ES2944304T3 - Pirazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA - Google Patents

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Yan Shi
Ying Wang
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Jun Li
Steven J Walker
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): o un estereoisómero, un tautómero o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que todas las variables son como se definen en el presente documento. Estos compuestos son inhibidores selectivos del receptor LPA. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Pirazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA
Referencia a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de EE.UU. N.° 62/607.392, presentada el 19 de diciembre de 2017.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a novedosos compuestos de pirazol sustituidos, a composiciones que los contienen y a métodos para usarlos, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos asociados con uno o más de los receptores del ácido lisofosfatídico (LPA).
Antecedentes de la invención
Los lisofosfolípidos son mediadores lipídicos bioactivos derivados de la membrana, de los cuales uno de los más importantes desde el punto de vista médico es el ácido lisofosfatídico (LPA). El LPA no es una entidad molecular única sino una colección de variantes estructurales endógenas con ácidos grasos de diversas longitudes y grados de saturación (Fujiwara etal., J Biol. Chem., 2005, 280, 35038-35050). La cadena principal estructural de los LPA procede de fosfolípidos basados en glicerol tales como la fosfatidilcolina (PC) o el ácido fosfatídico (PA).
Los LPA son lípidos bioactivos (lípidos de señalización) que regulan varias rutas de señalización celular al unirse a la misma clase de receptores acoplados a proteínas G del dominio 7-transmembrana (GPCR) (Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editores, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470­ 56905-4 y Zhao, Y. et al, Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92). Los receptores LPA conocidos actualmente se designan como LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 y LPA6 (Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157-186; Kihara, Y., et al, Br. J. Pharmacol., 2014, 171, 3575-3594).
Los LPA se conocen desde hace mucho tiempo como precursores de la biosíntesis de fosfolípidos en las células eucariotas y procariotas, pero los LPA han emergido recientemente como moléculas de señalización que las células activadas producen y liberan rápidamente, especialmente las plaquetas, para influir en las células diana al actuar sobre receptores específicos de la superficie celular (véase, por ejemplo, Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881 y van Leewen et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212). Además de sintetizarse y procesarse en fosfolípidos más complejos en el retículo endoplasmático, los LPA pueden generarse a través de la hidrólisis de fosfolípidos preexistentes después de la activación celular; por ejemplo, a la posición sn-2 le falta comúnmente un resto de ácido graso debido a la desacilación, dejando solo el hidroxilo sn-1 esterificado a un ácido graso. Además, una enzima clave en la producción de LPA, la autotaxina (lysoPLD/NPP2), puede ser el producto de un oncogén, dado que muchos tipos de tumor regulan positivamente la autotaxina (Brindley, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12). Se han informado las concentraciones de LPA en plasma y suero humano así como en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF, por sus siglas en inglés) humano, incluyendo determinaciones hechas usando procedimientos de LC/MS y LC/MS/MS sensibles y específicos (Baker et al. Anal. Biochem., 2001,292, 287-295; Onorato et al., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784­ 1796).
El LPA influye en una amplio abanico de respuestas biológicas, que van desde la inducción de la proliferación celular, la estimulación de la migración celular y la retracción de neuritas, el cierre de la unión de huecos e incluso la quimiotaxis del moho del limo (Goetzl, et al., Scientific World J., 2002, 2, 324-338; Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editores, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4). El cuerpo de conocimiento sobre la biología de LPA continúa creciendo a medida que se prueban más y más sistemas celulares para determinar la capacidad de respuesta de LPA. Por ejemplo, ahora se sabe que, además de estimular el crecimiento y la proliferación celular, los LPA promueven la tensión celular y la unión de fibronectina a la superficie celular, que son eventos importantes en la reparación y regeneración de heridas (Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881). Recientemente, también se ha atribuido actividad antiapoptótica a los LPA y recientemente se ha informado que PPARy es un receptor/diana para los LPA (Simon et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662).
La fibrosis es el resultado de un proceso de cicatrización tisular descontrolada que conduce a una acumulación excesiva y una resorción insuficiente de la matriz extracelular (MEC) que finalmente da como resultado el fallo terminal del órgano (Rockey, D. C., et al., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149). Se ha informado que el receptor LPA1 está sobreexpresado en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF, por sus siglas en inglés). Los ratones de inactivación génica del receptor LPA1 estaban protegidos de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Tager et al., Nature Med., 2008, 14, 45-54). Se demostró que el antagonista de LPA1 BMS-986020 reduce significativamente la tasa de disminución de la FVC (capacidad vital forzada) en un ensayo clínico de 26 semanas en pacientes con IPF (Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061-1069). Se demostró que los inhibidores de la ruta de LpA (por ejemplo, un antagonista de LPA1) demostraron ser agentes antifibróticos quimiopreventivos en el tratamiento del carcinoma hepatocelular en un modelo de rata (Nakagawa et al., Cancer Cell, 2016, 30, 879-890).
Por lo tanto, antagonizar el receptor LPA1 puede ser útil para el tratamiento de la fibrosis tal como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis arterial y esclerosis sistémica y, por lo tanto, las enfermedades resultantes de la fibrosis (fibrosis pulmonar-fibrosis pulmonar idiopática [IPF]), fibrosis hepática: esteatohepatitis no alcohólica [NASH, por sus siglas en inglés], fibrosis renal-nefropatía diabética, esclerosis sistémica-esclerodermia, etc.). El documento WO2014/145873 desvela compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con receptores de LPA.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de pirazol sustituidos novedosos que incluyen estereoisómeros, tautómeros y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como antagonistas frente a uno o más de los receptores de ácido lisofosfatídico (LPA), en especial el receptor LPA1.
La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para elaborar los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de afecciones en que las que el LPA desempeña una función.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección en la que la inhibición de la actividad fisiológica del LPA es útil, tal como enfermedades en las que participa un receptor de LPA, está implicada en la etiología o patología de la enfermedad o está asociada de otro modo con al menos un síntoma de la enfermedad.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar la fibrosis de los órganos (hígado, riñón, pulmón, corazón y similares, así como la piel), esteatosis (hepatitis aguda, hepatitis crónica, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hipertensión portal, insuficiencia regenerativa, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hipofunción hepática, trastorno del flujo sanguíneo hepático y similares), enfermedad de las células proliferativas [cáncer (tumor sólido, metástasis tumoral sólida, fibroma vascular, mieloma, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, leucemia, leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés) y similares) y metástasis invasiva de células cancerosas y similares], enfermedad inflamatoria (psoriasis, nefropatía, neumonía y similares), enfermedad del tubo gastrointestinal (síndrome del intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, por sus siglas inglés), secreción pancreática anormal y similares), nefropatía, enfermedad asociada a las vías urinarias (hiperplasia prostática benigna o síntomas asociados con la enfermedad de la vejiga neuropática, tumor de la médula espinal, hernia de disco intervertebral, estenosis del canal espinal, síntomas derivados de la diabetes, enfermedad de las vías urinarias bajas (obstrucción de vías urinarias bajas y similares), enfermedad inflamatoria del vías urinarias bajas, disuria, micción frecuente y similares), pancreatopatía, enfermedad asociada a angiogénesis anómala (obstrucción arterial y similares), esclerodermia, enfermedad asociada al cerebro (infarto cerebral, hemorragia cerebral y similares), dolor neuropático, neuropatía periférica y similares, enfermedad ocular (degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés), retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR, por sus siglas en inglés), penfigoide cicatricial, cicatrización por cirugía de filtración de glaucoma y similares).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades, trastornos o afecciones en los que la activación de al menos un receptor de LPA por LPA contribuye a la sintomatología o progresión de la enfermedad, el trastorno o la afección. Estas enfermedades, trastornos o afecciones pueden surgir a partir de una o varias de una etiología genética, iatrogénica, inmunológica, infecciosa, metabólica, oncológica, tóxica, quirúrgica y/o traumática.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar la fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis arterial y esclerosis sistémica, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente.
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos descritos en el presente documento que comprenden antagonistas de los receptores de LPA, especialmente antagonistas de LPA1.
Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, preferentemente de uno a dos agentes diferentes.
Estas y otras características de la invención se expondrán de forma extendida conforme continúa la divulgación.
La descripción puede abarcar la materia objeto que se extienda más allá del alcance de las reivindicaciones. Sin embargo, el alcance de la invención y de la protección se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas y no se extenderá más allá de su alcance. En particular, el alcance de la protección no incluirá ningún método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, incluso si dicha materia objeto se desvela o está implicada en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
o un estereoisómero, tautómero o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
X1, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente CR6 o N; con la condición de que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 sean N;
Q2 es N o NR5b;
uno de Q1 y Q3 es CR5a y el otro es N o NR5b;
el círculo de líneas discontinuas representa enlaces opcionales que forman un anillo aromático;
L es un enlace covalente o metileno;
Z es NR8 u O;
el anillo Y es fenilo o un resto de azina; en donde el término "azina" se refiere a un heterociclo aromático de 6 miembros en donde los miembros del anillo se seleccionan de CH y 1 a 4 átomos de nitrógeno; y en una realización, el resto de azina es un resto de anillo seleccionado de piridina, diazina (por ejemplo, pirimidina, pirazina y piridazina), triazina y tetrazina;
R1 es (-CH2)aR9;
a es un número entero de 0 o 1;
cada R2 es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi;
n es un número entero de 0 , 1 o 2 ;
R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, alquilo C1-6, alquilo C1-6 deuterado (completa o parcialmente deuterado), heteroalquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno sustituidos independientemente por de 0 a 5 Rd;
Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquilo C1-6 deuterado (completa o parcialmente deuterado), haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o, como alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc; o, como alternativa, uno o dos Rd en el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado;
cada R4 es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi; o R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto de anillo monocíclico o bicíclico;
m es un número entero de 0, 1 o 2;
R5a y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R5b es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R8 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R9 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b,
Figure imgf000005_0001
Re es alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-10; y
R11a y R11b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi.
En una realización de Fórmula (I), X1 es CR6, donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo o etilo).
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (I), R5b es hidrógeno o alquilo C1-6. En otra realización, R5a es hidrógeno.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (I),
Figure imgf000005_0002
el resto es
Figure imgf000005_0003
e
Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente N o CH con la condición de que al menos uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 sea CH.
En una realización, dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 son CH. En otra realización, tres de Y1, Y2, Y3 e Y4 son CH.
En otra realización, Y1, Y2, Y3 e Y4 son todos CH.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (I),
Figure imgf000006_0001
el resto es
Figure imgf000006_0002
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (I),
R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -SRa, -NRcRc, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno sustituidos independientemente por de 0 a 5 Rd,
Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o, como alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros; y
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa y -NRcRc; o, como alternativa, uno o dos Rd en el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (I), el compuesto se representa por la Fórmula (IIa) o (IIb):
Figure imgf000007_0001
Y1, Y2 e Y3 son cada uno independientemente N o CH;
R7a es hidrógeno;
f es un número entero de 0 o 1;
R5a y R5b son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; y
R1, R2, n, R3, R4, m, X1, X2, X3, X4 y Z son tal como se han definido anteriormente.
En una realización de Fórmula (IIa) o (Ilb), X1 es CR6, donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-4.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (IIa) o (IIb), X3 es N.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (IIa) o (IIb),
Figure imgf000007_0002
el resto se selecciona de
Figure imgf000007_0003
cada R6a es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; y d es un número entero de 0, 1 o 2.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (IIa) o (IIb), R8 es hidrógeno o metilo.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (IIa) o (Ilb), R1 es CO2H. En una realización, R2 es hidrógeno.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (IIa) o (IIb), el compuesto se representa por la Fórmula (IIIa) o (IIIb):
Figure imgf000008_0001
Y1, Y2 e Y3 son cada uno independientemente N o CH;
Z es O o NH;
R2a es hidrógeno, cloro, flúor o alquilo C1-4; y
R1, R3, R4, m, X1, X2, X3 y X4 son tal como se han definido anteriormente.
En una realización de Fórmula (IIIa) o (IIIb), uno de Y1, Y2 e Y3 es CH. En otra realización de Fórmula (IIIa) o (IIIb), dos de Y1, Y2 e Y3 son CH. En otra realización de Fórmula (IIIa) o (IIIb), Y1, Y2 e Y3 son todos CH.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (IIIa) o (IIIb),
Figure imgf000008_0002
el resto se selecciona de
Figure imgf000008_0003
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (IIIa) o (IIIb), R1 es CO2H.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (IIIa) o (IIIb), X1 es CR5; X2 es N o CH; X3 es N; y X4 es N o CH; y R5 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o alcoxi. En una realización, X4 es CH.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (IIIa) o (IIIb),
Figure imgf000009_0001
el resto es
Figure imgf000009_0002
y R6a es hidrógeno, metilo o etilo.
Figure imgf000009_0003
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (Illa) o (IlIb),
el resto es
Figure imgf000009_0004
y m es 0 o 1.
En una realización, R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halo (por ejemplo, flúor).
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (IIIa) o (IIIb),
Figure imgf000009_0005
el resto es
Figure imgf000010_0001
y
m es 0 o 1.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (Illa) o (IlIb),
R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -SRa, -NRcRc, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, heteroalquilo C1.6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno sustituidos independientemente por de 0 a 5 Rd;
Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o, como alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa y -NRcRc; o, como alternativa, uno o dos Rd en el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado.
m es 0, 1 o 2; y
cada R4 es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (IIIa) o (IIIb), R3 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, (un heteroarilo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de N, O y S), alcoxi, alcoxialquilo, -O-cicloalquilo, -O-fenilo, -O-bencilo y -NH-alquilo; y cada uno del alquilo, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo y heteroarilo, por sí mismo o como parte de otro grupo, está sustituido independientemente por de 0 a 3 Rd; y cada Rd es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o alcoxi C1-6.
En una realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de uno cualquiera de los Ejemplos que se describen en la memoria descriptiva o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de los Ejemplos 1 a 43 que se describen en la memoria descriptiva o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de los Ejemplos 1 a 20 que se describen en la memoria descriptiva o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de hLPA1 <5000 nM, usando el ensayo de antagonista funcional de LPA1; en otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI 50 de hLPA1 <1000 nM; en otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de hLPA1 <500 nM; en otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de hLPA1 <200 nM; en otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de hLPA1 <100 nM; en otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de hLPA1 < 50 nM.
II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
En algunas realizaciones, el compuesto de las Fórmulas (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un antagonista de al menos un receptor de LPA. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un antagonista de LPA1. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un antagonista de LPA2. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un antagonista de LPA3.
En algunas realizaciones, se presentan en el presente documento compuestos seleccionados de metabolitos activos, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para elaborar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona un producto intermedio para elaborar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección asociada con fibrosis mediada por el receptor de LPA, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada con la desregulación del receptor 1 del ácido lisofosfatídico (LPA1) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización del método, la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con fibrosis patológica, rechazo al trasplante, cáncer, osteoporosis o trastornos inflamatorios. En una realización del método, la fibrosis patológica es fibrosis pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular o pancreática. En una realización del método, la enfermedad, trastorno o afección es fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), nefropatía crónica, nefropatía diabética y esclerosis sistémica. En una realización del método, el cáncer es de vejiga, sangre, hueso, cerebro, mama, sistema nervioso central, cuello del útero, colon, endometrio, esófago, vesícula biliar, genitales, aparato genitourinario, cabeza, riñón, laringe, hígado, pulmón, tejido muscular, cuello, mucosa oral o nasal, ovario, páncreas, próstata, piel, bazo, intestino delgado, intestino grueso, estómago, testículo o tiroides.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la fibrosis en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesita. En una realización del método, la fibrosis es fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), nefropatía crónica, nefropatía diabética y esclerosis sistémica.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar la fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis renal, lesión renal aguda, nefropatía crónica, fibrosis hepática (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis cutánea, fibrosis del intestino, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer de intestino, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, dolor por cáncer, metástasis tumoral, rechazo de trasplante de órgano, esclerodermia, fibrosis ocular, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, enfermedad vascular por colágeno, ateroesclerosis, fenómeno de Raynaud o dolor neuropático en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesita.
Como se usan en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluyen el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología. Como se usan en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" también incluyen el tratamiento protector de una patología para reducir y/o minimizar el riesgo y/o la reducción del riesgo de recidiva de una patología mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los pacientes se pueden seleccionar para dicha terapia protectora basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. Para el tratamiento protector, las afecciones de la patología clínica pueden estar o no presentes todavía. El tratamiento protector se puede dividir en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de una patología en un paciente que todavía no ha presentado una patología clínica, mientras que la profilaxis secundaria se define como minimizar o reducir el riesgo de una recidiva o segunda aparición de la misma patología clínica o similar.
La presente invención puede realizarse en otras formas específicas sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.
Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También debe entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
III. QUÍMICA
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado abarcará todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y racematos del mismo cuando existan dichos isómeros. A menos que se indique de otro modo, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas se encuentran dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas anulares y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de las formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones de proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen tanto en forma libre (neutra) como salina. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales se encuentran dentro del alcance de la invención. Si se desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Una base libre o un ácido pueden convertirse en una sal; una sal puede convertirse en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención puede separarse en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere a una de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica.
Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar la configuración o configuraciones de los átomos con respecto a la molécula central y se pretende que se usen como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. La expresión "actividad óptica" se refiere al grado al cual una molécula homoquiral o mezcla no racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Mientras que "alquilo" representa un radical alifático, saturado, monovalente (tal como etilo), "alquileno" representa un radical alifático, saturado, bivalente (tal como etileno). Por ejemplo, "alquilo C1 a C10" o "alquilo C1-10" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, Ce, Cg y C10. "Alquileno C1 a C10" o "alquileno C1-10", pretende incluir grupos alquileno Ci, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, C8, C9 y C10. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C1 a C6" o "alquilo C1-6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y "alquileno C1 a C6" o "alquileno C1-6" representa alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y "alquilo C1 a C4" o "alquilo C1-4" representa alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y "alquileno C1 a C4" o "alquileno C1-4" representa alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que se reemplaza por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo C0" o "alquileno C0", se pretende indicar un enlace directo. Además, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro grupo, tal como alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo y haloalcoxi, puede ser un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 10 átomos de carbono.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo, tal como O, N o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula precursora se reemplaza por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), un alquilamino (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula precursora se reemplaza por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) y los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquil éter (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), un alquilaminoalquilo (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), o un tioalquil éter (por ejemplo,-CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo se reemplaza por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2) 0 un grupo alquil tiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo C1-C6 significa un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente uno o dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a C6" o "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Como se usa en el presente documento, "arilalquilo" (también conocido como aralquilo), "heteroarilalquilo", "carbociclilalquilo" o "heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza por un radical arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, respectivamente. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo, heteroarilalquilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo puede comprender de 4 a 20 átomos de carbono y de 0 a 5 heteroátomos, por ejemplo, el resto alquilo puede contener de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "bencilo" se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, l, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, s Ch 3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3. "Bencilo" también se puede representar por la fórmula "Bn".
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi C1 a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
Como se usa en el presente documento, el término "alcanαlo" o "alquilcarbonilo", solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo. Por ejemplo, alquilcarbonilo puede estar representado por alquil-C(O)-.
"Alquilcarbonilo C1 a C6" (o alquilcarbonilo), pretende incluir grupos alquil C1, C2, C3, C4, C5 y CarC(O)-.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilsulfonilo" o "sulfonamida", solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo o amino unido a un grupo sulfonilo. Por ejemplo, el alquilsulfonilo puede representarse por -S(O)2R', mientras que la sulfonamida puede representarse por -S(O)2NRcRd. R' es alquilo C1 a C6; y Rc y Rd son tal como se definen a continuación para "amino".
Como se usa en el presente documento, el término "carbamato", solo o como parte de otro grupo, se refiere a oxígeno unido a un grupo amido. Por ejemplo, el carbamato puede estar representado por N(RcRd)-C(O)-O-, y Rc y Rd son tal como se define a continuación para "amino".
Como se usa en el presente documento, el término "amido", solo o como parte de otro grupo, se refiere a amino unido a un grupo carbonilo. Por ejemplo, amido puede estar representado por N(RcRd)-C(O)-, y Rc y Rd son tal como se define a continuación para "amino".
El término "amino" se define como -NRc1Rc2, en donde Rc1 y Rc2 son independientemente H o alquilo Ci-a; o, como alternativa, Rc1 y Rc2, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo Ci-a, alcoxi y aminoalquilo. Cuando Rc1 o Rc2 (o ambos) es alquilo Ci-a, el grupo amino también se puede denominar alquilamino. Los ejemplos de grupo alquilamino incluyen, sin limitación, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y similares. En una realización, amino es -NH2.
El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino. Por ejemplo, aminoalquilo puede estar representado por N(Rc1Rc2)-alquileno-. "Aminoalquilo Ci a Ca" o
"Ci-a" (o aminoalquilo), pretende incluir grupos aminoalquilo Ci , C2, C3, C4, C5 y Ca.
Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" o "halo" solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, prefiriéndose cloro o flúor.
"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos por uno o más halógenos. "Haloalquilo Ci a Ca" o "haloalquilo Ci-a" (o haloalquilo), pretende incluir grupos haloalquilo Ci , C2, C3, C4, C5 y Ca. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo", que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos por i o más átomos de flúor. Como se usa en el presente documento, el término "polihaloalquilo", se refiere a un grupo "alquilo" como se ha definido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tal como polifluoroalquilo, por ejemplo, CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi Ci a Ca" o "haloalcoxi
Ci-a", pretende incluir grupos haloalcoxi Ci , C2, C3, C4, C5 y Ca. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-. Como se usa en el presente documento, el término "polihaloalquiloxi" se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se ha definido anteriormente que incluye de
2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tal como polifluoroalcoxi, por ejemplo, CF3CH2O, CF3O o CF3CF2CH2O.
"Hidroxialquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos por i o más hidroxilos (OH). "Hidroxialquilo Ci a Ca"
(o hidroxialquilo), pretende incluir grupos hidroxialquilo Ci , C2, C3, C4, C5 y Ca.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. "Cicloalquilo C3 a Ce" o "cicloalquilo C3-8" pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, incluyendo anillos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados tales como i-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo y espiro y grupos cicloalquilo puenteados están incluidos en la definición de "cicloalquilo".
El término "cicloheteroalquilo" se refiere a grupos heteroalquilo ciclados, incluyendo sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. "Cicloheteroalquilo C3 a C7" o "cicloheteroalquilo C3-7" pretende incluir grupos cicloheteroalquilo
C3, C4, C5, Ca y C7. Los ejemplos de grupos cicloheteroalquilo incluyen, pero sin limitación, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Los grupos cicloheteroalquilo ramificados, tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo y pirazinilmetilo, se incluyen en la definición de "cicloheteroalquilo".
Como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "residuo carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo de hidrocarburo estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, a, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, i0, i i , i2 o i3 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se indique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclilo", este pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe apreciar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Además, el término "carbociclilo", incluyendo "cicloalquilo" y "cicloalquenilo", como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo monocicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo, que contienen un total de 3 a 20 átomos de carbono formando los anillos, preferentemente de 3 a 10 carbonos o de 3 a 6 carbonos, formando el anillo y que pueden estar condensados con 1 o 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
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cualquiera de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclilo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema anular carbocíclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo bicíclico carbocíclico son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo", como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (incluyendo bicíclicos y tricíclicos), incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantranilo. Los restos arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). En una realización, el término "arilo" representa grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción anular (tales como fenilo o naftilo, que incluye 1 -naftilo y 2-naftilo). Por ejemplo, "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo C6 o C10", "arilo C6-10" o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido por de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, seleccionados de -OH, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NH2, -N(CH3)H, -N(c H3)2, -CF3, -OCF3, -C(O)CH3, -SCH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CO2H y -CO2CH3.
El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico estable monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros (incluyendo bicíclico y tricíclico) que está saturado, o parcialmente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y que cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado a un anillo carbocíclico o uno arilo (por ejemplo, benceno). Es decir, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" incluye sistemas anulares no aromáticos, tales como heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que, cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo sea superior a 1, entonces estos heteroátomos no estén adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, sin limitación, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, piperonilo, piranilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, dihidrofuro [2,3-b]tetrahidrofurano.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema anular heterocíclico de 9 o 10 miembros estable que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado en un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo sea un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo bicíclico heterocíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que, cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, estos heteroátomos no estén adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea superior a 1. Los ejemplos de un grupo bicíclico heterocíclico son, pero sin limitación, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo.
También se incluyen en la definición de heterociclo los anillos puenteados. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe apreciar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" pretende indicar hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos (incluyendo bicíclicos y tricíclicos) estables, que incluyen al menos un miembro del anillo heteroátomo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrαlo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los ejemplos de heteroarilo también incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatianilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
Los ejemplos de heteroarilo de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinαlo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo. Los ejemplos de heteroarilo de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. En algunas realizaciones, el heteroarilo se selecciona de benzotiazolilo, imidazolpiridinilo, pirrolopiridinilo, quinolinilo e indolilo.
A menos que se indique de otro modo, "carbociclilo" o "heterociclilo" incluye de uno a tres anillos más condensados al anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico (tal como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo), por ejemplo,
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y puede estar opcionalmente sustituido mediante átomos de carbono o nitrógeno (según sea aplicable) por 1, 2 o 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo indicados en el presente documento.
Cuando cualquiera de los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se usan como parte de otro grupo, el número de átomos de carbono y miembros del anillo son los mismos que los definidos en los términos por sí mismos. Por ejemplo, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, alquiltio y similares contienen cada uno independientemente el número de átomos de carbono que es tal como se ha definido para el término "alquilo", tal como de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, etc. De manera similar, cicloalcoxi, heterocicliloxi, cicloalquilamino, heterociclilamino, aralquilamino, arilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquilooxi y similares contienen cada uno independientemente miembros del anillo que son tal como se definen para los términos "cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo" y "heteroarilo", tales como de 3 a 6 miembros, de 4 a 7 miembros, de 6 a 10 miembros, de 5 a 10 miembros, 5 o 6 miembros, etc.
De acuerdo con una convención usada en la técnica, un enlace que señala una línea en negrita, tal como
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como se usa en las fórmulas estructurales en el presente documento, representa el enlace que es el punto de unión del resto o el sustituyente al núcleo o la estructura principal.
De acuerdo con una convención usada en la técnica, un enlace ondulado o sinuoso en una fórmula estructural, tal como
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se usa para representar un centro estereogénico del átomo de carbono al cual X', Y' y Z' están unidos y se pretende representar a ambos enantiómeros en una única figura. Es decir, una fórmula estructural con tal enlace ondulado representa cada uno de los enantiómeros por separado, tal como
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así como una mezcla racémica de los mismos. Cuando un enlace ondulado o sinuoso está unido a una porción doble enlace (tal como C=C o C=N), este incluye los isómeros geométricos cis- o trans- (o E- y Z-) o una mezcla de los mismos.
En el presente documento se entiende que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede estar unido o de otro modo enlazado a un sustrato designado mediante diferentes átomos en el anillo sin representar un punto de unión específico, entonces se pretenden todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2, 3 o 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2 o 3-tienilo y así sucesivamente.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Un experto en la técnica reconocerá qué sustituyentes y otros restos de los compuestos de la presente invención deberían seleccionarse para proporcionar un compuesto que es suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil, el cual se puede formular en una composición farmacéuticamente estable. Se contempla que los compuestos de la presente invención que tienen dicha estabilidad están dentro del alcance de la invención.
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato. La expresión "ion metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio e iones de metales alcalinotérreos tales como calcio, así como cinc y aluminio.
Como se hace referencia en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno (unido al átomo de carbono o al heteroátomo) se reemplaza por un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes oxo no están presentes en los restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido por un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el doble enlace formen parte (es decir, estén dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N). El término "sustituido" en referencia a alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo y heterociclilo, significa alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo y heterociclilo, respectivamente, en el que uno o más átomos de hidrógeno, que está unidos al carbono o al heteroátomo, se reemplazan cada uno independientemente por uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno.
En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos tratándolos con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de la presente invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos R, entonces dicho grupo está sin sustituir cuando está sustituido por 0 grupos R o está sustituido por hasta tres grupos R y cada vez que aparece R se selecciona independientemente de la definición de R.
Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se usa en el presente documento, el término "tautómero" se refiere a cada uno de dos o más isómeros de un compuesto que existen juntos en equilibrio y que son fácilmente intercambiables por la migración de un átomo o grupo dentro de la molécula. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá con facilidad que un 1,2,3-triazol existe en dos formas tautoméricas como se ha definido anteriormente:
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Por lo tanto, la presente divulgación pretende incluir todos los tautómeros posibles incluso cuando una estructura representa solo uno de ellos.
En el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sales, que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en donde el compuesto precursor se modifica elaborando sales ácidas o básicas del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Si los compuestos de la presente invención tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, estos pueden formar sales de adición de ácidos. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrácido, con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, ácido acético, que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, por halógeno como ácido cloroacético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, (por ejemplo, ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina) o ácido benzoico o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil o arilsulfónicos (C1-C4) que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo, ácido metil o ptoluenosulfónico. También se pueden formar sales de adición de ácidos correspondientes que tienen, si se desea, un centro básico adicional presente. Los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo, COOH) también pueden formar sales con bases. Las sales con bases adecuadas son, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o trialquilamina inferior, por ejemplo, etilo, tere-butilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo o dimetil-propilamina o una mono, di o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo, mono, di o trietanolamina. Además se pueden formar las sales internas correspondientes. Las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos libres de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, también están incluidas.
Las sales preferidas de los compuestos de Fórmula (I) que contienen un grupo básico incluyen monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato o acetato.
Las sales preferidas de los compuestos de Fórmula (I) que contienen un grupo ácido incluyen sales de sodio, potasio y magnesio y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Además, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el principio bioactivo (es decir, un compuesto de Fórmula I) es un profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Los compuestos de la presente invención contienen un grupo carboxi que puede formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos, es decir, "ésteres de profármacos", hidrolizándolos en el cuerpo para producir los compuestos de la presente invención per se. Los ejemplos de los ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la presente invención incluyen alquilo C1 a Ce, alquilbencilo C1 a Ce, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi Ci -6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi Ci a C6-alquilo Ci a C6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Dichos ésteres se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas en la técnica. Los "ésteres de profármaco" se pueden formar haciendo reaccionar el resto ácido carboxílico de los compuestos de la presente invención con alquilo o alcohol arílico, haluro o sulfonato empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Dichos ésteres se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, California (1999).
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene dos veces la masa del hidrógeno habitual. El deuterio se puede representar mediante símbolos tales como "2H" o "D". El término "deuterado" en el presente documento, por sí mismo o usado para modificar un compuesto o grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos a uno o más carbonos, por un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Dichos compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a las proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de la presente invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Generalmente se conocen en la técnica métodos de solvatación.
Abreviaturas
Como se usan en el presente documento, las abreviaturas se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv". para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "MFR" para matraz de fondo redondo, "atm" para atmósfera, "kpa (psi)" para kilopascal (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "RCM" para metátesis de cierre de anillo, "sat". para saturado, "SFC" para cromatografía de fluidos supercríticos, "PM" para peso molecular, "p.f." para punto de fusión, "e.e". para exceso enantiomérico, "MS" o "Espec. de masas" para espectrometría de masas, "ESl" para espectroscopía de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para cromatografía líquida-espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alto rendimiento, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "y", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.
Me metilo
Et etilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
Bu butilo
i-Bu isobutilo
f-Bu ferc-butilo
Ph fenilo
Bn bencilo
Boc o BOC ferc-butiloxicarbonilo
Boc2O dicarbonato de di-ferc-butilo
AcOH u HOAc ácido acético
AlCl3 tricloruro de aluminio
AlBN Azobis-isobutironitrilo
BBr3 tribromuro de boro
BCl3 tricloruro de boro
BEMP 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina
reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidato
CBz carbobenciloxi
DCM o CH2Cl2 diclorometano
CH3CN o ACN acetonitrilo
CDCl3 deutero-cloroformo
CHCl3 cloroformo
mCPBA o m-CPBA ácido mefa-cloroperbenzoico
Cs2CO3 carbonato de cesio
Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)
Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1,2-dicloroetano
DEA dietilamina
Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona
DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o base diisopropiletilamina
de Hünig
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
ADNc ADN complementario
Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno
EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDCI clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDTA ácido etilendiaminotetraacético
(S,S)-EtDuPhosRh(I)trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno(1,5-ciclooctadien)rodio (I)
EtaN o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2O éter dietílico
EtOH etanol
GMF filtro de microfibra de vidrio
Grubbs II (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio HCl ácido clorhídrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico
Hex hexano
HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol
H2O2 peróxido de hidrógeno
IBX ácido 2-yodoxibenzoico
H2SO4 ácido sulfúrico
Reactivo de Jones CrO3 en H2SO4 acuoso, solución 2 M
K2CO3 carbonato potásico
K2HPO4 fosfato de potasio dibásico (hidrogenofosfato de potasio)
KOAc acetato de potasio
K3PO4 fosfato de potasio tribásico
LAH hidruro de litio y aluminio
LG grupo saliente
LiOH hidróxido de litio
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico/ácido metanosulfónico
NaCl cloruro de sodio
NaH hidruro de sodio
NaHCO3 bicarbonato de sodio
Na2CO3 carbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
Na2SO3 sulfito de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
NH4+HCO2- formiato de amonio
NMM N-metilmorfolina
OTf triflato o trifluorometanosulfonato
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)
Ph3PCl2 dicloruro de trifenilfosfina
PG grupo protector
POCl3 oxicloruro de fósforo
PPTS p-toluenosulfonato de piridinio
i-PrOH o IPA isopropanol
PS poliestireno
TA o ta temperatura ambiente
SEM-Cl cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
SiO2 óxido de sílice
SnCl2 cloruro de estaño (II)
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidropirano
TMSCHN2 trimetilsilildiazometano
TMSCH2N3 trimetilsililmetil azida
T3P ácido propano fosfónico anhídrido
TRIS tris (hidroximetil) aminometano
pTsOH ácido p-toluenosulfónico
IV. BIOLOGÍA
Los lisofosfolípidos son mediadores lipídicos bioactivos derivados de la membrana. Los lisofosfolípidos incluyen, pero sin limitación, ácido lisofosfatídico (1-acil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfato; LPA), esfingosina 1-fosfato (S1P), lisofosfatidilcolina (LPC) y esfingosilfosforilcolina (SPC). Los lisofosfolípidos afectan a funciones celulares fundamentales que incluyen proliferación celular, diferenciación, supervivencia, migración, adhesión, invasión y morfogénesis celular. Estas funciones influyen en muchos procesos biológicos que incluyen la neurogénesis, angiogénesis, cicatrización de heridas, inmunidad y carcinogénesis.
El LPA actúa a través de conjuntos de receptores específicos acoplados a proteínas G (GPCR) de forma autocrina y paracrina. El LPA que se une a sus GPCR afines (LPAi , LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) activa las rutas de señalización intracelular para producir diversas respuestas biológicas.
Los lisofosfolípidos, tales como LPA, son especies de lípidos cuantitativamente menores en comparación con sus homólogos de fosfolípidos principales (por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina). El LPA tiene un papel como molécula efectora biológica y tiene una amplia gama de acciones fisiológicas tales como, por ejemplo, pero sin limitación, efectos sobre la presión arterial, la activación plaquetaria y la contracción del músculo liso, y diversos efectos celulares, que incluyen el crecimiento celular, el redondeo celular, la retracción de neuritas y la formación de fibras de estrés de actina y la migración celular. Los efectos del LPA están predominantemente mediados por el receptor.
La activación de los receptores de LPA (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) con LPA media en una gama de cascadas de señalización posteriores. Estas incluyen, pero sin limitación, activación de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), inhibición/activación de adenilil ciclasa (AC), activación de fosfolipasa C (PLC)/movilización de Ca2+, liberación de ácido araquidónico, activación de Akt/PκΒ y activación de pequeñas GTPasas, Rho, ROCK, Rac y Ras. Otras rutas que se ven afectadas por la activación del receptor de LPA incluyen, pero sin limitación, adenosín monofosfato cíclica (cAMP), ciclo de división celular 42/proteína de unión a GTP (Cdc42), serina protooncogénica/treonina-proteína cinasa Raf (c-RAF), tirosina protooncogénica-proteína cinasa Src (c-src), cinasa regulada por señal extracelular (ERK), cinasa de adhesión focal (FAK), factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), glucógeno sintasa cinasa 3b (GSK3b), cinasa aminoterminal c-jun (JNK), MEK, cadena ligera de miosina II (MLC II), factor nuclear kB (NF-kB), activación del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), proteína cinasa A (PKA), proteína cinasa C (PKC), sustrato 1 de toxina botulínica C3 relacionada con ras (RAC1). La ruta real y el punto final realizado dependen de un abanico de variables que incluyen el uso del receptor, el tipo celular, el nivel de expresión de un receptor o proteína de señalización y la concentración de LPA. Casi todas las células, tejidos y órganos de mamíferos coexpresan varios subtipos de receptores de LPA, lo que indica que los receptores de LPA señalizan de manera cooperativa. LPA1, LPA2 y LPA3 comparten alta similitud de secuencia de aminoácidos.
El LPA se produce a partir de plaquetas activadas, adipocitos activados, células neuronales y otros tipos de células. El LPA sérico se produce por múltiples rutas enzimáticas que implican monoacilglicerol cinasa, fosfolipasa A1, fosfolipasa secretora A2 y lisofosfolipasa D (lysoPLD), incluyendo autotaxina. Varias enzimas están implicadas en la degradación de LPA: lisofosfolipasa, lípido fosfato fosfatasa y LPA acil transferasa tales como la endofilina. Las concentraciones de LPA en suero humano se estiman en 1-5 μM. El LPA sérico se une a la albúmina, a lipoproteínas de baja densidad u otras proteínas, que posiblemente protegen el LPA de la degradación rápida. Las especies moleculares de LPA con longitudes de cadena de acilo y saturación diferentes se producen de forma natural, incluyendo 1-palmitoílo (16:0), 1-palmitoleoílo (16:1), 1-estearoílo (18:0), 1 -oleoílo (18:1), 1 -linoleoílo (18:2) y 1-araquidonilo (20:4) LPA. El LPA de alquilo cuantitativamente menor tiene actividades biológicas similares al LPA de acilo, y diferentes especies de LPA activan los subtipos de receptores de LPA con diversas eficacias.
RECEPTORES DE LPA
LPA1 (anteriormente denominado VZG-1/EDG-2/mrec1.3) se acopla con tres tipos de proteínas G, G i/0, Gq y G12/13. Mediante la activación de estas proteínas G, el LPA induce varias respuestas celulares a través de LPA1 incluyendo, pero sin limitación: proliferación celular, activación del elemento de respuesta sérica (SRE), activación de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), inhibición de la adenilil ciclasa (AC), activación de la fosfolipasa C (PLC), movilización de Ca2+, activación de Akt y activación de Rho.
En ratones adultos se observa una amplia expresión de LPA1, con clara presencia en los testículos, cerebro, corazón, pulmón, intestino delgado, estómago, bazo, timo y músculo esquelético. De manera similar, los tejidos humanos también expresan LPA1; está presente en el cerebro, corazón, pulmón, placenta, colon, intestino delgado, próstata, testículos, ovario, páncreas, bazo, riñón, músculo esquelético y timo.
El LPA2 (EDG-4) también se acopla con tres tipos de proteínas G, Gi/0, Gq y G12/13, para mediar en la señalización celular inducida por LPA. La expresión de LPA2 se observa en los testículos, riñón, pulmón, timo, bazo y estómago de ratones adultos y en los testículos humanos, páncreas, próstata, timo, bazo y leucocitos de sangre periférica. La expresión de LPA2 está regulada positivamente en diversas líneas celulares de cáncer y se han observado variantes transcripcionales de LPA2 humanas con mutaciones en la región 3' no traducida. La eliminación dirigida de LPA2 en ratones no ha mostrado ninguna anomalía fenotípica obvia, pero ha demostrado una pérdida significativa de señalización de LPA normal (por ejemplo, activación de PLC, movilización de Ca2+ y formación de fibras de estrés) en cultivos primarios de fibroblastos embrionarios de ratón (MEF). La creación de ratones doblemente nulos lpa1(-/-) lpa2 (-/-) ha revelado que muchas respuestas inducidas por LPA, que incluyen proliferación celular, inhibición de AC, activación de PLC, movilización de Ca2+, activación de JNK y Akt y formación de fibras de estrés, están ausentes o gravemente reducidos en MEF doblemente nulos. Todas estas respuestas, a excepción de la inhibición de AC (la inhibición de AC está casi abolida en MEF LPA1 (-/-)), solo están parcialmente afectadas en cualquiera de los MEF LPA1 (-/-) o LPA2 (-/-). El LPA2 contribuye a las respuestas de señalización mediadas por LPA normales en al menos algunos tipos de células (Choi et al, Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, pág. 531-539).
El LPA3 (EDG-7) es distinto del LPA1 y el LPA2 en su capacidad de acoplarse con Gi/0 y Gq pero no con G12/13 y es mucho menos sensible a las especies de LPA con cadenas acilo saturadas. El LPA3 puede mediar en la señalización pleiotrópica inducida por LPA que incluye la activación del PLC, movilización de Ca2+, inhibición/activación de AC y activación de MAPK. La sobreexpresión de LPA3 en células de neuroblastoma conduce al alargamiento de neuritas, mientras que la de LPA1 o LPA2 da como resultado la retracción de neuritas y el redondeo celular cuando se estimula con LPA. La expresión de LPA3 se observa en testículos de ratones adultos, riñón, pulmón, intestino delgado, corazón, timo y cerebro. En los seres humanos, se encuentra en el corazón, páncreas, próstata, testículos, pulmón, ovario y cerebro (corteza frontal, hipocampo y amígdala).
LPA4 (p2yg/GPR23) es de secuencia divergente en comparación con LPA1, LPA2 y LPA3 con similitud más cercana con el receptor del factor activador de plaquetas (PAF). LPA4 media en la movilización del Ca2+ inducida por LPA y la acumulación de AMPc y el acoplamiento funcional a la proteína G para la activación de AC, así como el acoplamiento a otras proteínas G. El gen de LPA4 gen se expresa en el ovario, páncreas, timo, riñón y músculo esquelético.
El LPA (GPR92) es miembro de la purinoagrupación de GPCR y estructuralmente está más estrechamente relacionado con LPA4. LPA5 se expresa en corazón humano, placenta, bazo, cerebro, pulmón e intestino. LPA5 también muestra una expresión muy alta en el compartimento de linfocitos CD8+ del tubo gastrointestinal.
LPA6 (p2y5) es un miembro de la purinoagrupación de GPCR y estructuralmente está más estrechamente relacionado con LPA4. LPA6 es un receptor de LPA acoplado a las rutas de señalización de G12/13-Rho y se expresa en las vainas de la raíz interna de los folículos pilosos humanos.
Actividad biológica ilustrativa
Cicatrización de heridas
La cicatrización normal de heridas se produce mediante una secuencia altamente coordinada de eventos en los que los factores celulares solubles y los componentes de la matriz actúan en conjunto para reparar la lesión. La respuesta de cicatrización se puede describir como si tuviera lugar en cuatro fases amplias superpuestas: hemostasia, inflamación, proliferación y remodelación. Muchos factores de crecimiento y citocinas se liberan en el sitio de una herida para iniciar y perpetuar los procesos de cicatrización de heridas.
