JP2016124810A - 新規縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グループII代謝型グルタミン酸(mGlu)受容体に対して負の調節作用(negative allosteric modulation)を有する新規縮合ピラゾール誘導体とその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する気分障害(うつ病性障害、双極性障害等)、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防または治療剤に関する。
グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体(N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)型グルタミン酸受容体、α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−イソオキサゾール−4−プロピオン酸(AMPA)受容体、カイニン酸受容体)およびGタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体(mGlu受容体)に作用する。mGlu受容体はGタンパク質共役型(GPCR)のクラスCに分類され、GPCRが共通してもつ7回膜貫通部位(TMD)に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。mGlu受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはTMDに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する(非特許文献1〜3)。
mGlu受容体は8つのサブタイプ1〜8(mGlu1〜8)が存在し、相同性と共役する情報伝達系および薬理学的特徴に基づいてグループI(mGlu1、mGlu5)、グループII(mGlu2、mGlu3)およびグループIII(mGlu4、mGlu6、mGlu7、mGlu8)に分類される。グループII mGlu受容体は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、mGlu2/3受容体ネガティブアロステリックモジュレーター(NAM)は抗うつ薬(非特許文献4)、認知機能増強剤(非特許文献5)になる可能性が示唆されている。
最近、mGlu 2/3受容体NAMとして作用する化合物が特許文献1〜3等において報告されている。
mGlu受容体は8つのサブタイプ1〜8(mGlu1〜8)が存在し、相同性と共役する情報伝達系および薬理学的特徴に基づいてグループI(mGlu1、mGlu5)、グループII(mGlu2、mGlu3)およびグループIII(mGlu4、mGlu6、mGlu7、mGlu8)に分類される。グループII mGlu受容体は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、mGlu2/3受容体ネガティブアロステリックモジュレーター(NAM)は抗うつ薬(非特許文献4)、認知機能増強剤(非特許文献5)になる可能性が示唆されている。
最近、mGlu 2/3受容体NAMとして作用する化合物が特許文献1〜3等において報告されている。
しかしながら、これらの特許文献には本願の新規縮合ピラゾール骨格を有する化合物に関してはなんら開示も示唆もない。
Hemstapat et al, Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 322, 254−264
Lungstrom et al, British Journal of Pharmacology, 2011, 164, 521−537
Dore et al, Nature, 2014, 511, 557−562
Chaki et al, Neuropharmacology, 2013, 66, 40−52
Higgins et al, Neuropharmacology, 2004, 46, 907−917
本発明が解決しようとする課題は、グループII mGlu受容体(特にmGlu2受容体)に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、気分障害(うつ病性障害、双極性障害等)、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患のための有用な予防または治療剤を提供することにある。
本発明者らは、下記式(1)で表される化合物またはその医薬上許容される塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
すなわち、本発明は、
[項1] 式(1):
[式(1)中、
R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−4アルキル基、C3−4シクロアルキル基(ここで該C1−4アルキル基およびC3−4シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)またはC1−4アルコキシ基を表し、
あるいは、R1およびR2は、結合する炭素原子と一緒になってC3−4シクロアルキル基(ここで該C3−4シクロアルキル基は1から4個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)を形成してもよく、
mは、0または1を表し、
mが、0を示す場合、nは、1または2を表し、
mが、1を示す場合、nは、1を表し、
Xは、−C(O)−または−CHRA−を表し、
RAは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−4アルキル基、C3−4シクロアルキル基(ここで該C1−4アルキル基およびC3−4シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)またはC1−4アルコキシ基を表し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子またはC1−4アルキル基(ここで該C1−4アルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)を表し、
環Aは、フェニル基または5もしくは6員環ヘテロアリール基を表し、
R4およびR5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C1−4アルコキシ基(ここで該C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基およびC1−4アルコキシ基は1から5個のハロゲン原子で置換されてもよい)、C2−4アルケニル基または4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基を表し、
あるいは、R4およびR5はAと一緒になって、C5−8シクロアルキル環(ここで該C5−8シクロアルキル環は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)または5もしくは6員環飽和ヘテロ環を形成してもよく、
環Bはフェニル基、5もしくは6員環ヘテロアリール基または4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基を表し、
R6、R7およびR8は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−4シクロアルキル基(ここで該C1−6アルキル基およびC3−4シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)、C1−6アルコキシ基、−C(O)−Ra、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−CH2−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Ra、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRcRd、−NRa−C(O)−NRcRdまたは−NRa−C(O)−Rbを表し、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になって5もしくは6員環飽和ヘテロ環(ここで該5員環飽和ヘテロ環および6員環飽和ヘテロ環はC1−4アルキル基、1または2個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)を形成してもよく、
RaおよびRbは、同一または異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C3−6シクロアルキル基、4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基(ここで該C1−4アルキル基、4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基およびC3−6シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基、1個のC1−4アルコキシ基または1個の−NRcRd基で置換されてもよい)を表し、
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になってC2−5環状アミノ基(ここで該C2−5環状アミノ基は、1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基または1個のC1−4アルコキシ基で置換されてもよい)を表し、
RcおよびRdは、同一または異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C3−6シクロアルキル基(ここで該C1−4アルキル基およびC3−6シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基または1個のC1−4アルコキシ基で置換されてもよい)を表し、
あるいは、RcおよびRdは、それらが結合する窒素原子と一緒になってC2−5環状アミノ(ここで該環状アミノ基はC1−4アルキル基、1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基または1個のC1−4アルコキシ基で置換されてもよい)を表す]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−4アルキル基、C3−4シクロアルキル基(ここで該C1−4アルキル基およびC3−4シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)またはC1−4アルコキシ基を表し、
あるいは、R1およびR2は、結合する炭素原子と一緒になってC3−4シクロアルキル基(ここで該C3−4シクロアルキル基は1から4個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)を形成してもよく、
mは、0または1を表し、
mが、0を示す場合、nは、1または2を表し、
mが、1を示す場合、nは、1を表し、
Xは、−C(O)−または−CHRA−を表し、
RAは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−4アルキル基、C3−4シクロアルキル基(ここで該C1−4アルキル基およびC3−4シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)またはC1−4アルコキシ基を表し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子またはC1−4アルキル基(ここで該C1−4アルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)を表し、
環Aは、フェニル基または5もしくは6員環ヘテロアリール基を表し、
R4およびR5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C1−4アルコキシ基(ここで該C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基およびC1−4アルコキシ基は1から5個のハロゲン原子で置換されてもよい)、C2−4アルケニル基または4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基を表し、
あるいは、R4およびR5はAと一緒になって、C5−8シクロアルキル環(ここで該C5−8シクロアルキル環は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)または5もしくは6員環飽和ヘテロ環を形成してもよく、
環Bはフェニル基、5もしくは6員環ヘテロアリール基または4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基を表し、
R6、R7およびR8は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−4シクロアルキル基(ここで該C1−6アルキル基およびC3−4シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)、C1−6アルコキシ基、−C(O)−Ra、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−CH2−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Ra、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRcRd、−NRa−C(O)−NRcRdまたは−NRa−C(O)−Rbを表し、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になって5もしくは6員環飽和ヘテロ環(ここで該5員環飽和ヘテロ環および6員環飽和ヘテロ環はC1−4アルキル基、1または2個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)を形成してもよく、
RaおよびRbは、同一または異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C3−6シクロアルキル基、4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基(ここで該C1−4アルキル基、4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基およびC3−6シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基、1個のC1−4アルコキシ基または1個の−NRcRd基で置換されてもよい)を表し、
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になってC2−5環状アミノ基(ここで該C2−5環状アミノ基は、1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基または1個のC1−4アルコキシ基で置換されてもよい)を表し、
RcおよびRdは、同一または異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C3−6シクロアルキル基(ここで該C1−4アルキル基およびC3−6シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基または1個のC1−4アルコキシ基で置換されてもよい)を表し、
あるいは、RcおよびRdは、それらが結合する窒素原子と一緒になってC2−5環状アミノ(ここで該環状アミノ基はC1−4アルキル基、1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基または1個のC1−4アルコキシ基で置換されてもよい)を表す]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
[項2]
R1およびR2が、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基であり、
あるいは、R1およびR2が結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成してもよく、
mが、0であり、
nが、1であり、
Xが、−C(O)−であり、
R3が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり、
環Aがフェニル基またはピリジル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基(ここで該C1−4アルキル基およびC1−4アルコキシ基は1から5個のハロゲン原子で置換されてもよい)表すか、R4およびR5はAと一緒になって、オキセタン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
環Bが、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、またはイソオキサゾリル基であり、
R6、R7およびR8が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−4アルキル基、(ここで該C1−4アルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)、−C(O)−Ra、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−CH2−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Raまたは−NRa−SO2−Rbを表すか、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になってピロリドン環(ここで該ピロリドン環はC1−4アルキル基で置換されてもよい)またはオキサゾリジノン環を形成してもよく、
RaおよびRbが、同一または異なって、水素原子またはC1-4アルキル基(ここで該C1−4アルキル基は1個のヒドロキシ基、1個のC1−4アルコキシ基または1個の−NRcRd基で置換されてもよい)であり、
RcおよびRdが、同一または異なって、水素原子またはC1−4アルキル基である、項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1およびR2が、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基であり、
あるいは、R1およびR2が結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成してもよく、
mが、0であり、
nが、1であり、
Xが、−C(O)−であり、
R3が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり、
環Aがフェニル基またはピリジル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基(ここで該C1−4アルキル基およびC1−4アルコキシ基は1から5個のハロゲン原子で置換されてもよい)表すか、R4およびR5はAと一緒になって、オキセタン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
環Bが、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、またはイソオキサゾリル基であり、
R6、R7およびR8が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−4アルキル基、(ここで該C1−4アルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)、−C(O)−Ra、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−CH2−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Raまたは−NRa−SO2−Rbを表すか、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になってピロリドン環(ここで該ピロリドン環はC1−4アルキル基で置換されてもよい)またはオキサゾリジノン環を形成してもよく、
RaおよびRbが、同一または異なって、水素原子またはC1-4アルキル基(ここで該C1−4アルキル基は1個のヒドロキシ基、1個のC1−4アルコキシ基または1個の−NRcRd基で置換されてもよい)であり、
RcおよびRdが、同一または異なって、水素原子またはC1−4アルキル基である、項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[項3]
R1およびR2が、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基またはトリフルオロメチル基であり、
mが、0であり、
nが、1であり、
Xが、−C(O)−であり、
R3が、水素原子であり、
環Aが、フェニル基またはピリジル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
環Bが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、チエニル基またはチアゾリル基であり、
R6、R7およびR8が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−ヒドロキシエチル基、−C(O)−メチル、−C(O)−トリフルオロメチル、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Raまたは−NRa−SO2−Rbを表すか、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になってピロリドン環またはオキサゾリジノン環を形成してもよく、
RaおよびRbが、同一又は異なって、水素原子、メチル基またはエチル基である、項1または項2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1およびR2が、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基またはトリフルオロメチル基であり、
mが、0であり、
nが、1であり、
Xが、−C(O)−であり、
R3が、水素原子であり、
環Aが、フェニル基またはピリジル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
環Bが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、チエニル基またはチアゾリル基であり、
R6、R7およびR8が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−ヒドロキシエチル基、−C(O)−メチル、−C(O)−トリフルオロメチル、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Raまたは−NRa−SO2−Rbを表すか、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になってピロリドン環またはオキサゾリジノン環を形成してもよく、
