JP2023505419A - 含窒素ヘテロ環式オートタキシン阻害薬及びそれを含有する組成物並びにその使用 - Google Patents

含窒素ヘテロ環式オートタキシン阻害薬及びそれを含有する組成物並びにその使用 Download PDF

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ヨンホン リ、
ピンミン タン、
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チェン ジャン、
ジア ニ、
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Abstract

式（Ｉ）TIFF2023505419000312.tif24161に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化化合物、薬学的に許容可能な塩若しくは共晶混合物或いはそれを含有する医薬組成物及びオートタキシンが介在する疾患を治療／予防するための薬物の調製におけるその使用が開示される。式（Ｉ）の各基は、本説明で定義されるとおりである。

Description

本発明は、含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶或いはそれを含有する医薬組成物及びオートタキシンが介在する疾患を治療／予防するための薬物の調製におけるその使用に関する。
オートタキシン（ＡＴＸ）は、腹水及び血漿中のリゾホスファチジン酸が増加する原因となる酵素であり、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）から、生物学的に活性なシグナル伝達分子としてのリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）への変換に重要な分泌酵素である。オートタキシン（ＡＴＸ）は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２又はリゾホスホリパーゼＤとも称される分泌型酵素であり、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）から、生物学的に活性なシグナル伝達分子としてのリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）への変換に重要である。ＡＴＸは、線維化、関節炎、神経変性、神経因性疼痛及び癌を含めた病的状態を引き起こす一因となる。
ＬＰＡは、各種細胞の遊走、増殖及び生存に影響を与える生理学的に活性な脂質である。血漿中のＬＰＡレベルは、ＡＴＸの活性に高度に関連するため、ＡＴＸは、細胞外ＬＰＡの重要な供給源であると考えられている。病的状態では、ＡＴＸを阻害すると、ＬＰＡレベルが低下することが示されている。プロトタイプＡＴＸ阻害薬による初期実験では、かかる化合物は、マウス血漿中のＬＰＡ合成活性を阻害可能であることが示されている。実施された初期研究により、ＬＰＡは、平滑筋細胞収縮、血小板活性化、細胞増殖、走化性等を含めた幅広い細胞応答を引き出し得ることが実証されている。ＬＰＡは、その効果を幾つかのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）へのシグナル伝達によって媒介する。第１のメンバーは、当初、Ｅｄｇ（内皮細胞分化遺伝子）受容体又は脳室帯遺伝子－１と称されたが、現在ではＬＰＡ受容体と呼ばれている。現在、プロトタイプのグループは、ＬＰＡ１／Ｅｄｇ－２、ＶＺＧ－１、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ－４及びＬＰＡ３／Ｅｄｇ－７からなる。最近になって、３つの追加のＬＰＡ受容体、ＬＰＡ４／ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２及びＬＰＡ６／ｐ２ｙ５が、プロトタイプのＬＰＡ１－３受容体よりもヌクレオチド選択的プリン受容体に一層密接に関連していると記載されている。ＡＴＸ－ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、神経系機能、血管発生、心血管生理、生殖、免疫系機能、慢性炎症、腫瘍転移及び進行、臓器線維化並びに肥満及び／又は糖尿病などの他の代謝疾患を含めた広範囲の生理学的及び病態生理学的機能に関与する。
従って、ＡＴＸ活性の増加及び／又はＬＰＡレベルの増加、ＬＰＡ受容体発現の変化及びＬＰＡに対する応答の変化は、ＡＴＸ／ＬＰＡ軸に関連する幾つもの異なる病態生理学的状態の惹起、進行及び／又は転帰に寄与し得る。
本発明の第１の技術的解決法として、本発明は、初めに、ＡＴＸに対する阻害活性を有する、式（Ｉ）
Figure 2023505419000002
 （式中、Ｍ１は、
Figure 2023505419000003
 であり；
Ｌ１は、結合、－（ＣＲ１Ｒ２）ａ－（ＮＲ７）ｂ－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－（ＮＲ８）ｄ－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－又は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－Ｃ＝ＣＲ７－であり；
Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクレンであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｘであり、及びＲｘは、Ｈ又はシアノであり；
Ｒ１～Ｒ６の各々は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
代わりに、同じ炭素原子上のＲ１及びＲ２、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４又は同じ炭素原子上のＲ５及びＲ６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し、炭素環式環は、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択される１～４個の置換基で任意選択により置換されており；
ａ、ｃ及びｅは、独立に、０～５の整数から選択され、且つｂ及びｄは、独立に、０又は１であり；
Ａは、Ｃ３～６シクロアルキレン、
Figure 2023505419000004
 、Ｃ２～４アルキニレン、－ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ’－、－ＲａＮＲａ’Ｃ（Ｏ）－、－ＲａＮＲａ’－、－ＲａＣ（Ｏ）－、－Ｒａ（ＣＲａ’Ｒａ’’）ｎ－又は結合であり；
Ｒａは、
Figure 2023505419000005
 であり；
Ｒａ’及びＲａ’’は、独立に、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
ｎは、１～２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は、独立に、Ｎ又はＣＲＡ１であり、且つ両方とも同時にＣＲＡ１であることはなく、及びＸ３は、Ｓ、Ｏ又はＮＲＡ１であり；
Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は、独立に、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｓ、Ｏ又はＣＲＡ１であり、且つ全て同時にＣＲＡ１であることはなく；
各ＲＡ１は、独立に、Ｈ、シアノ、－ＲＡ、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキルＲＡ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ又は－ＯＲＡであり；
ＲＡは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びヘテロシクリルは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル又はシアノから選択される１～６個の基で任意選択により更に置換されており；
Ｂは、
Figure 2023505419000006
 であり；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＢ３であり；
Ｃｙは、構造：
Figure 2023505419000007
 を有し、ここで、
Figure 2023505419000008
 は、単結合又は二重結合を表し、Ｚ１は、Ｃ又はＮであり、環Ｅは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロサイクルであり、及び環Ｄは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する６員環であり；５員ヘテロサイクル及び６員環は、独立に且つ任意選択により、１～３個のＲＢ２で置換されており；
ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
代わりに、Ａ上の基ＲＡ１及びＢ上の基ＲＢ１は、それらが結合される原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～１０員ヘテロサイクルを形成し；
ｆは、０～３の整数であり；
Ｌ２は、－Ｏ－、－ＮＲ９－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－、－ＮＲ９－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－又は結合であり、ここで、ｇは、１～３の整数であり；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；代わりに、同じ炭素原子上のＲ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し；
Ｍ２は、
Figure 2023505419000009
 であり；
Ｚ２及びＺ３は、ＣＲＭ又はＮであり、及びＺ４は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＭ１であり；
各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、－ＳＲｍ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ’、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ’、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲＭ１、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又はハロゲンであり、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ及びＣ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｍは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びハロＣ１～４アルキルであり；
Ｒｍ’は、Ｃ１～４アルキル及びハロＣ１～４アルキルであり；
ＲＭ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルコキシアルキルであり；
ＲＭ２は、ハロＣ１～４アルコキシであり；
各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はハロＣ１～４アルキルであり；
ｈは、０～３の整数であり；
ｉは、０、１又は２であり；
但し、Ｍ１が、
Figure 2023505419000010
 であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
Figure 2023505419000011
 であり、Ｂが、
Figure 2023505419000012
 であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
Figure 2023505419000013
 であるとき、ＲＢ１及びＲＢ２は、両方とも同時にＨであることはなく；
Ｍ１が、
Figure 2023505419000014
 であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
Figure 2023505419000015
 であり、Ｂが、
Figure 2023505419000016
 であり、及びＬ２が－ＮＨ－ＣＨ２－であるとき、Ｍ２は、
Figure 2023505419000017
 ではなく；
Ｍ１が、
Figure 2023505419000018
 であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
Figure 2023505419000019
 であり、Ｂが、
Figure 2023505419000020
 であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
Figure 2023505419000021
 であるとき、Ａの少なくとも１つの置換基ＲＡ１は、シアノ、ハロゲン、Ｃ３～４シクロアルキルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、シクロプロピルメチル、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、
Figure 2023505419000022
 から選択され；及び
Ｍ１が、
Figure 2023505419000023
 であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
Figure 2023505419000024
 であり、Ｂが、
Figure 2023505419000025
 であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
Figure 2023505419000026
 であるとき、ＲＡ１は、メチル、エチル又はシクロプロピルではない）
の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶を提供する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶であり、
式中、Ｍ１は、
Figure 2023505419000027
 であり、
Ｌ１は、－（ＣＲ１Ｒ２）ａ－（ＮＲ７）ｂ－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－（ＮＲ８）ｄ－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－又は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－Ｃ＝ＣＲ７－であり；
Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクレンであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｘであり、及びＲｘは、Ｈ又はシアノであり；
Ｒ１～Ｒ６の各々は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
代わりに、同じ炭素原子上のＲ１及びＲ２、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４又は同じ炭素原子上のＲ５及びＲ６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し、炭素環式環は、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択される１～４個の置換基で任意選択により置換されており；
ａ、ｃ及びｅは、独立に、０～５の整数から選択され、且つｂ及びｄは、独立に、０又は１であり；
Ａは、Ｃ３～６シクロアルキレン、
Figure 2023505419000028
 、Ｃ２～４アルキニレン又は結合であり；
ｎは、１～２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は、独立に、Ｎ又はＣＲＡ１であり、且つ両方とも同時にＣＲＡ１であることはなく、及びＸ３は、Ｓ、Ｏ又はＮＲＡ１であり；
各ＲＡ１は、独立に、Ｈ、シアノ、－ＲＡ、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキルＲＡ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ又は－ＯＲＡであり；
ＲＡは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル又はシアノから選択される１～６個の基で任意選択により更に置換されており；
Ｂは、
Figure 2023505419000029
 であり；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＢ３であり；
Ｃｙは、構造：
Figure 2023505419000030
 を有し、ここで、
Figure 2023505419000031
 は、単結合又は二重結合を表し、Ｚ１は、Ｃ又はＮであり、環Ｅは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロサイクルであり、及び環Ｄは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する６員環であり；５員ヘテロサイクル及び６員環は、独立に且つ任意選択により、１～３個のＲＢ２で置換されており；
ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
代わりに、Ａ上の基ＲＡ１及びＢ上の基ＲＢ１は、それらが結合される原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～１０員ヘテロサイクルを形成し；
ｆは、０～３の整数であり；
Ｌ２は、－Ｏ－、－ＮＲ９－、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－又は結合であり、ここで、ｇは、１～３の整数であり；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；代わりに、同じ炭素原子上のＲ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し；
Ｍ２は、
Figure 2023505419000032
 であり；
Ｚ２及びＺ３は、ＣＲＭ又はＮであり、及びＺ４は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＭ１であり；
各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル又はハロゲンであり、アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン及びシアノから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
ＲＭ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
ｈは、０～３の整数であり；
但し、Ｍ１が、
Figure 2023505419000033
 であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
Figure 2023505419000034
 であり、Ｂが、
Figure 2023505419000035
 であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
Figure 2023505419000036
 であるとき、ＲＢ１及びＲＢ２は、両方とも同時にＨであることはなく；
Ｍ１が、
Figure 2023505419000037
 であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
Figure 2023505419000038
 であり、Ｂが、
Figure 2023505419000039
 であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
Figure 2023505419000040
 であるとき、Ａの置換基ＲＡ１の少なくとも１つは、シアノ、ハロゲン、Ｃ３～４シクロアルキルオキシ、シクロプロピルメトキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、シクロプロピルメチル、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、
Figure 2023505419000041
 から選択され；及び
Ｍ１が、
Figure 2023505419000042
 であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
Figure 2023505419000043
 であり、Ｂが、
Figure 2023505419000044
 であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
Figure 2023505419000045
 であるとき、ＲＡ１は、メチル、エチル又はシクロプロピルではない。
本発明の第２の技術的解決法として、式（Ｉ）の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、
ａ、ｃ及びｅは、独立に、０～３の整数から選択され、且つｂ及びｄは、独立に、０又は１であり；
Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－又はＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクレンであり、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｘであり、及びＲｘは、シアノであり；
Ｒ１～Ｒ６の各々は、独立に、Ｈ、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから選択され、Ｒ７及びＲ８は、独立に、Ｈ又はＣ１～４アルキルから選択され；
代わりに、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４又は同じ炭素原子上のＲ５及びＲ６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～４員炭素環式環を形成し、炭素環式環は、ハロゲン及びＣ１～２アルキルから選択される１～２個の置換基で任意選択により置換されており；
Ａは、Ｃ３～６シクロアルキレン、
Figure 2023505419000046
 、Ｃ２～４アルキニレン又は結合であり；
ＲＡは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリルであり、アルキル及びヘテロシクリルは、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～２アルキル、－ＯＣ１～２アルキル又はシアノから選択される１～５個の基で任意選択により更に置換されており、及び
他の基は、上述の第１の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第３の技術的解決法として、式（Ｉ）の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、
Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ）ｄ－ＣＲ３Ｒ４－であり、ｄは、０又は１であり、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は、ハロゲンであるか、又はＲ３及びＲ４並びにそれらが結合される炭素原子は、３～４員炭素環式環を形成するか；又は
Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｓ）－ＣＲ３Ｒ４－であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択されるか；又は
Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）－ＣＲ３Ｒ４－であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択されるか；又は
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲ３Ｒ４－Ｃ＝ＣＲ７－であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択され、及びＲ７は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであるか；又は
Ｌ１は、－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－であり、ここで、Ｗは、Ｎ又はＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクレンであり、及びｃは、０～３の整数であり、及び
他の基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第４の技術的解決法として、式（Ｉ）の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、この化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2023505419000047
 のより具体的な構造を有し、及び他の基は、上述の第３の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第５の技術的解決法として、式（Ｉ）の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、Ｌ１が－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－であり、Ｗが、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクレンであり、及びｃが０～３の整数であるとき、５員ヘテロシクレンは、
Figure 2023505419000048
 であり、及び他の基は、上述の第３の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第６の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、
Ｍ１は、
Figure 2023505419000049
 であり、及び他の基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第７の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、Ｍ１は、
Figure 2023505419000050
 であり、Ａは、
Figure 2023505419000051
 であり、Ｂは、
Figure 2023505419000052
 であり、Ｌ２は、－ＮＨ－であり、及びＭ２は、
Figure 2023505419000053
 であるか；又はＭ１は、
Figure 2023505419000054
 であり、Ａは、
Figure 2023505419000055
 であり、Ｂは、
Figure 2023505419000056
 であり、Ｌ２は、－ＮＨ－であり、及びＭ２は、
Figure 2023505419000057
 であり、及び他の基は、上述の第６の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第８の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－Ｏ－又は－ＣＲ１０Ｒ１１－であり、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも一方は、ハロゲン又はＣ１～４アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～４員炭素環式環を形成し、及び他の基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第９の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、この化合物は、式（ＩＩＩ）
Figure 2023505419000058
 のより具体的な構造を有し、及び他の基は、上述の第８の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第１０の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、
Ａは、Ｃ３～６シクロアルキレン、Ｃ２～４アルキニレン、
Figure 2023505419000059
 、－ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ’－又は
Figure 2023505419000060
 であり、Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＡ１であり、Ｘ３は、Ｓ、Ｏ又はＮＲＡ１であり、各ＲＡ１は、独立に、Ｈ、シアノ、－ＲＡ、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキルＲＡ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ又は－ＯＲＡであり、Ｒａは、
Figure 2023505419000061
 であり、Ｒａ’は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、及び他の基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりであるか；又は
Ａは、
Figure 2023505419000062
 であり、ｎは、０ではなく、少なくとも１つのＲＡ１は、シアノ、ハロゲン、Ｃ３～４シクロアルキルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ハロＣ１～４アルコキシ、シクロプロピルメチル、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、
Figure 2023505419000063
 から選択され、及び他の基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第１１の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、この化合物は、式（ＩＶ）
Figure 2023505419000064
 のより具体的な構造を有し、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－であり、及び他の基の定義は、上述の第１０の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第１２の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、
Ｂは、
Figure 2023505419000065
 であり、ここで、ＲＢ１及びＲＢ２の少なくとも一方は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ及びＣ３～６シクロアルキルから選択されるか、又はＡ上の基ＲＡ１及びＢ上の基ＲＢ１は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＯ原子を含有する６～８員ヘテロサイクルを形成し、及び他の基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりであるか；又は
Ｂは、
Figure 2023505419000066
 であり、ここで、ＲＢ２は、ハロゲン又はシアノであり、ｆは、１、２又は３であり、及び他の基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりであるか；又は
Ｂは、
Figure 2023505419000067
 であり、ここで、他の基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第１３の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、この化合物は、式（Ｖ）
Figure 2023505419000068
 （式中、Ｂは、
Figure 2023505419000069
 であり、ＲＢ１及びＲＢ２の少なくとも一方は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ又はＣ３～６シクロアルキルから選択され、及び他の基は、上述の第１２の技術的解決法に定義されるとおりであるか；又は
Ｂは、
Figure 2023505419000070
 であり、ＲＢ２は、ハロゲン又はシアノであり、ｆは、１、２又は３であり、及び他の基は、上述の第１２の技術的解決法に定義されるとおりであるか；又は
Ｂは、
Figure 2023505419000071
 であり、及び他の基は、上述の第１２の技術的解決法に定義されるとおりである）
のより具体的な構造を有する。
本発明の第１４の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、この化合物は、式（ＶＩ）
Figure 2023505419000072
 （式中、Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－（ＮＲ８）ｄ－であり、ｃは、０～３の整数であり、ｄは、０又は１であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、独立に、Ｈ、Ｃ１～３アルキル又はハロゲンから選択され、且つＲ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し、炭素環式環は、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択される１～４個の置換基で任意選択により置換されており；Ａは、
Figure 2023505419000073
 又は結合であり；
Ｃｙは、構造：
Figure 2023505419000074
 を有し、ここで、
Figure 2023505419000075
 は、単結合又は二重結合を表し、Ｚ１は、Ｃ又はＮであり、環Ｅは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロサイクルであり、環Ｄは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和６員環であり；５員ヘテロサイクル及び６員環は、独立に且つ任意選択により、１～３個のＲＢ２で置換されており；
各ＲＢ２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル及びハロＣ１～４アルキルから選択され；
Ｌ２は、－ＮＨ－又は結合であり、及び
他の基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりである）
のより具体的な構造を有する。
本発明の第１５の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、
Figure 2023505419000076
 は、以下の構造：
Figure 2023505419000077
 の１つから選択され、及び他の基は、上述の第１４の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第１６の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、
Ｍ２が、
Figure 2023505419000078
 であるとき、ｈは、０ではなく、及び少なくとも１つのＲＭは、ハロＣ１～４アルキル、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、アルキルは、ハロゲン又はシアノから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ又はＣ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されているか；又は代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；及び他の基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりであり；好ましくは、Ｍ２は、
Figure 2023505419000079
 であり、ここで、ＲＭは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、エチニル、フラン－３－イル、メチルアミノカルボニル、アゼチジン－１－イル、オキセタン－３－イル、３，３－ジフルオロ－アゼチジン－１－イル、アセトアミド、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、メチルチオ、４－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、２－オキソ－ピロリジン－１－イル、メチルスルホニル、メトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル又はトリフルオロメチルエチニルであり；より好ましくは、Ｍ２は、
Figure 2023505419000080
 であり；好ましくは、Ｍ２は、
Figure 2023505419000081
 であり、ここで、ＲＭは、Ｃ１～４アルキルであり、及びアルキルは、１～３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されており；好ましくはトリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり；
Ｍ２が、
Figure 2023505419000082
 であるとき、各置換基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第１７の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、この化合物は、式（ＶＩＩ）
Figure 2023505419000083
 のより具体的な構造を有し、及びＭ２は、上述の第１６の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第１８の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、
式中、Ｍ１は、
Figure 2023505419000084
 であり；
Ｌ１は、－（ＣＲ１Ｒ２）ａ－（ＮＲ７）ｂ－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－（ＮＲ８）ｄ－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－であり；
Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－であり、及びＸは、Ｏ又はＳであり；
ａ及びｂは、０であり、ｃは、１又は２であり、且つｄ及びｅは、０であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから選択され、且つ両方とも同時にＨであることはなく；
Ａは、
Figure 2023505419000085
 であり；
Ｂは、
Figure 2023505419000086
 であり、ここで、ＲＢ１及びＲＢ２の両方は、Ｈであり；
Ｌ２は、－ＮＲ９－であり、及びＲ９は、Ｈであり；
Ｍ２は、
Figure 2023505419000087
 であり、ここで、Ｚ２及びＺ３は、ＣＲＭであり、及びＺ４は、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はハロＣ１～４アルキルであり；
ｈは、０、１又は２であり；
各ＲＭは、独立に、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、アルキルは、１～３個のハロゲンで任意選択により置換されており；及び
他の基は、上述の第１又は第２の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第１９の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、
式中、Ｍ１は、
Figure 2023505419000088
 であり；
Ｌ１は、結合又は－（ＣＲ１Ｒ２）ａ－（ＮＲ７）ｂ－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－（ＮＲ８）ｄ－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－であり；
Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｘであり、及びＲｘは、Ｈ又はシアノであり；
Ｒ１～Ｒ６の各々は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
代わりに、同じ炭素原子上のＲ１及びＲ２、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４又は同じ炭素原子上のＲ５及びＲ６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し、炭素環式環は、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択される１～４個の置換基で任意選択により置換されており；
ａ、ｃ及びｅは、独立に、０、１、２及び３から選択され、且つｂ及びｄは、独立に、０又は１であり；
Ａは、
Figure 2023505419000089
 、－ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ’－、－ＲａＮＲａ’Ｃ（Ｏ）－、－ＲａＮＲａ’－、－ＲａＣ（Ｏ）－又は－Ｒａ（ＣＲａ’Ｒａ’’）ｎ－であり；
Ｒａは、
Figure 2023505419000090
 であり；
Ｒａ’及びＲａ’’は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｘ１及びＸ２は、独立に、Ｎ、ＮＲＡ１又はＣＲＡ１であり、且つ両方とも同時にＣＲＡ１であることはなく；
Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は、独立に、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｓ、Ｏ又はＣＲＡ１であり、且つ全て同時にＣＲＡ１であることはなく；
各ＲＡ１は、独立に、Ｈ、シアノ、－ＲＡ、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキルＲＡ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ及び－ＯＲＡの置換基で置換されており；
ＲＡは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル又はシアノから選択される１～６個の基で任意選択により更に置換されており；
Ｂは、
Figure 2023505419000091
 であり；
ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