Cuando se hieren, los vasos sanguíneos dañados activan las plaquetas. Las plaquetas activadas desempeñan papeles fundamentales en los procesos de reparación posteriores al liberar mediadores bioactivos para inducir la proliferación celular, la migración celular, la coagulación de la sangre y la angiogénesis. LPA es uno de esos mediadores que se libera de las plaquetas activadas; esto induce la agregación plaquetaria junto con efectos mitogénicos/migratorios en las células circundantes, tales como células endoteliales, células de músculo liso, fibroblastos y queratinocitos.
La aplicación tópica de LPA a heridas cutáneas en ratones promueve procesos de reparación (cierre de heridas y aumento del grosor neoepitelial) al aumentar la proliferación/migración celular sin afectar a la inflamación secundaria.
La activación de fibroblastos dérmicos por factores de crecimiento y citocinas conduce a su posterior migración desde los bordes de la herida hacia la matriz provisional formada por el coágulo de fibrina, con lo cual los fibroblastos proliferan y comienzan a restaurar la dermis secretando y organizando la característica matriz extracelular (MEC) dérmica. El creciente número de fibroblastos dentro de la herida y la precipitación continua de la MEC mejora la rigidez de la matriz mediante la aplicación de pequeñas fuerzas de tracción al tejido de granulación recién formado. El aumento de la tensión mecánica, junto con el factor de crecimiento transformante p (TGFp), induce la expresión de actina de músculo liso a (a-SMA) y la posterior transformación de fibroblastos en miofibroblastos. Los miofibroblastos facilitan la remodelación del tejido de granulación mediante la contracción de miofibroblastos y a través de la producción de componentes de la MEC.
El LPA regula muchas funciones importantes de los fibroblastos en la cicatrización de heridas, incluyendo la proliferación, migración, diferenciación y contracción. La proliferación de fibroblastos se requiere en la cicatrización de heridas para rellenar una herida abierta. Por el contrario, la fibrosis se caracteriza por una intensa proliferación y acumulación de miofibroblastos que sintetizan activamente MEC y citocinas proinflamatorias. El LPA puede aumentar o suprimir la proliferación de tipos de células importantes en la cicatrización de heridas, tales como células epiteliales y endoteliales (EC), macrófagos, queratinocitos y fibroblastos. Un papel para el LPA1 en la proliferación inducida por LPA se proporcionó por la observación de que se atenuó la proliferación de fibroblastos estimulada por LPA aislada de ratones nulos para el receptor LPA1 (Mills et al., Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582-591). El LPA induce cambios en el citoesqueleto que son integrales a la adhesión de fibroblastos, migración, diferenciación y contracción.
Fibrosis
La lesión tisular inicia una serie compleja de respuestas de cicatrización de heridas del huésped; si tienen éxito, estas respuestas restauran la estructura y función tisular normal. De lo contrario, estas respuestas pueden conducir a fibrosis tisular y pérdida de la función.
Para la mayoría de los órganos y tejidos, el desarrollo de fibrosis implica una multitud de eventos y factores. Las moléculas implicadas en el desarrollo de la fibrosis incluyen proteínas o péptidos (citocinas profibróticas, quimiocinas, metaloproteinasas, etc.) y fosfolípidos. Los fosfolípidos implicados en el desarrollo de la fibrosis incluyen el factor activador de plaquetas (PAF), fosfatidil colina, esfingosina 1-fosfato (S1P) y ácido lisofosfatídico (LPA).
Varias distrofias musculares se caracterizan por una debilidad progresiva y atrofia de la musculatura, y por una fibrosis extensa. Se ha demostrado que el tratamiento con LPA de mioblastos cultivados indujo una expresión significativa del factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF). El CTGF posteriormente induce la expresión de colágeno, fibronectina e integrina e induce la desdiferenciación de estos mioblastos. El tratamiento de diversos tipos de células con LPA induce una inducción reproducible y de alto nivel de CTGF (JP Pradere, et al., LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaier, et al., lntJ MedMicrobiol; 298(3-4):231-43, 2008). El CTGF es una citocina profibrótica, que señaliza después y en paralelo con TGFp.
La expresión de CTGF por células epiteliales gingivales, que están implicadas en el desarrollo de la fibromatosis gingival, se encontró que estaba exacerbada por el tratamiento con LPA (A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210 (2006) 59­ 66).
El LPA está asociado con la progresión de la fibrosis hepática. In vitro, el LPA induce la proliferación de células estrelladas y hepatocitos. Estas células activadas son el principal tipo de célula responsable de la acumulación de MEC en el hígado. Además, los niveles plasmáticos de LPA aumentan durante la fibrosis hepática inducida por CCl4 en roedores o en fibrosis hepática inducida por el virus de la hepatitis C en seres humanos (N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009-1015; N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623).
Se ha informado un aumento de las concentraciones de fosfolípidos en el líquido de lavado broncoalveolar en conejos y roedores inyectados con bleomicina (K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, lnhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91-102).
El LPA está asociado con cardiopatías y remodelación miocárdica. Los niveles séricos de LPA aumentan después del infarto de miocardio en pacientes y el LPA estimula la proliferación de fibroblastos cardíacos en ratas y la producción de colágeno (Chen et al. FEES Lett. 21 de agosto de 2006;580(19):4737-45).
Fibrosis pulmonar
En el pulmón, las respuestas aberrantes de cicatrización de heridas a las lesiones contribuyen a la patogénesis de las enfermedades pulmonares fibróticas. Las enfermedades pulmonares fibróticas, tales como fibrosis pulmonar idiopática (IPF), están asociadas con alta morbilidad y mortalidad.
El LPA es un mediador importante del reclutamiento de fibroblastos en la fibrosis pulmonar. El LPA y LPA1 desempeñan papeles patogénicos clave en la fibrosis pulmonar. La actividad quimioatrayente de fibroblastos desempeña un papel importante en los pulmones en pacientes con fibrosis pulmonar. Los efectos profibróticos de la estimulación del receptor LPA1 se explica por la fuga vascular mediada por el receptor LPA1 y el aumento del reclutamiento de fibroblastos, ambos eventos profibróticos. La ruta LPA-LPA1 tiene un papel en la mediación de la migración de fibroblastos y la fuga vascular en la IPF. El resultado final es el proceso de cicatrización aberrante que caracteriza a esta afección fibrótica.
El receptor LPA1 es el receptor de LPA que más se expresa en fibroblastos obtenidos de pacientes con IPF. Además, el BAL obtenido de pacientes con IPF indujo la quimiotaxis de fibroblastos de pulmón fetal humano que se bloqueó por el antagonista dual del receptor LPA1-LPA3 Ki16425. En un modelo experimental de ratón con lesión pulmonar inducida por bleomicina, se demostró que los niveles de LPA eran altos en las muestras de lavado broncoalveolar en comparación con los controles no expuestos. Los ratones con inactivación de LPA1 están protegidos de la fibrosis después de la exposición a bleomicina con acumulación reducida de fibroblastos y fuga vascular. En sujetos humanos con IPF, se observaron altos niveles de LPA en muestras de lavado broncoalveolar en comparación con controles sanos. El aumento de la actividad quimiotáctica de fibroblastos en estas muestras fue inhibido por el Ki 16425, lo que indica que la migración de fibroblastos está mediada por la ruta del receptor o receptores LPA-LPA (Tager et al. Nature Medicine, 2008, 14, 45-54).
La ruta LPA-LPA1 es crucial en el reclutamiento de fibroblastos y la fuga vascular en la fibrosis pulmonar.
La activación del TGF-p latente por la integrina avp6 desempeña un papel crítico en el desarrollo de la lesión pulmonar y la fibrosis (Munger et al. Cell, vol. 96, 319-328, 1999). El LPA induce la activación de TGF-p mediada por avp6 en células epiteliales de pulmón humano (Xu et al. Am. J. Pathology, 2009, 174, 1264-1279). La activación de TGF-p mediada por avp6 inducida por LPA está mediada por el receptor LPA2. La expresión del receptor LPA2 aumenta en las células epiteliales y las células mesenquimales en áreas de fibrosis pulmonar de pacientes con IPF en comparación con el tejido pulmonar humano normal. La ruta LPA-LPA2 contribuye a la activación de la ruta TGF-p en la fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, los compuestos que inhiben LPA2 muestran la eficacia en el tratamiento de la fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, los compuestos que inhiben tanto LPA1 como LPA2 muestran una eficacia mejorada en el tratamiento de la fibrosis pulmonar en comparación con los compuestos que inhiben solo LPA1 o LPA2.
Fibrosis renal
El LPA y el LPA1 están implicados en la etiología de la fibrosis renal. El LPA tiene efectos sobre la proliferación y la contracción de las células mesangiales glomerulares y, por lo tanto, se ha visto implicado en la glomerulonefritis proliferativa (C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431-436). En un modelo animal de fibrosis renal [obstrucción ureteral unilateral (UUO, por sus siglas en inglés)], se encontró que los receptores de LPA renales se expresan en condiciones basales con un orden de expresión de LPA2>LPA3=LPA1>>LPA4. Este modelo imita de manera acelerada el desarrollo de fibrosis renal incluyendo la inflamación renal, la activación de fibroblastos y la acumulación de matriz extracelular en el tubulointersticio. La UUO indujo significativamente la expresión del receptor LPA1. Esto fue paralelo a la producción renal de LPA (aumento de 3,3 veces) en medios condicionados a partir de explantes renales. Los riñones contralaterales no mostraron cambios significativos en la liberación de LPA y la expresión de los receptores de LPA. Esto muestra que se cumple un requisito previo para una acción del LPA en la fibrosis: producción de un ligando (LPA) e inducción de uno de sus receptores (el receptor LPA1) (J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1781, 582-587).
En ratones donde el receptor LPA1 se inactivó (LPA1 (-/-), el desarrollo de fibrosis renal se atenuó significativamente. Los ratones con UUO tratados con el antagonista del receptor de LPA Ki16425 se parecían mucho al perfil de los ratones LPA1 (-/-).
El LPA puede participar en la acumulación intraperitoneal de monocitos/macrófagos y el LPA puede inducir la expresión de la citocina profibrótica CTGF en cultivos primarios de fibroblastos humanos (J.S. Koh, et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727).
El tratamiento con LPA de una línea celular renal epitelial de ratón, MCT, indujo un rápido aumento en la expresión de la citocina profibrótica CTGF. El CTGF desempeña un papel crucial en la fibrosis tubulointersticial inducida por UUO (TIF) y está implicado en la actividad profibrótica de TGFp. Esta inducción se suprimió casi por completo mediante el tratamiento conjunto con el antagonista del receptor de LPA Ki16425. En un aspecto, la actividad profibrótica de LPA en el riñón es resultado de una acción directa de LPA en las células renales que implican la inducción de CTGF. Fibrosis hepática
El LPA está implicado en la hepatopatía y la fibrosis. Los niveles plasmáticos de LPA y autotaxina sérica (enzima responsable de la producción de LPA) están elevados en pacientes con hepatitis y modelos animales de lesión hepática en correlación con el aumento de la fibrosis. El LPA también regula la función de las células hepáticas. Los receptores LPA1 y LPA2 se expresan por células estrelladas hepáticas de ratón y el LPA estimula la migración de miofibroblastos hepáticos.
Fibrosis ocular
El LPA participa en la cicatrización de heridas en el ojo. Los receptores LPA1 y LPA3 son detectables en las células epiteliales corneales normales de conejo, queratocitos y células endoteliales y la expresión de LPA1 y LPA3 aumenta en las células epiteliales corneales después de la lesión.
El LPA y sus homólogos están presentes en el humor acuoso y en el líquido de la glándula lagrimal del ojo de conejo y estos niveles aumentan en un modelo de lesión corneal de conejo.
El LPA induce la formación de fibra de estrés de actina en células endoteliales y epiteliales corneales de conejo y promueve la contracción de fibroblastos corneales. El LPA también estimula la proliferación de células epiteliales pigmentadas de la retina humana
Fibrosis cardíaca
El LPA está implicado en el infarto de miocardio y la fibrosis cardíaca. Los niveles séricos de LPA aumentan en pacientes después de un infarto de miocardio (MI, por sus siglas en inglés) y el LPA estimula la proliferación y la producción de colágeno (fibrosis) por los fibroblastos cardíacos de rata. Ambos receptores LPA1 y LPA3 se expresan altamente en el tejido cardíaco humano.
Tratamiento de la fibrosis
En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar o prevenir la fibrosis en un mamífero. En un aspecto, un compuesto de las Fórmulas (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar la fibrosis de un órgano o tejido en un mamífero. En un aspecto es un método para prevenir una afección de fibrosis en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero en riesgo de desarrollar una o más afecciones de fibrosis una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmulas (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, el mamífero ha estado expuesto a una o más condiciones ambientales que se sabe que aumentan el riesgo de fibrosis de un órgano o tejido. En un aspecto, el mamífero ha estado expuesto a una o más condiciones ambientales que se sabe que aumentan el riesgo de fibrosis pulmonar, hepática o renal. En un aspecto, el mamífero tiene una predisposición genética a desarrollar fibrosis de un órgano o tejido. En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un mamífero para prevenir o minimizar la cicatrización después de una lesión. En un aspecto, la lesión incluye cirugía.
Los términos "fibrosis" o "trastorno fibrosante" como se usan en el presente documento, se refieren a afecciones que están asociadas con la acumulación anómala de células y/o fibronectina y/o colágeno y/o aumento del reclutamiento de fibroblastos e incluyen, pero sin limitación, fibrosis de órganos o tejidos individuales tales como el corazón, riñón, hígado, articulaciones, pulmón, tejido pleural, tejido peritoneal, piel, córnea, retina, musculoesquelético y aparato digestivo.
Las enfermedades, trastornos o afecciones de ejemplo que implican fibrosis incluyen, pero sin limitación: Enfermedades pulmonares asociadas con la fibrosis, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar secundaria a enfermedad inflamatoria sistémica tales como artritis reumatoide, esclerodermia, lupus, alveolitis fibrosante criptogénica, fibrosis inducida por radiación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), esclerodermia, asma crónico, silicosis, fibrosis pulmonar o pleural inducida por asbesto, lesión pulmonar aguda y dificultad respiratoria aguda (incluyendo neumonía bacteriana inducida, trauma inducido, neumonía vírica inducida, ventilador inducido, septicemia no pulmonar inducida y aspiración inducida); nefropatías crónicas asociadas con lesiones/fibrosis (fibrosis renal), por ejemplo, glomerulonefritis secundaria a enfermedades inflamatorias sistémicas tales como lupus y esclerodermia, diabetes, nefritis glomerular, esclerosis glomerular segmentaria focal, nefropatía de IgA, hipertensión, aloinjerto y Alport; fibrosis intestinal, por ejemplo, esclerodermia y fibrosis intestinal inducida por radiación; fibrosis hepática, por ejemplo, cirrosis, fibrosis hepática inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión del conducto biliar, cirrosis biliar primaria, infección o fibrosis hepática inducida por virus (por ejemplo, infección crónica por VHC) y hepatitis autoinmune; fibrosis de cabeza y cuello, por ejemplo, inducida por radiación; cicatrización corneal, por ejemplo, LASIK (queratomileusis in situ asistida por láser), trasplante de córnea y trabeculectomía; cicatrices hipertróficas y queloides, por ejemplo, quemaduras inducidas o quirúrgicas; y otras enfermedades fibróticas, por ejemplo, sarcoidosis, esclerodermia, lesión de la médula espinal/fibrosis, mielofibrosis, reestenosis vascular, ateroesclerosis, arteriesclerosis, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conectivo y enfermedad de Peyronie.
En un aspecto, un mamífero que padece una de las siguientes enfermedades, trastornos o afecciones de ejemplo no limitantes se puede beneficiar de la terapia con un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: ateroesclerosis, trombosis, cardiopatía, vasculitis, formación de tejido cicatricial, reestenosis, flebitis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, inflamación pulmonar, adherencias intestinales, fibrosis de vejiga y cistitis, fibrosis de las fosas nasales, sinusitis, inflamación mediada por neutrófilos y fibrosis mediada por fibroblastos.
En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un mamífero con fibrosis de un órgano o tejido o con una predisposición a desarrollar fibrosis de un órgano o tejido uno o más agentes que se usan para tratar la fibrosis. En un aspecto, el uno o más agentes incluyen corticosteroides. En un aspecto, el uno o más agentes incluyen inmunosupresores. En un aspecto, el uno o más agentes incluyen antagonistas de linfocitos B. En un aspecto, el uno o más agentes incluyen uteroglobina.
En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar trastornos dermatológicos en un mamífero. La expresión "trastorno dermatológico", como se usa en el presente documento, se refiere a un trastorno de la piel. Dichos trastornos dermatológicos incluyen, pero sin limitación, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel tales como, dermatitis atópica, trastornos ampulosos, colagenosis, psoriasis, esclerodermia, lesiones psoriásicas, dermatitis, dermatitis de contacto, eccema, urticaria, rosácea, cicatrización de heridas, formación de cicatrices, cicatrices hipertróficas, queloides, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, urticaria. En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar la esclerosis sistémica.
Dolor
Dado que el LPA se libera después de una lesión tisular, el LPA1 desempeña un papel importante en el inicio del dolor neuropático. LPA1, a diferencia de LPA2 o LPA3, se expresa tanto en el ganglio de la raíz dorsal (DRG) como en las neuronas de la raíz dorsal. Uso del oligodesoxinucleótido antisentido (AS-ODN) para ratones nulos para LPA1 y LPA1, se encontró que la alodinia mecánica inducida por LPA y la hiperalgesia están mediadas de una manera dependiente de LPA1. El LPA1 y la activación de Rho-ROCK cadena abajo desempeñan un papel en el inicio de la señalización del dolor neuropático. El tratamiento previo con la exoenzima C3 de Clostridium botulinum (BoTXC3, inhibidor de Rho) o Y-27632 (inhibidor de ROCK) abolió por completo la alodinia y la hiperalgesia en ratones con lesiones nerviosas. El LPA también indujo la desmielinización de la raíz dorsal, que se evitó por BoTXC3. La desmielinización de la raíz dorsal por lesión no se observó en ratones nulos a LPA1 o ratones de tipo natural inyectados con AS-ODN. La señalización de LPA parece inducir importantes marcadores de dolor neuropático tales como la proteína cinasa Cy (PKCy) y una subunidad a281 del canal de calcio dependiente de voltaje (Caa281) de una manera dependiente de LPA1 y de Rho (M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718).
En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de dolor en un mamífero. En un aspecto, el dolor es dolor agudo o dolor crónico. En otro aspecto, el dolor es dolor neuropático.
En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de la fibromialgia. En un aspecto, la fibromialgia proviene de la formación de tejido cicatricial fibroso en músculos contráctiles (voluntarios). La fibrosis se une al tejido e inhibe el flujo sanguíneo, dando como resultado dolor.
Cáncer
La señalización del receptor de lisofosfolípidos desempeña un papel en la etiología del cáncer. El ácido lisofosfatídico (LPA) y sus receptores acoplados a proteínas G (GPCR) LPA1, LPA2 y/o LPA3 desempeñan un papel en el desarrollo de varios tipos de cánceres. El inicio, la progresión y la metástasis del cáncer implican varios procesos simultáneos y secuenciales incluyendo la proliferación y el crecimiento, la supervivencia celular y la antiapoptosis, la migración de células, la penetración de células extrañas en capas y/u órganos celulares definidos, y promoción de la angiogénesis. El control de cada uno de estos procesos mediante la señalización de LPA en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas subraya la potencial utilidad terapéutica de la modulación de las rutas de señalización de LPA para el tratamiento del cáncer, especialmente a nivel de los receptores de LPA o ATX/lysoPLD. La autotaxina (ATX) es una enzima prometastática aislada inicialmente del medio condicionado de células de melanoma humano que estimula una miríada de actividades biológicas, incluyendo la angiogénesis y la promoción del crecimiento celular, migración, la supervivencia y la diferenciación a través de la producción de LPA (Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62).
El LPA señaliza a través de sus propios GPCR, lo que conduce a la activación de múltiples rutas efectoras posteriores. Dichas rutas efectoras cadena abajo desempeñan un papel en el cáncer. El LPA y sus GPCR están vinculados al cáncer a través de las principales rutas de señalización oncogénicas.
El LPA contribuye a la tumorigénesis al aumentar la motilidad y la invasividad de las células. El LPA se ha visto implicado en el inicio o la progresión del cáncer de ovario. El LPA está presente en concentraciones significativas (2­ 80 |j M) en el líquido ascítico de pacientes con cáncer de ovario. Las células de cáncer de ovario producen constitutivamente mayores cantidades de LPA en comparación con las células epiteliales normales de la superficie ovárica, el precursor del cáncer epitelial de ovario. Niveles elevados de LPA se detectan también en plasma de pacientes con cánceres de ovario en estadio temprano en comparación con los controles. Los receptores de LPA (LPA2 y LPA3) también se sobreexpresan en las células de cáncer de ovario en comparación con las células epiteliales de la superficie ovárica normal. El LPA estimula la expresión de Cox-2 a través de la activación transcripcional y la mejora postranscripcional del ARNm de Cox-2 en células de cáncer de ovario. Las prostaglandinas producidas por Cox-2 se han visto implicadas en varios cánceres humanos y la inhibición farmacológica de la actividad de Cox-2 reduce el desarrollo del cáncer de colon y disminuye el tamaño y el número de adenomas en pacientes con poliposis adenomatosa familiar. El LPA también se ha visto implicado en la iniciación o progresión del cáncer de próstata, cáncer de mama, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de intestino (cáncer colorrectal), cáncer de tiroides y otros tipos de cáncer (Gardell et al., Trends in Molecular Medicine, vol. 12, n.°2, pág. 65-75, 2006; lshii et al., Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004; Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003; Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547-557, 2008).
