84 (s, 1H), 9.67 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 4H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.32 - 3.14 (m, 6H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 46: 화합물 146의 합성
5'-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 146)를 화합물 102에 대한 것과 유사한 합성 경로 하에 황색 고체로서 합성하였고, 이를 HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.717분, [M+H+] = 536.2. LCMS: 체류 시간: 0.627분, [M+H+] = 536.3. HPLC: 체류 시간: 1.252분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6), δ = 9.85 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.32(m, 2H), 7.10 (ddd, J = 1.8, 4.2, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.77 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.57 (brs, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 47: 화합물 158의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-3'-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-N-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 158)를 화합물 120에 대한 것과 유사한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.683분, (M+H) = 574.3. HPLC: 체류 시간: 1.600분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 9.85 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.60 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 4H), 3.05 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 6H), 1.30 - 1.13 (m, 2H).
실시예 48: 화합물 156의 합성
5'-(3,4-디플루오로페닐)-3'-이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 156)를 화합물 102와 유사한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.886분, (M+H) = 506.4. LCMS: 체류 시간: 0.890분, (M+H) = 506.4. LCMS: 체류 시간: 0.713분, (M+H) = 506.2. HPLC: 체류 시간: 1.254분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d6) δ= 9.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H),7.08 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 3.09 (br d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.52 (br s, 2H), 2.24 (s,3H), 2.07 (s, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 49: 화합물 159의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-3'-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 159)를 158에 대한 것과 유사한 합성 경로 하에 황색 고체로서 합성하였고, 이를 HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.613분, (M+H) = 544.2. LCMS: 체류 시간: 0.690분, (M+H) = 544.3. HPLC: 체류 시간: 1.614분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.81 (br s, 2H), 8.48 - 8.20 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.99 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.79 (br d, J = 13.2 Hz, 6H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 6H), 1.99 - 1.82 (m, 6H), 1.17 (br d, J = 12.4 Hz, 2H). HNMR: (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ = 8.75 - 8.49 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.09 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 3H), 3.16 (br t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 5H), 2.06 - 1.77 (m, 6H), 1.27 - 1.13 (m, 2H).
실시예 50: 화합물 142의 합성
3'-이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 142)를 화합물 102에 대한 것과 유사한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.678분, (M+H) = 538.3. LCMS: 체류 시간: 0.663분, (M+H) = 538.3. HPLC: 체류 시간: 1.889분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 9.85 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 12.9 Hz, 4H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.30 (br s, 1H), 3.79 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.53 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.17 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.09 - 2.78 (m, 5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
실시예 51: 화합물 150의 합성
5'-(4-클로로페닐)-3'-이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[4,4'-비이미다졸]-2-카르복스아미드 (화합물 150)를 화합물 120에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1H NMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.714분, [M+H+] = 504.3. HPLC: 체류 시간: 1.992분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6), δ = 9.67 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 4H), 2.46 - 2.42 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 52: 화합물 153의 합성
4-(4-(5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미도)페닐)-1-메틸피페라진 1-옥시드 (화합물 153)를 화합물 166에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.782분, (M+H) = 504.5. LCMS: 체류 시간: 0.615분, (M+H) = 504.2. HPLC: 체류 시간: 1.225분. 1H NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.85 - 9.61 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.24 (td, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.98 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 53: 화합물 205의 합성
3',5'-디이소프로필-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 205)를 화합물 120에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.853분, [M+H+] = 436.5. LCMS: 체류 시간: 0.850분, [M+H+] = 436.5. LCMS: 체류 시간: 0.863분, [M+H+] = 436.4. HPLC: 체류 시간: 1.605분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6), δ = 13.02 - 12.24 (m, 1H), 9.59 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 4H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 54: 화합물 196의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-N-(4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 196)를 화합물 112와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.965분, [M+H+] = 516.4. LCMS: 체류 시간: 0.711분, [M+H+] = 516.4. HPLC: 체류 시간: 1.075분, 10-80AB_4분.lcm, EW25973-78-P1A6. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.28 - 12.82 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 5.6, 8.7 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 3.50 (br d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 5H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
실시예 55: 화합물 185의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-N-(4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 185)를 화합물 112에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.846분, (M+H) = 502.5. LCMS: 체류 시간: 0.763분, (M+H) = 502.2. HPLC: 체류 시간: 1.499분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.18 - 12.93 (m, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 56: 화합물 188의 합성
N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 188)를 화합물 112와 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.851분, [M+H+] = 516.5. LCMS: 체류 시간: 0.756분, [M+H+] = 516.1. HPLC: 체류 시간: 1.475분. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6), δ = 13.03 (br s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 -7.33 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 3.57 (br d, J = 3.7 Hz, 4H), 3.14 - 3.08(m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 57: 화합물 189의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-N-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 189)를 화합물 112에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.726분, (M+H) = 556.3. LCMS: 체류 시간: 0.805분, (M+H) =556.3. HPLC: 체류 시간: 1.635분. HNMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 9.84 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.99 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.30 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 4H), 2.89 - 2.76 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 58: 화합물 186의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-3'-이소프로필-N-(4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 186)를 화합물 112에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.635분, (M+H) = 514.3. LCMS: 체류 시간: 0.712분, (M+H) =514.3. HPLC: 체류 시간: 1.285분. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6),δ= 8.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.06 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.00 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 59: 화합물 190의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-3'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 190)를 화합물 120에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.937분, (M+H) = 556.5. HPLC: 체류 시간: 1.519분. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.75 (s, 1H), 7.74 (br d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.60 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.12 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.96 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.14 - 5.07 (m, 2H), 3.47 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 (br t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.44 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
실시예 60: 화합물 194의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-N-(4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)페닐)-3'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 194)를 화합물 120에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.832분, (M+H) = 542.4. HPLC: 체류 시간: 1.704분. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.78 (s, 1H), 7.76 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.12 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.06 (s, 3H).