RaおよびRbが、同一又は異なって、水素原子、メチル基またはエチル基である、項1または項2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[項4]
R1およびR2が、同一または異なって、水素原子またはメチル基であり、
mが、0であり、
nが、1であり、
Xが、−C(O)−であり、
R3が、水素原子であり、
環Aが、フェニル基またはピリジル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
環Bが、フェニル基、ピリジル基またはピリミジル基であり、
R6、R7およびR8が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−ヒドロキシエチル基、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Raまたは−NRa−SO2−Rbを表すか、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になってピロリドン環を形成してもよく、
RaおよびRbが、同一又は異なって、水素原子またはメチル基である、項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1およびR2が、同一または異なって、水素原子またはメチル基であり、
mが、0であり、
nが、1であり、
Xが、−C(O)−であり、
R3が、水素原子であり、
環Aが、フェニル基またはピリジル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
環Bが、フェニル基、ピリジル基またはピリミジル基であり、
R6、R7およびR8が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−ヒドロキシエチル基、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Raまたは−NRa−SO2−Rbを表すか、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になってピロリドン環を形成してもよく、
RaおよびRbが、同一又は異なって、水素原子またはメチル基である、項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[項5]
式(1−a):
式(1−a):
[式(1−a)中、
R1がメチル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
Aが、炭素原子または窒素原子であり、
Aが、炭素原子であるとき、R6が、水素原子、フッ素原子またはトリフルオロメチル基である]で表される項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1がメチル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
Aが、炭素原子または窒素原子であり、
Aが、炭素原子であるとき、R6が、水素原子、フッ素原子またはトリフルオロメチル基である]で表される項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[項6]
式(1−b):
式(1−b):
[式(1−b)中、
R1がメチル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
R6およびR7が、同一または異なって、水素原子または−C(O)−NRaRbを表すか、
あるいは、R6およびR7の隣接する2つの基が、一緒になってピロリドン環を形成してもよく、
RaおよびRbが、同一又は異なって、水素原子またはメチル基である]で表される項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
R1がメチル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
R6およびR7が、同一または異なって、水素原子または−C(O)−NRaRbを表すか、
あるいは、R6およびR7の隣接する2つの基が、一緒になってピロリドン環を形成してもよく、
RaおよびRbが、同一又は異なって、水素原子またはメチル基である]で表される項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[項7]
以下の化合物からなる群から選択される、項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩:
(01)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(02)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(03)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(04)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(05)3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(06)N−[3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)フェニル]メタンスルホンアミド
(07)3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
(08)7−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(09)7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(10)7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(11)7−メチル−3−[(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(12)7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(13)3−[(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(14)3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(15)3−[(5−アミノピラジン−2−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(16)3−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(17)5−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)チオフェン−2−スルホンアミド
(18)5−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ピリジン−3−カルボキシアミド
(19)3−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(20)(7S)−7−メチル−3−{[3−(1,1,1−トリフルオロー2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(21)(7S)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(22)(7S)−7−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(23)(7S)−7−メチル−3−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(24)(7S)−3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(25)(7S)−3−[(5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(26)(7S)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(27)(7S)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(28)4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(29)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(30)4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
(31)(7S)−3−[(5−アセチルピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(32)(7S)−3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(33)(7S)−3−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(34)2,4−ジフルオロ−5−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
(35)(7S)−7−メチル−3−[(2−メチル−1,3−チアゾロ−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(36)(7S)−3−{[6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(37)(7S)−7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(38)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(39)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(40)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(41)5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(42)N−(3−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}フェニル)メタンスルホンアミド
(43)3−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
(44)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(45)4−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル}−2−フルオロベンゾニトリル
(46)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(47)5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(48)3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(49)3−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
(50)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(51)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(52)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(53)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(54)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(55)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(56)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(57)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(58)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(59)3−{[(7S)−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}]ベンズアミド
(60)(7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(61)(7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(62)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(63)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(64)3−{[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
(65)(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(66)(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(67)(7S)-3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(68)(7S)-3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(69)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(70)(7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(71)(7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(72)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(73)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(74)(7S)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(75)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(76)(7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(77)(7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(78)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンおよび
(79)5−[{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7,−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル]ピリジン−2−アミン。
以下の化合物からなる群から選択される、項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩:
(01)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(02)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(03)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(04)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(05)3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(06)N−[3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)フェニル]メタンスルホンアミド
(07)3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
(08)7−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(09)7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(10)7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(11)7−メチル−3−[(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(12)7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(13)3−[(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(14)3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(15)3−[(5−アミノピラジン−2−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(16)3−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(17)5−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)チオフェン−2−スルホンアミド
(18)5−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ピリジン−3−カルボキシアミド
(19)3−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(20)(7S)−7−メチル−3−{[3−(1,1,1−トリフルオロー2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(21)(7S)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(22)(7S)−7−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(23)(7S)−7−メチル−3−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(24)(7S)−3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(25)(7S)−3−[(5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(26)(7S)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(27)(7S)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(28)4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(29)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(30)4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
(31)(7S)−3−[(5−アセチルピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(32)(7S)−3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(33)(7S)−3−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(34)2,4−ジフルオロ−5−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
(35)(7S)−7−メチル−3−[(2−メチル−1,3−チアゾロ−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(36)(7S)−3−{[6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(37)(7S)−7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(38)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(39)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(40)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(41)5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(42)N−(3−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}フェニル)メタンスルホンアミド
(43)3−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
(44)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(45)4−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル}−2−フルオロベンゾニトリル
(46)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(47)5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(48)3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(49)3−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