Ｌ２は、－Ｏ－、－ＮＲ９－、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－、－ＮＲ９－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－又は結合であり、ここで、ｇは、１～３の整数であり；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；代わりに、同じ炭素原子上のＲ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し；
Ｍ２は、
Figure 2023505419000092
 であり；
Ｚ２及びＺ３は、ＣＲＭ又はＮであり、及びＺ４は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＭ１であり；
各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＲｍ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ’、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ’、Ｃ２～６アルキニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又はハロゲンであり、アルキル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ及びＣ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
Ｒｍは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びハロＣ１～４アルキルであり、Ｒｍ’は、Ｃ１～４アルキル及びハロＣ１～４アルキルであり；
代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＭ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
ＲＭ２は、ハロＣ１～４アルコキシであり；
各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はハロＣ１～４アルキルであり；
ｈは、０～３の整数であり；
ｉは、０、１又は２であり；
但し、本化合物は、
Figure 2023505419000093
 ではない。
本発明の第２０の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、
式中、Ｌ１は、結合又は－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－であり；
Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－であり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択され；
代わりに、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し；
ｃは、０、１及び２から選択され；
Ａは、
Figure 2023505419000094
 、－ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ’－、－ＲａＮＲａ’Ｃ（Ｏ）－、－ＲａＣ（Ｏ）－又は－Ｒａ（ＣＲａ’Ｒａ’’）ｎ－であり；
Ｒａは、
Figure 2023505419000095
 であり；
Ｒａ’及びＲａ’’は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｘ１及びＸ２は、独立に、Ｎ、ＮＲＡ１又はＣＲＡ１であり、且つ両方とも同時にＣＲＡ１であることはなく；
Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は、独立に、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｓ、Ｏ又はＣＲＡ１であり、且つ全て同時にＣＲＡ１であることはなく；
各ＲＡ１は、独立に、Ｈであり；
Ｂは、
Figure 2023505419000096
 であり；
ＲＢ１及びＲＢ２の両方は、Ｈであり；
Ｌ２は、－ＮＲ９－又は－ＮＲ９－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－であり、ここで、ｇは、１～３の整数であり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈであり；
Ｍ２は、
Figure 2023505419000097
 であり；
Ｚ２及びＺ３は、ＣＲＭであり、及びＺ４は、Ｏ又はＳであり；
各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＲｍ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ’、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ’、Ｃ２～６アルキニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又はハロゲンであり、アルキル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ及びＣ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
Ｒｍは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、及びＲｍ’は、Ｃ１～４アルキルであり；
代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＭ２は、ハロＣ１～４アルコキシであり；
ｈは、０、１又は２であり；
ｉは、０、１又は２であり；及び
他の基は、上述の第１９の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第２１の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、
式中、Ｍ２は、
Figure 2023505419000098
 であり、
ｈは、１又は２であり、
ＲＭは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＲｍ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ’、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ’、Ｃ２～６アルキニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、アルキルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルコキシ又はハロＣ１～４アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ及びＣ１～２アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；及び
他の基は、上述の第２０の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第２２の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、
式中、Ｍ２は、
Figure 2023505419000099
 であり、及び他の基は、上述の第２０の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第２３の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、ｃは、１又は２であり、且つ同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し、及び他の基は、上述の第２０の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第２４の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、
Ｍ１は、
Figure 2023505419000100
 であり；
Ｌ１は、－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－又は－Ｗ－（ＮＲ８）ｄ－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－であり；
Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－であり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
代わりに、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４又は同じ炭素原子上のＲ５及びＲ６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し；
ｃ及びｅは、独立に、０又は１から選択され、及びｄは、１であり；
Ａは、
Figure 2023505419000101
 であり；
Ｘ１及びＸ２は、独立に、Ｎ又はＣＲＡ１であり、且つ両方とも同時にＣＲＡ１であることはなく；
ＲＡ１は、シアノ、Ｃ１～４アルキル、－ＲＡ又はハロゲンであり；
ＲＡは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル及びＣ１～４ハロアルコキシであり、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシは、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１～３個の基で任意選択により更に置換されており；
Ｂは、
Figure 2023505419000102
 であり；
ＲＢ１及びＲＢ２の両方は、Ｈであり；
Ｌ２は、－ＮＲ９－であり；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
Ｍ２は、
Figure 2023505419000103
 であり；
Ｚ２及びＺ３は、ＣＲＭ又はＮであり、及びＺ４は、Ｏ又はＳであり；
各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲＭ１又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン及びシアノから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、及びヘテロシクリルは、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＭ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルコキシアルキルであり；
各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルであり；
ｈは、０～３の整数であり；及び
ｉは、０、１又は２である。
本発明の第２５の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、
Ｍ２は、
Figure 2023505419000104
 であり；
Ｚ２は、ＣＲＭであり；
各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、－ＮＲＭ１又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、１～３個のハロゲン及びシアノで任意選択により置換されており；
代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＭ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
ｈは、１又は２であり；及び
他の基は、上述の第１７又は第２４の技術的解決法に定義されるとおりである。
本発明の第２６の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、式中、
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＲ３Ｒ４－であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから選択され；
Ａは、
Figure 2023505419000105
 であり；
Ｂは、
Figure 2023505419000106
 であり；
Ｌ２は、ＮＨであり；
Ｍ２は、
Figure 2023505419000107
 であり；
ｈは、１又は２であり；
各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ２～４アルキニルであり；アルキル又はアルキニルは、ハロゲン及びシアノから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；及び
Ｒ３、Ｒ４及びＲＭは、全て同時にＨであることはない。
本発明の第２７の技術的解決法として、式（Ｉ）に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶が提供され、この化合物は、以下の構造：
Figure 2023505419000108
Figure 2023505419000109
Figure 2023505419000110
Figure 2023505419000111
Figure 2023505419000112
Figure 2023505419000113
 の１つから選択される。
第２に、本発明は、薬学的に有効な量の、上述の実施形態のいずれか１つの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶と、薬学的に許容可能な補助剤及び／又は担体とを含む医薬組成物も提供する。
更に、本発明は、オートタキシンが介在する疾患を治療／予防するための薬物の調製における、上述の実施形態のいずれか１つの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶或いはそれを含有する組成物の使用；及び
オートタキシンが介在する疾患を治療又は予防するための、上述の実施形態のいずれか１つの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶又はそれを含有する組成物の使用も提供する。
上述の２つの項目の使用であり、ここで、オートタキシンが介在する疾患は、心血管病態、癌、代謝障害、腎病態、肝病態、炎症病態、神経系病態、呼吸器系病態、線維性疾患、眼病態、胆汁うっ滞並びに他の形態の慢性の痒み及び急性又は慢性臓器移植片拒絶反応から選択される。
好ましくは、炎症病態としては、限定はされないが、関節炎、アトピー性皮膚炎、関節炎及び喘息が挙げられる。
ＡＴＸに対する阻害活性を有する、式（Ｉ）
Figure 2023505419000114
 に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶であり、一部の実施形態において、Ｍ１は、
Figure 2023505419000115
 であり、及び一部の実施形態において、Ｍ１は、
Figure 2023505419000116
 であり；一部の実施形態において、Ｍ１は、
Figure 2023505419000117
 であり；
一部の実施形態において、Ｌ１は、結合、－（ＣＲ１Ｒ２）ａ－（ＮＲ７）ｂ－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－（ＮＲ８）ｄ－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－又は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－Ｃ＝ＣＲ７－であり；一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ）ｄ－ＣＲ３Ｒ４－であり；一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｓ）－ＣＲ３Ｒ４－であり；一部の実施形態において、Ｌ１は、Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）－ＣＲ３Ｒ４－であり；一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲ３Ｒ４－Ｃ＝ＣＲ７－であり；一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－であり；一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－又は－Ｗ－（ＮＲ８）ｄ－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－であり；一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ２－であり；一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨＦ－であり；一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）（Ｆ）－であり；一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ３Ｒ４）－であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、シクロプロピルなど、３～４員炭素環式環を一緒に形成し；一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＲ５Ｒ６）－であり、ここで、Ｒ５及びＲ６は、３～４員炭素環式環を一緒に形成し；
一部の実施形態において、Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクレンであり；一部の実施形態において、Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－又はＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクレンであり；一部の実施形態において、５員ヘテロシクレンは、
Figure 2023505419000118
 であり；
一部の実施形態において、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈ又はシアノであり；一部の実施形態において、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、シアノであり；一部の実施形態において、Ｘは、Ｏ又はＳであり；
一部の実施形態において、Ｒ１～Ｒ６の各々は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；一部の実施形態において、Ｒ１～Ｒ６の各々は、独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択され；
一部の実施形態において、同じ炭素原子上のＲ１及びＲ２、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４又は同じ炭素原子上のＲ５及びＲ６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し、炭素環式環は、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択される１～４個の置換基で任意選択により置換されており；一部の実施形態において、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４又は同じ炭素原子上のＲ５及びＲ６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～４員炭素環式環を形成し、炭素環式環は、ハロゲン又はＣ１～２アルキルから選択される１～２個の置換基で任意選択により置換されており；
一部の実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
一部の実施形態において、ａ、ｃ及びｅは、独立に、０～５の整数から選択され；一部の実施形態において、ａ、ｃ及びｅは、独立に、０～３の整数から選択され；一部の実施形態において、ａ、ｃ及びｅは、独立に、０又は１であり；
一部の実施形態において、ｂ及びｄは、独立に、０又は１であり；
一部の実施形態において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨＦ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）Ｆ－、
Figure 2023505419000119
 、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、
Figure 2023505419000120
 、－Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2023505419000121
 、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－
Figure 2023505419000122
 であり；
一部の実施形態において、Ａは、Ｃ３～６シクロアルキレン、
Figure 2023505419000123
 、Ｃ２～４アルキニレン、－ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ’－、－ＲａＮＲａ’Ｃ（Ｏ）－、－ＲａＮＲａ’－、－ＲａＣ（Ｏ）－、－Ｒａ（ＣＲａ’Ｒａ’’）ｎ－又は結合であり；一部の実施形態において、Ａは、Ｃ３～６シクロアルキレン、Ｃ２～４アルキニレン、
Figure 2023505419000124
 であり；一部の実施形態において、Ａは、
Figure 2023505419000125
 であり；Ｒａは、
Figure 2023505419000126
 であり；一部の実施形態において、Ｒａは、
Figure 2023505419000127
 であり；一部の実施形態において、Ａは、
Figure 2023505419000128
 であり；一部の実施形態において、Ａは、
Figure 2023505419000129
 であり；
Ｒａ’及びＲａ’’は、独立に、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
一部の実施形態において、ｎは、１～２の整数であり；
一部の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、独立に、Ｎ又はＣＲＡ１であり；一部の実施形態において、Ｘ１及びＸ２は、両方とも同時にＣＲＡ１であることはなく；一部の実施形態において、Ｘ３は、Ｓ、Ｏ又はＮＲＡ１であり；
一部の実施形態において、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は、独立に、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｓ、Ｏ又はＣＲＡ１であり、且つ全て同時にＣＲＡ１であることはなく；
一部の実施形態において、各ＲＡ１は、独立に、Ｈ、シアノ、－ＲＡ、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキルＲＡ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ又は－ＯＲＡであり；
一部の実施形態において、ＲＡは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びヘテロシクリルは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル又はシアノから選択される１～６個の基で任意選択により更に置換されており；一部の実施形態において、ＲＡは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル又はシアノから選択される１～６個の基で任意選択により更に置換されており；一部の実施形態において、ＲＡは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリルであり、アルキル及びヘテロシクリルは、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～２アルキル、－ＯＣ１～２アルキル又はシアノから選択される１～５個の基で任意選択により更に置換されており；一部の実施形態において、ＲＡは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル及びＣ１～４ハロアルコキシであり、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシは、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１～３個の基で任意選択により更に置換されており；
一部の実施形態において、Ａは、
Figure 2023505419000130
 、シクロプロピリデン、エチニレン、
Figure 2023505419000131
 であり；好ましい実施形態において、Ａは、
Figure 2023505419000132
 であり；
一部の実施形態において、Ｂは、
Figure 2023505419000133
 であり；一部の実施形態において、Ｂは、
Figure 2023505419000134
 であり、ここで、ＲＢ１及びＲＢ２の少なくとも一方は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ及びＣ３～６シクロアルキルから選択されるか、又はＡ上の基ＲＡ１及びＢ上の基ＲＢ１は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＯ原子を含有する６～８員ヘテロサイクルを形成し；一部の実施形態において、Ｂは、
Figure 2023505419000135
 であり、ここで、ＲＢ２は、ハロゲン又はシアノであり、及びｆは、０ではなく；一部の実施形態において、Ｂは、
Figure 2023505419000136
 であり；一部の実施形態において、Ｂは、
Figure 2023505419000137
 であり、ここで、ＲＢ１及びＲＢ２の両方は、Ｈであり；
一部の実施形態において、Ｙ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＢ３である。
一部の実施形態において、Ｃｙは、構造：
Figure 2023505419000138
 を有し、ここで、
Figure 2023505419000139
 は、単結合又は二重結合を表し、Ｚ１は、Ｃ又はＮであり、環Ｅは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロサイクルであり、及び環Ｄは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する６員環であり；５員ヘテロサイクル及び６員環は、独立に且つ任意選択により、１～３個のＲＢ２で置換されており；一部の実施形態において、Ｃｙは、以下の構造：
Figure 2023505419000140
 の１つから選択され；
一部の実施形態において、ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ、Ｃ３～６シクロアルキルから選択され、及びＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルから選択され；一部の実施形態において、Ａ上の基ＲＡ１及びＢ上の基ＲＢ１は、それらが結合される原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～１０員ヘテロサイクルを形成し；
一部の実施形態において、ｆは、０～３の整数であり；
一部の実施形態において、Ｂは、
Figure 2023505419000141
 であり；
一部の実施形態において、Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－ＮＲ９－、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－、－ＮＲ９－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－又は結合であり、ここで、ｇは、１～３の整数であり；
一部の実施形態において、Ｌ２は、－Ｏ－又は－ＣＲ１０Ｒ１１－であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも一方は、ハロゲン又はＣ１～４アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピルなど、３～４員炭素環式環を形成し；
一部の実施形態において、Ｌ２は、－ＮＲ９－であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
一部の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；代わりに、同じ炭素原子上のＲ１０及びＲ１１は、それらが結合される炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し；
一部の実施形態において、Ｌ２は、－ＮＨ－、－Ｏ－、
Figure 2023505419000142
 、－ＣＦ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
一部の実施形態において、Ｍ２は、
Figure 2023505419000143
 であり；一部の実施形態において、Ｍ２は、
Figure 2023505419000144
 であり；一部の実施形態において、Ｍ２は、
Figure 2023505419000145
 であり；及び一部の実施形態において、
Figure 2023505419000146
 である。一部の実施形態において、Ｚ２及びＺ３は、ＣＲＭ又はＮであり、及びＺ４は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＭ１であり；一部の実施形態において、Ｚ２は、ＣＲＭであり；
一部の実施形態において、各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、－ＳＲｍ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ’、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ’、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲＭ１、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又はハロゲンであり、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ及びＣ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；一部の実施形態において、各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルキニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、アルキルは、ハロゲンから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；一部の実施形態において、各ＲＭは、独立に、シアノ、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；更に、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～５員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する３～５員ヘテロシクリルを形成し；更に、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、４～５員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する４～５員ヘテロシクリルを形成し；更に、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロブタン又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｍは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルキルであり；
Ｒｍ’は、Ｃ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルキルであり；一部の実施形態において、Ｍ２は、
Figure 2023505419000147
 であり、ここで、ＲＭは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、エチニル、フラン－３－イル、メチルアミノカルボニル、アゼチジン－１－イル、オキセタン－３－イル、３，３－ジフルオロ－アゼチジン－１－イル、アセトアミド、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、メチルチオ、４－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、２－オキソ－ピロリジン－１－イル、メチルスルホニル、メトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル又はトリフルオロメチルエチニルであり；
一部の実施形態において、Ｍ２は、
Figure 2023505419000148
 であり、ここで、ＲＭは、Ｃ１～４アルキルであり、及びアルキルは、１～３個のハロゲン（好ましくはＦ）で置換されており；好ましくはトリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり；
一部の実施形態において、Ｍ２は、
Figure 2023505419000149
 であり；
一部の実施形態において、ＲＭ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルコキシアルキルであり；一部の実施形態において、ＲＭ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
一部の実施形態において、各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はハロＣ１～４アルキルであり；一部の実施形態において、各Ｒ１２は、独立に、Ｈであり；
一部の実施形態において、ｈは、０～３の整数であり；一部の実施形態において、ｈは、１又は２であり；
ｉは、０、１又は２であり；
但し、Ｍ１が、
Figure 2023505419000150
 であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
Figure 2023505419000151
 であり、Ｂが、
Figure 2023505419000152
 であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
Figure 2023505419000153
 であるとき、ＲＢ１及びＲＢ２は、両方とも同時にＨであることはなく；
Ｍ１が、
Figure 2023505419000154
 であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
Figure 2023505419000155
 であり、Ｂが、
Figure 2023505419000156
 であり、及びＬ２が－ＮＨ－ＣＨ２－であるとき、Ｍ２は、
Figure 2023505419000157
 ではなく；
Ｍ１が、
Figure 2023505419000158
 であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
Figure 2023505419000159
 であり、Ｂが、
Figure 2023505419000160
 であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
Figure 2023505419000161
 であるとき、Ａの置換基ＲＡ１の少なくとも１つは、シアノ、ハロゲン、Ｃ３～４シクロアルキルオキシ、シクロプロピルメトキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、シクロプロピルメチル、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、
Figure 2023505419000162
 から選択され；及び
Ｍ１が、
Figure 2023505419000163
 であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
Figure 2023505419000164
 であり、Ｂが、
Figure 2023505419000165
 であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
Figure 2023505419000166
 であるとき、ＲＡ１は、メチル、エチル又はシクロプロピルではない。
合成経路
特許文献の中国特許出願公開第１０９４７６６６４ Ａ号明細書は、あるクラスのＡＴＸ阻害薬の調製方法を紹介している。当業者は、この文献と公知の有機合成技法とを組み合わせることにより、本発明の化合物を調製し得る。本化合物の出発材料は、市販の化学物質及び（又は）化学文献に記載されている化合物である。「市販の化学物質」は、公式な商業的供給元から入手され、そうした供給業者としては、Ｔｉｔａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄｅｍｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｋｅｌｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｎａｎｊｉｎｇ ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、ＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．及びＪ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．及び他の企業が挙げられる。
この分野の参考図書及び専攻論文は、本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成について詳細に紹介するか又は参考のための調製方法を記載している論文を提供する。それらの参考図書及び専攻論文としては、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；“（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）のケミカル・アブストラクツ・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ）によって作成される公知の化学物質の索引から、具体的な同様の反応物を選択的に特定することができ、これらの索引は、ほとんどの公共及び大学図書館並びにオンラインで利用可能である。公知であるが、カタログ上で市販されていない化学物質は、任意選択により、特別注文の化学物質合成施設によって調製され、ここで、多くの標準的な化学物質供給施設（例えば、上記に挙げたもの）が特別注文の合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の調製及び選択に関する参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
用語
「ハロゲン」は、本明細書で使用されるとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はこれらの同位体を指す。
「ハロ」又は「ハロゲンで置換されている」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はこれらの同位体から選択される２個以上のハロゲンによる置換を指し、及びハロゲン置換基の数の上限は、置換基で置換することのできる水素の数の合計に等しい。特に限定することなく、ハロゲン置換基の数は、１～上限の任意の整数である。ハロゲン置換基の数が１より大きいとき、置換には、同一の又は異なるハロゲンが用いられ得る。
用語「アルキル」は、一価直鎖又は分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。特に指定されない限り、用語「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を含有するアルキル、好ましくは１～８個の炭素原子を含有するアルキル、より好ましくは１～６個の炭素原子を含有するアルキル及び更に好ましくは１～４個の炭素原子を含有するアルキルを指す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ネオブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル及びこれらの様々な分枝鎖異性体が挙げられる。
用語「アルキレン」は、二価直鎖又は分枝鎖飽和アルキルを指す。アルキレンの例としては、限定はされないが、メチレン、エチレン等が挙げられる。
「環」の定義には、炭素環式環及びヘテロサイクルが含まれる。特に指定されない限り、これは、通常、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員の単環式の環、好ましくは４～７員環、より好ましくは５員環又は６員環である。
用語「シクロアルキル」は、特に指定されない限り、一価飽和置換又は非置換炭素環式炭化水素基を指し、通常、３～１０個の炭素原子、好ましくは３～６個の炭素原子及び更に好ましくは３～４個の炭素原子を有する。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等が挙げられる。
用語「シクロアルキレン」は、二価飽和置換又は非置換シクロアルキルを指す。非限定的な例としては、
Figure 2023505419000167
 が挙げられる。
用語「炭素環式環」又は「カルボシクリル」は、置換又は非置換飽和又は不飽和炭素環式基を指し、３～１２個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子及び更に好ましくは３～６個の炭素原子を通常有する単環式炭素環式環、二環式架橋環、二環式縮合環、二環式スピロ環等が挙げられる。非限定的な例において、単環式炭素環式環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はフェニル等が挙げられ、二環式架橋環としては、
Figure 2023505419000168
 等が挙げられ、二環式縮合環としては、
Figure 2023505419000169
 等が挙げられ、及び二環式スピロ環としては、
Figure 2023505419000170
 等が挙げられる。
用語「ヘテロサイクル」又は「ヘテロシクリル」は、置換又は非置換飽和又は不飽和芳香環又は非芳香環を指し、特に限定されないとき、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、単環式ヘテロサイクル、二環式架橋ヘテロサイクル、二環式縮合ヘテロサイクル、二環式スピロヘテロサイクル等、好ましくは３～１２員ヘテロサイクル、より好ましくは４～１２員ヘテロサイクル及びより好ましくは４～１０員ヘテロサイクルが含まれる。ヘテロシクリル中の選択的に置換されているＮ及びＳは、様々な酸化状態に酸化され得る。ヘテロシクリルは、ヘテロ原子又は炭素原子につながり得る。非限定的な例としては、オキシラニル、アザシクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－ジオキサン、ピペラジニル、アザシクロヘプチル、ピリジル、フラニル、チエニル、ピラニル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピペリジル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－ジチアニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピリジル、ピロロピリジル、ベンゾジヒドロフラニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［５．２．０］ノニル、オキサ三環式［５．３．１．１］ドデシル、アザアダマンチル及びオキサスピロ［３．３］ヘプチル、