Las respuestas celulares a LPA están mediadas a través de los receptores de ácido lisofosfatídico. Por ejemplo, los receptores de LPA median tanto en la migración como en la invasión de las líneas celulares de cáncer de páncreas: un antagonista de LPA1 y LPA3 (Ki16425) y ARNip específico de LPA1 bloquearon eficazmente la migración in vitro en respuesta al LPA y el líquido peritoneal (ascitis) de pacientes con cáncer de páncreas; además, Ki16425 bloqueó la actividad de invasión inducida por LPA y ascitis de una línea celular de cáncer de páncreas metastásico altamente peritoneal (Yamada et al., J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004).
Las líneas celulares de carcinoma colorrectal muestran una expresión significativa de ARNm de LPA1 y responden al LPA mediante la migración celular y la producción de factores angiogénicos. La sobreexpresión de los receptores de LPA tiene un papel en la patogénesis del cáncer de tiroides. LPA3 se clonó originalmente a partir de células de cáncer de próstata, concordante con la capacidad de LPA para inducir la proliferación autocrina de células de cáncer de próstata.
El LPA tiene funciones estimulantes en la progresión del cáncer en muchos tipos de cáncer. El LPA se produce a partir de e induce la proliferación de líneas celulares de cáncer de próstata. El LPA induce la proliferación de células DLD1 de carcinoma de colon humano, la migración, la adhesión y la secreción de factores angiogénicos a través de la señalización por LPA1. En otras líneas celulares de carcinoma de colon humano (HT29 y WiDR), el LPA mejora la proliferación celular y la secreción de factores angiogénicos. En otras líneas celulares de cáncer de colon, la activación de los receptores LPA2 y LPA3 da como resultado la proliferación de las células. La manipulación genética o farmacológica del metabolismo de LPA, el bloqueo específico de la señalización del receptor y/o la inhibición de las rutas de transducción de señal posteriores, representan enfoques para terapias contra el cáncer.
Se ha informado que el LPA y otros fosfolípidos estimulan la expresión de interleucina-8 (IL-8) en líneas celulares de cáncer de ovario. En algunas realizaciones, las altas concentraciones de IL-8 en el cáncer de ovario se correlacionan con una mala respuesta inicial a la quimioterapia y con un mal pronóstico, respectivamente. En modelos animales, la expresión de IL-8 y otros factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se asocia con una mayor tumorigenicidad, formación de ascitis, angiogénesis e invasividad de las células de cáncer de ovario. En algunos aspectos, IL-8 es un modulador importante de la progresión del cáncer, la resistencia a fármacos y el pronóstico en cáncer de ovario. En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) inhibe o reduce la expresión de IL-8 en líneas celulares de cáncer de ovario.
En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de cáncer. En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de enfermedades proliferativas malignas y benignas. En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para prevenir o reducir la proliferación de células tumorales, la invasión y la metástasis de carcinomas, el mesotelioma pleural (Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610) o el mesotelioma peritoneal, dolor por cáncer, metástasis óseas (Boucharaba et al., J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725; Boucharaba et al., Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648). En un aspecto, es un método para tratar el cáncer en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo agente terapéutico, en donde el segundo agente terapéutico es un agente antineoplásico.
El término "cáncer", como se usa en el presente documento, se refiere a un crecimiento anómalo de las células que tienden a proliferar de una manera incontrolada y, en algunos casos, a metastatizar (diseminarse). Los tipos de cáncer incluyen, pero sin limitación, tumores sólidos (tales como los de la vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoma o cáncer de células basales) o tumores hematológicos (tales como las leucemias) en cualquier estadio de la enfermedad con o sin metástasis.
Algunos ejemplos adicionales no limitantes de cánceres incluyen, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma corticosuprarrenal, cáncer anal, cáncer del apéndice, astrocitomas, tumor rabdoide/teratoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer óseo (por ejemplo, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), glioma del tronco encefálico, tumores cerebrales, tumores de cerebro y de médula espinal, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, cáncer de cuello del útero, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, familia de tumores de sarcoma de Ewing, cáncer ocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés), tumor de células del estroma gastrointestinal, tumor de células germinales, glioma, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, Leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, tricoleucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, linfoma de Burkitt, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, mesotelioma, cáncer de boca, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales ováricas, tumor ovárico de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer faríngeo, tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de la pituitaria, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, familia de tumores de sarcoma de Ewing, sarcoma, de Kaposi, síndrome de Sezary, cáncer de piel, cáncer de pulmón microcítico, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, linfoma de linfocitos T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Wilms.
El aumento de las concentraciones de LPA y vesículas en la ascitis de pacientes con cáncer de ovario y derrames de cáncer de mama indican que podría ser un marcador de diagnóstico precoz, un indicador pronóstico o un indicador de respuesta a la terapia (Mills et al., Nat. Rev. Cancer., 3, 582-591,2003; Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185-1191, 2004). Las concentraciones de LPA son consistentemente más altas en muestras de ascitis que en muestras de plasma coincidentes.
Trastornos respiratorios y alérgicos
En un aspecto, el LPA es un contribuyente a la patogénesis de las enfermedades respiratorias. En un aspecto, la enfermedad respiratoria es asma. Los efectos proinflamatorios del LPA incluyen la desgranulación de mastocitos, la contracción de las células del músculo liso y la liberación de citocinas de las células dendríticas. Las células del músculo liso de las vías aéreas, las células epiteliales y los fibroblastos de pulmón muestran respuestas a LPA. El LPA induce la secreción de IL-8 a partir de las células epiteliales bronquiales humanas. La IL-8 se encuentra en concentraciones aumentadas en fluidos BAL de pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria agua y se ha demostrado que IL-8 exacerba la inflamación de las vías aéreas y la remodelación de las vías aéreas en los asmáticos. Se ha demostrado que todos los receptores LPA1, LPA2 y LPA3 contribuyen a la producción de IL-8 inducida por LPA. Los estudios que clonaron múltiples GPCR activados por LPA permitieron demostrar la presencia de ARNm para el LPA1, LPA2 y LPA3 en el pulmón (J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000).
La liberación de LPA a partir de las plaquetas activadas en un sitio de lesión y su capacidad para promover la proliferación y contracción de fibroblastos son características del LPA como mediador de la reparación de heridas. En el contexto de la enfermedad de las vías aéreas, el asma es una enfermedad inflamatoria donde los procesos inapropiados de "reparación" de las vías aéreas conducen a una "remodelación" estructural de las vías aéreas. En el asma, las células de las vías aéreas están sujetas a lesiones continuas debido a diversos ataques, incluyendo alérgenos, contaminantes, otros agentes ambientales inhalados, bacterias y virus, lo que conduce a la inflamación crónica que caracteriza al asma.
En un aspecto, en el individuo asmático, la liberación de mediadores de reparación normales, incluyendo LPA, es exagerada o las acciones de los mediadores de reparación se prolongan de manera inapropiada y conducen a una remodelación inadecuada de las vías aéreas. Las principales características estructurales de la vía aérea remodelada observada en el asma incluyen una lámina reticular engrosada (la estructura similar a una membrana basal justo debajo de las células epiteliales de la vía aérea), mayor número y activación de miofibroblastos, engrosamiento de la capa muscular lisa, aumento del número de glándulas mucosas y secreciones mucosas y alteraciones en el tejido conectivo y el lecho capilar a lo largo de la pared de las vías aéreas. En un aspecto, el LPA contribuye a estos cambios estructurales en la vía aérea. En un aspecto, el LPA está implicado en la hiperreactividad aguda de las vías aéreas en el asma. La luz de la vía aérea asmática remodelada es más estrecha debido al engrosamiento de la pared de la vía aérea, disminuyendo de esta manera el flujo de aire. En un aspecto, el LPA contribuye a la remodelación estructural a largo plazo y la hiperreactividad aguda de la vía aérea asmática. En un aspecto, el LPA contribuye a la hiperreactividad que es una característica principal de las exacerbaciones agudas del asma.
Además de las respuestas celulares mediadas por LPA, varios de los componentes de la ruta de señalización de LPA que conducen a estas respuestas son relevantes para el asma. La regulación positiva del receptor de EGF está inducida por el LPA y también se observa en las vías aéreas asmáticas (M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907-1912, 1998). La inflamación crónica contribuye al asma y se sabe que varios de los factores de transcripción que se activan con el LPA están implicados en la inflamación (Ediger et al., Eur Respir J 21:759-769, 2003).
En un aspecto, la proliferación y contracción de fibroblastos y la secreción de matriz extracelular estimulada por LPA contribuye a las características fibroproliferativas de otras enfermedades de las vías aéreas, tales como la fibrosis peribronquiolar presente en la bronquitis crónica, enfisema y enfermedad pulmonar intersticial. El enfisema también está asociado con una fibrosis leve de la pared alveolar, una característica que se cree que representa un intento de reparar el daño alveolar. En otro aspecto, el LPA desempeña un papel en las enfermedades pulmonares intersticiales fibróticas y la bronquiolitis obliterante, donde se aumentan tanto el colágeno como los miofibroblastos. En otro aspecto, el LPA está implicado en varios de los diversos síndromes que constituyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La administración de LPA in vivo induce la hiperreactividad de las vías aéreas, respuestas de picazón-rasguño, infiltración y activación de eosinófilos y neutrófilos, remodelación vascular y respuestas flexoras nociceptivas. El LPA también induce la liberación de histamina de mastocitos de ratón y rata. En una reacción alérgica aguda, la histamina induce diversas respuestas, tales como la contracción del músculo liso, la exudación de plasma y la producción de moco. La exudación de plasma es importante en las vías aéreas, porque la fuga y el posterior edema de la pared de la vía aérea contribuyen al desarrollo de la hiperreactividad de la vía aérea. La exudación de plasma progresa a tumefacción conjuntival en el trastorno alérgico ocular y obstrucción nasal en la rinitis alérgica (Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82-87, 2006). En un aspecto, la exudación plasmática inducida por LPA está mediada por la liberación de histamina de los mastocitos a través de uno o más receptores de LPA. En un aspecto, el receptor o receptores de LPA incluyen LPA1 y/o LPA3. En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de diversos trastornos alérgicos en un mamífero. En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones respiratorias en un mamífero. En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de asma en un mamífero. En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento del asma crónica en un mamífero.
La expresión "enfermedad respiratoria", como se usa en el presente documento, se refiere a enfermedades que afectan a los órganos implicados en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, trompas de Eustaquio, tráquea, bronquios, pulmones, músculos relacionados (por ejemplo, diafragma e intercostales) y nervios. Las enfermedades respiratorias incluyen, pero sin limitación, asma, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto y asma alérgico (extrínseco), asma no alérgico (intrínseco), asma grave agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgenos, asma sensible a aspirina, asma inducido por ejercicio, hiperventilación isocápnica, asma de aparición en la niñez, asma de aparición en el adulto, asma variante por tos, asma laboral, asma resistente a esteroides, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías aéreas y fibrosis quística e hipoxia.
Como se usa en el presente documento, el término "asma" se refiere a cualquier trastorno de los pulmones caracterizado por variaciones en el flujo de gas pulmonar asociado a la constricción de la vía aérea por cualquier causa (intrínseca, extrínseca o ambas; alérgica o no alérgica). El término asma puede usarse con uno o más adjetivos para indicar la causa.
En un aspecto, se presenta en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o prevención de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye, pero sin limitación, bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías aéreas y fibrosis quística.
Sistema nervioso
El sistema nervioso es un lugar importante para la expresión de LPA1; allí está regulado espacial y temporalmente a lo largo del desarrollo del cerebro. Los oligodendrocitos, las células mielinizantes en el sistema nervioso central (SNC), expresan LPA1 en mamíferos. Además, las células de Schwann, las células mielinizantes del sistema nervioso periférico, también expresan LPA1, que participa en la regulación de la supervivencia y la morfología de las células de Schwann. Estas observaciones identifican funciones importantes para la señalización de LPA mediada por receptor en la neurogénesis, la supervivencia celular y la mielinización.
La exposición de las líneas celulares del sistema nervioso periférico a LPA produce una retracción rápida de sus procesos que resulta en el redondeo celular, que estaba, en parte, mediado por la polimerización del citoesqueleto de actina. En un aspecto, el LPA provoca degeneración neuronal en condiciones patológicas cuando la barrera hematoencefálica está dañada y los componentes del suero se escapan al cerebro (Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol.
7:203-10, 1995). Las líneas celulares de neuroblastos del SNC inmortalizadas de la corteza cerebral también muestran respuestas de retracción a la exposición a LPA a través de la activación de Rho y las interacciones de actomiosina. En un aspecto, el LPA se asocia a daño neuronal postisquémico (J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998).
En un aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso en un mamífero. La expresión "trastorno del sistema nervioso", como se usa en el presente documento, se refiere a afecciones que alteran la estructura o función del cerebro, la médula espinal o el sistema nervioso periférico, incluyendo, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, apoplejía, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Parkinson, las encontradas después de traumatismo directo o quirúrgico (incluyendo disfunción cognitiva postquirúrgica y lesión de la médula espinal o del tronco cerebral), así como los aspectos neurológicos de trastornos tales como enfermedad degenerativa de los discos y ciática.
En un aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del SNC en un mamífero. Los trastornos del SNC incluyen, pero sin limitación, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, isquemia cerebral, isquemia retiniana, disfunción cognitiva postquirúrgica, migraña, neuropatía periférica/dolor neuropático, lesión de la médula espinal, edema cerebral y traumatismo craneal.
Trastornos cardiovasculares
Los fenotipos cardiovasculares observados después de la eliminación dirigida de los receptores de lisofosfolípidos revelan funciones importantes para la señalización de lisofosfolípidos en el desarrollo y maduración de los vasos sanguíneos, la formación de placas ateroscleróticas y el mantenimiento de la frecuencia cardíaca (lshii, l. et al. Annu.
Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004). La angiogénesis, la formación de nuevas redes capilares a partir de vasculatura preexistente, normalmente se invoca en la cicatrización de heridas, el crecimiento de tejido y la angiogénesis miocárdica después de lesión isquémica. Los factores de crecimiento peptídico (por ejemplo, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)) y los lisofosfolípidos controlan la proliferación coordinada, la migración, adhesión, la diferenciación y el ensamblaje de células endoteliales vasculares (VEC) y células vasculares musculares lisas (VSMC) circundantes. En un aspecto, la desregulación de los procesos que median en la angiogénesis conduce a la aterosclerosis, hipertensión, crecimiento tumoral, artritis reumatoide y retinopatía diabética (Osborne, N. y Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003).
Las rutas de señalización cadena abajo evocadas por los receptores de lisofosfolípidos incluyen la formación de lamelipodios dependiente de Rac (por ejemplo, LPA1) y la formación de fibras de estrés dependiente de Rho (por ejemplo, LPA1), que es importante en la migración y la adhesión celular. La disfunción del endotelio vascular puede cambiar el equilibrio de la vasodilatación a la vasoconstricción y provocar hipertensión y remodelación vascular, que son factores de riesgo para la aterosclerosis (Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005).
El LPA contribuye tanto a la fase temprana (disfunción de barrera y adhesión de monocitos del endotelio) como a la fase tardía (activación de plaquetas y formación de trombos intraarteriales) de aterosclerosis, además de su progresión general. En la fase temprana, el l Pa de numerosas fuentes se acumula en las lesiones y activa sus GPCR afines (LPA1 y LPA3) expresado en plaquetas (Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003). Esto desencadena el cambio de forma de plaquetas y la agregación, que conduce a la formación de trombos intraarteriales y, potencialmente, infarto de miocardio y apoplejía. En apoyo de su actividad aterogénica, el LPA también puede ser un mitógeno y un motógeno para VSMC y un activador de células endoteliales y macrófagos. En un aspecto, los mamíferos con enfermedad cardiovascular se benefician de los antagonistas de los receptores de LPA que previenen la formación de trombos y placas de neαntima.
En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar o prevenir cardiopatías vasculares en mamíferos.
La expresión "cardiopatía vascular", como se usa en el presente documento, se refiere a enfermedades que afectan al corazón o los vasos sanguíneos o ambos, incluyendo, pero sin limitación: arritmia (auricular o ventricular o ambas); ateroesclerosis y sus secuelas; angina; alteraciones del ritmo cardíaco; isquemia miocárdica; infarto de miocardio; aneurisma cardiaco o vascular; vasculitis, apoplejía; arteriopatía obstructiva periférica de una extremidad, un órgano o un tejido; lesión por reperfusión después de isquemia del cerebro, corazón u otro órgano o tejido; choque endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, cardiopatía valvular, insuficiencia cardíaca, presión sanguínea anómala; choque; vasoconstricción (incluyendo la asociada con migrañas); anomalía vascular, inflamación, insuficiencia limitada a un solo órgano o tejido.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para prevenir o tratar la vasoconstricción, aterosclerosis y sus secuelas isquemia miocárdica, infarto de miocardio, aneurisma de la aorta, vasculitis y apoplejía, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos ara reducir la lesión por reperfusión cardíaca después de isquemia miocárdica y/o choque endotóxico, que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para reducir la constricción de los vasos sanguíneos en un mamífero, que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para reducir o prevenir un aumento en la presión sanguínea de un mamífero, que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Inflamación
Se ha demostrado que el LPA regula las respuestas inmunitarias al modular las actividades/funciones de las células inmunitarias tales como los linfocitos T/B y los macrófagos. En los linfocitos T activados, el LPA activa la producción de IL-2/proliferación celular a través de LPA1 (Gardell et al., TRENDS in Molecular Medicine Vol.12 N.° 2, febrero de 2006). La expresión de genes de respuesta inflamatoria inducida por LPA está mediada por LPA1 y LPA3 (Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001-8, 2007). Además, el LPA modula la quimiotaxis de las células inflamatorias (Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497). Se conocen la proliferación y la actividad secretora de citocinas en respuesta a LPA de las células inmunes (J. Imuunol. 1999, 162, 2049), la actividad de agregación plaquetaria en respuesta a LPA, la aceleración de la actividad migratoria en monocitos, la activación de NF-kB en fibroblastos, la mejora de la unión de fibronectina a la superficie celular y similares. Por lo tanto, el LPA está asociado con diversas enfermedades inflamatorias/inmunitarias.
En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar o prevenir la inflamación en un mamífero. En un aspecto, los antagonistas de LPA1 y/o LPA3 encuentran uso en el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios/inmunitarios en un mamífero. En un aspecto, el antagonista de LPA1 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos de trastornos inflamatorios/inmunitarios incluyen psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis, osteoartritis, asma, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre y otras células y tejidos) rechazo al injerto, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes de tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis (por ejemplo, de Hashimoto y tiroiditis autoinmune), miastenia grave, anemia hemolítica autoinmune, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recurrente crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica.
Otras enfermedades, trastornos o afecciones
De acuerdo con un aspecto, se dan métodos para tratar, prevenir, revertir, detener o ralentizar la progresión de enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA una vez que sea clínicamente evidente, o tratar los síntomas asociados o relacionados con enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA, mediante la administración al mamífero de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el sujeto ya tiene una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA en el momento de la administración, o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA.
En determinados aspectos, la actividad de LPA1 en un mamífero se modula directa o indirectamente mediante la administración de (al menos una vez) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicha modulación incluye, pero sin limitación, reducir y/o inhibir la actividad de LPA1. En aspectos adicionales, la actividad de LPA en un mamífero se modula directa o indirectamente, incluyendo reducir y/o inhibir, mediante la administración de (al menos una vez) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicha modulación incluye, pero sin limitación, reducir y/o inhibir la cantidad y/o actividad de un receptor de LPA. En un aspecto, el receptor de LPA es LPA1.
En un aspecto, el LPA tiene una acción de contracción en las células del músculo liso de la vejiga aisladas de la vejiga y promueve el crecimiento de las células epiteliales derivadas de la próstata (J. Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032). En otro aspecto, el LPA contrae el tracto urinario y la próstata in vitro y aumenta la presión intrauretral in vivo (documento WO 02/062389).
En determinados aspectos, se dan métodos para prevenir o tratar el reclutamiento de células eosinófilas y/o basófilas y/o dendríticas y/o neotrófilos y/o monocitos y/o linfocitos T, que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinados aspectos, se dan métodos para el tratamiento de la cistitis, incluyendo, por ejemplo, cistitis intersticial, que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un aspecto, los métodos descritos en el presente documento incluyen el diagnóstico o determinación de si un paciente padece o no una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y determinar si el paciente responde o no al tratamiento.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son antagonistas de LPA1 y se usan para tratar pacientes que padecen una o más afecciones o enfermedades dependientes de LPA o mediadas por LPA, incluyendo, pero sin limitación, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepática, formación de cicatrices, asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, artritis, alergia, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, infarto de miocardio, aneurisma, apoplejía, cáncer, dolor, trastornos proliferativos y afecciones inflamatorias. En algunas realizaciones, las afecciones o enfermedades dependientes de LPA incluyen aquellas en donde está presente y/o se observa un exceso absoluto o relativo de LPA.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, las enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA incluyen, pero sin limitación, fibrosis orgánica, asma, trastornos alérgicos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar o pleural, fibrosis peritoneal, artritis, alergia, cáncer, enfermedad cardiovascular, síndrome de dificultad respiratoria máxima, infarto de miocardio, aneurisma, apoplejía y cáncer.
En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para mejorar la disminución de la sensibilidad corneal causada por operaciones corneales tales como la queratomileusis in situ asistida por láser (LASIK) o la operación de cataratas, disminución de la sensibilidad corneal causada por la degeneración corneal, y síntomas de ojo seco causados por ello.