(50)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(51)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(52)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(53)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(54)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(55)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(56)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(57)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(58)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(59)3−{[(7S)−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}]ベンズアミド
(60)(7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(61)(7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(62)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(63)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(64)3−{[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
(65)(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(66)(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(67)(7S)-3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(68)(7S)-3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(69)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(70)(7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(71)(7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(72)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(73)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(74)(7S)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(75)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(76)(7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(77)(7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(78)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンおよび
(79)5−[{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7,−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル]ピリジン−2−アミン。
[項8]
以下の化合物からなる群から選択される、項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩:
(01)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(03)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(04)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(05)3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(24)(7S)−3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(32)(7S)−3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(36)(7S)−3−{[6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(58)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(62)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(63)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(67)(7S)-3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(68)(7S)-3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(69)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(72)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(75)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(78)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン。
以下の化合物からなる群から選択される、項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩:
(01)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(03)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(04)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(05)3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(24)(7S)−3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(32)(7S)−3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(36)(7S)−3−{[6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(58)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(62)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(63)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(67)(7S)-3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(68)(7S)-3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(69)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(72)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(75)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(78)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン。
[項9]
以下の化合物からなる群から選択される、項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩:
(14)3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(19)3−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(28)4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(37)(7S)−7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(59)3−{[(7S)−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}]ベンズアミド
(64)3−{[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド。
以下の化合物からなる群から選択される、項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩:
(14)3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(19)3−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(28)4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(37)(7S)−7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(59)3−{[(7S)−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}]ベンズアミド
(64)3−{[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド。
[項10]
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[項11]
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)および/または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGlu3)が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)および/または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGlu3)が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
[項12]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)および/または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGlu3)が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項11に記載の治療剤。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)および/または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGlu3)が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項11に記載の治療剤。
[項13]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)および/または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGlu3)が関与する疾患の治療剤を製造するための項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)および/または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGlu3)が関与する疾患の治療剤を製造するための項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
[項14]
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
[項15]
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)が関与する精神疾患又は神経変性疾患治療剤。
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)が関与する精神疾患又は神経変性疾患治療剤。
[項16]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項15に記載の治療剤。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項15に記載の治療剤。
[項17]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)が関与する疾患の治療剤を製造するための項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)が関与する疾患の治療剤を製造するための項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
本発明の化合物は、グループII mGlu受容体に対する強い負の調節作用すなわちネガティブアロステリックモジュレーター活性を有することを見出した。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、特に限定がない場合であっても、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、特に限定がない場合であっても、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
本明細書における用語を以下に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
「C1−4アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数1から4のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基等が挙げられる。
「C1−6アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数1から6のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1,2−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
「C3−4シクロアルキル基」とは、炭素原子数3から4の単環飽和シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基等が挙げられる。
「C3−6シクロアルキル基」とは、炭素原子数3から6の単環飽和シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
「C5−8シクロアルキル環」とは、炭素原子数5から8の単環飽和シクロアルキル環であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
「C1−4アルコキシ基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数1から4のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基等が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数1から6のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基等が挙げられる。
「C2−4アルケニル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数2から4のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、1−プロピレニル基、2−プロピレニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、2−メチル−1−プロピレニル基、2−メチル−2−プロピレニル基等が挙げられる。
「4員環飽和ヘテロ環基」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる4員の単環基を意味し、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基等が挙げられる。
「5員環飽和ヘテロ環基」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる5員の単環基を意味し、ピロリジニル基、ピロリドニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基等が挙げられる。
「6員環飽和ヘテロ環基」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる6員の単環基を意味し、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基等が挙げられる。
「5員環飽和ヘテロ環」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる5員の単環を意味し、ピロリジン、ピロリドン、オキサゾリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
「6員環飽和ヘテロ環」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる6員の単環を意味し、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、単環式または縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、1H−インダゾリル基、2H−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリミジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピラジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、チエノチエニル基、イミダゾチアゾリル基等が挙げられる。
「5員環ヘテロアリール基」とは、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
「6員環ヘテロアリール基」とは、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
「C2−5環状アミノ基」とは、炭素原子を2〜5個に加えヘテロ原子を含んでもよい飽和結合のみからなる単環の環状アミノ基を意味し、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基等が挙げられる。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられる。
本発明の化合物の好ましい形態は以下の通りである。
式(1)において
R1およびR2として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基またはトリフルオロメチル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル基が挙げられる。さらに好ましくは、R1がメチル基で、R2が水素原子である場合が挙げられる。
R3として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子が挙げられる。
R4およびR5として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基が挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
R6、R7およびR8として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−ヒドロキシエチル基、−C(O)−メチル基、−C(O)−トリフルオロメチル基、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Raまたは−NRa−SO2−Rbが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Raまたは−NRa−SO2−Rbが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、−C(O)−NRaRbまたは−SO2−Raが挙げられる。特に好ましくは、水素原子、アミノ基または−C(O)−NRaRbが挙げられる。
RAとして好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基が挙げられる。より好ましくは水素原子が挙げられる。
RaおよびRbとして好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基が挙げられる。より好ましくは水素原子またはメチル基が挙げられる。
RcおよびRdとして好ましくは、メチル基が挙げられる。
環Aとして好ましくは、フェニル基またはピリジル基が挙げられる。より好ましくは、フェニル基が挙げられる。
環Bとして好ましくは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、チエニル基またはチアゾリル基が挙げられる。より好ましくは、フェニル基またはピリジル基が挙げられる。
mとして好ましくは、0が挙げられる。
nとして好ましくは、1が挙げられる。
Xとして好ましくは、−C(O)−が挙げられる。
以下、本発明の化合物について、さらに説明する。
本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異生体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも含む。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。
また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形の物質も含まれる。
また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形の物質も含まれる。
さらに、本発明の化合物は、同位体元素(例えば、D、3H、13C、14C、15N、35S、18F、125I等)で標識されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。