실시예 61: 화합물 191의 합성
N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-5'-(4-플루오로페닐)-3'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 191)를 화합물 120에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.847분, (M+H) = 556.5. HPLC: 체류 시간: 1.706분. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 9.67 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.10 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
실시예 62: 화합물 192의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-3'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 192)를 화합물 120에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 0.943분, (M+H) = 596.5. HPLC: 체류 시간: 1.965분. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 9.78 (br d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 5.6, 8.2 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.08 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 4H), 3.07 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 4H).
실시예 63: 화합물 193의 합성
5'-(4-플루오로페닐)-N-(4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-3'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H,3'H-[2,4'-비이미다졸]-4-카르복스아미드 (화합물 193)를 화합물 120에 대한 것과 동일한 합성 경로 하에 백색 고체로서 합성하였고, 이를 1HNMR, LCMS 및 HPLC에 의해 결정하였다. LCMS: 체류 시간: 1.036분, (M+H) = 554.5. HPLC: 체류 시간: 1.544분, 10-80AB_4분.lcm. 1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.73 (br s, 1H), 7.71 (br d, J = 14.4 Hz, 2H), 7.55 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (br dd, J = 5.9, 7.4 Hz, 2H), 7.09 (br t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.05 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.35 (br d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.00 (br d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.81 (br d, J = 7.6 Hz, 2H).
표 1의 특정 화합물은 상기 실시예에서 대안적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예시적인 화합물은 상기 실시예 및 본원에 기재된 수반되는 절차를 사용하여 제조될 수 있는 표 1로부터 선택된 화합물 또는 그의 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
표 1 화합물 및 검정 데이터
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
실시예 64: 인간 및 마우스 간 마이크로솜에서의 대사 안정성
Figure pct00134
2.1. 시험 화합물 및 대조군 작업 용액 제조: 작업 용액: 화합물 5 μL 및 대조군 원액 (디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 10 mM)을 아세토니트릴 (ACN) 495 μL로 희석하였다 (중간체 용액 농도: 100 μM, 99% ACN).
2.2. NADPH 보조인자 제조
2.2.1. 물질: NADPH 분말: β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 환원 형태, 사나트륨 염; NADPH·4Na (판매업체: 켐-임펙스 인터내셔널(Chem-Impex International), 카탈로그 번호 00616).
2.2.2. 제조 절차: 적절한 양의 NADPH 분말을 칭량하고, 10 mM MgCl2 용액 (작업 용액 농도: 10 유닛/mL; 반응 시스템 중 최종 농도: 1 유닛/mL)으로 희석하였다.
2.3. 간 마이크로솜 제조:
2.3.1. 물질:
Figure pct00135
2.3.2. 제조 절차: 적절한 농도의 마이크로솜 작업 용액을 100 mM 인산칼륨 완충제 중에서 제조하였다.
2.4. 정지 용액 제조: 내부 표준 (IS)으로서 200 ng/mL 톨부타미드 및 200 ng/mL 라베탈롤을 함유하는 차가운 (4℃) 아세토니트릴 (ACN)을 정지 용액으로서 사용하였다.
2.5. 검정 절차:
2.5.1. 비어있는 '인큐베이션' 플레이트 T60 및 NCF60을 10분 동안 미리-가온한다.
2.5.2. 간 마이크로솜을 100 mM 포스페이트 완충제 중에 0.56 mg/mL로 희석한다.
2.5.3. 445 μL 마이크로솜 작업 용액 (0.56 mg/mL)을 미리-가온된 '인큐베이션' 플레이트 T60 및 NCF60으로 옮긴다. 이어서, '인큐베이션' 플레이트 T60 및 NCF60을 37℃에서 10분 동안 일정하게 진탕시키면서 미리-인큐베이션한다. 54 μL 간 마이크로솜을 블랭크 플레이트에 옮긴 다음, 6 μL NAPDH 보조인자를 블랭크 플레이트에 첨가하고, 이어서 180 μL 켄칭 용액을 블랭크 플레이트에 첨가한다.