Figure 2023505419000171
 等が挙げられる。
用語「ヘテロシクレン」は、置換又は非置換飽和又は不飽和芳香族又は非芳香族二価ヘテロ環式基を指す。非限定的な例としては、
Figure 2023505419000172
 等が挙げられる。
用語「アルキニル」は、炭素－炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖一価不飽和炭化水素基を指す。特に指定されない限り、アルキニルは、２～６個の炭素原子、好ましくは２～４個の炭素原子を含有し、非限定的な例としては、エチニルが挙げられる。用語「アルキニレン」は、炭素－炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖二価不飽和炭化水素基を指す。
用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、－Ｏ－アルキルを指す。非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ等が挙げられる。
表現「任意選択の」又は「任意選択により」は、続いて記載される事象又は状況が必ずしも起こるわけではなく、その記載が、事象又は状況が起こる場合又は起こらない場合を含むことを指す。例えば、表現「Ｆで任意選択により置換されているアルキル」は、そのアルキルが必ずしもＦで置換されているわけではなく、その記載が、アルキルがＦで置換されている場合及びアルキルがＦで置換されていない場合を含むことを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」は、遊離酸又は遊離塩基の生物学的有効性及び特性を維持している本発明の化合物の塩であって、遊離酸を非毒性の無機塩基又は有機塩基と反応させること、遊離塩基を非毒性の無機酸又は有機酸と反応させることによって入手される塩を指す。
用語「重水素化形態」は、１個以上の水素原子が、対応する数の重水素原子で置換されている化合物を指す。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される１つ以上の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶と、生理学的／薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む他の成分との混合物を指す。
用語「担体」は、生物に深刻な刺激作用を引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性及び特性を消失させず、薬物が人体に入る方法及び体内での薬物の分布を変更し得、薬物の放出速度を制御し、且つ標的とする臓器に薬物を送達するシステムを指し、非限定的な例としては、マイクロカプセル及びマイクロスフェア、ナノ粒子、リポソーム等が挙げられる。
用語「賦形剤」は、それ自体、治療用薬剤ではないが、医薬組成物に添加してその取り扱い易さ若しくは貯蔵特性を改善するか、又は化合物若しくは医薬組成物を投与のための単位剤形に形成することを可能にするか若しくは容易にするための希釈剤、補助剤、結合剤及び／又は媒体として使用される賦形剤を指す。当業者に公知であろうとおり、薬学的に許容可能な賦形剤は、種々の機能を提供することができ、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色料、着香料及び甘味料として記載され得る。薬学的に許容可能な賦形剤の例としては、限定はされないが、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムなどのクロスカルメロースなど；（４）トラガカント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐薬ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール類；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エタノール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル類、ポリカーボネート類及び／又はポリ無水物；及び（２２）医薬製剤に利用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。
用語「立体異性体」は、シス－トランス異性体、エナンチオマー及び配座異性体を含め、分子において空間的に異なる構成の原子によって作り出される異性体を指す。
本発明の化合物には、その互変異性体も含まれ、例えば、本発明において、ピリミジン環がＯＨで置換されている左辺の化合物が記載されるとき、右辺の互変異性体化合物も含まれる。
Figure 2023505419000173
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物又はその塩を、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論的又は非化学量論的溶媒と組み合わせることによって形成される物質を指す。溶媒が水であるとき、その溶媒和物は、水和物である。
「共結晶」は、水素結合又は他の非共有結合の作用下で医薬品有効成分（ＡＰＩ）と共結晶形成剤（ＣＣＦ）とを組み合わせることによって形成される結晶を指す。純粋な状態のＡＰＩ及びＣＣＦは、両方とも室温で固体であり、様々な成分間に一定の化学量論比がある。共結晶は、多成分結晶であり、これには、２つの中性固体間で形成される二成分共結晶及び中性固体と塩又は溶媒和物との間で形成される多元共結晶が含まれる。
本発明の内容を以下に例によって詳細に記載する。これらの例において、具体的な条件を特定しない実験方法は、従来の条件下で実施される。挙げられる例は、本発明の内容をよりよく例示することを意図しているが、これは、本発明の内容が、挙げられる例にのみ限定されるものと理解されてはならない。上述した本発明の内容に基づいて当業者が実施形態に対して行う本質的でない改良及び調整は、依然として本発明の保護範囲に入るものとする。
本発明では、以下の略語を使用する。
Figure 2023505419000174
検出方法
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）単位で与えられる。ＮＭＲは、（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００及びＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００）ＮＭＲ機器で測定され、ここで、決定のための溶媒は、重水素化形態のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化形態のクロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化形態のメタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、及び内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり；ＭＳは、（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＥＳＩ）及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＡＰＣＩ））で測定され；ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフィー（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３．５μＭ）で測定され；薄層クロマトグラフィーシリカプレートには、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４又はＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートが使用され、及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のためのシリカゲルプレートは、０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍの規格のものであり、この規格は、薄層クロマトグラフィーによる産物の分離及び精製時、０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーには、概して、担体として２００～３００メッシュシリカゲルのＹａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉシリカゲルが使用される。
化合物の調製
中間体１：Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２，５－ジアミン（中間体１）
Figure 2023505419000175
 ステップ１：Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－ニトロピリミジン－２－アミン（１Ｃ）
２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１Ａ）（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２－アミノインダン（１Ｂ）（４．０１ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させて、９０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、得られた固体をろ過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物１Ｃをベージュ色の固体として得た（５．６ｇ、７３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２，５－ジアミン（中間体１）
１Ｃ（５．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、鉄粉（５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解させて、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、表題化合物の中間体１を黄色の固体として得た（３．６ｇ、７２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２：２－（５－（２－クロロピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（中間体２）
Figure 2023505419000176
 ステップ１：２－クロロピリミジン－５－カルボニルクロリド（２Ｂ）
化合物２Ａ（２．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解させて、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）を加えた。得られた溶液を氷浴で０℃に冷却し、塩化オキサリル（３．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。加え終わった後、反応混合物をゆっくりと室温に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させて、化合物２Ｂを得た（２．８ｇ、９９％）。
ステップ２：３－（２－（２－クロロピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジニル）－３－オキソプロパン酸エチル（２Ｃ）
３－オキソ－３－ヒドラジニルプロパン酸エチル（３．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶解させて、氷浴で０℃に冷却した。ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の化合物２Ｂ（２．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して加えた。加え終わった後、この混合物をゆっくりと室温に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって直接精製して、２Ｃを得た（２．７ｇ、６０．０％）。
ステップ３：２－（５－（２－クロロピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（中間体２）
２Ｃ（２．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの一つ口フラスコに入れ、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え、バージェス試薬（３．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。加え終わった後、この混合物を７０℃に加温させて、２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって直接精製して、中間体２を得た（１．６ｇ、５９．３％）。
実施例１：２－（３－シクロプロポキシ－４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物１）
Figure 2023505419000177
 ステップ１：１－（３－シクロプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エテノン（１ｂ）
化合物１ａ（５．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させた。０℃でシクロプロパノール（２．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を順次加え、均一に撹拌し、次にＤＢＡＤ（１３．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）をこの系に少量ずつ加え、混合物を窒素保護下において１１０℃で５時間反応させた。反応が完了した後、この系を減圧下で濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって直接分離して、目標化合物（１ｂ）を得た（１．２ｇ、１８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：３－シクロプロポキシ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１ｃ）
ヨウ化ナトリウム（１．０８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．７９ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．８６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）とエタノール（６ｍＬ）との混合溶媒中の化合物１ｂ（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に順次加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、次に反応の次のステップに直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２－（３－シクロプロポキシ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｅ）
炭酸セシウム（２．２８ｇ、７ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物１ｃ（０．８５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に順次加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体１ｅを得た（１．１ｇ、８９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．６８－０．６４（ｍ，４Ｈ）．
ステップ４：２－（３－シクロプロポキシ－４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．６４ｇ、６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）と蒸留水（３ｍＬ）との混合溶媒中の化合物１ｅ（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）及び化合物１ｆ（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、この混合物を窒素保護下において８０℃で９０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、飽和ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、表題化合物１ｇを黄色の固体として得た（０．８４ｇ、６３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：２－（３－シクロプロポキシ－４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（１ｈ）
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素の溶液（３ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物１ｇ（０．４５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ろ過によって溶媒を除去して固体を得て、これをジエチルエーテルでスラリー化し、ろ過し、乾燥させて、表題化合物１ｈを淡褐色の固体として得た（０．２２ｇ、５６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：２－（３－シクロプロポキシ－４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物１）
０℃で化合物１ｈ（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．４５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物１ｉ（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を窒素保護下において室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を蒸留水及び飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分離及び精製により、表題化合物１を得た（１２ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，４Ｈ），０．７３－０．６５（ｍ，４Ｈ）．
実施例２：４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（化合物２）
Figure 2023505419000178
 ステップ１：２－（４－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｂ）
化合物２ａ（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させた。１ｄ（４．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間反応させた。反応が完了した後、水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、目標化合物（２ｂ）を得た（４．３ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：２－（３－シアノ－４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｃ）
化合物２ｂ（０．３１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（４：１）の混合溶媒に溶解させて、１ｆ（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（０．１２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を窒素保護下において８０℃で５時間反応させた。反応が完了した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、目標化合物（２ｃ）を得た（０．１５ｇ、３３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２－（３－シアノ－４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（２ｄ）
化合物２ｃ（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝４：１の混合溶媒に溶解させた。溶解後、ＬｉＯＨ（０．０２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間反応させた。水を加え、得られた溶液をＤＣＭで抽出した。水相を回収し、ｐＨ＝４に希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出溶液を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。白色の固体２ｄ（０．１２ｇ、９０％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（化合物２）
化合物２ｄ（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、化合物１ｉ（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させて、混合物を室温で一晩反応させた。反応が完了した後、水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出溶液を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物２を得た（７ｍｇ、８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，４Ｈ），５．５２－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．６３（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．７４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３：４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－１－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物３）
Figure 2023505419000179
 ステップ１：４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（３ｂ）
化合物３ａ（０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び蒸留水（２ｍｌ）に溶解させて、次にＫＯＨ（０．２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え；次に混合物を６０℃で２時間反応させた。反応が完了した後、反応液を冷却し、２０ｍＬの水を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。水相を酸でｐＨ＝３に調整し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、目標化合物（３ｂ）を得た（０．４３ｇ、９５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６６（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：４－ヨード－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（３ｃ）
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（０．０８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．５２８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物３ｂ（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に順次加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、水を加えることによって反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）によって分離及び精製して、３ｃをオフホワイト色の固体として得た（０．１５０ｇ、４７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：２－（４－ヨード－３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｅ）
炭酸セシウム（０．２５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の化合物３ｃ（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に順次加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）によって分離及び精製して、３ｅを白色の固体として得た（０．１７０ｇ、７８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４：２－（４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）と蒸留水（４ｍＬ）との混合溶媒中の化合物３ｅ（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び化合物１ｆ（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、この混合物を窒素保護下において８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、飽和ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）を用いた分離及び精製により、表題化合物３ｇを淡黄色の固体として得た（０．１１５ｇ、５２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｓ，２Ｈ），（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６７－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｑ，２Ｈ），２．７１（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：２－（４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（３ｈ）
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素の溶液（６ｍＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中の化合物３ｇ（０．１１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ろ過によって溶媒を除去して固体を得て、これをジエチルエーテルでスラリー化し、ろ過し、乾燥させて、表題化合物３ｈを淡褐色の固体として得た（０．０８ｇ、８０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６７－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｑ，２Ｈ），２．７１（ｄ，３Ｈ）．
ステップ６：４－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－１－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物３）
０℃で化合物３ｈ（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の化合物１ｉ（０．０５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を窒素保護下において室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：０：０－：２：１０：１）を用いた分離及び精製により、化合物３を得た（１４ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｑ，２Ｈ），２．７１（ｄ，３Ｈ）．
実施例４：（１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロピル）（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メタノン（化合物４）
Figure 2023505419000180
 ステップ１：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボヒドラジド（４ｂ）
化合物４ａ（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５８ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌し、次にヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩反応させた。反応を完了させて、その後、次のステップに直接使用した。
ステップ２：１－（２－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジン－１－カルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（４ｃ）
最初のステップの反応液にＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７５８ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、次に１，１－シクロプロパンジカルボン酸モノエチルエステル（６２０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させて、化合物４ｃを得た（６７５ｍｇ、８４％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（４ｄ）
化合物４ｃ（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解させて、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（５８２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を酢酸エチル及び水で２回抽出した。有機相を乾燥させて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって分離及び精製して、化合物４ｄを得た（４６５ｍｇ、９７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４ｅ）
化合物４ｄ（４６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させて、２ｍＬの水に溶解させた水酸化リチウム（１４３ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌して２時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を濃縮し、水で希釈し、次に２Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを３に調整した。多数の固体が沈殿し、これを吸引ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物４ｅを得た（２０５ｍｇ、４８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロピル）（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メタノン（化合物４）
化合物４ｅ（２０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させて；ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）及び化合物１ｉ（１３９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え；及び混合物を室温で２時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を酢酸エチル及び水で抽出し、飽和ブラインで２回洗浄した。有機相を乾燥させて濃縮することにより粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって分離及び精製して、化合物４を得た（２５ｍｇ、９％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．７９－８．８５（ｍ，２Ｈ），８．３８－８．４０（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．２４（ｍ，４Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９１（ｍ，４Ｈ）．
化合物５：２－（５－（６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物５）
Figure 2023505419000181
 ステップ１：６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸メチル（５ｂ）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた化合物５ａ（６．９５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加え、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩（５．７１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２．９５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間反応させて、室温に冷却し、ろ過し、３００ｍｌの水に注入し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物５ｂを得た（４．０ｇ、収率４６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸（５ｃ）
化合物５ｂ（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＴＨＦ及び１０ｍｌの水に溶解させて、水酸化リチウム一水和物（１．８７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌して１時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、重硫酸カリウム水溶液を加えてｐＨを４～５に調整し、次にジメチルテトラヒドロフランを加えた。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することにより、化合物５ｃを得た（３．２ｇ、８４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－（２－（６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニル）ヒドラジニル）－３－オキソプロパン酸エチル（５ｄ）
化合物５ｃ（２．８４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させて、次にＨＡＴＵ（５．１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌して反応させて、次に３－オキソ－３－ヒドラジニルプロパン酸エチル（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮して、化合物５ｄを得た（３．０ｇ、７１％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（５－（６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（５ｅ）
化合物５ｄ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させて、バージェス試薬（１．２４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃に加熱し、マイクロ波及び窒素保護下で３０分間反応させた。反応が完了した後、水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって分離及び精製して、化合物５ｅを得た（４８０ｍｇ、５１％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（５－（６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（５ｆ）
化合物５ｅ（４８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦ及び５ｍｌの水に溶解させて、水酸化リチウム一水和物（１６６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌して１時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を濃縮し、水で希釈し、次に重硫酸カリウム水溶液を加えてｐＨを４～５に調整した。多数の固体が沈殿し、これを吸引ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物５ｆを得た（４２０ｍｇ、９４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（５－（６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物５）
化合物５ｆ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解させて、ＣＤＩ（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。加えて、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン塩酸塩（１９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させて、ＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次に得られた溶液を５ｆの反応液に加え、１時間反応させて、濃縮し、初めにＨＰＬＣ（アセトニトリル及び水）で分離し、次に分取シリカゲルプレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／８）で分離して、化合物５を得た（６ｍｇ、５％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．８２－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．７４（ｍ，１Ｈ）．
化合物６：２－（５－（２－（（１－フェニルピロリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物６）
Figure 2023505419000182
 ステップ１：（１－フェニルピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｂ）
化合物６ａ（８．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させて、次に化合物ブロモベンゼン（１３．５ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィノ（４．０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２．５ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（９６５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。窒素保護下において、この混合物を１００℃で４時間反応させた。反応液を室温に冷却し、ろ過した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって分離及び精製して、化合物６ｂを得た（５．６ｇ、５０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：１－フェニルピロリジン－３－アミン（６ｃ）
室温で１，４－ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液（６０ｍＬ）を化合物６ｂ（５．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を１時間撹拌して反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮して６ｃを得て（５．５ｇ、粗生成物）、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：５－ブロモ－Ｎ－（１－フェニルピロリジン－３－イル）ピリミジン－２－アミン（６ｄ）
化合物６ｃ（５．５ｇ、粗生成物）をＮＭＰ（８０ｍＬ）に溶解させて、ＤＩＥＡ（８．２７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロピリジン（４．１３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌して反応させた。この反応液を水（３００ｍＬ）に注入した。多数の固体が沈殿し、これをろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物６ｄを得た（４．０ｇ、２ステップの収率：５８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．２及び３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（（１－フェニルピロリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（６ｅ）