本発明において、医学上許容される塩とは、医学的に使用することが許容されている酸付加塩および塩基付加塩を意味する。それらは例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、N−アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩およびカルボキシビニルポリマー等の酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩等の無機塩基付加塩、モルホリンおよびピペリジン等の有機塩基付加塩、また、アミノ酸との付加塩を挙げることができる。
本発明の化合物は、そのままあるいは医薬上許容される担体とともに、自体公知の手段に従って製剤化することができる。医薬上許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤(例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等)、結合剤(例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等)、または液状製剤における溶剤(例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等)、溶解補助剤(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等)、懸濁化剤(例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、もしくは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等)、等張化剤(例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等)、緩衝剤(例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等)、無痛化剤(例えば、ベンジルアルコール等)等が挙げられる。また、製剤化の際、必要に応じて、防腐剤(例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等)、抗酸化剤(例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等)、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等を用いることもできる。
本発明の化合物は、経口または非経口(例えば、静脈、局所、経鼻、経肺、直腸等)投与することができる。その投与型は、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤(例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等)、吸入剤、外用剤(例えば、経鼻投与製剤、経費投与製剤、軟膏剤、クリーム剤等)、坐剤(例えば、直腸坐剤、膣坐剤等)、徐放剤(例えば、徐放性マイクロカプセル等)、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術(例えば、第15改正日本薬局方に記載する方法等)によって製造することができる。
本発明の化合物は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として0.01mg(好ましくは0.5mg)、上限として1000mg(好ましくは100 mg)であり、この量を1日1回または数回に分けて投与することが望ましい。
グループII mGlu受容体NAMを医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物(ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等)にも使用することが可能である。
本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
製造法
本発明の化合物は、例えば、下記製造法1〜9に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩を用いてもよい。
本発明の化合物は、例えば、下記製造法1〜9に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩を用いてもよい。
下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献(T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis“, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999))等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入および脱離は有機合成化学で常用される方法(例えば、上記文献に記載の方法等)またはそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれあげることができる。
下記各製造法における出発原料および中間体は、市販品を購入、公知文献より合成、あるいは公知化合物から公知の方法により合成することにより入手できる。
下記製造法における中間体および目的化合物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法(例えば、R.C.Larock,”Comprehensive Organic Transformations“,2nd Ed.,John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法1
化合物(1)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(1)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(1)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(2)と化合物(3)とをパラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じ添加されるホスフィン配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(3)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
また、化合物(1)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(4)と化合物(5)とをパラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応させることによっても製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(5)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)等が挙げられる。
銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉、ハロゲン化銅(I)、酢酸銅(I)等が挙げられ、好ましくはヨウ化銅(I)が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉、ハロゲン化銅(I)、酢酸銅(I)等が挙げられ、好ましくはヨウ化銅(I)が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法2
化合物(2)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(2)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(2)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(6)とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて添加剤あるいは酸存在下で行ってもよい。反応温度は通常−20℃からから用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。
ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、N−ヨードコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素等が挙げられる。
添加剤の具体例として、例えば、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
添加剤の具体例として、例えば、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法3
化合物(3)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(3)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(3)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(8)の末端アルキンの保護基PG1を当業者に公知である種々の有機合成手法(T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis“, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)参照)を用いて除去することにより製造することができる。
化合物(8)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(5)と化合物(7)とをパラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(5)および(7)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)等が挙げられる。
銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉、ハロゲン化銅(I)、酢酸銅(I)等が挙げられ、好ましくはヨウ化銅(I)が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉、ハロゲン化銅(I)、酢酸銅(I)等が挙げられ、好ましくはヨウ化銅(I)が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法4
化合物(4)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(4)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(4)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(8)の末端アルキンの保護基PG1を当業者に公知である種々の有機合成手法(T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis“, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)参照)を用いて除去することにより製造することができる。
化合物(9)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(2)と化合物(7)とをパラジウム触媒、銅触および塩基の存在下、薗頭反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(7)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
上記薗頭反応におけるパラジウム触媒、銅触媒、配位子、塩基および不活性溶媒の具体例としては、製造法3と同様のものが挙げられる。
製造法5
化合物(6)において、Xが−C(O)−である化合物、すなわち、化合物(6a)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(6)において、Xが−C(O)−である化合物、すなわち、化合物(6a)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(6a)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(11)と化合物(12)とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(12)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルブフェニル、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、N,N‘−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルブフェニル、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、N,N‘−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(11)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(10)のアミンの保護基PG2を当業者に公知である種々の有機合成手法(T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis“, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)参照)を用いて除去した後、塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法6
化合物(10)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(10)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(10)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(13)と化合物(14)とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(13)および(14)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
また、化合物(10)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(15)と化合物(14)とを反応させることによっても製造することができる。当該反応は、必要に応じ塩基の存在下、さらには相間移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(14)および(15)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
相間移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法7
化合物(6a)において、mが0であり、nが1である化合物、すなわち、化合物(6b)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(6a)において、mが0であり、nが1である化合物、すなわち、化合物(6b)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(6b)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(19)を塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(19)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(18)と化合物(14)とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(14)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(18)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(16)と化合物(17)とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ添加剤、塩基あるいは酸の存在下、さらには相間移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(16)および(17)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
添加剤の具体例としては、例えば、臭化リチウム等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法8
化合物(14)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(14)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(14)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(20)とジアゾ酢酸エステル(21)とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じn−ブチルリチウム等の塩基の存在下、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛等の添加剤とトリエチルアミン等の塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(20)および(21)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
また、化合物(14)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(23)とヒドラジンとを反応させることによっても製造することができる。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(23)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(22)とシュウ酸エステルとを塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(22)としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウム等のアルカリ金属、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド、水素化ナトリウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属化合物等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法9
化合物(6)において、Xが−CHRA−である化合物、すなわち、化合物(6c)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(6)において、Xが−CHRA−である化合物、すなわち、化合物(6c)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
化合物(6c)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(25)の水酸基を脱離基(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはメタンスルホニル基など)に変換した後、塩基存在下でアルキル化させることにより製造することができる。水酸基を脱離基に変換する具体例としては、トリフェニルホスフィン、イミダゾールとヨウ素等のハロゲン化剤存在下反応させるか、あるいは、塩基存在下、メタンスルホニルクロライド等を用いることにより変換することができる。反応温度は通常−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(25)は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物(18)と化合物(24)を還元的アミノ化反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じて酸の共存下で行っても良い。反応温度は、通常−78℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から5日間である。
還元剤の具体例としては、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付すること等により単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは、中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法などの化学的な分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えばカラムクロマトグラフィーや分別結晶化法などの分離方法によって製造される。
式(1)で表される化合物の薬学上許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、2−プロパノール、アセトン等の溶媒中で、式(1)で表される化合物と、医学上許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変更してもよい。なお、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)、LC−MS等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)、LC−MS等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーおよびアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムおよびアミノカラムを用いた。TLCを使用して精製した際のTLC(シリカゲルプレート)にはSilica gel 60F254(メルク)、TLC(NHシリカゲルプレート)にはTLCプレートNH(FujiSilysia)を使用した。
参考例および実施例では以下の反応装置を用いた。参考例および実施例記載の各種データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置:Biotage AB Initiator
NMRスペクトル:[1H−NMR]400MHz:JEOL JNM−ALシリーズAL400
LC−MSスペクトル:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
光学純度測定:Shimadzu LC−20AT HPLCシステム
参考例および実施例中の化合物名は、ACD/Name(ACD/Labs12.0,Advanced ChemistryDevelopment Inc.)により命名した。