2.5.4 5 μL 화합물 작업 용액 (100 μM)을 마이크로솜을 함유하는 '인큐베이션' 플레이트 (T60 및 NCF60)에 첨가하고, 완전히 3회 혼합한다.
2.5.5. NCF60 플레이트의 경우, 50 μL의 완충제를 첨가하고, 3회 완전히 혼합한다. 시작 시기; 플레이트를 진탕시키면서 37℃에서 60분 동안 인큐베이션할 것이다.
2.5.6. '켄칭' 플레이트 T0에서, 180 μL 켄칭 용액 및 6 μL NAPDH 보조인자를 첨가한다. 플레이트를 확실히 냉각시켜 증발을 방지한다.
2.5.7. T60 플레이트의 경우, 완전히 3회 혼합하고, '켄칭' 플레이트에 대해 0-분 시점 동안 54 μL 혼합물을 즉시 제거한다. 이어서, 44 μL NAPDH 보조인자를 인큐베이션 플레이트에 첨가한다 (T60). 시작 시기; 플레이트를 진탕시키면서 37℃에서 60분 동안 인큐베이션할 것이다.
Figure pct00136
2.5.8. 5, 10, 20, 30 및 60분에, 180 μL 켄칭 용액을 '켄칭' 플레이트에 첨가하고, 1회 혼합하고, 시점당 T60 플레이트로부터의 60 μL 샘플을 '켄칭' 플레이트로 연속적으로 옮긴다.
Figure pct00137
2.5.9. NCF60의 경우: 1회 혼합하고, 60 μL 샘플을 NCF60 인큐베이션으로부터 60-분 시점에 켄칭 용액을 함유하는 '켄칭' 플레이트로 옮긴다.
Figure pct00138
2.5.10. 모든 샘플링 플레이트를 10분 동안 진탕시킨 다음, 4℃에서 20분 동안 4000 rpm으로 원심분리한다.
2.5.11. 80 μL 상청액을 240 μL HPLC 물로 옮기고, 플레이트 진탕기에 의해 10분 동안 혼합한다.
2.5.12. 각각의 생물분석 플레이트를 밀봉하고, 10분 동안 진탕시킨 후, LC-MS/MS 분석하였다.
3.1. 1차 동역학의 방정식을 사용하여 T1/2 및 고유 클리어런스 (CLint mic) (μL/분/mg)를 계산하였다.
1차 동역학의 방정식.
표 1은 선택된 화합물의 μM/분/mg 값을 포함한다; +++로서 1 - 10 μM/분/mg, ++로서 10 - 100 μM/분/mg, 및 +로서 > 100 μM/분/mg의 μM/분/mg의 LM 클린트를 갖는 화합물.
실시예 65: TNIK 인간 STE 키나제 효소적 방사측정 검정
검정 정보
검정 유형: 생화학적
검정 하위 유형: 효소적
기능 모드: 길항제
검출 방법: 방사측정
측정된 반응: 섬광
절차 요약: TNIK(h)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM RLGRDKYKTLRQIRQ, 10 mM 아세트산마그네슘 및 [감마-33P-ATP] (요구되는 비활성 및 농도)와 함께 인큐베이션한다. Mg/ATP 혼합물을 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40분 동안 인큐베이션한 후, 인산을 0.5%의 농도로 첨가하여 반응을 중지시킨다. 이어서, 10 ul의 반응물을 P30 필터 매트 상에 스팟팅하고, 0.425% 인산 중에서 4분 동안 4회 및 메탄올 중에서 1회 세척한 후, 건조 및 섬광 계수를 수행한다.
기질: 250 μM RLGRDKYKTLRQI
추적자: 33P
ATP 농도: 70 μM
인큐베이션: 실온에서 40분
대조군 억제제: 1-NM-PP1
화합물 농도: 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM, 0.001 μM
화합물 희석 계획: 공급된 모든 화합물을 100% DMSO 중 50x 최종 검정 농도의 작업 스톡으로 제조하였다. 적절한 경우에, 보다 농축된 원액을 100% DMSO를 사용하여 50x로 수동으로 희석하였다. 분말로서 공급된 화합물을 100% DMSO 중 10 mM 스톡으로 재구성한 후, 50x로 추가로 희석하였다.
검정 절차: 시험 화합물의 50x 스톡의 필요한 부피를 검정에 첨가한 후, 효소 및 기질을 함유하는 반응 믹스를 첨가하였다. 선택된 농도의 ATP를 첨가하여 반응을 개시하였다. ATP 첨가 전에 효소/기질 믹스와 화합물의 사전-인큐베이션은 없었다. 각각의 개별 검정의 추가의 세부사항에 대해, 웹사이트 또는 첨부 프로토콜 문헌을 참조한다.