En un aspecto, en el presente documento se presenta el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o prevención de inflamación ocular y conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis vernal y conjuntivitis papilar en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, en el presente documento se presenta el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Sjogren o enfermedad inflamatoria con ojos secos en un mamífero que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, el LPA y los receptores de LPA (por ejemplo, LPA1) participan en la patogénesis de la osteoartritis (Kotani et al., Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797). En un aspecto, en el presente documento se presenta el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o prevención de la osteoartritis en un mamífero que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, los receptores de LPA (por ejemplo, LPA1, LPA3) contribuyen a la patogénesis de la artritis reumatoide (Zhao et al., Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587-600). En un aspecto, se presenta en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o prevención de la artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, los receptores de LPA (por ejemplo, LPA1) contribuyen a la adipogénesis. (Simon et al., J.Biol. Chem., 2005, vol. 280, n.° 15, pág. 14656). En un aspecto, se presenta en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la promoción de la formación de tejido adiposo en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
a. Ensayos in vitro
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de LPA1 se puede determinar en un ensayo de antagonista funcional de LPA1 de la siguiente manera:
Se colocaron en placas células de ovario de hámster chino que sobreexpresan LPA1 humano durante una noche (15.000 células/pocillo) en microplacas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina (Greiner bio-one, Cat. N.° 781946) en medio DMEM/F12 (Gibco, Cat N.° 11039). Después del cultivo durante una noche, las células se cargaron con colorante indicador de calcio (AAT Bioquest Inc., Cat. N.° 34601) durante 30 minutos a 37 °C. A continuación, las células se equilibraron a temperatura ambiente durante 30 minutos antes del ensayo. Los compuestos de prueba solubilizados en DMSO se transfirieron a placas de superficie de no unión de 384 pocillos (Corning, Cat. N.° 3575) usando el dispensador acústico Labcyte Echo y se diluyeron con tampón de ensayo [HBSS 1 x con calcio/magnesio (Gibco, Cat. N.° 14025-092), HEPES 20 mM (Gibco, Cat. N.° 15630-080) y BSA libre de ácidos grasos al 0,1 % (Sigma, Cat. N.°A9205)] a una concentración final de DMSO al 0,5%. Se añadieron los compuestos diluidos a las células mediante FDSS6000 (Hamamatsu) a concentraciones finales que variaban de 0,08 nM a 5 μM y a continuación se incubaron durante 20 min a temperatura ambiente, momento en el que se añadió LPA (Avanti Polar Lipids Cat. N.° 857130C) a concentraciones finales de 10 nM para estimular las células. El valor de CI50 del compuesto se define como la concentración del compuesto de prueba que inhibió el 50 % del flujo de calcio inducido por el LPA solo. Los valores de CI50 se determinaron ajustando los datos a una ecuación logística de 4 parámetros (GraphPad Prism, San Diego CA).
b. Ensayos in vivo
Exposición a LPA con evaluación de histamina en plasma.
El compuesto se dosifica por vía oral p.o. 2 horas a ratones hembra CD-1 antes de la exposición a LPA. A continuación, a los ratones se les dosifican a través de la vena de la cola (IV) 0,15 ml de LPA en BSA al 0,1 %/PBS (2 μg/μl). Exactamente 2 minutos después de la exposición a LPA, los ratones se sacrifican por decapitación y se extrae la sangre del tronco. Estas muestras se centrifugan colectivamente y las muestras individuales de 75 μl se congelan a 20 °C hasta el momento del ensayo de histamina.
El análisis de histamina en plasma se realizó mediante métodos convencionales de EIA (inmunoensayo enzimático). Las muestras de plasma se descongelaron y se diluyeron 1:30 en BSA al 0,1 % en PBS. Se siguió el protocolo de EIA para el análisis de histamina según lo indicado por el fabricante (Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31).
El LPA usado en el ensayo se formula de la siguiente manera: LPA (1-oleoil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfato (sal de sodio), 857130P, Avanti Polar Lipids) se prepara en BSA al 0,1 %/PBS para una concentración total de 2 μg/μl. Se pesan 13 mg de LPA y se añaden 6,5 ml de BSA al 0,1 %, se agitan vorticialmente y se someten a ultrasonidos durante ~1 hora hasta lograr una solución transparente.
V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES
En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también contiene al menos un principio inactivo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un principio inactivo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la composición farmacéutica se formula para inyección intravenosa, inyección subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido, una píldora, una cápsula, un líquido, un inhalante, una solución de pulverización nasal, un supositorio, una suspensión, un gel, un coloide, una dispersión, una suspensión, una solución, una emulsión, un ungüento, una loción, una gota para los ojos o una gota para los αdos.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales seleccionados de: corticosteroides (por ejemplo, dexametasona o fluticasona), inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus y pimecrolimus), analgésicos, agente antineoplásico, antiinflamatorios, antagonistas de receptores de quimiocinas, broncodilatadores, antagonistas de los receptores de leucotrienos (por ejemplo, montelukast o zafirlukast), inhibidores de la formación de leucotrienos, inhibidores de la monoacilglicerol cinasa, inhibidores de la fosfolipasa A1, inhibidores de la fosfolipasa A2 e inhibidores de la lisofosfolipasa D (lysoPLD), inhibidores de la autotaxina, descongestionantes, antihistamínicos (por ejemplo, loratidina), mucolíticos, anticolinérgicos, antitusivos, expectorantes, antiinfecciosos (por ejemplo, ácido fusídico, particularmente para el tratamiento de la dermatitis atópica), antifúngicos (por ejemplo, clotriazol, particularmente para dermatitis atópica), terapias con anticuerpos anti-IgE (por ejemplo, omalizumab), agonistas adrenérgicos p-2 (por ejemplo, albuterol o salmeterol), otros antagonistas de PGD2 que actúan en otros receptores como los antagonistas de DP, inhibidores de PDE4 (por ejemplo, cilomilast), medicamentos que modulan la producción de citocinas, por ejemplo, inhibidores de TACE, fármacos que modulan la actividad de las citocinas Th2 IL-4 e IL-5 (por ejemplo, bloqueando anticuerpos monoclonales y receptores solubles), agonistas de PPARy (por ejemplo, rosiglitazona y pioglitazona), inhibidores de la 5-lipoxigenasa (por ejemplo, zileuton).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes antifibróticos adicionales seleccionados de pirfenidona, nintedanib, talidomida, carlumab, FG-3019, fresolimumab, interferón alfa, superóxido dismutasa lecitinizada, simtuzumab, tanzisertib, tralokinumab, hu3G9, AM-152, IFN-gamma-1b, IW-001, p Rm -151, PXS-25, pentoxifilina/N-acetil-cisteína, pentoxifilina/vitamina E, sulfato de salbutamol, [Sar9,Met(O2)11]-Sustancia P, pentoxifilina, bitartrato de mercaptamina, ácido obeticólico, aramcol, GFT-505, éster etílico del ácido eicosapentaenoico, metformina, metreleptina, muromonab-CD3, oltipraz, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151. En algunas realizaciones, se proporciona un método que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano con una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA. En algunas realizaciones, al ser humano ya se le está administrando uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se seleccionan de: corticosteroides (por ejemplo, dexametasona o fluticasona), inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus y pimecrolimus), analgésicos, agente antineoplásico, antiinflamatorios, antagonistas de receptores de quimiocinas, broncodilatadores, antagonistas de los receptores de leucotrienos (por ejemplo, montelukast o zafirlukast), inhibidores de la formación de leucotrienos, inhibidores de la monoacilglicerol cinasa, inhibidores de la fosfolipasa A1, inhibidores de la fosfolipasa A2 e inhibidores de la lisofosfolipasa D (lysoPLD), inhibidores de la autotaxina, descongestionantes, antihistamínicos (por ejemplo, loratidina), mucolíticos, anticolinérgicos, antitusivos, expectorantes, antiinfecciosos (por ejemplo, ácido fusídico, particularmente para el tratamiento de la dermatitis atópica), antifúngicos (por ejemplo, clotriazol, particularmente para dermatitis atópica), terapias con anticuerpos anti-IgE (por ejemplo, omalizumab), agonistas adrenérgicos p-2 (por ejemplo, albuterol o salmeterol), otros antagonistas de PGD2 que actúan en otros receptores como los antagonistas de DP, inhibidores de PDE4 (por ejemplo, cilomilast), medicamentos que modulan la producción de citocinas, por ejemplo, inhibidores de TACE, fármacos que modulan la actividad de las citocinas Th2 IL-4 e IL-5 (por ejemplo, bloqueando anticuerpos monoclonales y receptores solubles), agonistas de PPARy (por ejemplo, rosiglitazona y pioglitazona), inhibidores de la 5-lipoxigenasa (por ejemplo, zileuton).
En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, son otros agentes antifibróticos seleccionados de pirfenidona, nintedanib, talidomida, carlumab, FG-3019, fresolimumab, interferón alfa, superóxido dismutasa lecitinizada, simtuzumab, tanzisertib, tralokinumab, hu3G9, AM-152, IFN-gamma-1b, IW-001, PRM-151, PXS-25, pentoxifilina/N-acetil-cisteína, pentoxifilina/vitamina E, sulfato de salbutamol, [Sar9,Met(O2)11]-Sustancia P, pentoxifilina, bitartrato de mercaptamina, ácido obeticólico, aramcol, GFT-505, eicosapentil etil éster, metformina, metreleptina, muromonab-CD3, oltipraz, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se seleccionan de inhibidores de ACE, ramiprilo, antagonistas de AII, irbesartán, antiarrítmicos, dronedarona, activadores de PPARa, activadores de PPARy, pioglitazona, rosiglitazona, prostanoides, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la elastasa, antagonistas de calcio, betabloqueantes, diuréticos, antagonistas del receptor de aldosterona, eplerenona, inhibidores de la renina, inhibidores de rho cinasa, activadores de guanilato ciclasa soluble (sGC), sensibilizadores de sGC, inhibidores de PDE, inhibidores de PDE5, donadores de NO, fármacos de digitalis, inhibidores de ACE/NEP, estatinas, inhibidores de la recaptación de ácidos biliares, antagonistas de PDGF, antagonistas de vasopresina, acuaréticos, inhibidores de NHE1, antagonistas del Factor Xa, antagonistas del Factor XlIIa, anticoagulantes, antitrombóticos, inhibidores plaquetarios, profibrolíticos, inhibidores de la fibrinólisis activables por trombina (TAFI), inhibidores de PAI-1, cumarinas, heparinas, antagonistas de tromboxano, antagonistas de serotonina, inhibidores de COX, aspirina, anticuerpos terapéuticos, antagonistas de GPIIb/IIIa, antagonistas de ER, SERM, inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de la cinasa RAF, inhibidores de p38 MAPK, pirfenidona, inhibidores multi-cinasa, nintedanib, sorafenib.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se seleccionan de Gremlin-1 mAb, PA1-1 mAb, Promedior (PRM-151; Pentraxina-2 humana recombinante); FGF21, antagonistas de TGFp, pan-antagonistas de avp6 y avp; inhibidores de FAK, inhibidores de TG2, inhibidores de LOXL2, inhibidores de NOx4, inhibidores de MGAT2 , agonistas de GPR120.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar a un sujeto en diversas formas mediante múltiples vías de administración, incluyendo, pero sin limitación, las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, dispersiones líquidas acuosas, dispersiones autoemulsionantes, soluciones sólidas, dispersiones liposómicas, aerosoles, formas farmacéuticas sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, píldoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación secuencial, formulaciones de multipartículas y formulaciones mixtas de liberación inmediata y controlada.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía tópica. En dichas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula en diversas composiciones administrables por vía tópica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, champús, exfoliantes, solución para frotar, frotis, barras medicinales, vendas medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos. Dichos compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes. En un aspecto, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía tópica en la piel.
En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por inhalación. En una realización, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por inhalación que se dirige directamente al sistema pulmonar.
En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula para administración intranasal. Dichas formulaciones incluyen pulverizaciones nasales, nieblas nasales y similares.
En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula en forma de gotas oculares.
En otro aspecto, se da el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección en la que la actividad de al menos un receptor de LPA contribuye a la patología y/o los síntomas de la enfermedad o afección. En una realización de este aspecto, el LPA se selecciona de LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 y LPA6. En un aspecto, el receptor de LPA es LPA1. En un aspecto, la enfermedad o afección es cualquiera de las enfermedades o afecciones especificadas en el presente documento.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales en las que: (a) la cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al mamífero por vía sistémica; y/o (b) la cantidad eficaz del compuesto se administra al mamífero por vía oral; y/o (c) la cantidad eficaz del compuesto se administra al mamífero por vía intravenosa; y/o (d) la cantidad eficaz del compuesto se administra por inhalación; y/o (e) la cantidad eficaz del compuesto se administra por administración nasal; o y/o (f) la cantidad eficaz del compuesto se administra al mamífero por inyección; y/o (g) la cantidad eficaz del compuesto se administra al mamífero por vía tópica; y/o (h) la cantidad eficaz del compuesto se administra por administración oftálmica; y/o (i) la cantidad eficaz del compuesto se administra al mamífero por vía rectal; y/o (j) la cantidad eficaz se administra al mamífero por vía no sistémica o vía local.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones individuales de la cantidad eficaz del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra una vez; (ii) el compuesto se administra al mamífero múltiples veces durante un día; (iii) continuamente; o (iv) de manera continua.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones múltiples de la cantidad eficaz del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra de manera continua o intermitente: como en una dosis única; (ii) el tiempo entre múltiples administraciones es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. En realizaciones adicionales o alternativas, el método comprende un período de reposo farmacológico, en donde la administración del compuesto se suspende de manera temporal o la dosis del compuesto que se administra se reduce de manera temporal; al final del descanso farmacológico, la dosificación del compuesto se reanuda. En una realización, la duración del reposo farmacológico varía de 2 días a 1 año.
También se proporciona un método para inhibir la actividad fisiológica del LPA en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesita.
En un aspecto, se proporciona un medicamento para tratar una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos casos, en el presente documento se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA.
En algunos casos, en el presente documento se desvela el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA.
En un aspecto, se da un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, las enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA incluyen, pero sin limitación, fibrosis de órganos o tejidos, formación de cicatrices, hepatopatías, afecciones dermatológicas, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedades o afecciones respiratorias, enfermedad inflamatoria, enfermedad del tubo gastrointestinal, nefropatía, enfermedad asociada a las vías urinarias, enfermedad inflamatoria del vías urinarias bajas, disuria, micción frecuente, pancreatopatía, obstrucción arterial, infarto cerebral, hemorragia cerebral, dolor, neuropatía periférica y fibromialgia.
En un aspecto, la enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA es una enfermedad o afección respiratoria. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección respiratoria es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar, hipertensión arterial pulmonar o síndrome de dificultad respiratoria aguda.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA se selecciona de fibrosis pulmonar idiopática; otras enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas de diferentes etiologías, incluyendo fibrosis iatrogénica inducida por fármacos, fibrosis laboral y/o ambiental inducida, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), enfermedad vascular por colágeno, proteinosis alveolar, granulomatosis de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, enfermedades hereditarias (síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, trastornos del almacenamiento metabólico, enfermedad pulmonar intersticial familiar); fibrosis inducida por radiación; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); esclerodermia; fibrosis pulmonar inducida por bleomicina; asma crónica; silicosis; fibrosis pulmonar inducida por el asbesto; síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS, por sus siglas en inglés); fibrosis renal; fibrosis del tubulointersticio; nefritis glomerular; esclerosis glomerular segmentaria focal; nefropatía de IgA; hipertensión; Alport; fibrosis intestinal; fibrosis hepática; cirrosis; fibrosis hepática inducida por alcohol; fibrosis hepática tóxica/inducida por fármacos; hemocromatosis; esteatohepatitis no alcohólica (NASH); lesión del conducto biliar; cirrosis biliar primaria; infección inducida por fibrosis hepática; fibrosis hepática inducida por virus; y hepatitis autoinmune; cicatrices corneales; cicatrices hipertróficas; enfermedad de Duputren, queloides, fibrosis cutánea; esclerodermia cutánea; lesión de la médula espinal/fibrosis; mielofibrosis; reestenosis vascular; aterosclerosis; arteriosclerosis; granulomatosis de Wegener; enfermedad de Peyronie, leucemia linfocítica crónica, metástasis tumoral, rechazo de trasplante de órgano, endometriosis, síndrome de dificultad respiratoria neonatal y dolor neuropático.
En un aspecto, la enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA se describe en el presente documento.
En un aspecto, se proporciona un método para el tratamiento o prevención de la fibrosis orgánica en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que lo necesita.
En un aspecto, la fibrosis orgánica comprende fibrosis pulmonar, fibrosis renal o fibrosis hepática.
En un aspecto, se proporciona un método para mejorar la función pulmonar en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero que lo necesita. En un aspecto, el mamífero ha sido diagnosticado con fibrosis pulmonar.
En un aspecto, los compuestos desvelados en el presente documento se usan para tratar la fibrosis pulmonar idiopática (neumonía intersticial habitual) en un mamífero.
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento se usan para tratar enfermedades pulmonares intersticiales parenquimatosas difusas en mamíferos: inducida por fármaco iatrogénico, laboral/ambiental (pulmón de granjero), enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), enfermedad vascular del colágeno (esclerodermia y otras), proteinosis alveolar, granulomatosis de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, trastornos del almacenamiento metabólico, enfermedad pulmonar intersticial familiar.
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento se usan para tratar la fibrosis posterior al trasplante asociada al rechazo crónico en un mamífero: Bronquiolitis obliterante para trasplante pulmonar.
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento se usan para tratar la fibrosis cutánea en un mamífero: esclerodermia cutánea, enfermedad de Dupuytren, queloides.
En un aspecto, los compuestos desvelados en el presente documento se usan para tratar la fibrosis hepática con o sin cirrosis en un mamífero: tóxica/inducida por fármacos (hemocromatosis), hepatopatía alcohólica, hepatitis vírica (virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, VHC), enfermedad hepática no alcohólica (NAFLD, NASH), enfermedad metabólica y autoinmunitaria.
En un aspecto, los compuestos desvelados en el presente documento se usan para tratar la fibrosis renal en un mamífero: fibrosis del tubulointersticio, esclerosis glomerular.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente que implican el tratamiento de enfermedades o afecciones dependientes de LPA, existen otras realizaciones que comprenden administrar al menos otro agente adicional además de la administración de un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En diversas realizaciones, cada agente se administra en cualquier orden, incluyendo de manera simultánea.
En cualquiera de las realizaciones desveladas en el presente documento, el mamífero es un ser humano.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se administran a un ser humano.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se administran por vía oral.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se usan como antagonistas de al menos un receptor de LPA. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se usan para inhibir la actividad de al menos un receptor de LPA o para el tratamiento de una enfermedad o afección que se beneficiaría de la inhibición de la actividad de al menos un receptor de LPA. En un aspecto, el receptor de LPA es LPA1.
En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se usan para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de LPA1.
Se proporcionan artículos de fabricación, que incluyen material de envasado, un compuesto de Fórmula (I), o una sal 0 solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, tautómeros, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usan para inhibir la actividad de al menos un receptor de LPA, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se beneficiaría de la inhibición de la actividad de al menos un receptor de LPA.
VI. SÍNTESIS GENERAL QUE INCLUYE ESQUEMAS
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en varias formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o mediante variaciones en los mismos, según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se lleven a cabo. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención.
También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección acertada del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un informe con autoridad que describe las muchas alternativas al médico capacitado es Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, Wiley-lnterscience (2006)).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse por los procesos de ejemplo descritos en los siguientes esquemas y ejemplos funcionales, así como en procedimientos relevantes publicados en la bibliografía que se usan por un experto en la técnica. Los reactivos y procedimientos de ejemplo para estas reacciones aparecen en el presente documento a partir de ahora y en los ejemplos funcionales. La protección y desprotección en los procesos siguientes puede realizarse mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5a edición, Wiley (2014)). Se encuentran métodos generales de síntesis orgánica y transformaciones de grupos funcionales en: Trost, B.M. et al., Eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7a edición, Wiley, Nueva York, NY (2013); Katritzky, A. R. et al., Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2a edición, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2a edición, Wiley-VCH, Nueva York, NY (1999) y las referencias en los mismos.
El Esquema 1 describe la síntesis de ácidos pirazol-azina aril(heteroaril)ciclohexílicos 14. Un ácido pirazol 5-carboxílico 1 se reduce en el pirazol 5-metanol correspondiente (a través de un procedimiento de 2 etapas por la reacción inicial con un cloroformiato seguido de una reducción a baja temperatura con NaBH4, o a través de una reducción directa con diborano), que a continuación se protege para dar el hidroxipirazol 2 protegido. La halogenación regioselectiva del pirazol 2 proporciona el 4-halopirazol 3, que a continuación se somete a un acoplamiento de Suzuki-Miyaura con un ácido 4-hidroxiaril/heteroaril borónico 4 para dar el 4-hidroxiaril/heteroaril pirazol 5. La reacción del fenol/hidroxiheteroaril pirazol 5 con un 3-hidroxi ciclohexil éster 6 en las condiciones de reacción de Mitsunobu (Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651) proporciona el pirazol cicloalquil éter éster 7 correspondiente. La desprotección del hidroximetilpirazol 7 proporciona el alcohol de ciclohexil éster pirazol 8. A continuación, el alcohol de pirazol 8 se hace reaccionar con PBr3 (u otro agente de bromación suave tal como CBr4/Ph3P) para dar el bromuro 9 correspondiente. El desplazamiento del bromuro de pirazol 9 con NaN3 (u otros reactivos de azida equivalentes) da la pirazol azida 10, que se somete a reducción (por ejemplo, reducción de Staudinger con Pt^P/agua) para proporcionar la pirazol amina 11. A continuación, la pirazol amina 11 se hace reaccionar con halo-piridina/pirimidina 12 en presencia de una base apropiada (sustitución aromática nucleófila) o a través de aminación catalizada por un metal de transición (por ejemplo, Pd) para dar la pirazol amino-azina 13. La desprotección del pirazol amino-azina ciclohexil éster 13 proporciona los ácidos pirazol amino-azina ciclohexílicos 14 deseados.