マイクロウェーブ反応装置:Biotage AB Initiator
NMRスペクトル:[1H−NMR]400MHz:JEOL JNM−ALシリーズAL400
LC−MSスペクトル:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
光学純度測定:Shimadzu LC−20AT HPLCシステム
参考例および実施例中の化合物名は、ACD/Name(ACD/Labs12.0,Advanced ChemistryDevelopment Inc.)により命名した。
参考例および実施例中のLC−MSのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値[MS(m/z)]を[M+H]+で示す。
測定条件A
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30 mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=90:10〜5:95(linear gradient)
1.3−1.5分;A/B=90:10
流速:0.80 mL/min
UV:220 nm, 254 nm
カラム温度:40℃
以下、LC−MSデータは、特に断りがなければ測定条件Aで測定したものを示す。
測定条件B
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30 mm column
溶媒:A液:0.06% HCOOH/H2O、B液:0.06% HCOOH/CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=98:2〜4:96
1.3−1.5分;A/B=4:96〜98:2
流速:0.80 mL/min
UV:220 nm, 254 nm
カラム温度:40℃
測定条件A
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30 mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=90:10〜5:95(linear gradient)
1.3−1.5分;A/B=90:10
流速:0.80 mL/min
UV:220 nm, 254 nm
カラム温度:40℃
以下、LC−MSデータは、特に断りがなければ測定条件Aで測定したものを示す。
測定条件B
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30 mm column
溶媒:A液:0.06% HCOOH/H2O、B液:0.06% HCOOH/CH3CN
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=98:2〜4:96
1.3−1.5分;A/B=4:96〜98:2
流速:0.80 mL/min
UV:220 nm, 254 nm
カラム温度:40℃
参考例および実施例中の光学純度は、以下に示す何れかの条件で測定した値を用いた。
測定条件C
カラム:CHIRALPAK AS−H
溶媒:A液:n−ヘキサン、B液:2−プロパノール
移動相条件:A/B=70:30
流速:1.0 mL/min
UV:220 nm
カラム温度:25℃
測定条件D
カラム:CHIRALCEL OD−H
溶媒:A液:n−ヘキサン、B液:2−プロパノール
移動相条件:A/B=60:40
流速:1.0 mL/min
UV:220 nm
カラム温度:25℃
測定条件E
カラム:CHIRALCEL OJ−H
溶媒:A液:n−ヘキサン、B液:エタノール(99.9%)+ジエチルアミン(0.1%)
移動相条件:A/B=50:50
流速:1.0 mL/min
UV:220 nm
カラム温度:25℃
測定条件C
カラム:CHIRALPAK AS−H
溶媒:A液:n−ヘキサン、B液:2−プロパノール
移動相条件:A/B=70:30
流速:1.0 mL/min
UV:220 nm
カラム温度:25℃
測定条件D
カラム:CHIRALCEL OD−H
溶媒:A液:n−ヘキサン、B液:2−プロパノール
移動相条件:A/B=60:40
流速:1.0 mL/min
UV:220 nm
カラム温度:25℃
測定条件E
カラム:CHIRALCEL OJ−H
溶媒:A液:n−ヘキサン、B液:エタノール(99.9%)+ジエチルアミン(0.1%)
移動相条件:A/B=50:50
流速:1.0 mL/min
UV:220 nm
カラム温度:25℃
参考例および実施例において以下の略語を使用することがある。
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO−D6:重ジメチルスルホキシド
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
m:多重線
br:幅広い
dd:二重の二重線
td:三重線の二重線
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
N:規定(例えば、2N−HClは2規定塩酸を示す。)
M:モル濃度(mol/L)(例えば、2Mメチルアミンは2mol/Lメチルアミン溶液を示す。)
min:分
atm:気圧
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO−D6:重ジメチルスルホキシド
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
m:多重線
br:幅広い
dd:二重の二重線
td:三重線の二重線
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
N:規定(例えば、2N−HClは2規定塩酸を示す。)
M:モル濃度(mol/L)(例えば、2Mメチルアミンは2mol/Lメチルアミン溶液を示す。)
min:分
atm:気圧
実施例1: (7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.03-7.99 (1H, m), 7.86-7.83 (1H, m), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.37 (1H, m), 6.45-6.35 (3H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.38-4.27 (1H, m), 4.12-4.01 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC−MS,m/z;412(M+H)+
実施例2: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.16-8.12 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60-7.56 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.55-6.49 (1H, m), 4.58-4.53 (2H, m), 4.26-4.20 (2H, m).
実施例3: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 8.05-7.99 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.38 (2H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 4.37-4.29 (1H, m), 4.11-4.02 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例4: (7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例5: 3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.45 (2H, s), 7.74-7.64 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.19 (2H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.8, 4.4 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 1.71 (3H, d, J = 5.6 Hz).
実施例6〜18,
対応する参考例の化合物を用いて、実施例5に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例6〜18の化合物を合成した。
対応する参考例の化合物を用いて、実施例5に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例6〜18の化合物を合成した。
以下に実施例6〜18の化合物名を記載する。
実施例6: N−[3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例7: 3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例8: 7−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例9: 7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例10: 7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例11: 7−メチル−3−[(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例12: 7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例13: 3−[(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例14: 3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
実施例15: 3−[(5−アミノピラジン−2−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例16: 3−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例17: 5−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)チオフェン−2−スルホンアミド
実施例18: 5−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ピリジン−3−カルボキシアミド
実施例6: N−[3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例7: 3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例8: 7−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例9: 7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例10: 7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例11: 7−メチル−3−[(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例12: 7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例13: 3−[(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例14: 3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
実施例15: 3−[(5−アミノピラジン−2−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例16: 3−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例17: 5−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)チオフェン−2−スルホンアミド
実施例18: 5−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ピリジン−3−カルボキシアミド
実施例19〜37,
対応する参考例の化合物を用いて、実施例1に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例19〜37の化合物を合成した。
対応する参考例の化合物を用いて、実施例1に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例19〜37の化合物を合成した。
以下に実施例19〜37の化合物名を記載する。
実施例19: 3−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
実施例20: (7S)−7−メチル−3−{[3−(1,1,1−トリフルオロー2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例21: (7S)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例22: (7S)−7−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例23: (7S)−7−メチル−3−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例24: (7S)−3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例25: (7S)−3−[(5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例26: (7S)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例27: (7S)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例28: 4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
実施例29: (7S)−3−[(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例30: 4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例31: (7S)−3−[(5−アセチルピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例32: (7S)−3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例33: (7S)−3−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例34: 2,4−ジフルオロ−5−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例35: (7S)−7−メチル−3−[(2−メチル−1,3−チアゾロ−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例36: (7S)−3−{[6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例37: (7S)−7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例19: 3−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
実施例20: (7S)−7−メチル−3−{[3−(1,1,1−トリフルオロー2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例21: (7S)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例22: (7S)−7−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例23: (7S)−7−メチル−3−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例24: (7S)−3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例25: (7S)−3−[(5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例26: (7S)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例27: (7S)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例28: 4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
実施例29: (7S)−3−[(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例30: 4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例31: (7S)−3−[(5−アセチルピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例32: (7S)−3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例33: (7S)−3−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例34: 2,4−ジフルオロ−5−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例35: (7S)−7−メチル−3−[(2−メチル−1,3−チアゾロ−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例36: (7S)−3−{[6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例37: (7S)−7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例38: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.69-7.65 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.36-7.27 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.4 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.0 Hz).
実施例39: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.68 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.75-4.64 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.36-4.30 (1H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.0 Hz).
実施例40: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例41〜43,
対応する参考例の化合物を用いて、実施例40に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例41〜43の化合物を合成した。
対応する参考例の化合物を用いて、実施例40に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例41〜43の化合物を合成した。
以下に実施例41〜43の化合物名を記載する。
実施例41: 5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例42: N−(3−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例43: 3−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
実施例41: 5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例42: N−(3−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例43: 3−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
実施例44: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.25-7.21 (4H, m), 6.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.71-4.63 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.37 (3H, s), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例45: 4−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル}−2−フルオロベンゾニトリル
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, s), 7.70-7.60 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.77-4.69 (1H, m), 4.59 (2H, s), 4.22 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.0 Hz).
実施例46: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.4), 7.73 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.29-7.19 (2H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.75-4.65 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.17 (1H, dd, J = 12.4, 4.0 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.4, 7.2 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.0 Hz).