데이터 분석: 주문 제작된 사내 분석 소프트웨어를 사용하여 데이터를 다룬다. 결과를 잔류하는 키나제 활성으로서 DMSO 대조군의 백분율로 표현한다. 이는 하기 식을 사용하여 계산된다:
Figure pct00140
IC50 결정을 위해, XLFit 버전 5.3 (ID 비지니스 솔루션즈)을 사용하여 데이터를 분석한다. S자형 용량-반응 (가변 기울기) 곡선을 비-선형 회귀 분석을 사용하여 각각의 시험 농도에 대한 평균 결과에 기초하여 피팅한다. 곡선의 상부 및/또는 하부가 각각 100 및 0으로 >10% 떨어지는 경우, R2에 대한 QC 기준이 충족되는 한, 이들 한계 중 하나 또는 둘 다는 100 및 0으로 제한될 수 있다.
표 1은 선택된 화합물의 TNIK에 대한 IC50 값을 포함한다; +++로서 1 내지 12 nM, ++로서 12 내지 120 nM, 및 +로서 > 120 nM의 IC50 값을 갖는 화합물. IC50 값은 표 1에서 찾아볼 수 있다.
실시예 66: MAP4K4 인간 STE 키나제 효소적 방사측정 검정
검정 유형: 생화학적
검정 하위 유형: 효소적
기능 모드: 길항제
검출 방법: 방사측정
측정된 반응: 섬광
절차 요약: MAP4K4 (h)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM RLGRDKYKTLRQIRQ, 10 mM 아세트산마그네슘 및 [감마-33P-ATP] (요구되는 비활성 및 농도)와 함께 인큐베이션한다. Mg/ATP 혼합물을 첨가하여 반응을 개시한다. 실온에서 40분 동안 인큐베이션한 후, 인산을 0.5%의 농도로 첨가하여 반응을 중지시킨다. 이어서, 10 ul의 반응물을 P30 필터 매트 상에 스팟팅하고, 0.425% 인산 중에서 4분 동안 4회 및 메탄올 중에서 1회 세척한 후, 건조 및 섬광 계수를 수행한다.
기질: 250 μM RLGRDKYKTLRQI
추적자: 33P
ATP 농도: 200 μM
인큐베이션: 실온에서 40분
대조군 억제제: 스타우로스포린
화합물 농도: 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM, 0.001 μM.
화합물 희석 계획: 공급된 모든 화합물을 100% DMSO 중 50x 최종 검정 농도의 작업 스톡으로 제조하였다. 적절한 경우에, 보다 농축된 원액을 100% DMSO를 사용하여 50x로 수동으로 희석하였다. 분말로서 공급된 화합물을 100% DMSO 중 10 mM 스톡으로 재구성한 후, 50x로 추가로 희석하였다.
검정 절차: 시험 화합물의 50x 스톡의 필요한 부피를 검정에 첨가한 후, 효소 및 기질을 함유하는 반응 믹스를 첨가하였다. 선택된 농도의 ATP를 첨가하여 반응을 개시하였다. ATP 첨가 전에 효소/기질 믹스와 화합물의 사전-인큐베이션은 없었다. 각각의 개별 검정의 추가의 세부사항에 대해, 웹사이트 또는 첨부 프로토콜 문헌을 참조한다.
데이터 분석: 주문 제작된 사내 분석 소프트웨어를 사용하여 데이터를 다룬다. 결과를 잔류하는 키나제 활성으로서 DMSO 대조군의 백분율로 표현한다. 이는 하기 식을 사용하여 계산된다:
Figure pct00141
IC50 결정을 위해, XLFit 버전 5.3 (ID 비지니스 솔루션즈)을 사용하여 데이터를 분석한다. S자형 용량-반응 (가변 기울기) 곡선을 비-선형 회귀 분석을 사용하여 각각의 시험 농도에 대한 평균 결과에 기초하여 피팅한다. 곡선의 상부 및/또는 하부가 각각 100 및 0으로 >10% 떨어지는 경우, R2에 대한 QC 기준이 충족되는 한, 이들 한계 중 하나 또는 둘 다는 100 및 0으로 제한될 수 있다.
표 1은 선택된 화합물의 MAP4K4에 대한 IC50 값을 포함한다; +++로서 1-12 nM, ++로서 12-120 nM, 및 +로서 >120 nM의 IC50 값을 갖는 화합물.