化合物６ｄ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド（１５ｍＬ）に溶解させて、シアン化銅（５６３ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９５１ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウムジクロリド（２３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を順次加えた。窒素保護下において、この混合物を１３０℃に加熱し、マイクロ波下で１時間反応させた。反応が完了した後、水及び酢酸エチルの系を反応液に注入した。得られた溶液をろ過し、次に酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することにより、化合物６ｅを得た（６００ｍｇ、７３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（（１－フェニルピロリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（６ｆ）
化合物６ｅ（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノール及び５ｍｌの水に溶解させて、水酸化カリウム（１．２６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を重硫酸カリウム水溶液でｐＨ＝４～５に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することにより、化合物６ｆを得た（５１０ｍｇ、４０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：３－オキソ－３－（２－（２－（（１－フェニルピロリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジニル）プロパン酸エチル（６ｇ）
化合物６ｆ（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、次にＨＡＴＵ（８０２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６８１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌して反応させて、次に３－ヒドラジニル－３－オキソプロパン酸エチル（３０９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮して、化合物６ｇを得た（４００ｍｇ、５５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－（５－（２－（（１－フェニルピロリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（６ｈ）
化合物６ｇ（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させて、バージェス試薬（１．１５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌し、窒素保護下で１時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）に供して、化合物６ｈを得た（３００ｍｇ、３２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－（５－（２－（（１－フェニルピロリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（６ｉ）
化合物６ｈ（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を９ｍｌのＴＨＦ及び３ｍｌの水に溶解させて、水酸化リチウム一水和物（１３３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌して１時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、水層を重硫酸カリウム水溶液でｐＨ＝４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することにより、化合物６ｉを得た（１２０ｍｇ、５２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－（５－（２－（（１－フェニルピロリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物６）
化合物６ｉ（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解させて、ＣＤＩ（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。加えて、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン塩酸塩（２１２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させて、ＤＩＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、次に得られた溶液を６ｉの反応液に加え、１時間反応させて、初めにＨＰＬＣ（アセトニトリル及び水）で分離し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／８）によって分離及び精製して、化合物６を得た（１１ｍｇ、７％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．６１－６．５２（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ）．
化合物７：２－（５－（２－（（５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物７）
Figure 2023505419000183
 ステップ１：（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｂ）
出発材料７ａ（２０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに溶解させて、次にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１６．４ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０．７ｇ、２０４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌して反応を完了させた（ＴＬＣによってモニタした）。ほとんどの溶媒を回転除去した。３００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、次に得られた溶液を３００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾固するまでスピンして、白色の固体７ｂを得た（２１ｇ、収率７１．２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｃ）
化合物７ｂ（６．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加え、トルエン（６０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）で溶解させた。シクロプロピルボロン酸（２．２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８．２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素置換に３回供し、１００℃で５時間反応させて、水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）に供して化合物７ｃを得て（６．２ｇ、粗生成物）、これを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．２［Ｍ－５５］＋．
ステップ３：５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（７ｄ）
化合物７ｃ（６．２ｇ、粗生成物）を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶解させた。ＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でｐＨ＝９に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって分離及び精製して、化合物７ｄを得た（２．３ｇ、６８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：５－ブロモ－Ｎ－（５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（７ｅ）
化合物７ｄ（２．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（３．８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロピリミジン（３．８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、吸引ろ過し、乾燥させて、化合物７ｅを白色の固体として得た（２．２ｇ、５６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（（５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル（７ｆ）
化合物７ｅ（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬオートクレーブに加え、メタノール（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解させた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一酸化炭素置換に３回供し、２０ａｔｍ及び１００℃で１０時間反応させて、珪藻土でろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって分離及び精製して、化合物７ｆを白色の固体として得た（０．４５ｇ、２２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（（５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（７ｇ）
化合物７ｆ（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬナス形フラスコに加え、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で溶解させた。この混合物を室温で３時間撹拌して反応させて、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４～５に調整し、ろ過して、化合物７ｇを白色の固体として得た（０．３６ｇ、８４％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：３－（２－（２－（（５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジニル）－３－オキソプロパン酸エチル（７ｈ）
化合物７ｇ（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬナス形フラスコに加え、ＤＭＦ（５ｍＬ）で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、３－オキソ－３－ヒドラジニルプロパン酸エチル（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩、連続的に撹拌して反応させて、水（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／３）によって分離及び精製して、化合物７ｈを白色の固体として得た（０．６ｇ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－（５－（２－（（５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（７ｉ）
化合物７ｈ（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させて、トリエチルアミン（３２８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、塩化ｐ－トルエンスルホニル（２９７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。この混合物を室温に加温させて、窒素保護下で撹拌しながら４時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって分離及び精製して、化合物７ｉを得た（２００ｍｇ、３８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－（５－（２－（（５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（７ｊ）
化合物７ｉ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を９ｍｌのＴＨＦ及び３ｍｌの水に溶解させて、水酸化リチウム一水和物（１０４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌して１時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、水層を重硫酸カリウム水溶液でｐＨ＝４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することにより、化合物７ｊを得た（１４０ｍｇ、７６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：２－（５－（２－（（５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物７）
化合物７ｊ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解させて、ＣＤＩ（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン塩酸塩（２０５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させて、ＤＩＥＡ（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）で解離させて、次に得られた溶液を６ｉの反応液に加え、１時間反応させて、初めに分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル及び水）で分離し、次に分取シリカゲルプレート（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）＝１／８）で分離及び精製して、化合物７を得た（５ｍｇ、３％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６３（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．６６（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．６０（ｍ，２Ｈ）．
実施例８：２－（（５－（５－（２－（６，７－ジヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボニトリル（化合物８）
Figure 2023505419000184
 ステップ１：（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｂ）
化合物８ａ（２８．９ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍｌ）に溶解させて、トリエチルアミン（２９．９ｇ、２９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１．５ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。加え終わった後、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で蒸発乾固させて、６００ｍｌの水を残渣に加え、混合物を１時間撹拌し、次にろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物８ｂを得た（３０．０ｇ、９７．４％）。
ステップ２：（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｃ）
化合物８ｂ（６．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解させて、Ｚｎ（ＣＮ）２（３．５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素置換に３回供し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素置換に３回供し、次に１００℃に加温し、一晩撹拌した。反応液を圧力上昇下で蒸発に供してＤＭＦを除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって分離及び精製して、８ｃを得た（４．８ｇ、８５．２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボニトリル塩酸塩（８ｄ）
８ｃ（４．８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの一つ口フラスコに入れ、ＨＣｌ－ジオキサン（６０ｍｌ）を加えた。加え終わった後、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を圧力上昇下で蒸発乾固させて、化合物８ｄを得た（３．６ｇ、１００％）。
ステップ４：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボニトリル（８ｅ）
化合物８ｄ（３．６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピリミジン－２－アミン（３．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍｌ）に溶解させて、ＤＩＰＥＡ（１２．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わった後、この混合物を９０℃に加温させて、一晩撹拌した。反応液を減圧下で蒸発乾固させて、１００ｍｌの水を残渣に加え、混合物を３０分間撹拌し、次にろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物８ｅを得た（５．１ｇ、８７．０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル（８ｆ）
化合物８ｂ（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をオートクレーブに入れ、ＤＭＦ（３０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を加え、最後にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わった後、この混合物を一酸化炭素置換に３回供し、次に圧力が３．０ＭＰａになるまで一酸化炭素を導入し、得られた混合物を１１０℃に加熱し、１５時間反応させた。反応液を減圧下で蒸発乾固させて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって分離及び精製して、８ｆを得た（２．８ｇ、７４．９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（８ｇ）
８ｆ（２．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの一つ口フラスコに入れ、メタノール／水＝１／１（４０ｍｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。加え終わった後、この混合物を室温で５時間撹拌し、次に減圧下で蒸発に供してメタノールを除去した。水相を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝５に調整し、１０分間撹拌し、次にろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物８ｇを得た（２．５ｇ、９３．９％）。
ステップ７：３－（２－（２－（（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジニル）－３－オキソプロパン酸エチル（８ｈ）
８ｇ（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び３－オキソ－３－ヒドラジニルプロパン酸エチル（１．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解させて、ＤＩＰＥＡ（２．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を順次加えた。加え終わった後、この混合物を室温で一晩撹拌した。８０ｍｌの水を反応液に加え、得られた溶液を酢酸エチルで４回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって分離及び精製して、化合物８ｈを得た（１．９ｇ、５２．３％）。
ステップ８：２－（５－（２－（（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（８ｉ）
化合物８ｈ（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させて、バージェス試薬（３．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わった後、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって分離及び精製して、化合物８ｉを得た（１．０ｇ、３７．７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－（５－（２－（（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（８ｊ）
化合物８ｉ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝２／１（１５ｍｌ）に溶解させて、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２８ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わった後、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で蒸発に供してＴＨＦを除去した。水相を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝５に調整し、１０分間撹拌して、次にろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、８ｊを得た（０．８ｇ、８４．９％）。
ステップ１０：２－（（５－（５－（２－（６，７－ジヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボニトリル（化合物８）
８ｊ（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン塩酸塩（７０７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させて、ＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９８８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を順次加えた。加え終わった後、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を氷水中にゆっくりと滴下して加え、２分間撹拌し、次にろ過した。ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって分離及び精製して、化合物８を得た（４７ｍｇ、４．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．３９（Ｓ，１Ｈ），３．８７－３８１（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物９：２－（５－（２－（（５－（ジフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物９）
Figure 2023505419000185
 ステップ１：（５－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９ｂ）
出発材料８ｂ（１０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を４００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させて、次にｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、３２ｍＬ、８０．１ｍｍｏｌ）を－７８℃の条件下で加えた。この反応混合物を同じ温度下で３０分間撹拌し、次にＤＭＦ（１２．５ｍＬ、１６０．５ｍｍｏｌ）を－７８℃の条件下で加えた。混合物をゆっくりと室温に戻し、次に１５分間撹拌した。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。次に、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾固するまでスピンし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって分離及び精製して、９ｂを白色の固体として得た（５．８ｇ、収率６９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（５－（ジフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９ｃ）
化合物９ｂ（５．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加え、ＤＡＳＴ（７．２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。この混合物を室温に加温させて、４８時間反応させて、水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝９／１）によって分離及び精製して、９ｃを白色の固体として得た（４．２ｇ、６７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．２［Ｍ－５５］＋．
ステップ３：５－（ジフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（９ｄ）
室温で１，４－ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液（６０ｍＬ）を化合物９ｃ（４．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を１時間撹拌して反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮して９ｄ（３．３ｇ、粗生成物）を得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（（５－（ジフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル（９ｅ）
化合物９ｄ（３．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、ＮＭＰ（４０ｍＬ）で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（７．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）及び２－クロロピリミジン－５－カルボン酸メチル（３．１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水に注入した。固体を沈殿させて、吸引ろ過し、乾燥させて、化合物９ｅを淡黄色の固体として得た（２．５ｇ、４４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（（５－（ジフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（９ｆ）
化合物９ｅ（２．５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬナス形フラスコに加え、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で溶解させた。水酸化ナトリウム（９４０ｍｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で３時間撹拌して反応させて、濃縮することによりテトラヒドロフランを除去し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４～５に調整し、ろ過して、化合物９ｆを白色の固体として得た（２．０ｇ、８４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：３－（２－（２－（（５－（ジフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジニル）－３－オキソプロパン酸エチル（９ｇ）
化合物９ｆ（３．６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬナス形フラスコに加え、ＤＭＦ（５０ｍＬ）で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（４．５５ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．７ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、３－オキソ－３－ヒドラジニルプロパン酸エチル（２．０６ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩、連続的に撹拌して反応させて、水に注入した。黄色の固体が沈殿し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物９ｇを黄色の固体として得た（４．０ｇ、７８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－（５－（２－（（５－（ジフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（９ｈ）
化合物９ｇ（４．０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させて、バージェス試薬（４．４ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素保護下において７０℃で１時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって分離及び精製して、化合物９ｈを得た（２．８ｇ、７３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－（５－（２－（（５－（ジフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（９ｉ）
化合物９ｈ（２．８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＴＨＦ及び１０ｍｌの水に溶解させて、水酸化リチウム一水和物（８５０ｍｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌して１時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、水層を重硫酸カリウム水溶液でｐＨ＝４～５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することにより、化合物９ｉを得た（２．３ｇ、８８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－（５－（２－（（５－（ジフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物９）
化合物９ｉ（３８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させて、ＣＤＩ（１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン塩酸塩（４８２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させて、ＤＩＥＡ（５１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で解離させて、得られた溶液を９ｉの反応液に加え、１時間反応させて、水に注入し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮの混合溶媒で抽出した。この抽出溶液を乾固するまでスピンし、初めにＨＰＬＣ（アセトニトリル及び水）で分離し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＤＣＭ＝１／３）によって分離及び精製して、化合物９を得た（７０ｍｇ、１４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．３８－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，３Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０：Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－２－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物１０）
Figure 2023505419000186
 ステップ１：２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｃ）
３－アミノ－４－ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ａ）（３ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）及び３－エトキシ－３－イミノプロピオン酸エチル塩酸塩１０ｂ（３．３７ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させて、８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応物を室温に冷却し、エタノールを減圧下で濃縮した。次に、残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機相を蒸留水で洗浄した。層を分離させた。有機相を減圧下で濃縮して、目標化合物（１０ｃ）を白色の固体として得た（４ｇ、９１．３７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸（１０ｄ）
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１０ｃ（４．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、それに飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値を中性に調整し、次に得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、表題化合物１０ｄを淡黄色の固体として得た（３．９ｇ、９７．５１％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバモイル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）酢酸エチル（１０ｆ）
化合物１０ｄ（１．２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一つ口フラスコに順次加えた。この混合物を１５分間撹拌して反応させて、次に化合物１Ｂ（０．７７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間、連続的に撹拌して反応させた。反応が完了した後、反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）を用いた分離により、目標化合物１０ｆを白色の固体として得た（１．２ｇ、６８．４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：２－（５－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバモイル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）酢酸（１０ｇ）
水酸化リチウム（０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の化合物１０ｆ（１．２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の混合溶媒に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を１０％クエン酸水溶液で処理してｐＨ＝６に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでスラリー化して、目標化合物１０ｇを黄色の固体として得た（１．０ｇ、９０．２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－２－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキサミド（化合物１０）
室温で中間体１ｉ（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物１０ｇ（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩化物（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（０．０４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を窒素保護下において室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって分離及び精製して、化合物１０を得た（１５ｍｇ、９．５％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１：１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）尿素（化合物１１）
Figure 2023505419000187
 ステップ１：２－（６－ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）酢酸エチル（１１ｃ）
化合物１１ａ（２．００ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）及び化合物１１ｂ（２．０３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させて、Ｃｓ２ＣＯ３（８．４６ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）を氷浴下でゆっくりと加えた。この混合物を窒素置換に供し、次に４５℃で５時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温に冷却した。水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾固するまでスピンし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）によって分離及び精製して、（１１ｃ）を得た（３．００ｇ、９２．４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，３Ｈ）．
ステップ２：２－（６－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）酢酸エチル（１１ｄ）
化合物１１ｃ（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させて、Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）を加えた。この混合物を水素置換に供し、一晩反応させた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１により、反応が完了したことが示された。この反応液をろ過し、減圧下で濃縮して、（１１ｄ）を得た（１．１８ｇ、８４％）。
ステップ３：２－（６－（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレイド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）酢酸エチル（１１ｆ）
化合物１１ｄ（１．１８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及び化合物１Ｂ（１．０９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに溶解させて、トリホスゲン（５５７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（２．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。この混合物を室温で１０分間反応させた。反応が完了した後、反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）を用いた分離及び精製により、生成物１１ｆを白色の固体として得た（１．１５ｇ、５６．６％）。
ステップ４：２－（６－（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ウレイド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）酢酸（１１ｇ）