実施例47〜49,
対応する参考例の化合物を用いて、実施例46に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例47〜49の化合物を合成した。
対応する参考例の化合物を用いて、実施例46に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例47〜49の化合物を合成した。
以下に実施例47〜49の化合物名を記載する。
実施例47: 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例48: 3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例49: 3−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
実施例47: 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例48: 3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例49: 3−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
実施例50: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.53-7.48 (2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.65 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.18 (1H, dd, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.2, 7.0 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例51: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.62 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.38 (3H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例52: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 8.01 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.53-7.44 (4H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.37 (2H, s), 4.79-4.71 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例53: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 8.02 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.52-7.26 (4H, m), 7.17-7.11 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.38 (2H, s), 4.80-4.71 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例54: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.28-8.25 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.67 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例55: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.26-7.18 (1H, m), 7.11-7.02 (2H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.73-4.64 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.18 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.28 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例56: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.24-7.18 (1H, m), 7.15-7.09 (1H, m), 7.10-7.02 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.74-4.64 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.16 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.29 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例57: 3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.77-4.66 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.20 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例58: (7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.01 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.84 (1H, s), 7.63-7.58 (1H, m), 7.56-7.49 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 6.42 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.38 (2H, br s), 4.77-4.71 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J= 12.8 Hz, 4.4 Hz), 3.97 (1H, dd, J= 12.8 Hz, 7.6 Hz), 1.53 (3H, d, J= 6.0 Hz).
LC−MS,m/z;380[M+H]+
実施例59〜61,
対応する参考例の化合物を用いて、実施例58に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例59〜61の化合物を合成した。
対応する参考例の化合物を用いて、実施例58に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例59〜61の化合物を合成した。
以下に実施例59〜61の化合物名を記載する。
実施例59: 3−{[(7S)−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}]ベンズアミド
実施例60: (7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例61: (7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例59: 3−{[(7S)−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}]ベンズアミド
実施例60: (7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例61: (7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例62: (7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.62 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.38 (3H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例63: (7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.53-7.48 (2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.65 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.18 (1H, dd, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.2, 7.0 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例64〜67,
対応する参考例の化合物を用いて、実施例63に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例64〜67の化合物を合成した。
対応する参考例の化合物を用いて、実施例63に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例64〜67の化合物を合成した。
以下に実施例64〜67の化合物名を記載する。
実施例64: 3−{[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
実施例65: (7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例66: (7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例67: (7S)-3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例64: 3−{[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
実施例65: (7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例66: (7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例67: (7S)-3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例68: (7S)-3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 8.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.40 (dd, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.37 (br s, 2H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.24 (dd, J= 12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
LC−MS,m/z;378[M+H]+
実施例69: (7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.24-7.18 (1H, m), 7.15-7.09 (1H, m), 7.10-7.02 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.74-4.64 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.16 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.29 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例70〜71,
対応する参考例の化合物を用いて、実施例69に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例70〜71の化合物を合成した。
対応する参考例の化合物を用いて、実施例69に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例70〜71の化合物を合成した。
以下に実施例70および71の化合物名を記載する。
実施例70: (7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例71: (7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例70: (7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例71: (7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例72: (7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.28-8.25 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.67 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例73: (7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.68 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.75-4.64 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.36-4.30 (1H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.0 Hz).
実施例74: (7S)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 8.88 (1H, s), 8.29-8.25 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.00-7.97 (1H, m), 7.97-7.93 (1H, m), 7.86-7.81 (1H, m), 7.74-7.69 (1H, m), 4.85-4.75 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 3.28 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例75: (7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48-7.41 (1H, m), 7.26-7.17 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.78-4.64 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.17 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.5, 7.3 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例76〜77,
対応する参考例の化合物を用いて、実施例75に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例76〜77の化合物を合成した。
対応する参考例の化合物を用いて、実施例75に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例76〜77の化合物を合成した。
以下に実施例76および77の化合物名を記載する。
実施例76: (7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例77: (7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例76: (7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例77: (7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例78: (7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
実施例79: 5−[{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7,−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル]ピリジン−2−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.08-8.05 (1H, m), 7.63-7.37 (6H, m), 6.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.52 (2H, s), 4.26 (2H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 3.77 (2H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz).
参考例1: (2R)−1−{[4−(トリフルオエオメチル)フェニル]アミノ}プロパン−2−オール
LC−MS,m/z;220[M+H]+
参考例2: 1−[(2S)−1−{[4−(トリフルオエオメチル)フェニル]アミノ}プロパン−2−イル]−1H−ピラゾロ−5−カルボン酸エチル
LC−MS,m/z;342[M+H]+
参考例3: (7S)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
LC−MS,m/z;296[M+H]+
参考例4: (7S)−3−ヨード−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
LC−MS,m/z;422[M+H]+
参考例5: 2{[4−(トリフルオエオメチル)フェニル]アミノ}エタン−1−オール
LC−MS,m/z;206[M+H]+(測定条件B)
参考例6: N−(2−ヨードエチル)−4−(トリフルオロメチル)アニリン
LC−MS,m/z;316[M+H]+
参考例7: 1−(2−{[4−(トリフルオエオメチル)フェニル]アミノ}エチル)−1H−ピラゾロ−5−カルボン酸エチル
LC−MS,m/z;328[M+H]+(測定条件B)
参考例8: 5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例9: 3−ヨード−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例10: 1−{[4−(トリフルオエオメチル)フェニル]アミノ}プロパン−2−オール
参考例11: 1−(1−{[4−(トリフルオエオメチル)フェニル]アミノ}プロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ−5−カルボン酸エチル
参考例12: 7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例13: 3−ヨード−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例14: (2S)−1−{[4−(トリフルオエオメチル)フェニル]アミノ}プロパン−2−オール
参考例15: 1−[(2R)−1−{[4−(トリフルオエオメチル)フェニル]アミノ}プロパン−2−イル]−1H−ピラゾロ−5−カルボン酸エチル
参考例16: (7R)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例17: (7R)−3−ヨード−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例18: N−(2−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC−MS,m/z;176[M+H]+
参考例19: 1−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン−2−イル}−1H−ピラゾロ−5−カルボン酸エチル
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
LC−MS,m/z;298[M+H]+
参考例20: 7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
参考例21: 5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.35-7.26 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.77-4.68 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例22: 5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.68 (1H, s), 7.67-7.62 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.30-7.26 (1H, m), 4.79-4.70 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例23〜35,
参考例21における4−ブロモ―2―フルオロ―ベンゾトリフルオリドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例16〜17に記載の方法に準じ、下記表に示す参考例23〜35の化合物を合成した。
参考例21における4−ブロモ―2―フルオロ―ベンゾトリフルオリドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例16〜17に記載の方法に準じ、下記表に示す参考例23〜35の化合物を合成した。
以下に参考例23〜35の化合物名を記載する。
参考例23: 3−ヨード−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例24: 5−(4−フルオロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例25: 3−ヨード−7−メチル−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例26: 2−フルオロ−4−(3−ヨード−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
参考例27: 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例28: 5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例29: 5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例30: 5−(4−クロロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例31: 5−(3−フルオロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例32: 3−ヨード−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例33: 5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例34: 5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例35: 5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例23: 3−ヨード−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例24: 5−(4−フルオロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例25: 3−ヨード−7−メチル−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例26: 2−フルオロ−4−(3−ヨード−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)ベンゾニトリル
参考例27: 5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例28: 5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例29: 5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例30: 5−(4−クロロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例31: 5−(3−フルオロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例32: 3−ヨード−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例33: 5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例34: 5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例35: 5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例36: N−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
参考例37: 1−{(2S)−1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン−2−イル}−1H−ピラゾロ−5−カルボン酸エチル
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
参考例38: (7S)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
参考例39: (7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29-7.18 (2H, m), 7.13-7.03 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.77-4.63 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例40: (7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.66 (1H, s), 7.31-7.15 (2H, m), 7.11-7.05 (1H, m), 4.77-4.67 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例41〜47,
参考例39における4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼンの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例39〜40に記載の方法に準じ、下記表に示す参考例41〜47の化合物を合成した。
参考例39における4−ブロモ−1,2−ジフルオロベンゼンの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例39〜40に記載の方法に準じ、下記表に示す参考例41〜47の化合物を合成した。
以下に参考例41〜47の化合物名を記載する。
参考例41: (7S)−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例42: (7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例43: (7S)−5−(4−クロロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例44: (7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例45: (7S)−3−ヨード−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例46: (7S)−3−ヨード−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例47: (7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例41: (7S)−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例42: (7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例43: (7S)−5−(4−クロロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例44: (7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例45: (7S)−3−ヨード−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例46: (7S)−3−ヨード−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例47: (7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
参考例48: 5−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン−2−アミン
5−ブロモピリミジン−2−アミン(800 mg)、トリメチルシリルアセチレン(1.36 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(32.0 mg)、ヨウ化銅(I)(17.5 mg)のトリエチルアミン/N,N−ジメチルホルムアミド混合溶液(1.2 mL/7.5 mL)を窒素雰囲気下、80℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(584 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.38 (2H, s), 5.19 (2H, s), 0.24 (9H, s).