실시예 67: 마송 트리크롬 (M&T) 염색 및 애쉬크로프트 점수
마송 트리크롬 (M&T) 염색 프로토콜: 폐 절편을 4 μm 두께로 절단하고, 오븐에서 1시간 동안 건조시키고, 표준 염색 프로토콜에 의해 M&T로 염색하였다. 절편을 바이게르트 철 헤마톡실린 작업 용액으로 10분 동안 간략하게 염색하였다. 이어서, 10분 동안 비브리히 스칼렛-애시드 푸크신(Biebrich scarlet-acid fuchsin) 용액에서 염색하고, 5분 동안 또는 콜라겐이 적색이 아닐 때까지 포스포몰리브데넘산-포스포텅스텐산 용액 중에서 분화시켰다. 이어서, 샘플을 아닐린 블루 용액으로 옮기고, 1분 동안 염색한 후, 1% 아세트산 용액 중에서 탈분화시켰다. 이어서 탈수시키고, 후속 영상 분석을 위해 커버-슬립을 배치하였다.
콜라겐 침착의 영상 분석을 위해, 마송 트리크롬 염색된 슬라이드를 200X 배율에서 아페리오 스캔 스코프 모델: CS2 (레이카)를 사용하여 스캐닝하였다. 마송 트리크롬 염색으로 염색된 섬유증 영역을 인디카 랩스(Indica Labs)로부터의 HALO® 영상 분석 플랫폼으로 정량화하였다. 전체 좌측 폐 절편을 주석 층으로서 선택하였다.
섬유화 변형을 하기 표 3에 기재된 바와 같이 애쉬크로프트 등에 의해 정의되고 휘브너 등에 의해 변형된 0-8의 척도에 따라 형태학적으로 및 반-정량적으로 평가하였다. 최종 점수는 모든 현미경 시야에 걸쳐 관찰된 개별 점수의 평균으로서 표현되었다.
표 3. 변형된 애쉬크로프트 점수.
실시예 68: 알파-SMA IHC 검정
프로토콜: 면역조직화학적 염색을 위해, 4 μm 두께의 절편을 슬라이드 상에 놓고, 밤새 건조시킨 후, 파라핀을 크실렌으로 제거하였다. 절편을 등급별 에탄올 시리즈에 넣고, 증류수에 침지시켰다. 열-유도된 시트레이트 항원 (pH=6.0) 탈차폐 후, 절편을 3% 과산화수소 용액에 5분 동안 침지시켰다. 비특이적 염색을 피하기 위해, 이어서 절편을 차단 혈청에서 15분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 1차 토끼 폴리클로날 항-α-SMA 항체를 1:400 희석으로 1시간 동안 첨가하였다. 이어서, HRP에 접합된 2차 염소 폴리클로날 항체를 첨가하였다.
섬유증의 영상 분석을 위해, α-SMA 염색된 절편을 아페리오 CS2 스캔 기계를 통해 스캐닝하였다. 섬유증 영역을 인디카 랩스로부터의 HALO® 영상 분석 플랫폼으로 정량화하였다. 전체 좌측 폐 절편을 주석 층으로서 선택하였다. 기관지는 주석 층에서 제외되었다. "면적 정량화 v2.1.3" 모듈을 사용하여 콜라겐 섬유가 차지하는 면적을 측정하였다. 이어서, 선택된 주석에서의 양성 면적의 백분율을 프로그램에 의해 계산하였다. 섬유증을 폐 절편당 백분율로서 표현하였다.
실시예 69: 블레오마이신-유도된 폐 섬유증 마우스 모델
프로토콜: 8주령 C57BL/6 수컷 마우스를 펜토바르비탈 (60 mg/kg 체중, i.p.)로 마취시키고, 제1일에 블레오마이신을 0.66 mg/kg (1U/kg와 등가임)의 용량으로 기관내 투여에 의해 투여하였다. 화합물 치료는 초기 폐 손상 및 염증이 이미 약화된 폐 섬유증의 유도 후 제7일에 시작하였다.
실시예 70: 피부 섬유증에 대한 블레오마이신-유도된 래트 모델
프로토콜: 5 내지 6주령 스프라그 돌리 수컷 래트를 이소플루란을 사용하여 일시적으로 마취시키고, 그의 배측 영역을 월(Wahl) 애완동물 트리머를 사용하여 면도하였다. 블레오마이신 (BLM)을 멸균 포스페이트-완충 염수 (PBS)로 1 mg/ml로 희석할 것이다. 27-게이지 바늘을 함유하는 1 ml 시린지를 사용하여, 100 μl의 BLM 용액을 면도된 영역 상의 2개의 부위에 4주 동안 1일 1회 피하로 주사할 것이다. 나이브 대조군은 동등 부피의 멸균 PBS로 매일 주사될 것이다.