Esquema 1
Figure imgf000040_0001
El Esquema 2 describe una ruta de síntesis alternativa para los ácidos amino-aril/heteroaril pirazol-arMoxi ciclohexílicos 14. La reacción de la amino-azina 15 con el bromuro 10 bien en presencia de base (por ejemplo, NaH, etc.), o en condiciones de catálisis con metal de transición (por ejemplo, mediada por ligando de Pd) proporciona el amino-azina metil pirazol-ariloxi ciclohexil éster 13. La desprotección de éster posterior del ciclohexil éster 13 proporciona los ácidos amino-azina pirazol-aril/heteroaril-oxiciclohexílicos 14 deseados.
Esquema 2
Figure imgf000041_0001
El Esquema 3 descrita una ruta de síntesis para los ácidos pirazol-triazina ariloxi ciclohexílicos 19 y 21. La reacción de una dihalotriazina 16 con la pirazol-amina 11 en presencia de base proporciona el halotriazinil-pirazol-ariloxi ciclohexil éster 17. La deshalogenación posterior del halotriazina pirazol 17 proporciona la pirazol-triazina 18. La desprotección del pirazol-triazina ciclohexil éster 18 proporciona los ácidos pirazol-triazina ciclohexílicos 19. Como alternativa, el desplazamiento del halógeno de halotriazina-pirazol 17 con un alcohol (R4OH) en presencia de una base da el alcoxitriazina-pirazol 20. La desprotección del pirazol-alcoxitriazina ciclohexil éster 20 proporciona los ácidos pirazol-triazina ciclohexílicos 21.
Esquema 3
Figure imgf000041_0002
El Esquema 4 describe la síntesis de ácidos pirimidina-pirazol azina ciclohexílicos 28. El 4-halopirazol 3 se metaliza (por ejemplo, con n-BuLi o t-BuLi) y se hace reaccionar con un borato de trialquilo para dar 4-boronato de pirazol (o como alternativa, tras la hidrólisis, el ácido borónico correspondiente) 22. Una 4-hidroxi-2-halopirimidina 23 sustituida apropiadamente se somete a una reacción de Mitsunobu con un 3-hidroxi ciclohexil éster 8 para formar el piridimidinaoxicicloalquil éster 24 correspondiente. El acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura de halo-pirimidina 24 con borato de pirazol 22 proporciona el pirimidinil-pirazol 25. La desprotección del hidroximetilpirazol 25 proporciona el alcohol, que a continuación se lleva a través de la misma secuencia que se describe en el Esquema 1 (alcohol ^ bromuro ^ azida ^ amina) a la pirimidinil pirazol amina 26. A continuación, la pirazol amina 26 se hace reaccionar con la haloazina 12 en presencia de una base apropiada (sustitución aromática nucleófila) o a través de aminación catalizada por un metal de transición (por ejemplo, Pd) para dar la pirimidinil-pirazol amino-azina 27. La desprotección del pirimidinilpirazol azina ciclohexil éster 27 proporciona los ácidos pirimidinil-pirazol azina ciclohexílicos 28 deseados.
Esquema 4
Figure imgf000042_0001
El Esquema 5 describe una síntesis alternativa de ácidos pirazol-azina ariloxi-ciclohexílicos 15. El hidroxiaril/heteroarilpirazol 5 se protege, seguido de la desprotección del alcohol para dar el pirazol alcohol 29, que a continuación se convierte en el bromuro de pirazol 30 correspondiente (con un agente de bromación tal como PBr3 o CBrVPhbP), y posteriormente en la pirazol amina 31 (a través de una secuencia de 2 etapas como en el Esquema 1 con desplazamiento con NaN3 del bromuro, seguido de una reducción de Staudinger del producto azida [Ph3P/H2O]). A continuación, la pirazol amina 31 se somete a una reacción mediada por base o a una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición (por ejemplo, mediada por paladio) con una haloazina 12 para formar la pirazol amino-azina 32. La desprotección de la pirazol-azina 32 proporciona el hidroxi-aril/hidroxiheteroaril pirazol 33, que a continuación se somete a una reacción de Mitsunobu con el hidroxi-ciclohexil éster 8. A continuación, el pirazolazina-ciclohexil éster 14 resultante se desprotege para proporcionar los ácidos pirazol-azina ciclohexílicos 15 deseados (como se ha descrito en el Esquema 1).
Esquema 5
Figure imgf000043_0001
El Esquema 6 describes la síntesis de ácidos pirazol-etil-azina ciclohexílicos 40. El intermedio de pirazol metanol 9 se oxida en el aldehído correspondiente (por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin u oxidación de Swern), que a continuación se somete a una reacción de olefinación (por ejemplo, reacción de olefinación de Wittig o Peterson) que proporciona la olefina de pirazol terminal 34. La hidroboración de la olefina 34 en el carbono terminal (por ejemplo, con 9-BBN), seguido de tratamiento oxidativo, proporciona el alcohol etílico de pirazol 35. El alcohol etílico de pirazol 35 se hace reaccionar después con PBr3 (u otro agente de bromación suave tal como CBr4/Ph3P) para dar el bromuro 36 correspondiente. El desplazamiento del bromuro 36 con NaN3 (u otros reactivos de azida equivalentes) da la pirazol azida 37 que se somete a reducción (por ejemplo, reducción de Staudinger con Ph3P/agua) para proporcionar la pirazol amina 38. A continuación, la pirazol amina 38 se hace reaccionar con la halo-azina 12 en presencia de una base apropiada o a través de aminación catalizada por metal de transición (por ejemplo, Pd) para dar la pirazol amino-azina 39, que a continuación se somete a desprotección del éster para dar los ácidos pirazol-etil-amino-azina ariloxi ciclohexílicos 40 deseados.
Esquema 6
Figure imgf000044_0001
El Esquema 7 describes la síntesis de ácidos pirazol amino-azina 45. El alcohol de ciclohexil éter pirazol 9 se somete a oxidación con respecto al ácido pirazol carboxílico 41 (por ejemplo, directamente con respecto al ácido con dicromato de piridinio o a través de un procedimiento de 2 etapas a través del aldehído [oxidación de Swern o peryodinano de Dess-Martin seguido de oxidación de NaClO2 con respecto al ácido, por ejemplo, Lindgren, B. O., Acta Chem. Scand.
1973, 27, 888]). La transposición de Curtius del ácido isoxazol 41 en presencia de t-butanol proporciona el pirazol NH-Boc-carbamato 42. La desprotección del pirazol NH-Boc carbamato 42 en condiciones ácidas proporciona la pirazol amina 43. A continuación, la pirazol-amina 43 se somete a una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición con una halo-azina 12 para dar el pirazol amino-azina ciclohexil éster 44, que a continuación se somete a desprotección del éster para dar los ácidos pirazol-aminoazina-ariloxi ciclohexílicos 45 deseados.
Esquema 7
Figure imgf000045_0001
El Esquema 8 describe una ruta de síntesis alternativa para los ácidos pirazol-azina ciclohexílicos 14 y los ácidos pirimidina-pirazol-azina ciclohexílicos 28. Un 4-halopirazol aldehído 46 (disponible, por ejemplo, a partir de la desprotección del alcohol de pirazol 3 seguido de oxidación de Dess-Martin o Swern) se convierte en el boronato de pirazol aldehído intermedio 47 (mediante borilación mediada por Pd con B2Pin2; por ejemplo, Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510). La reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura del 4-haloareno/heteroareno-oxiciclohexil éster 24 con el boronato de pirazol aldehído 47 da el pirazol aldehído oxicicloalquil éster 48. La formación de imina del pirazol aldehído 48 con una amino-azina 15 sustituida de manera apropiada (por ejemplo, catalizada por un ácido de Lewis tal como Ti(OiPr)3Cl) seguido de aminación reductora (por ejemplo, con NaBH(OAc)3, ref. Abdel-Magid, A. F., et al., J. Org. Chem. 1996, 61,3849-3862 o con NaBI-^CN) proporciona el pirazol amino-azina ciclohexil éster correspondiente. La desprotección del ácido de este pirazol-azina ciclohexil éster proporciona los ácidos aril/heteroaril-pirazol-azina ciclohexílicos 14. La reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura correspondiente del 4-halopirimidina oxiciclohexil éster 20 con boronato de pirazol aldehído 47 proporciona el pirimidina-pirazol aldehído 49. La formación de imina del pirimidina-pirazol aldehído 49 con una amino-azina 15 sustituida de manera apropiada seguida de aminación reductora también da el pirimidina-pirazol amino-azina ciclohexil éster correspondiente. La desprotección del ácido de este pirimidina-pirazol-azina ciclohexil éster proporciona los ácidos pirimidina-pirazol-azina oxiciclohexílicos 22.
Esquema 8
Figure imgf000046_0001
El Esquema 9 describes la síntesis de los ácidos pirazol-azina ciclohexílicos 56. La reacción de un boronato de 4-hidroxi aril/heteroarilo 4 con un 3-hidroxi ciclohexil éster 6 en condiciones de reacción de Mitsunobu (Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651) proporciona el aril/heteroaril oxicicloalquil éster 50 correspondiente. Un éster del ácido 1,5-dialquil-1H-pirazol-4-carboxílico 51 se broma para dar el bromo-pirazol 52. El bromopirazol 41 se somete a una reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura con el boronato de aril/heteroarilo 50 (o el ácido borónico correspondiente), para formar el pirazol-aril/heteroarilo oxicicloalquil éster 53 correspondiente. El pirazol éster de 53 se desprotege de manera selectiva con respecto al ácido pirazol carboxílico 54 correspondiente, que a continuación se somete a reducción (por ejemplo, mediante una reacción de 2 etapas en 1 recipiente mediante una reacción con un cloroformiato de alquilo seguido de reducción a temperatura baja con NaBH4 o directamente con diborano como en el Esquema 1) con respecto al alcohol de pirazol 55 correspondiente. El alcohol de ciclohexil éster-pirazol 55 se convierte después en los ácidos de pirazol amino-azol 56 mediante la misma secuencia de síntesis que se describe en el Esquema 1 (es decir, 8 ^ 14).
Esquema 9
Figure imgf000047_0001
VII. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen como ilustrativos, como un alcance parcial y realizaciones particulares de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención. Las abreviaturas y símbolos químicos tienen sus significados usuales y habituales a menos que se indique de otro modo. A menos que se indique de otro modo, los compuestos descritos en el presente documento se han preparado, aislado y caracterizado usando los esquemas y otros métodos desvelados en el presente documento o se pueden preparar usando los mismos.
Según sea adecuado, las reacciones se realizaron en una atmósfera de nitrógeno seco (o argón). Para reacciones anhidras, se emplearon disolventes DRISOLV® de EM. Para otras reacciones, se utilizaron disolventes de calidad de reactivo o calidad de HPLC. A menos que se indique de otro modo, todos los reactivos obtenidos en el mercado se usaron tal cual se recibieron.
Las reacciones de microondas se realizaron usando un instrumento Biotage Initiator de 400 W en recipientes de reacción de microondas (0,2-0,5 ml; 0,5-2 ml; 2-5 ml; 10-20 ml) con irradiación de microondas (2,5 GHz).
Métodos de HPLC/MS y HPLC preparativa/analítica empleados en la caracterización o purificación de los ejemplos
Normalmente los espectros de RMN (resonancia magnética nuclear) se obtuvieron con instrumentos Bruker o JEOL de 400 MHz y 500 MHz en los disolventes indicados. Todos los desplazamientos químicos se indican en ppm a partir de tetrametilsilano con la resonancia del disolvente como patrón interno. Los datos espectrales de 1H RMN normalmente se indican de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, s a = singlete ancho, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, c = cuadruplete, sep = septuplete, m = multiplete, ap. = aparente), constantes de acoplamiento (Hz) e integración.
En los ejemplos donde los espectros de 1H se recopilaron en d6-DMSO, a menudo se utiliza una secuencia de supresión de agua. Esta secuencia suprime de manera eficaz la señal de agua y cualquier pico protónico en la misma región, normalmente entre 3,30-3,65 ppm, lo que afectará a la integración protónica global.
El término HPLC se refiere a un instrumento de cromatografía líquida de alto rendimiento Shimadzu con uno de los siguientes métodos:
HPLC-1: columna Sunfire C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 |jm, gradiente del 10 al 100 % de B:A durante 12 min, después parada de 3 min al 100 % de B.
Fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua:CH3CN (95:5)
Fase móvil B: TFA al 0,05 % en CH3CN:agua (95:5)
Tampón de TFA a pH = 2,5; Caudal: 1 ml/min; Longitud de onda: 254 nm, 220 nm.
HPLC-2: XBridge Phenyl (4,6 x 150 mm) 3,5 jm , gradiente del 10 al 100 % de B:A durante 12 min, después parada de 3 min al 100 % de B.
Fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua:CH3CN (95:5)
Fase móvil B: TFA al 0,05 % en CH3CN:agua (95:5)
Tampón de TFA a pH = 2,5; Caudal: 1 ml/min; Longitud de onda: 254 nm, 220 nm.
HPLC-3: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 jm .
Fase móvil: EtOH al 30 %-heptano (1:1)/CO2 al 70 %
Caudal = 40 ml/min, 10 MPa (100 Bar), 35 °C; Longitud de onda: 220 nm
HPLC-4: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ;
Fase móvil A: 5:95 de CH3CN:agua con NH4OAc 10 mM;
Fase móvil B: 95:5 de CH3CN:agua con NH4OAc 10 mM;
Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, después una parada de 0,75 min al 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
HPLC-5: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ;
Fase móvil A: 5:95 de CH3CN:agua con TFA al 0,1 %;
Fase móvil B: 95:5 de CH3CN:agua con TFA al 0,1 %;
Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Intermedio 1. Trans-3-((6-(5-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000048_0001
Intermedio 1A. 4-Bromo-1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol
Figure imgf000048_0002
Se añadió pTsOH.H2O (0,050 g, 0,262 mmol) a una solución de (4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol (1,0 g, 5,2 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (1,32 g, 15,7 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche a Ta . La reacción se enfrió a 0 °C y se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. a pH 7. La mezcla se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SO 2; EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,40 g, 5,09 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 87,41 (s, 1H), 4,72 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 4,1, 3,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,1 Hz, 1H), 3,57 (dddd, J = 11,0, 5,0, 3,9, 1,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 4H). [M+H]+ = 275,1.
Intermedio 1B. 1-Metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Figure imgf000049_0001
Una mezcla del Intermedio 1A (469 mg, 1,71 mmol), KOAc (502 mg, 5,11 mmol), bis(pinacolato)diboro (649 mg, 2,56 mmol) en 1,4 dioxano (10 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min. Se añadió PdCh(dppf) (125 mg, 0,170 mmol) y la reacción se desgasificó de nuevo con N2 durante 5 min. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 85 °C durante 10 h, a continuación se enfrió a TA. La mezcla se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto (717 mg, 0,89 mmol, 52,2 % de rendimiento) en forma de un aceite de incoloro amarillento. [M+H]+ = 323,1.
Intermedio 1C. Trans-3-((6-bromopiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000049_0002
A una mezcla de 6-bromopiridin-3-ol (300 mg, 1,72 mmol), carboxilato de (±)-cis-isopropil 3-hidroxi ciclohexano (353 mg, 1,90 mmol), Et3N (0,264 ml, 1,90 mmol) y Pt^P (497 mg, 1,90 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota DIAD (0,369 ml, 1,90 mmol) durante 15 min. La reacción se agitó durante una noche a TA, a continuación se repartió entre EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (SO 2; EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (255 mg, 0,745 mmol, 43,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 5,02 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,61 (dc, J = 8,7, 5,3, 4,2 Hz, 1H), 2,76 (tt, J = 9,0, 4,4 Hz, 1H), 2,03-1,51 (m, 8H), 1,24 (dd, J = 6,3, 1,9 Hz, 6H). [M+H]+ = 342.
Intermedio 1D. Trans-3-((6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000049_0003
A una solución del Intermedio 1B (717 mg, 0,891 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadieron el Intermedio 1C (254 mg, 0,742 mmol), K2HPO4 (388 mg, 2,23 mmol), precatalizador Xphos de 2a generación (29 mg, 0,037 mmol) y agua (2 ml). La mezcla se evacuó al vacío y se recargó con Ar (3 x). La mezcla se agitó a 60 °C durante 24 h, a continuación se enfrió a TA y se agitó a TA durante 24 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto. El material en bruto se sometió a cromatografía (12 g de SiO2, gradiente continuo de EtOAc del 0 al 100 % en hexanos en 12 min) para proporcionar el compuesto del título (212 mg, 0,42 mmol, 56 % de rendimiento) en forma de un aceite de color ligeramente amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,08-4,94 (m, 3H), 4,72 (dd, J = 4,5, 3,0 Hz, 1H), 4,65 (tc, J = 5,5, 2,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (ddd, J = 11,3, 7,9, 3,2 Hz, 1H), 3,56-3,45 (m, 1H), 2,80 (tt, J = 9,8, 4,1 Hz, 1H), 2,09-1,48 (m, 14H), 1,24 (dd, J = 6,3, 1,8 Hz, 6H). [M+H] = 458,1.
Intermedio 1E. Trans-3-((6-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)cidohexano-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000050_0001
A una solución del Intermedio 1D (212 mg, 0,463 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió PPTS (12 mg, 0,046 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 4 h, a continuación se enfrió a TA, se inactivó con NaHCO3 ac. sat. (2 ml) y se concentró al vacío para eliminar el MeOH. El residuo se extrajo con EtOAC (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (4 g de SiO2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos, 12 min) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 0,201 mmol, 43,3 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 1H Rm N (500 MHz, CDCh) 88,15 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,95 (sept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,58 (dc, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H), 3,85 (3, 3H), 2,72 (tt, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 1,99-1,46 (m, 8H), 1,17 (dd, J = 6,3, 2,3 Hz, 6H). [M+H]+= 374,2.
Intermedio 1
Se añadió PBr3 (0,040 ml, 0,426 mmol) a una solución del Intermedio 1E (53 mg, 0,142 mmol) en DME (1,5 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante una noche a TA, a continuación se enfrió a 0 °C y se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. a pH 7. La mezcla se repartió entre DCM (5 ml) y agua (3 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SO 2; EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 0,126 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,04 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,68 (tt, J = 5,5, 3,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,80 (dd, J = 9,4, 4,2 Hz, 1H), 2,09-1,53 (m, 8H), 1,26 (dd, J = 6,2, 2,5 Hz, 6H). [M+H]+ = 436,0.
Intermedio 2. (1S,3S)-3-((2-(5-(Aminometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo.
Figure imgf000050_0002
Intermedio 2A. (4-Bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol
Figure imgf000050_0003
Una mezcla de ácido 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (5,0 g, 24,4 mmol) y BH3.THF (36,6 ml de una solución 1 M en THF, 36,6 mmol) en THF (50 ml) se agitó a 50 °C durante 2 días; en este momento, el análisis por LCMS mostró la finalización de la reacción. La reacción se enfrió a TA, se interrumpió cuidadosamente con HCl ac. 1 N y se agitó a TA durante 1 h, después de lo cual la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (80 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos, 25 min) para dar el compuesto del título (3,60 g, 18,9 mmol, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS, [M+H]+ = 193,0.
Intermedio 2B. 4-Bromo-1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol
Figure imgf000051_0001
Se añadió p-TsOH.HzO (0,050 g, 0,262 mmol) a una solución a TA del Intermedio 2A (1,0 g, 5,23 mmol) y 3,4-dihidro-2H-piran (1,32 g, 15,7 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche a TA. La mezcla se enfrió a 0 °C, se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. a pH 7, a continuación se repartió entre DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (40 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc al 0 %-80 %/hexanos durante 14 min) para dar el compuesto del título (1,40 g, 5,1 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,41 (s, 1H), 4,72 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 4,1, 3,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,1 Hz, 1H), 3,57 (dddd, J = 11,0, 5,0, 3,9,1,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 4H). [M+H]+ = 275,1.
Intermedio 2C. 1-Metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Figure imgf000051_0002
Se burbujeó Ar vigorosamente a través de una mezcla en agitación del Intermedio 2B (550 mg, 2,00 mmol), KOAc (589 mg, 6,00 mmol) y B2Pin2 (761 mg, 3,00 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) durante 5 min. Se añadió Pd(dppf)Ch-CH2Cl2 (163 mg, 0,20 mmol) y la reacción se lavó con Ar, a continuación se calentó a 100 °C durante 16 h; el análisis por LCMS después de 16 h indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se repartió entre CH2Cl2 (20 ml) y H2O (10 ml); la mezcla resultante se agitó vigorosamente. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 2B. 2-Bromo-4-metilpirimidin-5-ol
Figure imgf000051_0003
Una mezcla de 2-cloro-4-metilpirimidin-5-ol (500 mg, 3,46 mmol) y HBr (30 % en peso en HOAc; 3 ml) se calentó a 110 °C durante una noche, después de lo cual el análisis por LCMs indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a TA, a continuación se vertió sobre hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2CO3 ac. sat., agua y salmuera, a continuación se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (630 mg, 3,33 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. [M+H] = 189,1.
Intermedio 2E. 4-Metil-2-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-ol
Figure imgf000052_0001
Una mezcla de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (101 mg, 0,14 mmol), 2C (552 mg, 1,71 mmol), 2D (270 mg, 1,43 mmol), Na2CO3 ac. 2 M (3,6 ml, 7,14 mmol) en MeCN (7 ml) se calentó a 100 °C en un reactor para microondas durante 1 h, a continuación se enfrió a TA, se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (80 g de SO 2, gradiente continuo de EtOAc al 0 %-90 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (250 mg, 0,82 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,85 (d, J = 1,42 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,41 Hz, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,82 (ddd, J = 11,33, 7,90, 3,08 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,74 (tt, J = 11,5, 3,67 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,98-1,50 (m, 13H), 1,20 (m, 6H). [M+H]+ = 305,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,17 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,26 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,77-4,69 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,77 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,73-1,39 (m, 6H).