化合物１１ｆ（１．１５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させて、水酸化リチウム（３１８ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくりと滴下して加えた。この混合物を室温で反応させた。反応が完了した後、混合物を濃縮し、水を加え、得られた溶液をろ過した。ろ液をＨＣｌでｐＨ＝３～４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。生成物１１ｇが白色の固体として得られた（１．０ｇ、９３．９％）。
ステップ５：１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－（２－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）尿素（化合物１１）
化合物１１ｇ（４００ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）及び１１ｈ（２１２ｍｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させて、ＨＡＴＵ（８６６ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（０．７９ｍｌ、５．６９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で反応させた。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）を用いた分離及び精製により、化合物１１を得た（３８６ｍｇ、７４．１％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），２．８８－２．７２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２：１－（６，７－ジヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－メトキシピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノン（化合物１２）
Figure 2023505419000188
 ステップ１：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－メトキシピリミジン－５－カルボン酸エチル（１２ｃ）
２－クロロ－４－メトキシピリミジン－５－カルボン酸エチル（１２ａ）（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２－アミノインダン（１Ｂ）（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させて、９０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、得られた固体をろ過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１２ｃ）をベージュ色の固体として得た（１．４ｇ、４５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－メトキシピリミジン－５－カルボン酸（１２ｄ）
水酸化リチウム（１．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び蒸留水（１０ｍＬ）中の化合物２－（（２，３－ジヒドロ１Ｈ－インデン２－イル）アミノ）－４－メトキシピリミジン－５－カルボン酸エチル（１２ｃ）（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応が完了した後、それに２Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ値を３に調整し、次に得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、表題化合物（１２ｄ）（１．０５ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：３－（２－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－メトキシピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジニル）－３－オキソプロパン酸エチル（１２ｆ）
０℃で化合物（２ｅ）（０．６５ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の化合物（１２ｄ）（１．０５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を窒素流下において室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分離により、表題化合物（１２ｆ）を白色の固体として得た（１．２１ｇ、７９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－メトキシピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（１２ｇ）
０℃でＮ－（トリエチルアミドスルホニル）カルバミン酸メチル（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の化合物（１２ｆ）（１．２１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下において７０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、蒸留水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、表題化合物（１２ｇ）を黄色の固体として得た（０．８６ｇ、７５％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－メトキシピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（１２ｈ）
水酸化リチウム（０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と蒸留水（５ｍＬ）との混合溶媒中の化合物（１２ｇ）（０．８６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を２Ｎ塩酸水溶液で処理してｐＨ２以下に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでスラリー化して、目標化合物１２ｈを黄色の固体として得た（０．５９ｇ、７３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：１－（６，７－ジヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－メトキシピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノン（化合物１２）
０℃で中間体１ｉ（０．１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物（１２ｈ）（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を窒素保護下において室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分離及び精製により、化合物１２を得た（１４ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．１２（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０６－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１０－２．８５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－５－（５－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ニコチノニトリル（化合物１３）
Figure 2023505419000189
 ステップ１：５－ヨード－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（１３ｂ）
Ｎ－ヨードスクシンイミド（１４．８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の化合物１３ａ（１０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）を用いた分離及び精製により、表題化合物１３ｂを白色の固体として得た（１０．０ｇ、５７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．
ステップ２：５－シアノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（１３ｃ）
シアン化亜鉛（４．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物１３ｂ（５．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）を用いた分離及び精製により、表題化合物１３ｃを白色の固体として得た（１．３ｇ、４０％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．
ステップ３：６－クロロ－５－シアノニコチン酸エチル（１３ｄ）
オキシ塩化リン（６ｍｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１３ｃ（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－１：１）を用いた分離及び精製により、表題化合物１３ｄを白色の固体として得た（０．９ｇ、６４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．
ステップ４：５－シアノ－６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ニコチン酸エチル（１３ｆ）
１Ｂ（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物１３ｄ（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）を用いた分離及び精製により、表題化合物１３ｆをオフホワイト色の固体として得た（１．２５ｇ、９６％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．９６－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．
ステップ５：５－シアノ－６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ニコチノヒドラジド（１３ｇ）
ヒドラジン水和物（４ｍｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中の化合物１３ｆ（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を８０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液をろ過し、エタノールで洗浄し、乾固するまでスピンして、表題化合物１３ｇを灰色の固体として得た（３５０ｍｇ、６３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．９６－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．
ステップ６：３－（２－（５－シアノ－６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ニコチノイル）ヒドラジニル）－３－オキソプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３ｉ）
１３ｈ（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．５４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の化合物１３ｇ（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。表題化合物１３ｉが褐色の固体（７２０ｍｇ）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ－Ｈ］＋．
ステップ７：２－（５－（５－シアノ－６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３ｊ）
塩化４－トルエンスルホニル（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，６－ヘキサンジアミン（０．５７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１３ｉ（０．７２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。表題化合物１３ｊが灰色の固体（１５０ｍｇ、２ステップの収率：３０％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．９２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ８：２－（５－（５－シアノ－６－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（１３ｋ）
ＴＦＡ（４ｍｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中の化合物１３ｊ（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、表題化合物１３ｋを灰色の固体として得た（１２０ｍｇ、９２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ９：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－５－（５－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ニコチノニトリル（化合物１３）
化合物１ｉ（０．１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．２６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の化合物１３ｋ（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を反応液に加え、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：０：０－２：１０：１）を用いた分離及び精製により、白色の化合物１３を得た（２０ｍｇ、１３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，２Ｈ），２．９１（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ）．
実施例１４：Ｎ－（１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロピル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド（化合物１４）
Figure 2023505419000190
 ステップ１：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル（１４ｂ）
出発材料１４ａ（８．６３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＮＭＰに溶解させて、次に２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩（８．４８ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌して反応させた。反応液を水（６００ｍＬ）に注入した。多数の固体が沈殿し、これをろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物１４ｂを得た（９．８ｇ、７３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボヒドラジド（１４ｃ）
化合物１４ｂ（８．５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）及びエタノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加え、次にヒドラジン水和物（３９．５ｇ、６３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。多数の固体が沈殿し、次にこれをろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物１４ｃを得た（６．８ｇ、８０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（１－（２－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジン－１－カルボニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｄ）
化合物１４ｃ（６．８ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させて、次にＨＡＴＵ（１４．４１ｇ、３７．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．７８ｇ、７５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌して反応させて、次に１－（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸（５．０９ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水（２５０ｍＬ）に注入した。多数の固体が沈殿し、これをろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物１４ｄを得た（８．０ｇ ７０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｅ）
化合物１４ｄ（４．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させて、バージェス試薬（４．２２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃に加熱し、窒素保護下で１時間反応させた。反応が完了した後、水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって分離及び精製して、化合物１４ｅを得た（２．１ｇ、５５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：５－（５－（１－アミノシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１４ｆ）
室温で１，４－ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）を化合物１４ｅ（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を１時間撹拌して反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮して１４ｆ（４００ｍｇ、粗生成物）を得て、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｎ－（１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロピル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド（化合物１４）
化合物１４ｆ（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させて、トリエチルアミン（７２１ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１９３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン塩酸塩（１９１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩反応させて、水に注入した。固体を沈殿させた。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／８）によって直接分離及び精製して、化合物１４を得た（７０ｍｇ、１２％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２３－６．９５（ｍ，４Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５：（１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロピル）（３，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メタノン（化合物１５）
Figure 2023505419000191
 ステップ１：（１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロピル）（３，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メタノン（化合物１５）
４ｅ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を氷浴で０℃に冷却した。４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン二塩酸塩（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、乾固するまでスピンした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物１５を得た（３０ｍｇ、２３％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｍ，２Ｈ），８．４７－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，２Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６：Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１６）
Figure 2023505419000192
 ステップ１：Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物１６）
化合物４ｅ（１３０ｍｇ、０．３５７７ｍｍｏｌ）及び１６ｈ（７２ｍｇ、０．５３６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させて、ＨＡＴＵ（２７２ｍｇ、０．７１５５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ、１３．７８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で反応させた。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分離及び精製により、化合物１６を得た（６５ｍｇ、３７．８９％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｄ，２Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例１７：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，２－ジフルオロ－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物１７）
Figure 2023505419000193
 ジイソプロピルアミン（０．０３８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）をフラスコに加え、ｎ－ＢｕＬｉ（０．１５ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。この混合物を０．５時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の化合物１７ａ（０．０３６ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに滴下して加え、－７８℃で０．５時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ－フルオロジベンゼンスルホンイミド（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を反応液に滴下して加え、－７８℃で０．５時間撹拌した。次に、混合物を室温になるまで連続的に撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：０：０－２：１０：１）を用いた分離及び精製により、化合物１７を得た（７ｍｇ、１８％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，２Ｈ），２．８７－２．８３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８：（１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロピル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１８）
Figure 2023505419000194
 ステップ１：（１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロピル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１８）
４ｅ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を氷浴で０℃に冷却した。１－（メチルスルホニル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を均一に撹拌した。固体を沈殿させて、吸引ろ過した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物１８を得た（２０ｍｇ、１４％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｄ，２Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄｄ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９：Ｎ－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物１９）
Figure 2023505419000195
 ステップ１：２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１９ａ）
２－クロロオキサゾール－４－カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、化合物１ｉ（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍｌ×２）を加えることによってクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出し、飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、乾固するまでスピンし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、表題化合物（１９ａ）を得た（３５０ｍｇ、６７％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）オキサゾール－４－カルボン酸（１９ｂ）
化合物１９ａ（３５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（５ｍｌ）、蒸留水（２ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（３００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を一つ口フラスコに順次加え、混合物を室温で３時間撹拌した。希塩酸を加えることによって反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することにより、化合物１９ｂの粗生成物を得た（２８０ｍｇ、８９％）。この粗生成物は、次の反応に直接使用することができる。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（化合物１９）
窒素保護下において、化合物１９ｂ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び中間体１（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一つ口フラスコに順次加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水溶液（３０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、抽出し、静置しておくことにより相分離させた。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することにより粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物１９を得た（２０ｍｇ、１１％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．４２－６．４１（ｍ，３Ｈ），６．３５－６．３３（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，５Ｈ）．
実施例２０：（１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロブチル）（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メタノン（化合物２０）
Figure 2023505419000196
 ステップ１：１－（エトキシカルボニル）シクロブタン－１－カルボン酸（２０ｂ）
室温でエタノール（４４ｍＬ）を既知の化合物２０ａ（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）に加え、次に水酸化カリウム（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨを５～６に調整し、水を加え、得られた溶液をＥＡで抽出した。ＥＡ相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することにより、２０ｂを得た（８．５ｇ、９９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（１－（エトキシカルボニル）シクロブタン－１－カルボニル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｃ）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジン（２．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６．７ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を化合物２０ｂ（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）に室温で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、得られた溶液をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって分離及び精製して、２０ｃを得た（４．０ｇ、８１％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ－５６］＋．
ステップ３：１－（ヒドラジンカルボニル）シクロブタン－１－カルボン酸エチル（２０ｄ）
ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を化合物２０ｃ（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２０ｄを得た（２．６ｇ、粗生成物）。
ステップ４：１－（２－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジン－１－カルボニル）シクロブタン－１－カルボン酸エチル（２０ｆ）
室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）、化合物２０ｄ（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を中間体４ａ（１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）に順次加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって分離及び精製し、２０ｆを得た（１．５ｇ、５０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボン酸エチル（２０ｇ）
室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチルヘキサン－１，６－ジアミン（０．４９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ－トルエンスルホニル（０．５４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を化合物２０ｆ（０．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に順次加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を加えることによって希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で分離及び精製して、２０ｇを得た（５００ｍｇ、７６．６％）。
ステップ６：１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（２０ｈ）
室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ（０．２６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を化合物２０ｇ（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に順次加え、混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ希塩酸でｐＨを５～６に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することにより、２０ｈを得た（０．４５ｇ、９６．７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：（１－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロブチル）（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）メタノン（化合物２０）
室温でＤＭＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（０．５５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、１ｉ（０．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．６７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を化合物２０ｈ（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に順次加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、水を加えることによって希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅｏＨ＝１００：１－２０：１）によって分離及び精製して、化合物２０を得た（０．０１２ｇ、１．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．８６－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．１８－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７７（ｍ，７Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２１：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）オキサゾール－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物２１）
Figure 2023505419000197
 ステップ１：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（２１ｂ）
化合物（２１ａ）（５．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加え、エタノール（５０ｍＬ）で溶解させた。ＤＩＥＡ（１３．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及び２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩（６．７５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。加え終わった後、この混合物を８５℃に加温させて、３時間反応させた。反応が完了した後、反応液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）オキサゾール－４－カルボン酸（２１ｃ）
化合物（２１ｂ）（７．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５．１３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコに加え、メタノール（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で溶解させた。この混合物を室温で３時間反応させた。反応が完了した後、１００ｍＬの水を加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次に４Ｎ塩酸でｐＨ＝２～３に調整した。多数の固体が沈殿し、これをろ過した。ろ過ケーキを水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。トルエン及び水を３回留去することによってろ過ケーキを共沸乾燥させて、濃縮乾固して、化合物２１ｃを得た（５．０ｇ、７９．６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－（２－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）オキサゾール－４－カルボニル）ヒドラジニル）－３－オキソプロパン酸エチル（２１ｄ）
化合物２１ｃ（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で溶解させた。ＨＡＴＵ（４．０５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及び３－ヒドラジニル－３－オキソプロパン酸エチル（１．５６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間反応させて、水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、室温で１０分間撹拌し、次にＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することにより化合物２１ｄ（３．５ｇ、粗生成物）を得て、これを次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）オキサゾール－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（２１ｅ）
化合物２１ｄ（３．５ｇ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で溶解させた。ＴｓＣｌ（３．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチルヘキサン－１，６－ジアミン（３．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に混合物を室温で一晩反応させた。反応液を水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、室温で１０分間撹拌し、次にＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物２１ｅを得た（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）オキサゾール－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（２１ｆ）
化合物（２１ｅ）（０．３ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．１６９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で溶解させた。この混合物を室温で３時間反応させた。反応が完了した後、２０ｍＬの水を加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次に４Ｎ塩酸でｐＨ＝２～３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、化合物２１ｆを得た（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、７２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）オキサゾール－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物２１）