실시예 71: 일측성 요관 폐쇄 신 섬유증 모델
프로토콜: 제0일에, UUO 수술을 3가지 유형의 혼합 마취제 (메데토미딘, 미다졸람, 부토르파놀) 하에 7주령 암컷 C57BL/6 마우스에 대해 수행하였다. 모발을 면도한 후, 복부를 절단하여 개방하고, 좌측 요관을 꺼낼 것이다. 요관을 두 지점에서 4-0 실크 봉합사로 봉합하였다. 복막 및 피부를 봉합사로 닫고, 마우스를 깨끗한 케이지로 옮기고, 마취로부터 회복될 때까지 유지하였다. 마우스를 수술일 전에 그의 체중에 기초하여 2개의 슬롯으로 나누었다. 화합물을 제0일 내지 제13일에 경구 투여하였다. 제14일에, 봉합된 좌측 신장 및 우측 신장 중량을 희생 시에 측정하였다.
실시예 72: LX-2 중 콜라겐 및 알파-SMA
방법: 배양 배지를 2% FBS 및 1% P/S로 보충된 DMEM으로 제조하였다. 배지를 LX-2 세포의 전면생장 층을 함유하는 배양 플라스크로부터 제거하였다. 이어서, 0.25% 트립신-EDTA 용액 3 ml를 첨가하고, 세포를 각각의 T150-플라스크에 대해 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 7 ml의 배양 배지를 첨가하여 트립신처리를 중지시켰다. 세포를 300 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액 배지를 폐기하고, 세포를 새로운 배양 배지로 재현탁시켰다. 세포를 세포 생존율 분석기로 계수하였다. 5.0E+05개 세포/웰을 배양 배지 2.0 mL를 함유하는 6-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음 날, 고갈을 위해 완전 배지를 0.4% FBS를 함유하는 배지로 교체하였다. 감소된 혈청을 갖는 배지에서 24시간 인큐베이션 후, LX-2 세포를 화합물 (8개의 농도, 3배 희석)로 30분 동안 이중으로 처리한 후, 4 ng/ml의 TGF-β로 추가의 48시간 동안 자극하였다. 병행하여, DMSO 및 TGF-β만을 함유하는 배지를 각각 블랭크 대조군 및 양성 대조군으로서 사용하였다. TGF-β 유도를 최대 유도 양성 대조군으로서 사용하였다. 배양 배지를 유도 종료 시에 폐기하였다. 세포를 빙냉 DPBS를 사용하여 1회 세척하였다. RIPA 완충제를 첨가하여 세포를 20분 동안 용해시켰다. 이어서, 세포를 배양 플레이트로부터 긁어내고, 튜브에 수집하고, 원심분리하였다. 상청액을 -80℃에서 저장하였다. 용해물 중 단백질의 총량은 BCA 단백질 검정 키트를 사용하여 결정하였다. 섬유증 검정의 세포 처리를 각각의 화합물에 대해 3회의 독립적 실험에서 수행하였다.
모든 용해물 샘플을 BCA 검정 후에 RIPA 완충제를 사용하여 동일한 단백질 농도로 조정하였다. 동일한 단백질 양을 갖는 샘플을 4x LDS 샘플 완충제와 혼합하고, 95℃에서 5분 동안 비등시켰다. 변성된 샘플을 전기영동에 사용하였다. 웨스턴 블롯을 표준 프로토콜에 따라 수행하였다. 동일한 부피의 단백질을 4-12% 비스-트리스 겔 상에 로딩하였다. 샘플의 이중 용해물을 2개의 겔 상에 로딩하였다. 겔을 0.5시간 동안 80 V 및 120 V에서 추가로 1시간 동안 실행하였다. 전기영동이 완료되었을 때, 표적 단백질 콜라겐 I (COL1A1)을 함유하는 겔을 트랜스-블롯 전기영동 전달 셀을 사용하여 90분 동안 100 V에서 NC 막 상으로 전달하였다. 아이블롯(iBlot)™ 2 겔 전달 장치를 사용하여 20 V에서 7분 동안 α-SMA 및 GAPDH를 전달하였다. 모든 막을 5% 탈지 분유를 함유한 TBST 완충제 중에서 실온에서 1시간 동안 차단한 다음, 5% BSA를 함유한 TBST 완충제 중 1차 항체 항-COL1A1 및 항-α-SMA와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. GAPDH 검출을 위해, α-SMA 이뮤노블롯을 갖는 막을 검출 후에 레스토어(Restore)™ 웨스턴 블롯 스트리핑 완충제로 스트리핑하였다. 그리고, 막을 재차단한 다음, 1차 항체 항-GAPDH 항체로 실온 (RT)에서 2시간 동안 재프로빙하였다. 1차 항체와 함께 인큐베이션한 후, 막을 TBST로 세척한 다음, 2차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 블롯을 기기 이미지 퀀트(Image Quant) LAS-4000을 사용하여 가시화하였다. ECL 웨스턴 블롯팅 시약으로부터 유래된 화학발광 신호를 포획하였다. 16-비트 블롯 영상으로부터의 밴드 통합 강도를 소프트웨어 (이미지퀀트 TL의 1D 성분)로의 정량화에 사용하였다. 2개의 이중 겔의 정량화 미가공 데이터를 이미지퀀트 TL로부터 수득하였다. 콜라겐 I 및 α-SMA 단백질 발현 수준을 각각의 겔에 대해 GAPDH에 대해 정규화하였다. 2개의 이중 겔의 평균 정규화 데이터를 계산하고, 그래프패드(GraphPad)™ 프리즘 소프트웨어의 S자형 용량 반응 (가변 기울기)에 대한 방정식을 사용하여 IC50을 계산하는 데 적용하였다. 방정식은 Y=하부 + (상부-하부)/(1+10^((LogIC50-X) *힐기울기)이다. 주: X는 화합물 농도의 로그이고, Y는 평균 정규화 데이터이다.