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.38 (2H, s), 5.19 (2H, s), 0.24 (9H, s).
参考例49: 5−エチニルピリミジン−2−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.40 (2H, s), 5.19 (2H, s), 3.19 (1H, s).
参考例50〜76,
参考例48における5−ブロモピリミジン−2−アミンの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例48〜49に記載の方法に準じ、下記表に示す参考例50〜76の化合物を合成した。
参考例48における5−ブロモピリミジン−2−アミンの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例48〜49に記載の方法に準じ、下記表に示す参考例50〜76の化合物を合成した。
以下に参考例50〜76の化合物名を記載する。
参考例50: N−(3−エチニルフェニル)メタンスルホンアミド
参考例51: 4−エチニルベンゼンスルホンアミド
参考例52: 5−エチニル−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
参考例53: 1−エチニル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
参考例54: 5−エチニル−2−メチルピリミジン
参考例55: 5−エチニルピリミジン
参考例56: 5−エチニルピリジン−3−オール
参考例57: 3−エチニルベンズアミド
参考例58: 1−エチニル−3−(メチルスルホニル)ベンゼン
参考例59: 5−エチニルピラジン−2−アミン
参考例60: 4−エチニル−2,6−ジメチルピリジン
参考例61: 5−エチニルチオフェン−2−スルホンアミド
参考例62: 2−(3−エチニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
参考例63: 5−エチニルピリジン−3−カルボキシアミド
参考例64: 3−エチニル−5−(メチルスルホニル)ピリジン
参考例65: 5−エチニル−3−フルオロピリジン−2−アミン
参考例66: 3−エチニル−5−フルオロピリジン
参考例67: 4−エチニルベンズアミド
参考例68: 6−エチニルピリジン−2−アミン
参考例69: 5−エチニル−2-メチルピリジン
参考例70: (5−エチニルピリジン−2−イル)メタノール
参考例71: 5−エチニル−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
参考例72: 5−エチニル−2-メチル−1,3−チアゾール
参考例73: 5−エチニル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
参考例74: 5−エチニル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
参考例75: 1−(5−エチニルピリミジン−3−イル)エタノン
参考例76: 3−エチニルベンゼンスルホンアミド
参考例50: N−(3−エチニルフェニル)メタンスルホンアミド
参考例51: 4−エチニルベンゼンスルホンアミド
参考例52: 5−エチニル−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オン
参考例53: 1−エチニル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
参考例54: 5−エチニル−2−メチルピリミジン
参考例55: 5−エチニルピリミジン
参考例56: 5−エチニルピリジン−3−オール
参考例57: 3−エチニルベンズアミド
参考例58: 1−エチニル−3−(メチルスルホニル)ベンゼン
参考例59: 5−エチニルピラジン−2−アミン
参考例60: 4−エチニル−2,6−ジメチルピリジン
参考例61: 5−エチニルチオフェン−2−スルホンアミド
参考例62: 2−(3−エチニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
参考例63: 5−エチニルピリジン−3−カルボキシアミド
参考例64: 3−エチニル−5−(メチルスルホニル)ピリジン
参考例65: 5−エチニル−3−フルオロピリジン−2−アミン
参考例66: 3−エチニル−5−フルオロピリジン
参考例67: 4−エチニルベンズアミド
参考例68: 6−エチニルピリジン−2−アミン
参考例69: 5−エチニル−2-メチルピリジン
参考例70: (5−エチニルピリジン−2−イル)メタノール
参考例71: 5−エチニル−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
参考例72: 5−エチニル−2-メチル−1,3−チアゾール
参考例73: 5−エチニル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
参考例74: 5−エチニル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
参考例75: 1−(5−エチニルピリミジン−3−イル)エタノン
参考例76: 3−エチニルベンゼンスルホンアミド
参考例77: 2−{[(1H−ピラゾール−5−イル)メチル][4− トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エタン−1−オール
参考例5の化合物(300 mg)と1H−ピラゾール−5−カルボアルデヒド(211mg)のテトラヒドロフラン−酢酸混合溶液(10 mL−5 mL)に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(619 mg)を加え、50℃で5時間半加熱撹拌したのち、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(320 mg)を追加して2時間加熱撹拌し、さらに1H−ピラゾール−5−カルボアルデヒド(100 mg)を追加し、2時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(252 mg)を得た。
LC−MS,m/z;286[M+H]+
LC−MS,m/z;286[M+H]+
参考例78: 5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン
参考例77の化合物(252 mg)、トリフェニルホスフィン(349 mg)、イミダゾール(91 mg)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を0℃に冷却し、ヨウ素(338 mg)を加えた。室温で終夜撹拌したのち、トリエチルアミン(2 ml)を加え40℃にて6時間加熱撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(193 mg)を得た。
LC−MS,m/z;268[M+H]+
LC−MS,m/z;268[M+H]+
参考例79: 3−ヨード−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン
ラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン
参考例78の化合物(187 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(3 ml)にN−ヨードスクシンイミド(189 mg)を加え、40℃で2時間半加熱撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(18 mg)を得た。
LC−MS,m/z;394[M+H]+
ラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン
LC−MS,m/z;394[M+H]+
薬理試験
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
(1)ヒトmGlu2受容体安定発現細胞
ヒトmGlu2受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、pcDNA4/TO(K1020−01, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA)にヒトmGlu2受容体遺伝子を挿入し、TR発現ヒト腎臓由来HEK細胞(cat#CCL−82.2, ATCC, USA)に導入した。その後Geneticin (cat#10131−027, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA)による選別を行い、ヒトmGlu2受容体安定発現細胞を得た。
培地には10 % Dialysed−FBS(cat#26400−044, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA), 50 μg/mL Blasticidin S(cat#ANT−BL−1, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA) 、2 mg/mL G418(cat#16513−84, nacalai tesque, Kyoto,Japan)を含むHigh glucose − DMEM培地(cat#11995−065, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA)を用い、細胞培養用フラスコ (cat#3133−150, AGC Thechno Glass, Shizuoka, Japan)にて培養を行った。培養中、3−4日毎にTrypLE Express (cat#12604−013,Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA)処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から3−4日後、約80%コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、0.1% BSA(cat#12604−013,Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA), 0.1μg/mL Tetracycline (cat#33031−64, nacalai tesque, Kyoto,Japan)含有のHanks(cat#14065−056, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA) / 20m mol/L HEPES (cat#15630−080, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA)Buffer(pH7.4) 培地下で、Gα16, apoaequorinを一過的に導入し、その後に384wellプレート(cat#781090, Greiner bio−one,Frickenhausen, Germany)に1,500 cells/30μL/wellとなるように播種した。
播種翌日、Coelentetrazine h (cat#S2011, Promega, Madison,WI,USA)を終濃度1 μmol/Lとなるように添加し(10μl/well)、遠心後、室温で4時間以上静置した。
ヒトmGlu2受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、pcDNA4/TO(K1020−01, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA)にヒトmGlu2受容体遺伝子を挿入し、TR発現ヒト腎臓由来HEK細胞(cat#CCL−82.2, ATCC, USA)に導入した。その後Geneticin (cat#10131−027, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA)による選別を行い、ヒトmGlu2受容体安定発現細胞を得た。