化合物２１ｆ（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、ＤＭＦ（５ｍＬ）で溶解させた。ＰｙＢｏｐ（０．４３１ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３１７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン塩酸塩（０．１９７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間反応させて、水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、室温で１０分間撹拌し、次に酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって分離及び精製して、化合物２１を得た（０．０１６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、６％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，２Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ），３．３４（ｄ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ）．
実施例２２：５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）オキサゾール－４－カルボニトリル（化合物２２）
Figure 2023505419000198
 ステップ１：５－アミノ－２－メチルオキサゾール－４－カルボニトリル（２２ｂ）
化合物２２ａ（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（３１２ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）をマイクロ波チューブに加え、マイクロ波下で１２０℃に加熱し、１．５時間反応させた。反応が完了した後、反応系を水に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分離及び精製により、表題化合物２２ｂを淡黄色の固体として得た（１７０ｍｇ、７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７９（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：５－ブロモ－２－メチルオキサゾール－４－カルボニトリル（２２ｃ）
化合物２２ｂ（２００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に加え、臭化銅（７２５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を氷浴下で順次加えた。この混合物を氷浴下で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製及び分離して、化合物２２ｃを得た（１００ｍｇ、３３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．５２（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボニトリル（２２ｄ）
化合物２２ｃ（４００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に加え、次にＮ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサ－オール－２－イル）ピリミジン－２－アミン（６９１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下において、この混合物を１００℃に加温させて、３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって分離及び精製して、２２ｄを得た（４００ｍｇ、５９％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（４－シアノ－５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキサゾール－２－イル）酢酸メチル（２２ｅ）
ジイソプロピルアミン（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加え、ｎ－ブチルリチウム（０．５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を窒素保護及び氷浴下で加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、温度を－７８℃に冷却し、次にテトラヒドロフランで溶解させた２２ｄ（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間連続的に撹拌した。次に、炭酸ジメチル（１１４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、次に室温に加温し、３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）を用いた分離及び精製により、表題化合物２２ｅを黄色の固体として得た（１１０ｍｇ、４７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２３－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．４３（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：２－（４－シアノ－５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキサゾール－２－イル）酢酸（２２ｆ）
化合物２２ｅ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に溶解させて、次に水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応を１Ｍ希塩酸でｐＨを５～６に調整し、直接濃縮乾固して、表題化合物２２ｆの粗生成物を得た。この粗生成物を次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：２５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－（２－オキソ－２－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）オキサゾール－４－カルボニトリル（化合物２２）
０℃で化合物１ｉ（６６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の化合物２２ｆ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。この混合物を室温で撹拌して反応させた。反応が完了した後、反応混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＴＨＦ＝１：１）を用いた分離及び精製により、化合物２２を得た（１２ｍｇ、９％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．２１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．７８（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），３．８２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．７４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物２３）
Figure 2023505419000199
 ステップ１：３－（２－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジニル）－２－フルオロ－３－オキソプロパン酸エチル（２３ｂ）
化合物４ｂ（６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及び３－エトキシ－２－フルオロ－３－オキソプロパン酸（３．３４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の溶液に加え、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１１ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）を順次ゆっくりと加えた。この混合物を室温で撹拌して反応させて、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが検出された。反応が完了した後、反応混合物を蒸留水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を蒸留水及び飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製及び分離して、化合物２３ｂを白色の固体として得た（３．４ｇ、３８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ酢酸エチル（２３ｃ）
化合物２３ｂ（２．４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）に加え、次にバージェス試薬（１．７１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃に加温させて、２時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を冷却し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、表題化合物２３ｃを白色の固体として得た（１．６ｇ、７０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ酢酸（２３ｄ）
化合物２３ｃ（１．５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合溶液に溶解させて、次に水酸化リチウム一水和物（３２９ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、１Ｍ希塩酸で反応液のｐＨを３～４に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して、表題化合物２３ｄを淡黄色の固体として得た（１．４ｇ、１００％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物２３）
０℃で１ｉ（９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の化合物２３ｄ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。この混合物を室温で撹拌して反応させて、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが検出された。反応が完了した後、反応混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を蒸留水及び飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＴＨＦ＝１：１）を用いた精製により、化合物２３を得た（１６ｍｇ、１２％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７－８．９０（ｍ，２Ｈ），８．５０－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．８２（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．８９（ｍ，３Ｈ）．
実施例２４：１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）－２－（５－（２－（（５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタン－１－オン（化合物２４）
Figure 2023505419000200
 ステップ１：２－（ヒドロキシイミノ）－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（２４ｂ）
化合物２４ａ（１８ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｎ－ブチル（１０．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）を無水メタノール溶液（２７０ｍＬ）に加え、次に濃塩酸（４．５ｍＬ）を加えた。この混合物を７５℃に加温させて、１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を冷却し、濃縮乾固した。この固体を少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、化合物２４ｂを得た（１３ｇ、６３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（２４ｃ）
化合物２４ｂ（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）と氷酢酸（１００ｍＬ）と濃硫酸（５ｍＬ）との混合溶媒及びパラジウム炭素（５００ｍｇ）を２５０ｍＬオートクレーブに順次加え、４ＭＰａの水素ガスを充填した。混合物を９５℃に加温させて、１５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって分離及び精製して、２４ｃを得た（１．２ｇ、２７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２－（５－（２－（（５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（２４ｄ）
化合物２４ｃ（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び２－（５－（２－クロロピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（５３３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ溶液（１０ｍＬ）に加え、次にＤＩＰＥＡ（７７０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加温させて、２時間撹拌し、冷却した。この反応混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を蒸留水及び飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２４ｄを褐色の油として得た（１２０ｍｇ、１４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：２－（５－（２－（（５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（２４ｅ）
化合物２４ｄ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に溶解させて、次に水酸化リチウム水和物（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、次に１Ｍ希塩酸でｐＨを５～６に調整し、ろ過した。固体を乾燥させて、表題化合物２４ｅを褐色の固体として得た（７５ｍｇ、６６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）－２－（５－（２－（（５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタン－１－オン（化合物２４）
０℃で化合物１ｉ（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の化合物２４ｅ（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を室温で撹拌して反応させた。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが検出された。反応が完了した後、反応混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を蒸留水及び飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＴＨＦ＝１：１）を用いた精製により、化合物２４を得た（１８ｍｇ、１９％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），．４４－７．５２（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．８３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２５：１－（６，７－ジヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－２－（５－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノン（化合物２５）
Figure 2023505419000201
 ステップ１：（Ｚ）－５－（ヒドロキシイミノ）－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－６（５Ｈ）－オン（２５ｂ）
化合物２５ａ（４．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解させて、４０℃に加温した。亜硝酸Ｎ－ブチル（３．３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及び塩酸（１．６ｍｌ）を急速に加えた。加え終わった後、この混合物を撹拌しながら４０℃に２時間保ち、次に減圧下で蒸発に供してメタノールを除去した。ＰＥ／ＥｔＯＨ＝１０／１（３０ｍｌ）を残渣に加え、５分間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物２５ｂを得た（２．５ｇ、５２．１％）。
ステップ２：（６－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｃ）
化合物２５ｂ（２．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させて、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わった後、この混合物を窒素置換に３回供し、次にＨ２を導入した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、２５ｃを得た（２．６ｇ、６８．４％）。
ステップ３：４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｄ）
ＮａＢＨ４（７８３ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの一つ口フラスコに入れ、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）を加え、２５ｃ（２．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）を室温で滴下して加えた。加え終わった後、この混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍｌ）を反応液に加え、得られた溶液を１０分間撹拌し、次にＥＡで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させて、化合物２５ｄを得た（２．２ｇ、９１．７％）。
ステップ４：４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５（６Ｈ）－イミン（２５ｅ）
化合物２５ｄ（２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１．０ｇ）を加えた。得られた溶液を氷浴で０℃に冷却し、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．１ｇ）を滴下して加えた。加え終わった後、この混合物をゆっくりと室温に戻し、２時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸発乾固させた。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を残渣に加え、得られた混合物を１０分間撹拌し、次にろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物２５ｅを得た（１．２ｇ、９４．５％）。
ステップ５：５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－アミン（２５ｆ）
化合物２５ｅ（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させて、Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を加えた。加え終わった後、この混合物を水素ガス置換に３回供し、室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが検出された。反応液をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させて、２５ｆを得た（０．８ｇ、６６．７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（５－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（２５ｇ）
２５ｆ（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び中間体２（３７６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ一つ口フラスコに入れ、ＮＭＰ（３０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わった後、この混合物を１００℃に加温させて、２時間撹拌して反応させた。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが検出された。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、化合物２５ｇを得た（１８０ｍｇ、３４．６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：２－（５－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（２５ｈ）
２５ｇ（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍｌ）に溶解させて、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わった後、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸発乾固させた。水（５ｍｌ）を残渣に加えた。この混合物を２Ｎ希塩酸でｐＨ＝５に調整し、酢酸エチルで４回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させて、化合物２５ｈを得た（１５０ｍｇ、８７．２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：１－（６，７－ジヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－２－（５－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｂ］チオフェン－５－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタノン（化合物２５）
化合物２５ｈ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させて、ＣＤＩ（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＤＭＦ中のトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及び１ｉ（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍｌ）を加えた。加え終わった後、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ろ過した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、化合物２５を得た（４０ｍｇ、５９．７％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７２（ｍ，１Ｈ），８．８４－８．７７（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．１６－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６：２－（５－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物２６）
Figure 2023505419000202
 ステップ１：チオフェン－３，４－ジイルジメタノール（２６ｂ）
化合物２６ａ（１０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ一つ口フラスコに加え、４０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ＴＨＦ中のボラン（１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１００ｍｌ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）でクエンチし、次に１５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。得られた溶液をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することにより、化合物２６ｂを得た（５．１ｇ、収率６１％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３，４－ビス（クロロメチル）チオフェン（２６ｃ）
化合物２６ｂ（５．１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＤＣＭに溶解させて、塩化チオニル（６ｍＬ）を氷浴下で加えた。次に、混合物を室温に加温させて、一晩反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾固するまでスピンし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって分離及び精製して、化合物２６ｃを得た（２．６ｇ、４１％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５，５（６Ｈ）－ジカルボン酸ジエチル（２６ｄ）
マロン酸ジエチル（６．５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させて、６０％水素化ナトリウム（４．１ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）を氷浴の条件下で加え、次に氷浴下で３０分間撹拌した。次に、化合物２６ｃ（７．４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を還流下で加え、反応を３時間継続した。反応を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって分離及び精製して、化合物２６ｄを得た（６．０ｇ、５５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－カルボン酸エチル（２６ｅ）
化合物２６ｄ（５．２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解させて、水（２ｍＬ）を加え、次に塩化ナトリウム固体（５．２ｇ）を加えた。この混合物を加熱還流し、５時間反応させた。反応液を室温に冷却し、水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって分離及び精製して、化合物２６ｅを得た（２．０ｇ、５２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－カルボン酸（２６ｆ）
化合物２６ｅ（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのエタノール及び５ｍｌの水に溶解させて、水酸化カリウム（１．７１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌して１時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を濃縮し、水を加えることによって希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。次に、水相を４Ｎ ＨＣｌで５未満のｐＨに調整し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、乾固するまでスピンして、化合物２６ｆを得た（１．３ｇ、７６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｇ）
化合物２６ｆ（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのｔｅｒｔ－ブタノールに溶解させて、次にトリエチルアミン（６６１ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を還流させて、窒素保護下で一晩反応させて、室温に冷却して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって分離して、化合物２６ｇを得た（１．２ｇ、７７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８４．２［Ｍ－５５］＋．
ステップ７：５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－アミン塩酸塩（２６ｈ）
化合物２６ｇ（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を４Ｎ １，４－ジオキサン（２０ｍｌ）の溶液に溶解させて、室温で撹拌し、１時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を濃縮して、化合物２６ｈを得た（７５５ｍｇ、８６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：２－（５－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（２６ｉ）
化合物２６ｈ（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一つ口フラスコに加え、ＮＭＰ（４ｍＬ）で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び中間体２（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水に注入した。固体を沈殿させて、吸引ろ過し、乾燥させて、化合物２６ｉを淡黄色の固体として得た（２０５ｍｇ、５５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－（５－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（２６ｊ）
化合物２６ｉ（２０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦ及び２ｍｌの水に溶解させて、水酸化リチウム一水和物（６９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌して１時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を濃縮し、水を加えることによって希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。追加の４Ｎ塩酸水溶液を加えることによって水相をｐＨ４～５に調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、乾固するまでスピンして、化合物２６ｊを得た（１６５ｍｇ、８７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：２－（５－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物２６）
化合物２６ｊ（１６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解させて、ＣＤＩ（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン塩酸塩（２３１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させて、ＤＩＰＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）で解離させて、得られた溶液を２６ｊの反応液に加えて１時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０／１）によって直接分離して、化合物２６を得た（２５ｍｇ、１２％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４－８．７８（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，１Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，３Ｈ）．
実施例２７：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン（化合物２７）
Figure 2023505419000203
 ステップ１：３－エトキシ－２－フルオロ－２－メチル－３－オキソプロパン酸（２７ｂ）
化合物２７ａ（１０．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解させて、次に水酸化カリウム（２．９２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、４時間反応させた。反応液を室温に冷却し、エタノールを濃縮した。水及びジエチルエーテルを加えた。水相を追加の４Ｎ塩酸でｐＨ３～４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して、化合物２７ｂを得た（５．５ｇ、６４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３－（２－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジニル）－２－フルオロ－２－メチル－３－オキソプロパン酸エチル（２７ｃ）
化合物２７ｂ（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させて、次にＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌して反応させて、次に化合物４ｂ（２．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水（２５０ｍＬ）に注入した。多数の固体が沈殿し、これをろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、化合物２７ｃを得た（２．４ｇ ５８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロプロパン酸エチル（２７ｄ）
化合物２７ｃ（２．４８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させて、バージェス試薬（４．２７ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌し、窒素保護下で１時間還流して反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、化合物２７ｄを得た（１．２ｇ、５０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロプロパン酸（２７ｅ）
化合物２７ｄ（１．２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を９ｍｌのＴＨＦ及び３ｍｌの水に溶解させて、水酸化リチウム一水和物（３８１ｍｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌して１時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことが検出された後、反応液を濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。次に、水層を４Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４～５に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することにより、化合物２７ｅを得た（８５０ｍｇ、７６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン（化合物２７）
化合物２７ｅ（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水ＤＣＭに溶解させて、塩化オキサリル（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦを加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン塩酸塩（１３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶解させて、トリエチルアミン（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を上述の反応液に加え、１時間反応させた。得られた溶液を濃縮してＤＣＭを除去し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＤＣＭ＝１／３）によって精製して、化合物２７を得た（４０ｍｇ、２６％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２－８．８１（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，４Ｈ），４．７６－４．６９（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，３Ｈ）．
実施例２８：２－（５－（２－（（５－（フラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物２８）
Figure 2023505419000204
 ステップ１：２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸メチル（２８ｃ）
２８ｂ（２．０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．３ｇ、４２．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中の化合物２８ａ（３．０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）を用いた分離及び精製により、表題化合物２８ｃをオフホワイト色の固体として得た（３．７ｇ、１００％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．１、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．７３－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（２８ｄ）
化合物２８ｃ（５．０ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）／メタノール（５ｍｌ）及び蒸留水（５ｍｌ）に溶解させて、次にＬｉＯＨ（１．０ｇ、４３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を冷却し、酸を加えることによってｐＨ＝３に調整し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、目標化合物２８ｄをオフホワイト色の固体として得た（４．５ｇ、９４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．１、３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：３－（２－（２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジニル）－３－オキソプロパン酸エチル（２８ｅ）
２ｅ（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．５４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の化合物２８ｄ（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。表題化合物２８ｅが褐色の固体（７２０ｍｇ）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．１、４６２．１［Ｍ－Ｈ］＋．
ステップ４：２－（５－（２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（２８ｆ）
塩化４－トルエンスルホニル（０．８３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，６－ヘキサンジアミン（１．１２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物２８ｅ（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）を用いた分離及び精製により、表題化合物２８ｆを灰色の固体として得た（５５０ｍｇ、２ステップの収率：４２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．１、４４６．１、［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．
ステップ５：２－（５－（２－（（５－（フラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（２８ｇ）
化合物２８ｉ（０．１５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム一水和物（１．２３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１０ｍｌ／１ｍｌ）中の化合物２８ｆ（０．５４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）に供して、表題化合物２８ｇを淡黄色の固体として得た（０．３ｇ、５６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．