표 4는 선택된 화합물의 콜라겐에 대한 IC50 값을 포함한다; +++로서 < 0.1 nM, ++로서 0.1-1.0 nM, 및 +로서 > 1.0 nM의 IC50 값을 갖는 화합물.
표 4. LX-2 세포에서 콜라겐에 대한 IC50 데이터
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 그에 비추어 다양한 변형 또는 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안될 것이며, 본 출원의 취지 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (79)

  1. 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00145

    여기서:
    R1은 하기로부터 선택되고:
    -N(R5)2, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨;
    치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨; 및
    임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클; 여기서 3 내지 8-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬은 각 경우에 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨;
    R3은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 및 카르보사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-6 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4는 하기로부터 선택되고:
    수소;
    임의로 치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -O-C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨; 및
    임의로 치환된 C3-10 카르보사이클, 여기서 C3-10 카르보사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨;
    W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 R1이 메틸피페라진이고 W가 피리딘인 경우, R4는 메틸이 아니고; W가 푸란이고 R4가 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 경우, R1은 에탄-1-온이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -N(R5)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 R5가 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기가 히드록시로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의적인 치환기가 히드록시, 옥소 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  5. 제3항에 있어서, R1이 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, R1이 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클인 화합물 또는 염.
  7. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 피페라진인 화합물 또는 염.
  8. 제7항에 있어서, 피페라진 상의 임의적인 치환기가 옥소, -S(O2)NH2, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기가 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 염.
  11. 제10항에 있어서, 페닐의 임의적인 치환기가 할로겐 및 -C1-10 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  13. 제12항에 있어서, R4가 C1-C6 알킬이고, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  14. 제12항에 있어서, R4가 C3-6 카르보사이클이고, 1개 이상의 히드록시로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, W가 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W의 5- 내지 6-원 헤테로아릴이 이미다졸, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W의 5- 내지 6-원 헤테로아릴이 이미다졸, 푸란 및 피리딘으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, W가 이미다졸인 화합물 또는 염.
  19. 제1항에 있어서, W가 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  20. 제19항에 있어서, W가 임의로 치환된 피리딘, 이미다졸, 티아졸 및 푸란으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  21. 제20항에 있어서, W가 임의로 치환된 피리딘 및 이미다졸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IIA)에 의해 나타내어지거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
    Figure pct00146
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IIB)에 의해 나타내어지거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
    Figure pct00147
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, R3이 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C6 카르보사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬 및 치환된 C6 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 C6 카르보사이클이 할로겐 및 -C1-10 할로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  26. 제25항에 있어서, R3이
    Figure pct00148
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  27. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C6 카르보사이클인 화합물 또는 염.
  28. 제27항에 있어서, R3이
    Figure pct00149
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  29. 제28항에 있어서, R3이
    Figure pct00150
    인 화합물 또는 염.