Intermedio 2F. (1S,3S)-3-((4-Metil-2-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000052_0002
Una mezcla de (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (435 mg, 1,73 mmol), tolueno (8 ml) y Bu3P (0,43 ml, 1,73 mmol) se agitó a TA durante 30 min, después de lo cual el intermedio 2E (210 mg, 0,69 mmol) y (1S,3R)-3-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de isopropilo (231 mg, 1,24 mmol) se añadieron de forma sucesiva. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 9 h, después de lo cual el análisis por LC/MS indicó la formación del producto deseado. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con CH2Ch; la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto oleoso en bruto se sometió a cromatografía (80 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 90 %/Hex durante 25 min, parada al 90% durante 20 min) para dar el compuesto del título (190 mg, 0,40 mmol, 58% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 5,51 (t, J = 6,90 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,80 (d, J = 6,88, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,72 (tt, J = 11,5, 3,67 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,98-1,50 (m, 7H), 1,20 (m, 6H). [M+H]+= 473,2.
Intermedio 2G. (1S,3S)-3-((2-(5-(Hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000052_0003
A una solución del Intermedio 2F (463 mg, 0,98 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió PPTS (0,932 g, 3,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h, a continuación se enfrió a TA y se diluyó con agua y NaHCO3 ac. sat. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se sometieron a cromatografía (40 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos durante 12 min, a continuación, parada durante 10 min al 100 % de EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (323 mg, 0,79 mmol, 81 % de rendimiento). LCMS, [M+H]+ = 389,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,43 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,48 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,90 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,67 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,04-1,44 (m, 8H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Intermedio 2H. (1S,3S)-3-((2-(5-(Bromometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000053_0001
A una solución a 0 °C del Intermedio 2G (423 mg, 1,089 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió PBr3 (0,15 ml, 1,63 mmol). La reacción se agitó durante una noche a TA, a continuación se enfrió a 0 °C y se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. a pH <7. La mezcla se repartió entre DCM (20 ml) y agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (24 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos durante 12 min) para dar el compuesto del título (450 mg, 0,997 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCm S, [M H]+ = 451,2. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,05 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,74 (dp, J = 5,1,2,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,78 (tt, J = 9,8, 4,0 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,16-1,56 (m, 8H), 1,27 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 6H).
Intermedio 2I. (1S,3S)-3-((2-(5-(Azidometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000053_0002
A una solución del Intermedio 2H (500 mg, 1,11 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió NaN3 (72 mg, 1,11 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 h; en este momento, el análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se repartió entre EtOAc y agua (10 ml cada vez) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 15 min. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (24 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 100 % en hexano durante 12 min) para proporcionar el compuesto del título (368 mg, 0,890 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LCMS, [M H]+ = 414,3. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,09-5,03 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,74 (dp, J = 5,2, 2,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,78 (tc, J = 8,0, 4,1 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,15-1,57 (m, 8H), 1,27 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 6H).
Intermedio 2
A una solución del Intermedio 2I (338 mg, 0,817 mmol) en THF (6 ml) y H2O (2,0 ml) se le añadió Ph^P (257 mg, 0,981 mmol) y la reacción se agitó a TA durante una noche, a continuación se recogió en EtOAc y agua (10 ml cada vez). La mezcla resultante se agitó a TA durante 15 min, después de lo cual la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto residual se sometió a cromatografía (12 g de SO 2; EtOAc al 100 % durante 10 min, a continuación un gradiente continuo MeOH del 0 % al 75 % en EtOAc durante 4 min, y parada durante 10 min; caudal = 30 ml/min) para dar el compuesto del título (269 mg, 0,694 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un aceite pegajoso de color amarillo. LCMS, [M H]+ = 388,3. 1H RMN (500 MHz, CD3CN) 88,28 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,97 (sept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,73 (dp, J = 5,4, 2,8 Hz, 1H), 4,09 (s a, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,75 (tt, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,11-1,53 (m, 8H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Intermedio 3. (1S,3S)-3-((2-(5-Formil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000054_0001
Intermedio 3A. 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-carbaldehído
Figure imgf000054_0002
Una mezcla de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carbaldehído (2,50 g, 13,2 mmol), bis-(pinacolato)diboro (5,04 g, 19,8 mmol), KOAc (3,89 g, 39,7 mmol) y PdCh(dppf) (0,484 g, 0,661 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se desgasificó y a continuación se calentó a 80 °C en una atmósfera de N2 durante 18 h, a continuación se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, a continuación se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (80 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 50 % en hexano durante 20 min) para dar el compuesto del título (3,0 g, 12,7 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 10,27 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,19 (s, 3H), 1,34 (s, 12H); 11B RMN (128 MHz, CDCla) 829,2 (s a, 1B).
Intermedio 3B. 2-Cloro-5-metoxi-4-metilpirimidina
Figure imgf000054_0003
Una mezcla desgasificada de 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (5,70 g, 31,8 mmol), trimetil-boroxina (5,34 ml, 38,2 mmol) y K3PO4 (13,5 g, 63,7 mmol) en THF (50 ml) se cerró herméticamente y se agitó a 65 °C durante 16 h, a continuación se enfrió a TA. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x); los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía (220 g de SiO2, gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 30 % en hexano durante 25 min) para dar el compuesto del título (1,6 g, 10,28 mmol, 32,3 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 m Hz , CDCla) 8 8,05 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
3C. 2-Cloro-4-metilpirimidin-5-ol
Figure imgf000055_0001
A una solución a -78 °C del Intermedio 3B (1,60 g, 10,09 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió gota a gota BBr3 (3,82 ml, 40,4 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a TA y se agitó durante 16 h a TA, a continuación se inactivó cuidadosamente con NaHCO3 ac. sat. (el pH se ajustó a ~4) y se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x); las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (40 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc al 0-100 % en hexano durante 15 min) para proporcionar el compuesto del título (1,33 g, 9,20 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,63 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).
Intermedio 3D. (1S,3S)-3-((2-Cloro-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000055_0002
A una solución del Intermedio 3C (1,30 g, 9,0 mmol), (1S,3R)-3-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de isopropilo (3,01 g, 16,2 mmol) y Bu3P (4,44 ml, 18,0 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se le añadió (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (4,54 g, 18,0 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 3 días, a continuación se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (80 g de SiO2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 30 % en hexano durante 25 min) para dar el compuesto del título (1,72 g, 5,50 mmol, 61,1 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. 1H r Mn (500 MHz, CDCh) 88,14 (s, 1H), 5,04 (sept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,71 (d a, J = 2,2 Hz, 1H), 2,75 (tt, J = 8,9, 4,3 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,10-1,84 (m, 4H), 1,78-1,59 (m, 4H), 1,26 (dd, J = 6,2, 2,9 Hz, 6H).
Intermedio 3
Una mezcla de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (Pd(amphos)Cl2); 0,204 g, 0,288 mmol), el Intermedio 3A (1,630 g, 6,91 mmol), el Intermedio 3D (1,72 g, 5,50 mmol) y Na2CO3 ac. 2 M (8,63 ml, 17,3 mmol) en MeCN (50 ml) se desgasificó y se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 1,5 h, a continuación se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (80 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc al 0 %-50 % en hexanos durante 25 min) para dar el compuesto del título (1,0 g, 2,59 mmol, 45 % de rendimiento) en forma de un aceite. [M H]+ = 387,2; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 810,88 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 5,03 (sept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,14-1,87 (m, 4H), 1,80-1,57 (m, 4H), 1,25 (dd, J = 6,3, 1,9 Hz, 6H).
Intermedio 4. (1S,3S)-3-((2-(5-(Aminometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-etil-pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000055_0003
Intermedio 4A. 2-Cloro-4-etilpirimidin-5-ol
Figure imgf000056_0001
A una solución a TA de 2-doro-4-etil-5-metoxipirimidina (4,0 g, 23,2 mmol) en DCM (46 ml) en una atmósfera de N2 se le añadió lentamente BBr31 M en CH2Ch (46,3 ml, 46,3 mmol). La reacción se agitó a TA durante dos días, después de lo cual se añadió cuidadosamente hielo y el pH se ajustó a ~6 con NaOH ac. al 50 %. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x); los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (120 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 50 % en hexano) para dar 2-cloro-4-etilpirimidin-5-ol (2,0 g, 10,0 mmol, 43 % de rendimiento). LCMS, [M+H]+ = 159,2.
Intermedio 4B. (1S,3S)-3-((2-Cloro-4-etilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000056_0002
A una solución a TA del Intermedio 4A (1,32 g, 8,3 mmol), (1S,3R)-3-hidroxiciclohexano-1-carboxilato de isopropilo (2,79 g, 15 mmol) y Ph3P (6,55 g, 25 mmol) en THF (20 ml) se le añadió lentamente DEAD (3,95 ml, 25 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 2 días, a continuación se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (120 g de SO 2, gradiente continuo de EtOAc del 0 al 50 % en hexano durante 40 min a 50 ml/min, a continuación EtOAc al 100 % durante 30 min) para dar el compuesto del título (0,83 g, 2,03 mmol, 24,4 % de rendimiento). LCMS, [M+H]+ = 327,2.
Intermedio 4C. (1S,3S)-3-((4-Etil-2-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000056_0003
Una mezcla de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloro-Pd(N) (0,18 g, 0,25 mmol), el Intermedio 2C (3,64 g, 5,1 mmol) y el Intermedio 4B (0,83 g, 2,03 mmol) en Na2CO3 ac. 2 M (3,81 ml, 7,62 mmol) y 1,4 dioxano ( 5 ml) se calentó a 120 °C en un reactor para microondas durante 1,5 h, a continuación se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (40 g de SiO2; a continuación con 80 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc al 0 %-100 % en hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,37 g, 2,39 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un aceite oscuro. lCMs , [M+H]+ = 487,3.
Intermedio 4D. (1S,3S)-3-((4-Etil-2-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000057_0001
Una mezcla del Intermedio 4C (1,37 g, 2,82 mmol) y PPTS (0,071 g, 0,282 mmol) en MeOH (5 ml) se calentó a 60 °C durante una noche, a continuación se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 ac. sat.; la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (40 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 100 % en hexano) para dar el compuesto del título (0,868 g, 2,16 mmol, 77 % de rendimiento). LCMS, [M+H]+ = 403,3.
Intermedio 4E. (1S,3S)-3-((2-(5-(Bromometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-etilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000057_0002
Se añadió PBr3 (610 μl, 3,35 mmol) a una solución a 0 °C del Intermedio 4D (540 mg, 1,34 mmol) en THF (5 ml). La reacción se agitó durante una noche a TA, a continuación se enfrió a 0 °C y se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. La mezcla se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (10 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (40 g de S O 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos durante 20 min) para dar el compuesto del título (375 mg, 0,8 mmol, 60 % de rendimiento)] en forma de un sólido de color blanco. Lc Ms , [M+H]+ = 467,2.
Intermedio 4F. (1S,3S)-3-((2-(5-(Azidometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-etilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000057_0003
Una mezcla del Intermedio 4E (375 mg, 0,806 mmol) y NaN3 (79 mg, 1,21 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h, a continuación se enfrió a TA y se repartió entre EtOAc y agua. La mezcla se agitó a TA durante 15 min. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0,35 g, 0,737 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. [M+H]+ = 428,2.
Intermedio 4
A una solución del Intermedio 4F (0,25 g, 0,59 mmol) en THF (5 ml) y H2O (1 ml) se le añadió Ph^P (0,169 g, 0,643 mmol). La reacción se agitó a TA durante una noche; el análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua; la mezcla resultante se agitó a TA. Después de 15 min, la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (24 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 100 % en hexano durante 20 min, a continuación, gradiente continuo de MeOH del 0 % al 15 % en CH2Ch durante 20 min) para dar el compuesto del título (130 mg, 0,324 mmol, 55.4 % de rendimiento) en forma de una espuma blanca. C21H31N5O3, LCMS, [M+H]+ = 402,3; 1H RMN (CDCh) 8: 8,26 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,05 (dt, J = 12,6, 6,2 Hz, 1H), 4,73 (s a, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,89 (c, J = 7.4 Hz, 2H), 2,68-2,82 (m, 1H), 1,58-2,23 (m, 8H), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,27 (dd, J = 6,3, 2,2 Hz, 6H).
Intermedio 5. Ácido 3-(4-(((1S,3S)-3-(isopropoxicarbonil)ciclohexil)oxi)fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000058_0001
Intermedio 5A. 1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000058_0002
A una solución a 0 °C de ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico (1,0 g, 7,14 mmol) en DCM/MeOH (7 ml cada uno) se le añadió TMSCHN22 M en hexano (4,28 ml, 8,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante una noche, a continuación se concentró al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (80 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 50 % en hexano durante 20 min) para dar el compuesto del título (900 mg, 5,84 mmol, 82 % de rendimiento). LCMS, [M H]+= 155,2.
Intermedio 5B. 3-Bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000058_0003
A una solución del Intermedio 5A (1,10 g, 7,14 mmol) en MeCN (14,3 ml) se le añadieron HOAc (4,1 ml, 71,4 mmol) y Br2 (0,44 ml, 8,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se lavó con tiosulfato de sodio ac. sat. (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (80 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 50 % en hexano durante 20 min) para dar el compuesto del título (400 mg, 25 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 3,79-3,71 (m, 3H), 3,68-3,60 (m, 3H), 2,45-2,33 (m, 3H).
Intermedio 5C. (1S,3S)-3-(4-Bromofenoxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000058_0004
A una solución de 4-bromofenol (500 mg, 2,89 mmol) y (1S,3R)-3-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de isopropilo (538 mg, 2,89 mmol) en tolueno (5,8 ml) se le añadieron sucesivamente gota a gota BU3P (2,20 ml, 8,67 mmol) y (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (2,20 g, 8,67 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h, a continuación se enfrió a TA. A la mezcla se le añadió hexano (6 ml); precipitó un sólido color blanco que se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (80 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos durante 20 min) para dar el compuesto del título (400 mg, 1,17 mmol, 40,6 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,28-7,20 (m, 2H), 6,75-6,64 (m, 2H), 4,95-4,82 (m, 1H), 4,52­ 4,38 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 1H), 2,16-2,01 (m, 2H), 1,98-1,67 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 4H), 1,19-1,04 (m, 6H).
Intermedio 5D. (1S,3S)-3-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000059_0001
A una mezcla del Intermedio 5C (1,3 g, 3,8 mmol), bis-pinacolato diboro (1,5 g, 5,8 mmol), KOAc (1,15 g, 12 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se le añadió precatalizador Xphos de Pd G2 (76 mg, 0,096 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h, a continuación se enfrió a t A, se lavó con NaHCO3 ac. sat. (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (80 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 50 % en hexano durante 20 min) para dar el compuesto del título (1,00 g, 67 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,81-7,71 (m, 2H), 7,00-6,88 (m, 2H), 5,09­ 4,96 (m, 1H), 4,74-4,62 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 12H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 6H).
Intermedio 5E. 3-(4-(((1S,3S)-3-(Isopropoxicarbonil)ciclohexil)oxi)fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000059_0002
Una mezcla del Intermedio 5D (32 mg, 0,082 mmol), el Intermedio 5B (19 mg, 0,082 mmol) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (7 mg, 8 μmol) en MeCN (1 ml) y agua (0,05 ml) se agitó a 100 °C en un reactor para microondas durante 1 h, a continuación se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml); las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera (50 ml cada vez), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (12 g de SiO2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 50 % en hexano durante 10 min) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,048 mmol, 59,2 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,61-7,46 (m, 2H), 7,08-6,85 (m, 2H), 5,14-4,94 (m, 1H), 4,73-4,58 (m, 1H), 3,90-3,82 (m, 3H), 3,81-3,70 (m, 3H), 2,88-2,74 (m, 1H), 2,62-2,48 (m, 3H), 2,17-2,03 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 3H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,65-1,53 (m, 3H), 1,33-1,20 (m, 6H).
Intermedio 5
Una mezcla del Intermedio 1E (60 mg, 0,145 mmol) y Lil (97 mg, 0,724 mmol) en DMF (0,5 ml) se calentó en un reactor para microondas a 180 °C durante 30 min, a continuación se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; caudal = 40 ml/min; gradiente continuo del 0 % de B al 100 % de B durante 10 min 2 min de parada al 100 % de B, donde A = 90:10:0,1 de H2O:MeCN:TFA y B = 90:10:0,1 de MeCN:H2O:TFA) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,050 mmol, 34,5 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 401,2.
Ejemplo 1. Ácido trans-3-((6-(1-metil-5-(((4-fenilpirimidin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)cidohexano-1-carboxílico
Figure imgf000060_0001
A una solución de 4-fenilpirimidin-2-amina (20 mg, 0,113 mmol) en THF (0,5 ml) a -78 °C se le añadió n-BuLi (0,071 ml de una solución 1,5 M en hexano, 0,113 mmol). La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante 5 min. Se añadió rápidamente una solución del Intermedio 1 (20 mg, 0,046 mmol) en THF (0,5 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 48 h. A la mezcla de reacción se le añadieron MeOH (0,5 ml) y LOH.H2O (64 mg, 1,52 mmol) en agua (1 ml), que se agitó durante 18 h a TA. Los productos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se recogió en H2O (1 ml). La mezcla ac. se ajustó con HCl ac. 1 N a pH ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por LC/MS preparativa: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Gradiente: 8-43 % de B durante 23 min, después una parada de 5 min al 100% de B; Caudal: 20 ml/min para dar el producto deseado. Este material se purificó adicionalmente por LC/MS preparativa: Columna: XBridge Shield RP18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con N ^O A c 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con NHtOAc 10 mM; Gradiente: 15­ 55 % de B durante 25 min, después una parada de 5 min al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación para dar el compuesto del título (1 mg; 2 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 485,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 88,37 (s, 2H), 8,03 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53-7,41 (m, 4H),7,23-7,15 (m, 1H), 4,99 (s a, 2H), 4,74 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,03-1,48 (m, 8H). Cl50de hLPA1 = 122 nM.
Ejemplo 2. Ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-isopropoxipirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000060_0002
A una solución a TA del Intermedio 2 (5 mg, 0,01 mmol) en n-BuOH (0,7 ml) se le añadieron 2-cloro-4-isopropoxipirimidina (4 mg, 0,02 mmol) e iPr2NEt (9 μl, 0,05 mmol). La reacción se agitó a 180 °C durante 80 min, a continuación se enfrió a TA. A la mezcla de reacción se le añadieron THF (0,8 ml)/MeOH (0,4 ml)/H2O (0,4 ml), seguido de LOH.H2O (3 mg, 0,07 mmol) a TA. La reacción se agitó a TA durante una noche, a continuación se concentró al vacío y el residuo se diluyó con H2O (5 ml). El pH de la mezcla se ajustó con HCl ac. 1 N a ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por LC/MS preparativa: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con TfA al 0,1 %; Gradiente: 15-55 % de B durante 20 min, a continuación, parada de 4 min al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a través de evaporación por centrifugación para proporcionar el compuesto del título (6,5 mg, 8,7 pmol, 67 % de rendimiento). LCMS, [M+H]+ = 482,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,42 (s, 1H), 8,06 (s a, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,23 (d a, J = 6,1 Hz, 1H), 5,26-5,16 (m, 1H), 5,06 (s a, 2H), 4,84-4,77 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,06-1,44 (m, 8H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 6H). CI50 de hLPA1 = 29 nM.
Ejemplo 3. Ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-etoxipirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metil-pirimidin-5-il)oxi)cidohexano-1-carboxílico
Figure imgf000061_0001
A una solución del Intermedio 2 (10 mg, 0,026 mmol) en n-BuOH (1,2 ml) se le añadieron 2-doro-4-etoxipirimidina (5 mg, 0,031 mmol) e iP^NEt (9 μl, 0,052 mmol). La mezcla se calentó en un reactor para microondas a 180 °C durante 3 h, a continuación se enfrió a TA. A la mezcla de reacción se le añadieron THF (0,5 ml)/H2O (0,5 ml)/MeOH (0,5 ml) y LiOH.H2O (6 mg, 0,13 mmol), y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Los productos volátiles se eliminaron al vacío, el residuo se diluyó con H2O (1 ml) y, a continuación, la mezcla se ajustó con HCl ac. 1 N a pH ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por LC/MS preparativa: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Gradiente: 10-55 % de B durante 20 min, a continuación, parada de 4 min al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación para proporcionar el compuesto del título (sal de bis TFA; 8,7 mg, 47 % de rendimiento; 96 % de pureza por LC-MS). LCMS, [M H]+ = 454,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,46 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,13 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 5,03 (s a, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,09-1,48 (m, 8H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CI50 de hLPA1 = 22 nM.
Los ejemplos de la Tabla 1 a continuación se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos para la preparación de los Ejemplos 1 y 2.
Tabla 1
Figure imgf000061_0002
(continuación)
Figure imgf000062_0001
(continuación)
Figure imgf000063_0001
(continuación)
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0003
Ejemplo 18. Ácido (1S,3S)-3-((2-(5-((4-isopropoxipirimidin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metil-pirimidin-5-il)oxi)cidohexano-1-carboxílico
Figure imgf000066_0001
18A. (1S,3S)-3-((2-Bromo-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000066_0002
Una mezcla de (£)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona (3,47 g, 13,8 mmol) y Bu3P (3,44 ml, 13,8 mmol) en tolueno (30 ml) se agitó a TA en un vial a presión durante 30 min, después de lo cual se añadieron sucesivamente 2-bromo-4-metilpirimidin-5-ol (1,3 g, 6,88 mmol) y (1S,3R)-3-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de isopropilo (2,31 g, 12,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 9 h, a continuación se enfrió a TA. La mezcla se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró al vacío. El producto oleoso en bruto se sometió a cromatografía (120 g de SO 2; gradiente continuo EtOAc del 0% al 90%:hexano durante 25 min, parada al 90% durante 20 min) para proporcionar el compuesto del título (1,80 g, 5,04 mmol, 73,3 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,32 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 4,90 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,01-1,46 (m, 8H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H]+ = 357.