ステップ６：２－（５－（２－（（５－（フラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（２８ｈ）
化合物２８ｇ（０．３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／メタノール（２ｍｌ）及び蒸留水（２ｍｌ）に溶解させて、次にＬｉＯＨ（０．０５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で３時間反応させた。反応が完了した後、２０ｍＬの水を加え、酸を加えることによって混合物をｐＨ＝３に調整し、次にＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、目標化合物２８ｈを得た（０．２５ｇ、９６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：２－（５－（２－（（５－（フラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物２８）
化合物１ｉ（０．４０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．４８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の化合物２８ｈ（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を反応液に加え、得られた混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：０：０－２：１０：１）を用いて化合物２８を得た（５２ｍｇ、１８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，１Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ）．
実施例２９：２－（５－（２－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－インデノ［５，６－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（３，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物２９）
Figure 2023505419000205
 ステップ１：２－（５－（２－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－インデノ［５，６－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（２９ｂ）
２９ａ（１８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させて、中間体２（５４６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＰＥＡ（０．５１ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃に加温させて、４時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、乾固するまでスピンして、粗生成物２９ｂ（２００ｍｇ）を黒褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（５－（２－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－インデノ［５，６－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（２９ｃ）
粗生成物２９ｂ（２００ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解させて、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加え、次に水（１．５ｍＬ）中のＫＯＨ（２７５ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応液を冷却した。水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を希塩酸（１ｍｏＬ／Ｌ）で約６のｐＨに調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、乾固するまでスピンして、粗生成物２９ｃ（２０５ｍｇ）を灰色がかった黒色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（５－（２－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－インデノ［５，６－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（３，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物２９）
粗生成物２９ｃ（２０５ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン塩酸塩（１６９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、ＢＯＰ（３４８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を希塩酸（２ｍｏＬ／Ｌ）で約６のｐＨに調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、乾固するまでスピンして褐色の油を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物２９を得た（２０ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｄ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，２Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，２Ｈ），２．７７－２．７１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０：２－（５－（２－（（２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－５－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物３０）
Figure 2023505419000206
 ステップ１：（Ｅ）－５－（ヒドロキシイミノ）－１，２，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－４－オン（３０ｂ）
中間体３０ａ（３００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させて、濃塩酸（０．３ｍＬ）を加え、次に亜硝酸ｔｅｒｔ－ペンチル（２４４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。多数の白色の固体が沈殿し、これをろ過した。ろ過ケーキを少量のメタノールでリンスし、乾固するまで減圧下でスピンして、３０ｂを白色の固体として得た（３００ｍｇ、８４．５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－アミノ－１，２，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－４－オン（３０ｃ）
３０ｂ（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解させて、ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ塩酸を加え、次に湿ったパラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えた。この混合物を水素バルーンによる水素ガス置換に３回供した。得られた混合物を水素雰囲気下において室温で一晩反応させた。反応が完了した後、反応液をろ過し、乾固するまでスピンして、粗生成物３０ｃをオフホワイト色の固体として得た（２５０ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－５－アミン（３０ｄ）
粗生成物３０ｃ（２５０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させて、トリエチルヒドロシラン（５ｍＬ）を加え、次に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を４５℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮し、次に重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによって塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、乾固するまでスピンして、３０ｄを赤みがかった褐色の固体として得た（２００ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４、５及び６
２－（５－（２－（（２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－５－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物３０）
化合物３０は、化合物２９の１～３番目のステップの合成方法を参照して調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ）．
実施例３１：２－（５－（２－（（５－エチニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物３１）
Figure 2023505419000207
 ステップ１：（５－（（トリメチルシリル）エチニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１ａ）
化合物８ｂ（１．０ｇ、３．２０３ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（４５０ｍｇ、０．６４０６ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（６１ｍｇ、０．３２０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３２ｍｌ）に溶解させて、トリエチルアミン（１．１２ｍｌ、８．００８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（３７８ｍｇ、３．８４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素保護下において９０℃で約６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）を用いた精製により、３１ａを白色の固体として得た（６４０ｍｇ、６１％）。
ステップ２：５－（（トリメチルシリル）エチニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（３１ｂ）
化合物３１ａ（６４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を塩酸－１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解させて、室温で反応させた。反応が完了した後、反応液を濃縮した。生成物３１ｂが白色の固体（４２０ｍｇ、９５％）として得られた。
ステップ３：２－（５－（２－（（５－（（トリメチルシリル）エチニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸エチル（３１ｃ）
化合物３１ｂ（４２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び中間体２（５４１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２０ｍｌ）に溶解させて、ＤＩＰＥＡ（５９１ｍｇ、４．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で窒素保護下で４時間反応させた。反応が完了した後、水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）を用いた精製により、生成物３１ｃを白色の固体として得た（６４０ｍｇ、７９％）。
ステップ４：２－（５－（２－（（５－エチニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（３１ｄ）
化合物３１ｃ（６４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させて、水酸化リチウム（１４９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくりと滴下して加えた。この混合物を室温で反応させた。反応が完了した後、混合物を濃縮し、水を加え、得られた溶液をろ過した。ろ液をＨＣｌでｐＨ＝３～４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して、生成物３１ｄを白色の固体として得た（４８０ｍｇ、９５％）。
ステップ５：２－（５－（２－（（５－エチニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物３１）
化合物３１ｄ（４８０ｍｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）及び１ｉ（４２７ｍｇ、２．６５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させて、ＨＡＴＵ（６１６ｍｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（１．１２ｍｌ、６．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で反応させた。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）を用いた精製により、化合物３１を得た（９ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｑ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ）．
実施例３２：２－（５－（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物３２）
Figure 2023505419000208
 ステップ１：２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボヒドラジド（３２ｂ）
ヒドラジン水和物（１６ｍｌ）をエタノール（４０ｍＬ）中の化合物３２ａ（３．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を８０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液をろ過し、エタノールで洗浄し、乾固するまでスピンして、表題化合物３２ｂを灰色の固体として得た（３．５ｇ、１００％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．１、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．６９－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：３－（２－（２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジニル）－３－オキソプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｄ）
３２ｃ（０．５５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．３０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物３２ｂ（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することにより、表題化合物３２ｄを褐色の固体として得た（１．８ｇ、粗生成物）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．１、４９２．１［Ｍ－Ｈ］＋．
ステップ３：２－（５－（２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｅ）
塩化４－トルエンスルホニル（１．９５ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，６－ヘキサンジアミン（２．１１ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物３２ｄ（１．８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）を用いた精製により、表題化合物３２ｅを灰色の固体として得た（４５０ｍｇ、２ステップの収率：３３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．１、４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４：２－（５－（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｇ）
化合物３２ｆ（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム一水和物（１．２３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１０ｍｌ／１ｍｌ）中の化合物３２ｅ（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）を用いた分離及び精製により、表題化合物３２ｇを白色の固体として得た（０．２ｇ、５３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．７６－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：２－（５－（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（３２ｈ）
トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中の化合物３２ｇ（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、表題化合物３２ｈを灰色の固体として得た（１６５ｍｇ、９４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（５－（２－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物３２）
化合物１ｉ（０．２９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．４８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の化合物３２ｈ（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を反応液に加え、得られた混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：０：０－２：１０：１）を用いた精製により、化合物３２を得た（１９ｍｇ、６％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ）．
実施例３３：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物３３）
Figure 2023505419000209
 ステップ１：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（３３ｃ）
１Ｂ（１．６ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１８ｇ、３１．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）中の化合物３３ａ（２．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）を用いた分離及び精製により、表題化合物３３ｃをオフホワイト色の固体として得た（３．０ｇ、１００％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６－８．８６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．
ステップ２：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボヒドラジド（３３ｄ）
ヒドラジン水和物（６ｍｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中の化合物３３ｃ（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を８０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液をろ過し、エタノールで洗浄し、乾固するまでスピンして、表題化合物３３ｄを灰色の固体として得た（４００ｍｇ、４２％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，２Ｈ）．
ステップ３：３－（２－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボニル）ヒドラジニル）－３－オキソプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｆ）
３３ｅ（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の化合物３３ｄ（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、混合物を蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することにより、表題化合物３３ｆを褐色の固体として得た（８００ｍｇ、粗生成物）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．１［Ｍ－Ｈ］＋
ステップ４：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｇ）
塩化４－トルエンスルホニル（０．８０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，６－ヘキサンジアミン（０．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物３３ｆ（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間反応させた。反応が完了した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０－０：１）を用いた分離及び精製により、表題化合物３３ｇを灰色の固体として得た（２００ｍｇ、２ステップの収率：３７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（３３ｈ）
ＴＦＡ（４ｍｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中の化合物３３ｇ（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、表題化合物３３ｈを灰色の固体として得た（１５０ｍｇ、８６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物３３）
化合物１ｉ（０．４０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．４８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を順次、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の化合物３３ｈ（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を反応液に加え、得られた混合物を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を蒸留水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１：０：０－２：１０：１）を用いた分離及び精製により、化合物３３を得た（５０ｍｇ、１３％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１－８．８７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，２Ｈ），２．８９（ｔ，１Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ）．
実施例３４及び３５：（Ｓ）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）－２－（５－（２－（（５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタン－１－オン（化合物３４）及び（Ｒ）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）－２－（５－（２－（（５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタン－１－オン（化合物３５）
Figure 2023505419000210
 キラルＨＰＬＣによって化合物２４を分離して、化合物３４及び化合物３５を得た（キラルＨＰＬＣ分離法：機器名：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；クロマトグラフィーカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：Ａ（ＣＯ２用）及びＢ（イソプロパノール用）（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；グラジエント：Ｂ４０％；流量：８０ｍＬ／分；カラム圧力：１００バール；カラム温度：３８℃；吸収波長：２２０ｎｍ サイクル時間：約８分）。
化合物３４の保持時間：３．６３５分
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），．４４－７．５２（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．８３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７５（ｍ，１Ｈ）．
化合物３５の保持時間：５．４９２分
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），．４４－７．５２（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．８３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３６及び３７：（Ｓ）－２－（５－（２－（（５－（ジフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物３６）及び（Ｒ）－２－（５－（２－（（５－（ジフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物３７）
Figure 2023505419000211
 キラルＨＰＬＣによって化合物９を分離して、化合物３６及び化合物３７を得た（キラルＨＰＬＣ分離法：機器名：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）；クロマトグラフィーカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：Ａ（ＣＯ２用）及びＢ（イソプロパノール用）；グラジエント：Ｂ５０％；流量：８０ｍＬ／分；カラム圧力：１００バール；カラム温度：３８℃；吸収波長：２２０ｎｍ サイクル時間：約７分）。
化合物３６の保持時間：３．８３２分
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．３８－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７２（ｍ，４Ｈ）．
化合物３７の保持時間：５．７１７分
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．３８－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７２（ｍ，４Ｈ）．
実施例３８及び３９：（Ｓ）－２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン及び（Ｒ）－２－（５－（２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロ－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン（化合物３８及び化合物３９）
Figure 2023505419000212
 キラルＨＰＬＣによって化合物２７を分離して、化合物３８（ピーク１）及び化合物３９（ピーク２）を得た（キラルＨＰＬＣ分離法：機器名：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；クロマトグラフィーカラム：セルロース－２、２５０×３０ｍｍ内径、５μｍ；移動相：Ａ（ＣＯ２用）及びＢ（エタノール用）（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；グラジエント：Ｂ４５％；流量：６０ｍＬ／分；カラム圧力：１００バール；カラム温度：３８℃；吸収波長：２２０ｎｍ サイクル時間：約９分）。
ピーク１の保持時間：４．３００分、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２－８．８１（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，４Ｈ），４．７６－４．６９（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，３Ｈ）．
ピーク２の保持時間：５．７８４分、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２－８．８１（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，４Ｈ），４．７６－４．６９（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，３Ｈ）．
実施例４０及び４１：（Ｓ）－２－（５－（２－（（５－エチニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン及び（Ｒ）－２－（５－（２－（（５－エチニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物４０及び化合物４１）
Figure 2023505419000213
 キラルＨＰＬＣによって化合物３１を分離して、化合物４０（ピーク１）及び化合物４１（ピーク２）を得た（キラルＨＰＬＣ分離法：機器名：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；クロマトグラフィーカラム：セルロース－２、２５０×３０ｍｍ内径、５μｍ；移動相：Ａ（ＣＯ２用）及びＢ（エタノール用）（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；グラジエント：Ｂ４５％；流量：６０ｍＬ／分；カラム圧力：１００バール；カラム温度：３８℃；吸収波長：２２０ｎｍ サイクル時間：約９分）。
ピーク１の保持時間：７．００４分、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｑ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，２Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ）．
ピーク２の保持時間：８．０８６分、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｄｔ，３Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ）．
実施例４２及び４３：（Ｓ）－２－（５－（２－（（５－（フラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン及び（Ｒ）－２－（５－（２－（（５－（フラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン（化合物４２及び化合物４３）
Figure 2023505419000214
 キラルＨＰＬＣによって化合物２８を分離して、化合物４２（ピーク１）及び化合物４３（ピーク２）を得た（キラルＨＰＬＣ分離法：機器名：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）；クロマトグラフィーカラム：セルロース－２、２５０×３０ｍｍ内径、５μｍ；移動相：Ａ（ＣＯ２用）及びＢ（エタノール用）（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；グラジエント：Ｂ４５％；流量：６０ｍＬ／分；カラム圧力：１００バール；カラム温度：３８℃；吸収波長：２２０ｎｍ サイクル時間：約９分）。
ピーク１の保持時間：４．８８６分、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ピーク２の保持時間：５．７１６分、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
生物学的試験
１．ＡＴＸ阻害活性
実験対象：供試化合物
プールヒト血漿中のＬＰＡ産生を検出することにより、ＡＴＸ活性を検出した。ヘパリンで抗凝固処理した全血を回収し、遠心し、次に血漿を回収した。供試化合物又はＤＭＳＯの５μＬ勾配希釈液を９５μＬ血漿に加え、３７℃で２時間インキュベートし、次に停止液（４０ｍＭリン酸水素二ナトリウム緩衝液、緩衝溶液（３０ｍＭクエン酸、ｐＨ＝４を含有する）を含有する）を加えた。インキュベーション前及びその後に血漿中のＬＰＡをＬＣ－ＭＳ－ＭＳによって検出した。
ＬＰＡ（１８：２）及び（２０：４）ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析法
１ 試験方法
Figure 2023505419000215
Figure 2023505419000216
Figure 2023505419000217
Figure 2023505419000218
１．３ 血漿試料の前処理
１．５ｍＬ ＥＰチューブを使用して、標準曲線及び品質管理のための各３．０μＬのワーキング溶液を取り、２７．０μＬの水に加えた。ボルテックスにより均一に混合した後、４００μＬの内部標準溶液を加えた。ボルテックスにより均一に混合した後、この混合物を４℃で１０分間遠心した。１８０μＬの上清を取り、９６ウェルプレートに加え、試料注入に待機させた。
１．４ 線形範囲
１．４．１ ストック溶液
１０μＬの供試化合物（１０ｍｇ／ｍｌ）をＥＰチューブに正確にピペットで移し、９９０μＬのＤＭＳＯ溶液を加え、この混合物をボルテックスして完全に溶解させて、溶液（１００μｇ／ｍＬ）を得た。
１．４．２ ワーキング溶液
溶媒：ｎ－ブタノール
標準曲線のためのワーキング溶液濃度系列：５μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ及び１０ｎｇ／ｍＬ
品質管理のためのワーキング溶液濃度：４μｇ／ｍＬ、８００ｎｇ／ｍＬ及び３０ｎｇ／ｍＬ
１．４．３ 内部標準溶液（溶媒：ｎ－ブタノール）
ＬＰＡ１７：０２５．０ｎｇ・ｍＬ－１
ＡＴＸ受容体活性の阻害率は、以下の方法で計算した：阻害率％＝（（ＬＰＡｃ－ＬＰＡ０）－（ＬＰＡｉ－ＬＰＡ０））／（ＬＰＡｃ－ＬＰＡ０）×１００％。式中、ＬＰＡｃは、ＤＭＳＯを加え、２時間インキュベートした後の血漿中のＬＰＡ含有量であり、ＬＰＡ０は、インキュベーションのためにＤＭＳＯを加える前の血漿中のＬＰＡ含有量であり、及びＬＰＡｉは、試験化合物を加え、２時間インキュベートした後の血漿中のＬＰＡ含有量であった。
試験結果：本発明の化合物は、ＡＴＸ受容体に対する阻害活性を示し、ＬＰＡ１８：２／２０：４細胞に対する例示的化合物のＩＣ５０値は、０．０１～２０ｎＭの範囲であった。幾つかの例の試験結果を表１に示す。
Figure 2023505419000219
結論：本発明の化合物は、ＡＴＸ受容体に対する比較的高い阻害活性を示した。
２．マウスにおける薬物動態実験
実験の目的：本実験では、単一用量の各試験化合物をＣ５７マウスに静脈内及び胃内投与し、マウスの血漿中の化合物３５、３７及び３８の濃度を測定し、マウスにおける各試験化合物の薬物動態特性及びバイオアベイラビリティを評価した。
実験動物：雄Ｃ５７マウス、２０～２５ｇ、６～８週齢、１８匹のマウス／化合物。実験動物は、ＣＨＥＮＧＤＵ ＤＯＳＳＹ ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＡＮＩＭＡＬＳ ＣＯ．，ＬＴＤ．から購入した。
実験方法：実験当日、１８匹のＣ５７マウスをその体重に基づいて無作為に群分けした。動物は、試験化合物の投与前日に、水は自由に摂取させながら１２～１４時間絶食させ、投与４時間後に摂餌させた。
Figure 2023505419000220
試料採取
投与前及び投与後、イソフルラン麻酔下のラットの眼窩から０．０８ｍｌの血液を取り、ＥＤＴＡＫ２遠心管に入れた。４℃で１０分間、５０００ｒｐｍで遠心を行い、血漿を回収した。
Ｇ１群の血漿回収時点：０、５、１５、３０分、１、２、４、６、８及び２４時間。
Ｇ２群の血漿回収時点：０、１５、３０分、１、２、４、６、８及び２４時間。
試料は、全て分析及び検出まで－８０℃で保存した。
試料の前処理
各３０μＬの血漿試料、標準曲線及び品質管理試料を取り、内部標準を含有する２００μＬのアセトニトリル溶液を加え、混合物をボルテックスすることにより均一に混合し、次に４℃で１０分間、１２０００ｒｐｍで遠心した。上清を取り、９６ウェルプレートに加え、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。
主要な薬物動態パラメータについて、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．０ソフトウェアを用いてノンコンパートメントモデルによって分析した。実験結果は、以下の表に示すとおりであった。
Figure 2023505419000221
結論：本発明の化合物は、比較的高いバイオアベイラビリティ及び良好な薬物動態特性を有する。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023505419000222
     （式中、Ｍ１は、
    Figure 2023505419000223
     であり；
    Ｌ１は、結合、－（ＣＲ１Ｒ２）ａ－（ＮＲ７）ｂ－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－（ＮＲ８）ｄ－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－又は－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－Ｃ＝ＣＲ７－であり；
    Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクレンであり；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈ又はシアノであり；
    Ｒ１～Ｒ６の各々は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
    代わりに、同じ炭素原子上のＲ１及びＲ２、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４又は同じ炭素原子上のＲ５及びＲ６は、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し、前記炭素環式環は、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択される１～４個の置換基で任意選択により置換されており；
    ａ、ｃ及びｅは、独立に、０～５の整数から選択され、且つｂ及びｄは、独立に、０又は１であり；
    Ａは、Ｃ３～６シクロアルキレン、
    Figure 2023505419000224
     、Ｃ２～４アルキニレン、－ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ’－、－ＲａＮＲａ’Ｃ（Ｏ）－、－ＲａＮＲａ’－、－ＲａＣ（Ｏ）－、－Ｒａ（ＣＲａ’Ｒａ’’）ｎ－又は結合であり；
    Ｒａは、
    Figure 2023505419000225
     であり；
    Ｒａ’及びＲａ’’は、独立に、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
    ｎは、１～２の整数であり；
    Ｘ１及びＸ２は、独立に、Ｎ又はＣＲＡ１であり、且つ両方とも同時にＣＲＡ１であることはなく、及びＸ３は、Ｓ、Ｏ又はＮＲＡ１であり；
    Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は、独立に、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｓ、Ｏ又はＣＲＡ１であり、且つ全て同時にＣＲＡ１であることはなく；
    各ＲＡ１は、独立に、Ｈ、シアノ、－ＲＡ、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキルＲＡ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ又は－ＯＲＡであり；
    ＲＡは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシ又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びヘテロシクリルは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル又はシアノから選択される１～６個の基で任意選択により更に置換されており；
    Ｂは、
    Figure 2023505419000226
     であり；
    Ｙ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＢ３であり；
    Ｃｙは、構造：
    Figure 2023505419000227
     を有し、ここで、
    Figure 2023505419000228