  30. 제22항 또는 제23항에 있어서, R4가 수소, 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 히드록시 및 아민으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C5-6 카르보사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  31. 제30항에 있어서, R4가
    Figure pct00151
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  32. 제30항에 있어서, R4가 플루오린으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 히드록시로 치환된 C6 시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  33. 제32항에 있어서, R4가
    Figure pct00152
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  34. 제33항에 있어서, R4가
    Figure pct00153
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  35. 제34항에 있어서, R4가
    Figure pct00154
    인 화합물 또는 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    -N(R5)2, 여기서 R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬로부터 선택됨,
    치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -NH2, 옥소, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬)로부터 선택됨;
    임의로 치환된 6 내지 8-원 헤테로사이클; 여기서 6 내지 8-원 헤테로사이클 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 옥소, -S(O2)NH2, -NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 선택됨.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00155
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00156
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00157
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, 옥소, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택됨;
    임의로 치환된 6 내지 8-원 포화 헤테로사이클; 여기서 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 -S(O2)NH2, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, 및 -NH2로부터 선택됨.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00158
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 6 내지 8-원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 임의적인 치환기가 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 -S(O2)NH2, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기가 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, 및 -NH2로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00159
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기가 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, 옥소, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00160
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 -OH, 옥소, 및 -O-C1-10 알킬로부터 선택됨;
    임의로 치환된 6 내지 8-원 포화 헤테로사이클; 여기서 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 옥소, -C1-10 할로알킬, 및 -NH2로부터 선택됨.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00161
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  48. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164
    , 또는 그들 중 임의의 1종의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
  49. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00165

    Figure pct00166
    , 또는 그들 중 임의의 1종의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
  50. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00167
    , 또는 그들 중 임의의 1종의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
  51. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00168

    Figure pct00169
    , 또는 그들 중 임의의 1종의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
  52. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00170
    , 또는 그들 중 임의의 1종의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
  53. 하기 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00171

    여기서:
    R1은 피페라진이고, 여기서 피페라진은 각 경우에 옥소, -S(O2)NH2 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬은 각 경우에 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R4는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
  54. 하기 화학식 (IIA)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00172

    여기서:
    R1은 피페라진이고, 여기서 피페라진은 각 경우에 옥소 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬은 각 경우에 히드록시, 할로겐, 옥소 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 페닐이고, 여기서 페닐은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R4는 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 치환된다.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  56. 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 또는 제53항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 암이 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 골수 백혈병, 암 전이, 섬유증 및 정신 장애로부터 선택되는 것인 방법.
  59. 제56항에 있어서, 질환이 간 경변증, 폐 섬유증, 신장 간질성 섬유증, 심근경색, 전신 경화증 (SSc), 및 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)으로부터 선택된 섬유화 질환 또는 상태인 방법.
  60. 제56항에 있어서, 질환이 신장 섬유증인 방법.
  61. 제56항에 있어서, 질환이 피부 섬유증인 방법.
  62. 제56항에 있어서, 질환이 특발성 폐 섬유증 (IPF)인 방법.
  63. 제56항에 있어서, 질환이 TNIK 키나제와 연관된 것인 방법.
  64. 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 또는 제55항의 제약 조성물을 투여함으로써 TNIK 키나제를 억제하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  65. 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 또는 제55항의 제약 조성물을 투여함으로써 MAP4K4 키나제를 억제하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  66. 하기 화학식 (A)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00173

    여기서:
    Z는 임의로 치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C12 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 -N(R10)2, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-C10 알킬, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    여기서 C1-C10 알킬은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 선택되고;
    R10은 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Y는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
  67. 하기 화학식 (A*)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00174

    여기서:
    R1은 하기로부터 선택되고:
    -N(R5)2, 여기서 R5는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
    치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, -O-C1-6 알킬-O-C(O)(O-C1-10 알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택됨;
    임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클, 여기서 3 내지 8-원 헤테로사이클 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -S(O2)NH2, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-10 알킬 상의 임의적인 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, -C1-10 할로알킬, -NH2, -CN, 및 -NO2로부터 선택됨;
    W는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Y는 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클 및 임의로 치환된 C3-C8 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 이들 각각 상의 치환기는 독립적으로 각 경우에 1개 이상의 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카르보사이클, 3- 내지 12-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-12 카르보사이클 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클은 각 경우에 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 옥소, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
  68. 제66항 또는 제67항의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  69. 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제66항 또는 제67항의 화합물 또는 염 또는 제66항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 암이 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 골수 백혈병, 암 전이, 섬유증 및 정신 장애로부터 선택되는 것인 방법.
  72. 제69항에 있어서, 질환이 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 간 섬유증, 심근 섬유증, 신장 섬유증, 뇌 섬유증, 동맥 섬유증, 관절섬유증, 장 섬유증, 듀피트렌 구축 섬유증, 켈로이드 섬유증, 종격 섬유증, 골수섬유증, 페이로니병 섬유증, 진행성 거대 섬유증, 복막후 섬유증, 경피증 경화증 섬유증 및 유착성 피막염 섬유증으로부터 선택된 섬유화 질환 또는 상태인 방법.
  73. 제69항에 있어서, 질환이 간 경변증, 폐 섬유증, 신장 간질성 섬유증, 심근경색, 전신 경화증 (SSc), 및 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)으로부터 선택된 섬유화 질환 또는 상태인 방법.
  74. 제69항에 있어서, 질환이 신장 섬유증인 방법.
  75. 제69항에 있어서, 질환이 피부 섬유증인 방법.
  76. 제69항에 있어서, 질환이 특발성 폐 섬유증 (IPF)인 방법.
  77. 제69항에 있어서, 질환이 TNIK 키나제와 연관된 것인 방법.
  78. 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제66항 또는 제67항의 화합물 또는 염 또는 제68항의 제약 조성물을 투여함으로써 TNIK 키나제를 억제하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  79. 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제66항 또는 제67항의 화합물 또는 염 또는 제68항의 제약 조성물을 투여함으로써 MAP4K4 키나제를 억제하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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