18B. 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000067_0001
Se burbujeó vigorosamente Ar a través de una mezcla agitada de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 5,74 mmol), KOAc (1,69 g, 17,2 mmol) y B2pin2 (2,19 g, 8,62 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) durante 5 min. Se añadió Pd(dppf)Ch-CH2Ch (0,47 g, 0,57 mmol), y el matraz de reacción se lavó abundantemente con Ar, a continuación se calentó a 100 °C durante 16 h. El análisis por LCMS después de 16 h indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a TA, a continuación se añadieron DCM y H2O (20 ml cada vez) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H]+ = 309,2.
18C. 4-(5-(((1S,3S)-3-(Isopropoxicarbonil)ciclohexil)oxi)-4-metilpirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000067_0002
Una mezcla de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (0,169 g, 0,239 mmol), 18B (0,884 g, 2,87 mmol) y 18A (0,854 g, 2,392 mmol) en Na2CO3 ac. 2 M (5,98 ml, 12,0 mmol) y MeCN (12 ml) se calentó a 100 °C en un reactor para microondas durante 1 h, a continuación se enfrió a TA. La mezcla se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (80 g de SO 2, gradiente continuo de EtOAc del 0 %-90 %:hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,08 g, 2,36 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beige. [M+H]+ = 459,3.
18D. Ácido 4-(5-(((1S,3S)-3-(isopropoxicarbonil)ciclohexil)oxi)-4-metilpirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000067_0003
A una solución de 18C (1,08 g, 2,355 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió gota a gota TFA (9,07 ml, 118 mmol). La reacción se agitó a TA durante 20 h, a continuación se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto (1,20 g, 2,89 mmol, >100 % de rendimiento) en forma de un aceite coloreado, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,62 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,94-4,87 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,08-1,44 (m, 8H), 1,19 (dd, J = 6,4, 1,9 Hz, 6H). [M+H]+ = 403,2.
18E. (1S,3S)-3-((2-(5-((terc-Butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000068_0001
Una mezcla de 18D en bruto (600 mg, 1,49 mmol), (PhO)2PON3 (0,58 ml, 2,68 mmol), ferc-butanol (331 mg, 2,23 mmol), Et3N (0,83 ml, 5,95 mmol) en tolueno (3 ml) se agitó a 80 °C durante 2 h, a continuación se enfrió a TA y se concentró al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (80 g de SO 2; gradiente continuo de EtOAc del 0 % al 100 %:hexano durante 25 min) para proporcionar el compuesto del título (248 mg, 0,524 mmol, 35,2 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, cD ch) (rotámeros de aproximadamente 1:1) 88,71 (s, 1H), 8,23 (s, 0,5H), 8,04 (s, 0,5H), 5,05 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,76 (s, 0,5H), 4,72 (s, 0,5H), 3,89 (s, 3H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,51 (s a, 3H), 2,15-1,47 (m, 8H), 1,27 (s a, 15H). [M+H]+ = 474,3.
18F. (1S,3S)-3-((2-(5-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000068_0002
A una solución de 18E (238 mg, 0,503 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió gota a gota TFA (3,87 ml, 50,3 mmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 20 h, a continuación se concentró al vacío, se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 5 ml) y se secó al vacío durante 24 h para proporcionar el compuesto del título (sal de TFA; 220 mg, 0,561 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un aceite ligeramente coloreado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 88,32 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,89 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,00-1,42 (m, 8H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 6H). (los protones del grupo -CH3 en el pirazol no se observan debido a la supresión del agua). [M+H]+ = 374,3.
Ejemplo 18
Una mezcla de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (5 mg, 8 pmol), 18F (15 mg, 0,04 mmol), 2-cloro-4-isopropoxipirimidina (8 mg, 0,05 mmol), BINAP (5 mg, 8 pmol), Pd2(dba)3 (2 mg, 4 pmol) y Cs2CO3 (20 mg, 0,06 mmol) en tolueno (1 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C durante una noche, a continuación se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (0,5 ml), MeOH (0,5 ml) y H2O (0,5 ml). Se añadió LOH.H2O (17 mg, 0,4 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 14 h, a continuación se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc (2 ml)/H2O (1 ml), y la solución se ajustó a pH ~ 5 con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml); los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DMF y se purificó por LC/MS preparativa: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de M e C N ^O con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Gradiente: una parada de 0 min al 18% de B, 18-58% de B durante 20 min, a continuación, parada de 4 min al 100% de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación para proporcionar el compuesto del título (sal de bis-TFA, 1 mg, 3 % de rendimiento; 84 % de pureza por LC-MS). LCMS, [M H]+ = 468,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,31 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,18 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,10-4,98 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,68­ 2,59 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,01-1,47 (m, 8H), 1,21-1,15 (m, 6H). CI50 de hLPA1 = 1014 nM.
Los Ejemplos en la Tabla 2 a continuación se sintetizaron mediante los procedimientos descritos para la preparación del Ejemplo 18.
Tabla 2
Figure imgf000069_0002
Ejemplo 21. Ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-etoxipirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-etilpirimidin-5-il)oxi)cidohexano-1-carboxílico
Figure imgf000069_0001
A una solución del Intermedio 4 (15 mg, 0,037 mmol) en n-BuOH (0,7 ml) se le añadieron 2-doro-4-etoxipirimidina (7 mg, 0,045 mmol) e iPr2NEt (65 μl, 0,374 mmol) a TA. La mezcla se agitó a 180 °C durante 3 h, a continuación se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (0,5 ml) y se añadieron MeOH (0,1 ml), LiOH ac. 4 N (0,093 ml, 0,374 mmol), y la reacción se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa (p He NOMENEX®, columna Axia 5 p C1830 x 100 mm; detección a 220 nm; caudal = 40 ml/min; gradiente continuo del 0 % de B al 100 % de B durante 10 min+2 min de tiempo de parada al 100 % de B, donde A = 90:10:0,1 de H2O:MeOH:TFA y B = 90:10:0,1 de MeOH: H2OTFA), para dar el compuesto del título (8,7 mg, 0,017 mmol, 46,6 % de rendimiento). LCMS, [M+H]+ = 482,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8: 8,43 (s, 1H), 8,07 (d a, J = 6,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,03-7,39 (m, 1H), 6,30 (d a, J = 6,1 Hz, 1H), 4,92-5,31 (m, 2H), 4,84 (s a, 1H), 4,24 (d a, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,58-3,80 (m, 2H), 2,78 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t a, J = 10,2 Hz, 1H), 1,40-2,17 (m, 8H), 1,22 (m, 6H); CI50 de hLPAi = 5 nM.
Los Ejemplos en la Tabla 3 a continuación se sintetizaron mediante los procedimientos descritos para la preparación del Ejemplo 21.
Tabla 3
Figure imgf000070_0001
continuación
Figure imgf000071_0001
Ejemplo 28: Ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-etoxipirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000072_0001
A una solución de (1S,3S)-3-((2-(5-formil-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)cidohexano-1-carboxilato de isopropilo (preparado de la misma manera que en Intermedio 3 excepto partiendo de 2-doro-5-metoxipirimidina, 15 mg, 0,040 mmol), 4-etoxipirimidin-2-amina (8,4 mg, 0,060 mmol) en MeOH (0,5 ml) se le añadió HOAc (12 μl, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 h, a continuación se enfrió a TA. Se añadió NaBHaCN (5,1 mg, 0,081 mmol), y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Se añadió NaHCO3 ac. sat. (1 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar el producto de aminación reductora de amino-pirimidina en bruto. El producto en bruto se disolvió en THF y agua (0,5 ml cada vez). Se añadió LOH.H2O (8,5 mg, 0,2 mmol); la reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc (2 ml)/agua (1 ml), y el pH se ajustó a ~5 con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con TfA al 0,1 %; Gradiente: una parada de 0 min al 8 % de B, 8-48 % de B durante 20 min, a continuación, parada de 4 min al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó por MS y señales UV) para dar el compuesto del título (11,9 mg, 43 % de rendimiento; pureza por LCMS = 100 %). LCMS, [M H]+ = 454,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 88,57 (s, 2H), 8,28 (s a, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,15 (s a, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,02-1,46 (m, 8H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CI50 de hLPA1 = 23 nM
Ejemplo 29: Ácido ((1S,3S)-3-((2-(5-(((4-etoxipirimidin-2-il)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000072_0002
A una solución a 0 °C del Ejemplo 28 (4,6 mg, 10 μmol) en THF (0,5 ml) se le añadió NaH (4 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,1 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min, a continuación se añadió Mel (7 μl; 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, a continuación se inactivó añadiendo una solución de LOH.H2O (2,1 mg, 0,050 mmol) en agua (0,5 ml). La reacción se agitó a TA durante 2 h, a continuación se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc (2 ml)/agua (1 ml) y se ajustó a pH ~5 con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con TfA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Gradiente: una parada de 0 min al 9% de B, 9-49% de B durante 20 min, a continuación, parada de 4 min al 100% de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó por señales UV) para dar el compuesto del título (2 mg, 29 % de rendimiento; pureza por LCMS = 100 %). LCMS, [M H]+ = 468,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,56 (s, 2H), 8,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,30 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,02-1,46 (m, 8H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CI50 de hLPA1 = 151 nM.
Ejemplo 30: Ácido trans-3-((6-(5-(([1,1'-bifenil]-3-iloxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000073_0001
Una mezcla del Intermedio 1 (5 mg, 0,011 mmol), y [1,1'-bifenil]-3-ol (3,9 mg, 0,023 mmol) se destilaron azeotrópicamente con tolueno ((3 x 0,5 ml), a continuación se recogió en CHCh (57 |jl) y se añadió Ag2CO3 (9,5 mg, 0,034 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 72 h. El análisis por LCMS indicó la formación de [M H]+ = 526,2. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa para eliminar las sales de plata; el filtrado se concentró al vacío. Al éter bifenílico en bruto anterior en THF (0,5 ml) se le añadieron MeOH (0,5 ml) y LiOH.H2O (9 mg, 0,22 mmol) en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h, a continuación, los productos volátiles orgánicos se eliminaron al vacío. El pH se ajustó con HCl ac. 1 N a ~5. La mezcla se extrajo con EtOAc (5 x 5 ml); los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por LC preparativa/(Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con NH4OAc ac. 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con NH4OAc ac. 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 25 min, después una parada de 5 min al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min) para dar el compuesto del título (0,3 mg, 5,5 % de rendimiento; pureza por LCMS = 98 %). LCMS, [M H]+ = 483,9. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 8,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (dc, J = 14,3, 7,4 Hz, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,99-1,42 (m, 8H); (el protón a con respecto al ácido no se observa debido a la supresión del agua). CI50 de hLPA1 = 104 nM.
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon mediante los procedimientos descritos previamente para la preparación de los Ejemplos especificados.
Figure imgf000073_0002
(continuación)
Figure imgf000074_0001
(continuación)
Figure imgf000075_0001
(continuación)
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0002
Ejemplo 43. Ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-isopropil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)cidohexano-1-carboxílico
Figure imgf000077_0001
43A. (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-Cloro-6-isopropil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000078_0001
Una mezcla del Intermedio 2 (15 mg, 0,04 mmol), 2,4-dicloro-6-isopropil-1,3,5-triazina (11 mg, 0,06 mmol) e iPr2NEt (0,03 ml, 0,16 mmol) en THF (0,7 ml) se agitó a TA durante 120 min, a continuación se usó para la siguiente etapa. LCMS, [M H]+ = 543,3.
43B. (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-Isopropil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000078_0002
Se añadió Pd al 10 %/C (11 mg, 0,01 mmol) a una solución de 43A (21 mg, 0,04 mmol) en THF (5 ml) en una atmósfera de Ar a TA. El Ar se reemplazó por H2, y la reacción se agitó en 1 atm de H2 durante una noche, después de eliminar el catalizador por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto residual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS, [M H]+ = 509,3.
Ejemplo 43
A una solución de 43B (20 mg, 0,04 mmol) en THF (0,8 ml)/MeOH (0,4 ml)/H2O (0,4 ml) se le añadió UOH.H2O (8 mg, 0,20 mmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante una noche, a continuación se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (5 ml), y el pH se ajustó con HCl ac. 1 N a ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con TfA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Gradiente: una parada de 0 min al 13% de B, 13-53% de B durante 20 min, a continuación, parada de 4 min al 100% de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se desencadenó por MS y señales UV) para dar el compuesto del título (9,1 mg, 39 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LCMS, [M+H]+ = 467,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,61-8,36 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 5,11-4,99 (m, 2H), 4,79 (s a, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,79-2,61 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,05-1,43 (m, 8H), 1,22-1,03 (m, 6H). CI50 de hLPA1 = 28 nM.
Otras características de la invención serán evidentes en el transcurso de las descripciones anteriores de las realizaciones de ejemplo que se dan para ilustrar la invención y no se pretende que limiten la misma. La presente invención se puede realizar en otras formas específicas. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000079_0001
o un estereoisómero, un tautómero o sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:
X1, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente CR6 o N; con la condición de que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 sean N;
Q2 es N o NR5b;
uno de Q1 y Q3 es CR5a y el otro es N o NR5b;
el círculo de líneas discontinuas representa enlaces opcionales que forman un anillo aromático;
L es un enlace covalente o metileno;
Z es NR8 u O;
el anillo Y es fenilo o un resto de azina, en donde el término "azina" se refiere a un heterociclo aromático de 6 miembros en donde los miembros del anillo se seleccionan de CH y 1 a 4 átomos de nitrógeno;
R1 es (-CH2)aR9;
a es un número entero de 0 o 1;
cada R2 es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi;
n es un número entero de 0, 1 o 2;
R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, alquilo C1-6, alquilo C1.6 deuterado, heteroalquilo C1.6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde los alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno sustituidos independientemente por de 0 a 5 Rd;
Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquilo C1-6 deuterado, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o, como alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc; o, como alternativa, uno o dos Rd en el alquilo, el heteroalquilo, el arilo, el heteroarilo, el carbociclilo o el heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado;
cada R4 es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi; o R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto de anillo monocíclico o bicíclico;
m es un número entero de 0, 1 o 2;
R5a y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo Ci-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R5b es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R8 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R9 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b,
Figure imgf000080_0001
Re es alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-10; y
R11a y R11b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
Figure imgf000080_0002
el resto es
Figure imgf000080_0003
Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente N o CH con la condición de que al menos uno de Y1, Y2, Y3 u Y4 sea CH;
y/o en donde
Figure imgf000080_0004
el resto es
Figure imgf000081_0001
y/o en donde:
R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -SRa, -NRcRc, alquilo C1-6, heteroalquilo Ci-6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde los alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno sustituidos independientemente por de 0 a 5 Rd, Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o, como alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros; y
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa y -NRcRc; o, como alternativa, uno o dos Rd en el alquilo, el heteroalquilo, el arilo, el heteroarilo, el carbociclilo o el heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado.
3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que se representa por las Fórmulas (IIa) o (Ilb):
Figure imgf000081_0002
Y1, Y2 e Y3 son cada uno independientemente N o CH;
R7a es hidrógeno;
f es un número entero de 0 o 1;
R5a y R5b son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; y
R1, R2, n, R3, R4, m, X1, X2, X3, X4 y Z son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde X1 es CR6, donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; y/o en donde X3 es N;
y/o en donde:
Figure imgf000082_0001
el resto se selecciona de
Figure imgf000082_0002
cada R6a es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; y
d es un número entero de 0, 1 o 2;
y/o en donde R8 es hidrógeno o metilo;
y/o en donde R1 es CO2H.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se representa por las Fórmulas (Illa) o (lllb):
Figure imgf000082_0003
Y1, Y2 e Y3 son cada uno independientemente N o CH;
Z es O o NH;
R2a es hidrógeno, cloro, flúor o alquilo C1-4; y
R1, R3, R4, m, X1, X2, X3 y X4 son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde
Figure imgf000083_0001
el resto se selecciona de
Figure imgf000083_0002
y/o en donde R1 es CO2H;
y/o en donde:
X1 es CR5;
X2 es N o CH;
X3 es N; y
X4 es N o CH; y
R5 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o alcoxi.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en donde:
Figure imgf000083_0003
el resto es
Figure imgf000083_0004
y
R6a es hidrógeno, metilo o etilo.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde:
Figure imgf000084_0001
el resto es
Figure imgf000084_0002
y
m es 0 o 1.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde:
Figure imgf000084_0003
el resto es
Figure imgf000084_0004
y
m es 0 o 1.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde:
R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -SRa, -NRcRc, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde los alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno sustituidos independientemente por de 0 a 5 Rd,
Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o, como alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa y -NRcRc; o, como alternativa, uno o dos Rd en el alquilo, el heteroalquilo, el arilo, el heteroarilo, el carbociclilo o el heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado,
m es 0, 1 o 2; y
cada R4 es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde:
R3 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, (un heteroarilo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de N, O y S), alcoxi, alcoxialquilo, -O-cicloalquilo, -O-fenilo, -O-bencilo y -NH-alquilo; y cada uno de los alquilo, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo y heteroarilo, por sí mismo o como parte de otro grupo, está sustituido independientemente por de 0 a 3 Rd; y
cada Rd es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o alcoxi C1-6.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de uno cualquiera de:
ácido trans-3-((6-(1-metil-5-(((4-fenilpirimidin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-isopropoxipirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-etoxipirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metil-pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((4-fenilpirimidin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexanocarboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((4-metil-6-(piridin-2-il)pirimidin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexanocarboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-metoxi-pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-ciclopropoxi-pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-(2,2-difluoro-propoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((4-metil-2-(1-metil-5-(((4-fenoxipirimidin-2-il)amino)-metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-isopropilpirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metil-pirimidin-5-il)oxi)ciclohexanocarboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-(ferc-butil) pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexanocarboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-ciclopropil-pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((4-metil-2-(1-metil-5-(((4-fenilo pirimidin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexanocarboxílico,
ácido (1S,3)-3-((2-(5-(((4-(2-fluoro-fenil)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexanocarboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-ciclopentil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexanocarboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((4-metil-2-(1-metil-5-(((4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((4-metil-2-(1-metil-5-(((4-(piridin-2-il)pirimidin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-((4-isopropoxipirimidin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metil-pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((4-metil-2-(1-metil-5-((4-propilpirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi) ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((4-metil-2-(1-metil-5-((4-propoxipirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi) ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-etoxipirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-etilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-ciclopropoxipirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-etilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((4-etil-2-(1-metil-5-(((4-propoxipirimidin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi) ciclohexano-1 -carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((4-etil-2-(5-(((4-metoxipirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)cidohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((4-etil-2-(5-(((4-(3-fluoropropoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)cidohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-(2,2-difluoro-propoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-etil-pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((4-etil-2-(5-(((4-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-etoxipirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido ((1S,3S)-3-((2-(5-(((4-etoxipirimidin-2-il)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido trans-3-((6-(5-(([1,1'-bifenil]-3-iloxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico, ácido (lS,3S)-3-((2-(5-(((4-(3,3-difluorociclobutoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (lS,3S)-3-((2-(5-(((2-(3,3-difluorociclobutoxi)pirimidin-4-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-(2-fluoropropoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-etilpirimidin-2-il)amino)metil)-1-metiMH-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-(3-metoxipropoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((5-fluoro-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-(etilamino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((4-metil-2-(1-metil-5-(((4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-(2,2-difluoroetoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-(3-fluoropropoxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
ácido (1S,3S)-3-{[6-(S-{[6-(3-fluorofenil)piridin-2-il]amino}-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}cidohexano-1-carboxílico, o
ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((4-isopropil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexano-1-carboxílico,
o un estereoisómero, un tautómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un estereoisómero, un tautómero o sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos; y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un estereoisómero, un tautómero o sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en terapia.
15. Un compuesto o un estereoisómero, un tautómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición farmacéutica según la reivindicación 13,
(A) para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección asociados a la desregulación del receptor 1 del ácido lisofosfatídico (LPA1), en donde la enfermedad, el trastorno o la afección se seleccionan de:
(I) fibrosis patológica, preferentemente, en donde la fibrosis patológica es fibrosis pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular o pancreática; rechazo al trasplante; cáncer, preferentemente, en donde el cáncer es de vejiga, sangre, hueso, cerebro, mama, sistema nervioso central, cuello del útero, colon, endometrio, esófago, vesícula biliar, genitales, aparato genitourinario, cabeza, riñón, laringe, hígado, pulmón, tejido muscular, cuello, mucosa oral o nasal, ovario, páncreas, próstata, piel, bazo, intestino delgado, intestino grueso, estómago, testículo o tiroides; osteoporosis; o trastornos inflamatorios; o
(II) en donde la enfermedad, el trastorno o la afección son fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), nefropatía crónica, nefropatía diabética y esclerosis sistémica; o
(B) para su uso en el tratamiento de fibrosis en un mamífero que lo necesita, preferentemente, en donde la fibrosis es fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), nefropatía crónica, nefropatía diabética y esclerosis sistémica; o
(C) para su uso en el tratamiento de fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis renal, lesión renal aguda, nefropatía crónica, fibrosis hepática (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis cutánea, fibrosis del intestino, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer de intestino, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, dolor por cáncer, metástasis tumoral, rechazo de trasplante de órgano, esclerodermia, fibrosis ocular, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, enfermedad vascular por colágeno, ateroesclerosis, fenómeno de Raynaud o dolor neuropático en un mamífero que lo necesita.
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