     は、単結合又は二重結合を表し、Ｚ１は、Ｃ又はＮであり、環Ｅは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロサイクルであり、及び環Ｄは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する６員環であり；前記５員ヘテロサイクル及び前記６員環は、独立に且つ任意選択により、１～３個のＲＢ２で置換されており；
    ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
    代わりに、Ａ上の基ＲＡ１及びＢ上の基ＲＢ１は、それらが結合される原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する６～１０員ヘテロサイクルを形成し；
    ｆは、０～３の整数であり；
    Ｌ２は、－Ｏ－、－ＮＲ９－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－、－ＮＲ９－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－又は結合であり、ここで、ｇは、１～３の整数であり；
    Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；代わりに、同じ炭素原子上のＲ１０及びＲ１１は、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し；
    Ｍ２は、
    Figure 2023505419000229
     であり；
    Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立に、ＣＲＭ又はＮであり、及びＺ４は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＭ１であり；
    各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、－ＳＲｍ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ’、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ’、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲＭ１、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又はハロゲンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルコキシから選択される１～３個の基でそれぞれ任意選択により置換されており、及び前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ又はＣ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
    代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒｍは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルキルであり；
    Ｒｍ’は、Ｃ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルキルであり；
    ＲＭ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルコキシアルキルであり；
    ＲＭ２は、ハロＣ１～４アルコキシであり；
    各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はハロＣ１～４アルキルであり；
    ｈは、０～３の整数であり；
    ｉは、０、１又は２であり；
    但し、Ｍ１が、
    Figure 2023505419000230
     であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
    Figure 2023505419000231
     であり、Ｂが、
    Figure 2023505419000232
     であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
    Figure 2023505419000233
     であるとき、ＲＢ１及びＲＢ２は、両方とも同時にＨであることはなく；
    Ｍ１が、
    Figure 2023505419000234
     であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
    Figure 2023505419000235
     であり、Ｂが、
    Figure 2023505419000236
     であり、及びＬ２が－ＮＨ－ＣＨ２－であるとき、Ｍ２は、
    Figure 2023505419000237
     ではなく；
    Ｍ１が、
    Figure 2023505419000238
     であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
    Figure 2023505419000239
     であり、Ｂが、
    Figure 2023505419000240
     であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
    Figure 2023505419000241
     であるとき、Ａの少なくとも１つの置換基ＲＡ１は、シアノ、ハロゲン、Ｃ３～４シクロアルキルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、シクロプロピルメチル、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、
    Figure 2023505419000242
     から選択され；及び
    Ｍ１が、
    Figure 2023505419000243
     であり、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、Ａが、
    Figure 2023505419000244
     であり、Ｂが、
    Figure 2023505419000245
     であり、Ｌ２が－ＮＨ－であり、及びＭ２が、
    Figure 2023505419000246
     であるとき、ＲＡ１は、メチル、エチル又はシクロプロピルではない）
    に示されるとおりの含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  2. ａ、ｃ及びｅは、独立に、０～３の整数から選択され、且つｂ及びｄは、独立に、０又は１であり；
    Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－又はＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクレンであり、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｘであり、及びＲｘは、シアノであり；
    Ｒ１～Ｒ６の各々は、独立に、Ｈ、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから選択され、Ｒ７及びＲ８は、独立に、Ｈ又はＣ１～４アルキルから選択され；
    代わりに、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４又は同じ炭素原子上のＲ５及びＲ６は、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって３～４員炭素環式環を形成し、前記炭素環式環は、ハロゲン又はＣ１～２アルキルから選択される１～２個の置換基で任意選択により置換されており；
    Ａは、Ｃ３～６シクロアルキレン、
    Figure 2023505419000247
     、Ｃ２～４アルキニレン又は結合であり；
    ＲＡは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル又はＮ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリルであり、前記アルキル及びヘテロシクリルは、Ｃ３～４シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～２アルキル、－ＯＣ１～２アルキル又はシアノから選択される１～５個の基でそれぞれ任意選択により更に置換されている、請求項１に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  3. Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ）ｄ－ＣＲ３Ｒ４－であり、ｄは、０又は１であり、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は、ハロゲンであるか、又はＲ３及びＲ４並びにそれらが結合される前記炭素原子は、３～４員炭素環式環を形成するか；又は
    Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｓ）－ＣＲ３Ｒ４－であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択されるか；又は
    Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）－ＣＲ３Ｒ４－であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択されるか；又は
    Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＲ３Ｒ４－Ｃ＝ＣＲ７－であり、ここで、Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択され、及びＲ７は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであるか；又は
    Ｌ１は、－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－であり、ここで、Ｗは、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクレンであり、及びｃは、０～３の整数である、請求項１若しくは２に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  4. 式（ＩＩ）：
    Figure 2023505419000248
     （ＩＩ）
    （式中、Ｌ１は、式（Ｉ）に定義されるとおりである）
    に示されるとおりの構造を有する、請求項３に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  5. 前記５員ヘテロシクレンは、
    Figure 2023505419000249
     である、請求項３に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  6. Ｍ１は、
    Figure 2023505419000250
     である、請求項１若しくは２に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  7. Ｍ１は、
    Figure 2023505419000251
     であり、Ａは、
    Figure 2023505419000252
     であり、Ｂは、
    Figure 2023505419000253
     であり、Ｌ２は、－ＮＨ－であり、及びＭ２は、
    Figure 2023505419000254
     であるか；又はＭ１は、
    Figure 2023505419000255
     であり、Ａは、
    Figure 2023505419000256
     であり、Ｂは、
    Figure 2023505419000257
     であり、Ｌ２は、－ＮＨ－であり、及びＭ２は、
    Figure 2023505419000258
     である、請求項６に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  8. Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９－、－Ｏ－又は－ＣＲ１０Ｒ１１－であり、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも一方は、ハロゲン又はＣ１～４アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって３～４員炭素環式環を形成する、請求項１若しくは２に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  9. 式（ＩＩＩ）
    Figure 2023505419000259
     （ＩＩＩ）
    （式中、Ｌ２は、式（Ｉ）に定義されるとおりである）
    に示されるとおりの構造を有する、請求項８に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  10. Ａは、Ｃ３～６シクロアルキレン、Ｃ２～４アルキニレン、
    Figure 2023505419000260
     、－ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ’－又は
    Figure 2023505419000261
     であり、ここで、Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＡ１であり、Ｘ３は、Ｓ、Ｏ又はＮＲＡ１であり、各ＲＡ１は、独立に、Ｈ、シアノ、－ＲＡ、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキルＲＡ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ又は－ＯＲＡであり、Ｒａは、
    Figure 2023505419000262
     であり、及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであるか；又は
    Ａは、
    Figure 2023505419000263
     であり、ｎは、０ではなく、及び少なくとも１つのＲＡ１は、シアノ、ハロゲン、Ｃ３～４シクロアルキルオキシ、シクロプロピルメトキシ、ハロＣ１～４アルコキシ、シクロプロピルメチル、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、
    Figure 2023505419000264
     から選択される、請求項１若しくは２に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  11. 式（ＩＶ）
    Figure 2023505419000265
     （式中、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－である）
    に示されるとおりの構造を有する、請求項１０に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  12. Ｂは、
    Figure 2023505419000266
     であり、ＲＢ１及びＲＢ２の少なくとも一方は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ又はＣ３～６シクロアルキルから選択されるか、又はＡ上の基ＲＡ１及びＢ上の基ＲＢ１は、それらが結合される原子と一緒になって、１個のＯ原子を含有する６～８員ヘテロサイクルを形成するか；又は
    Ｂは、
    Figure 2023505419000267
     であり、ここで、ＲＢ２は、ハロゲン又はシアノであり、及びｆは、１、２又は３であるか；又は
    Ｂは、
    Figure 2023505419000268
     であり、Ｙ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＢ３であり、ｆは、０～３の整数であり、且つＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択される、請求項１若しくは２に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  13. 式（Ｖ）
    Figure 2023505419000269
     （式中、Ｂは、
    Figure 2023505419000270
     であり、且つＲＢ１及びＲＢ２の少なくとも一方は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ又はＣ３～６シクロアルキルから選択されるか；又は
    Ｂは、
    Figure 2023505419000271
     であり、ここで、ＲＢ２は、ハロゲン又はシアノであり、及びｆは、１、２又は３であるか；又は
    Ｂは、
    Figure 2023505419000272
     であり、Ｙ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＢ３であり、ｆは、０～３の整数であり、且つＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；ＲＢ３は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択される）
    に示されるとおりの構造を有する、請求項１２に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  14. 式（ＶＩ）：
    Figure 2023505419000273
     （式中、Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－（ＮＲ８）ｄ－であり、ｃは、０～３の整数であり、ｄは、０又は１であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は、独立に、Ｈ、Ｃ１～３アルキル又はハロゲンから選択され、且つＲ３及びＲ４は、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し、前記炭素環式環は、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択される１～４個の置換基で任意選択により置換されており；
    Ａは、
    Figure 2023505419000274
     又は結合であり；
    Ｃｙは、構造：
    Figure 2023505419000275
     を有し、ここで、
    Figure 2023505419000276
     は、単結合又は二重結合を表し、Ｚ１は、Ｃ又はＮであり、環Ｅは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロサイクルであり、環Ｄは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和６員環であり；前記５員ヘテロサイクル及び前記６員環は、独立に且つ任意選択により、１～３個のＲＢ２で置換されており；
    各ＲＢ２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルキルから選択され；
    Ｌ２は、－ＮＨ－又は結合である）
    に示されるとおりである、請求項１若しくは２に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  15. Figure 2023505419000277
     は、以下の構造：
    Figure 2023505419000278
     の１つから選択される、請求項１４に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  16. Ｍ２が、
    Figure 2023505419000279
     であるとき、ｈは、０ではなく、及び少なくとも１つのＲＭは、ハロＣ１～４アルキル、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～６アルキニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記アルキルは、ハロゲン又はシアノから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、及び前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ又はＣ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されているか；又は代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；及び
    Ｍ２が、
    Figure 2023505419000280
     であるとき、Ｚ３は、ＣＲＭ又はＮであり、Ｚ４は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＭ１であり、各ＲＭは、独立に、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、ＲＭ１は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、及びｈは、０、１、２又は３である、請求項１若しくは２に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  17. 式（ＶＩＩ）
    Figure 2023505419000281
     に示されるとおりの構造を有する、請求項１６に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  18. Ｍ１は、
    Figure 2023505419000282
     であり；
    Ｌ１は、－（ＣＲ１Ｒ２）ａ－（ＮＲ７）ｂ－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－（ＮＲ８）ｄ－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－であり；
    Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－であり、及びＸは、Ｏ又はＳであり；
    ａ及びｂは、０であり、ｃは、１又は２であり、且つｄ及びｅは、０であり；
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択され、且つ両方とも同時にＨであることはなく；
    Ａは、
    Figure 2023505419000283
     であり；
    Ｂは、
    Figure 2023505419000284
     であり、ここで、ＲＢ１及びＲＢ２の両方は、Ｈであり；
    Ｌ２は、－ＮＲ９－であり、及びＲ９は、Ｈであり；
    Ｍ２は、
    Figure 2023505419000285
     であり、Ｚ２及びＺ３の両方は、ＣＲＭであり、及びＺ４は、Ｏ又はＳであり；
    各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はハロＣ１～４アルキルであり；
    ｈは、０、１又は２であり；及び
    各ＲＭは、独立に、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、前記アルキルは、１～３個のハロゲンで任意選択により置換されている、請求項１に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  19. Ｍ１は、
    Figure 2023505419000286
     であり；
    Ｌ１は、結合又は－（ＣＲ１Ｒ２）ａ－（ＮＲ７）ｂ－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－（ＮＲ８）ｄ－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－であり；
    Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－であり；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｘであり、及びＲｘは、Ｈ又はシアノであり；
    Ｒ１～Ｒ６の各々は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
    代わりに、同じ炭素原子上のＲ１及びＲ２、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４又は同じ炭素原子上のＲ５及びＲ６は、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し、前記炭素環式環は、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択される１～４個の置換基で任意選択により置換されており；
    ａ、ｃ及びｅは、独立に、０、１、２及び３から選択され、且つｂ及びｄは、独立に、０又は１であり；
    Ａは、
    Figure 2023505419000287
     、－ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ’－、－ＲａＮＲａ’Ｃ（Ｏ）－、－ＲａＮＲａ’－、－ＲａＣ（Ｏ）－又は－Ｒａ（ＣＲａ’Ｒａ’’）ｎ－であり；
    Ｒａは、
    Figure 2023505419000288
     であり；
    Ｒａ’及びＲａ’’は、独立に、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｘ１及びＸ２は、独立に、Ｎ、ＮＲＡ１又はＣＲＡ１であり、且つ両方とも同時にＣＲＡ１であることはなく；
    Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は、独立に、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｓ、Ｏ又はＣＲＡ１であり、且つ全て同時にＣＲＡ１であることはなく；
    各ＲＡ１は、独立に、Ｈ、シアノ、－ＲＡ、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキルＲＡ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＡ及び－ＯＲＡの置換基で置換されており；
    ＲＡは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル又はシアノから選択される１～６個の基で任意選択により更に置換されており；
    Ｂは、
    Figure 2023505419000289
     であり；
    ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ハロＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルオキシ又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
    Ｌ２は、－Ｏ－、－ＮＲ９－、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－、－ＮＲ９－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－又は結合であり、ここで、ｇは、１～３の整数であり；
    Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；代わりに、同じ炭素原子上のＲ１０及びＲ１１は、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し；
    Ｍ２は、
    Figure 2023505419000290
     であり；
    Ｚ２及びＺ３は、ＣＲＭ又はＮであり、及びＺ４は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＭ１であり；
    各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＲｍ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ’、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ’、Ｃ２～６アルキニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又はハロゲンであり、前記アルキル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ及びＣ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
    Ｒｍは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びハロＣ１～４アルキルであり、Ｒｍ’は、Ｃ１～４アルキル及びハロＣ１～４アルキルであり；
    代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    ＲＭ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
    ＲＭ２は、ハロＣ１～４アルコキシであり；
    各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はハロＣ１～４アルキルであり；
    ｈは、０～３の整数であり；ｉは、０、１又は２であり；
    但し、前記化合物は、
    Figure 2023505419000291
     ではない、請求項１に記載の式（Ｉ）の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  20. Ｌ１は、結合又は－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－であり；
    Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－であり；
    Ｘは、Ｏ又はＳであり；
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択され；
    代わりに、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４は、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し；
    ｃは、０、１及び２から選択され；
    Ａは、
    Figure 2023505419000292
     、－ＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ’－、－ＲａＮＲａ’Ｃ（Ｏ）－、－ＲａＣ（Ｏ）－又は－Ｒａ（ＣＲａ’Ｒａ’’）ｎ－であり；
    Ｒａは、
    Figure 2023505419000293
     であり；
    Ｒａ’及びＲａ’’は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｘ１及びＸ２は、独立に、Ｎ、ＮＲＡ１又はＣＲＡ１であり、且つ両方とも同時にＣＲＡ１であることはなく；
    Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は、独立に、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｓ、Ｏ又はＣＲＡ１であり、且つ全て同時にＣＲＡ１であることはなく；
    各ＲＡ１は、独立に、Ｈであり；
    Ｂは、
    Figure 2023505419000294
     であり；
    ＲＢ１及びＲＢ２の両方は、Ｈであり；
    Ｌ２は、－ＮＲ９－又は－ＮＲ９－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｇ－であり、ここで、ｇは、１～３の整数であり；
    Ｒ９は、Ｈであり；
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈであり；
    Ｍ２は、
    Figure 2023505419000295
     であり；
    Ｚ２及びＺ３は、ＣＲＭであり、及びＺ４は、Ｏ又はＳであり；
    各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＲｍ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ’、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ’、Ｃ２～６アルキニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリル又はハロゲンであり、前記アルキル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルコキシ、ハロＣ１～４アルキル又はハロＣ１～４アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ及びＣ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
    Ｒｍは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、及びＲｍ’は、Ｃ１～４アルキルであり；
    代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    ＲＭ２は、ハロＣ１～４アルコキシであり；
    ｈは、０、１又は２であり；及び
    ｉは、０、１又は２である、請求項１９に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  21. Ｍ２は、
    Figure 2023505419000296
     であり、
    ｈは、１又は２であり、
    ＲＭは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＲｍ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ’、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ’、Ｃ２～６アルキニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記アルキルは、ハロゲン、Ｃ１～４アルコキシ又はハロＣ１～４アルコキシから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、及び前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ及びＣ１～２アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
    代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項２０に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  22. Ｍ２は、
    Figure 2023505419000297
     である、請求項２０に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  23. ｃは、１又は２であり、且つ同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４は、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成する、請求項２０に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  24. Ｍ１は、
    Figure 2023505419000298
     であり；
    Ｌ１は、－Ｗ－（ＣＲ３Ｒ４）ｃ－又は－Ｗ－（ＮＲ８）ｄ－（ＣＲ５Ｒ６）ｅ－であり；
    Ｗは、－Ｃ（＝Ｘ）－であり；
    Ｘは、Ｏ又はＳであり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択され；
    各Ｒ８は、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルから選択され；
    代わりに、同じ炭素原子上のＲ３及びＲ４又は同じ炭素原子上のＲ５及びＲ６は、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって３～６員炭素環式環を形成し；
    ｃ及びｅは、０又は１から選択され、及びｄは、１であり；
    Ａは、
    Figure 2023505419000299
     であり；
    Ｘ１及びＸ２は、独立に、Ｎ又はＣＲＡ１であり、且つ両方とも同時にＣＲＡ１であることはなく；
    ＲＡ１は、シアノ、Ｃ１～４アルキル、－ＲＡ又はハロゲンであり；
    ＲＡは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルキル及びＣ１～４ハロアルコキシであり、前記シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシは、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン及びシアノから選択される１～３個の基で任意選択により更に置換されており；
    Ｂは、
    Figure 2023505419000300
     であり；
    ＲＢ１及びＲＢ２の両方は、Ｈであり；
    Ｌ２は、－ＮＲ９－であり；
    Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｍ２は、
    Figure 2023505419000301
     であり；
    Ｚ２及びＺ３は、ＣＲＭ又はＮであり、及びＺ４は、Ｏ又はＳであり；
    各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－ＮＲＭ１又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン及びシアノから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており、及び前記ヘテロシクリルは、ハロゲン又はＣ１～４アルキルから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；
    代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    ＲＭ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルコキシアルキルであり；
    各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、ハロゲン又はＣ１～４アルキルであり；
    ｈは、０～３の整数であり；及び
    ｉは、０、１又は２である、請求項１若しくは２に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  25. Ｍ２は、
    Figure 2023505419000302
     であり；
    Ｚ２は、ＣＲＭであり；
    各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、－ＮＲＭ１又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、１～３個のハロゲン及びシアノで任意選択により置換されており；
    代わりに、Ｍ２における隣接する環炭素原子上の２つのＲＭは、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、３～６員炭素環式環又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する３～６員ヘテロシクリルを形成し；
    ＲＭ１は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；及び
    ｈは、１又は２である、請求項１７若しくは２４に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  26. Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）ＣＲ３Ｒ４－であり；
    Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから選択され；
    Ａは、
    Figure 2023505419000303
     であり；
    Ｂは、
    Figure 2023505419000304
     であり；
    Ｌ２は、ＮＨであり；
    Ｍ２は、
    Figure 2023505419000305
     であり；
    ｈは、１又は２であり；
    各ＲＭは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＣ２～４アルキニルであり；前記アルキル又はアルキニルは、ハロゲン及びシアノから選択される１～３個の基で任意選択により置換されており；及び
    Ｒ３、Ｒ４及びＲＭは、全て同時にＨであることはない、請求項２４に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  27. 以下の構造：
    Figure 2023505419000306
    Figure 2023505419000307
    Figure 2023505419000308
    Figure 2023505419000309
    Figure 2023505419000310
    Figure 2023505419000311
     の１つから選択される、請求項１に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶。
  28. 薬学的に有効な量の、請求項１～２７のいずれか一項に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶と、薬学的に許容可能な補助剤及び／又は担体とを含む医薬組成物。
  29. オートタキシンが介在する疾患を治療／予防するための薬物の調製における、請求項１～２７のいずれか一項に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶或いは請求項２８に記載の組成物の使用。
  30. オートタキシンが介在する疾患を治療又は予防するための、請求項１～２７のいずれか一項に記載の含窒素ヘテロ環式化合物又はその立体異性体、溶媒和物、重水素化形態、薬学的に許容可能な塩若しくは共結晶或いは請求項２８に記載の組成物の使用。
  31. 前記オートタキシンが介在する疾患は、心血管病態、癌、代謝障害、腎病態、肝病態、炎症病態、神経系病態、呼吸器系病態、線維性疾患、眼病態、胆汁うっ滞並びに他の形態の慢性の痒み及び急性又は慢性臓器移植片拒絶反応から選択される、請求項２９又は３０に記載の使用。
  32. 前記炎症病態は、関節炎、アトピー性皮膚炎、関節炎及び喘息から選択される、請求項３１に記載の使用。
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