培地には10 % Dialysed−FBS(cat#26400−044, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA), 50 μg/mL Blasticidin S(cat#ANT−BL−1, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA) 、2 mg/mL G418(cat#16513−84, nacalai tesque, Kyoto,Japan)を含むHigh glucose − DMEM培地(cat#11995−065, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA)を用い、細胞培養用フラスコ (cat#3133−150, AGC Thechno Glass, Shizuoka, Japan)にて培養を行った。培養中、3−4日毎にTrypLE Express (cat#12604−013,Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA)処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から3−4日後、約80%コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、0.1% BSA(cat#12604−013,Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA), 0.1μg/mL Tetracycline (cat#33031−64, nacalai tesque, Kyoto,Japan)含有のHanks(cat#14065−056, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA) / 20m mol/L HEPES (cat#15630−080, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA)Buffer(pH7.4) 培地下で、Gα16, apoaequorinを一過的に導入し、その後に384wellプレート(cat#781090, Greiner bio−one,Frickenhausen, Germany)に1,500 cells/30μL/wellとなるように播種した。
播種翌日、Coelentetrazine h (cat#S2011, Promega, Madison,WI,USA)を終濃度1 μmol/Lとなるように添加し(10μl/well)、遠心後、室温で4時間以上静置した。
(2)試験化合物の調製
試験化合物はDMSOを用いて評価濃度の1000倍濃度になるように溶解した。このDMSO溶液を、培地(Hanks、20m mol/L HEPES、0.1% BSA)にて評価濃度の6倍濃度になるように希釈した。GlutamateはHanks/20m mol/L HEPES/0.1% BSA培地にてEC80濃度の6倍濃度になるように希釈した。
試験化合物はDMSOを用いて評価濃度の1000倍濃度になるように溶解した。このDMSO溶液を、培地(Hanks、20m mol/L HEPES、0.1% BSA)にて評価濃度の6倍濃度になるように希釈した。GlutamateはHanks/20m mol/L HEPES/0.1% BSA培地にてEC80濃度の6倍濃度になるように希釈した。
(3)mGlu2受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトmGlu2受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。mGlu2受容体刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000(浜松ホトニクス)を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した(10μl/well)。添加120秒後EC80のGlutamate含有溶液を添加し(10μl/well)、添加後300秒間発光シグナル(中心波長:465nm)を測定してRLU(Integration)を算出した。化合物のmGlu2受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、(100−100×(各化合物の各濃度のRLU/DMSO群のRLU))にて算出した。
ヒトmGlu2受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。mGlu2受容体刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000(浜松ホトニクス)を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した(10μl/well)。添加120秒後EC80のGlutamate含有溶液を添加し(10μl/well)、添加後300秒間発光シグナル(中心波長:465nm)を測定してRLU(Integration)を算出した。化合物のmGlu2受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、(100−100×(各化合物の各濃度のRLU/DMSO群のRLU))にて算出した。
本発明の代表化合物を上述の生物学試験で評価したところ、各濃度において濃度依存的に、mGlu2受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。以下に、各化合物のmGlu2受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を表12に示す。
以上で説明したように、本発明化合物は強いmGlu2受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す。したがって、本発明化合物は気分障害(うつ病性障害、双極性障害等)、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、認知機能障害、認知症、肥満等の治療剤および/または予防剤として有用である。
Claims (14)
- 式(1):
R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−4アルキル基、C3−4シクロアルキル基(ここで該C1−4アルキル基およびC3−4シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)またはC1−4アルコキシ基を表し、
あるいは、R1およびR2は、結合する炭素原子と一緒になってC3−4シクロアルキル基(ここで該C3−4シクロアルキル基は1から4個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)を形成してもよく、
mは、0または1を表し、
mが、0を示す場合、nは、1または2を表し、
mが、1を示す場合、nは、1を表し、
Xは、−C(O)−または−CHRA−を表し、
RAは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−4アルキル基、C3−4シクロアルキル基(ここで該C1−4アルキル基およびC3−4シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)またはC1−4アルコキシ基を表し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子またはC1−4アルキル基(ここで該C1−4アルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)を表し、
環Aは、フェニル基または5もしくは6員環ヘテロアリール基を表し、
R4およびR5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C1−4アルコキシ基(ここで該C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基およびC1−4アルコキシ基は1から5個のハロゲン原子で置換されてもよい)、C2−4アルケニル基または4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基を表し、
あるいは、R4およびR5はAと一緒になって、C5−8シクロアルキル環(ここで該C5−8シクロアルキル環は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)または5もしくは6員環飽和ヘテロ環を形成してもよく、
環Bはフェニル基、5もしくは6員環ヘテロアリール基または4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基を表し、
R6、R7およびR8は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−4シクロアルキル基(ここで該C1−6アルキル基およびC3−4シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)、C1−6アルコキシ基、−C(O)−Ra、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−CH2−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Ra、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRcRd、−NRa−C(O)−NRcRdまたは−NRa−C(O)−Rbを表し、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になって5もしくは6員環飽和ヘテロ環(ここで該5員環飽和ヘテロ環および6員環飽和ヘテロ環はC1−4アルキル基、1または2個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)を形成してもよく、
RaおよびRbは、同一または異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C3−6シクロアルキル基、4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基(ここで該C1−4アルキル基、4、5もしくは6員環飽和ヘテロ環基およびC3−6シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基、1個のC1−4アルコキシ基または1個の−NRcRd基で置換されてもよい)を表し、
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になってC2−5環状アミノ基(ここで該C2−5環状アミノ基は、1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基または1個のC1−4アルコキシ基で置換されてもよい)を表し、
RcおよびRdは、同一または異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C3−6シクロアルキル基(ここで該C1−4アルキル基およびC3−6シクロアルキル基は1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基または1個のC1−4アルコキシ基で置換されてもよい)を表し、
あるいは、RcおよびRdは、それらが結合する窒素原子と一緒になってC2−5環状アミノ(ここで該環状アミノ基はC1−4アルキル基、1から5個のハロゲン原子、1個のヒドロキシ基または1個のC1−4アルコキシ基で置換されてもよい)を表す]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1およびR2が、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基であり、
あるいは、R1およびR2が結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成してもよく、
mが、0であり、
nが、1であり、
Xが、−C(O)−であり、
R3が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり、
環Aがフェニル基またはピリジル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基(ここで該C1−4アルキル基およびC1−4アルコキシ基は1から5個のハロゲン原子で置換されてもよい)表すか、R4およびR5はAと一緒になって、オキセタン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
環Bが、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、またはイソオキサゾリル基であり、
R6、R7およびR8が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−4アルキル基、(ここで該C1−4アルキル基は1から5個のハロゲン原子または1もしくは2個のヒドロキシ基で置換されてもよい)、−C(O)−Ra、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−CH2−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Raまたは−NRa−SO2−Rbを表すか、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になってピロリドン環(ここで該ピロリドン環はC1−4アルキル基で置換されてもよい)またはオキサゾリジノン環を形成してもよく、
RaおよびRbが、同一または異なって、水素原子またはC1-4アルキル基(ここで該C1−4アルキル基は1個のヒドロキシ基、1個のC1−4アルコキシ基または1個の−NRcRd基で置換されてもよい)であり、
RcおよびRdが、同一または異なって、水素原子またはC1−4アルキル基である、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1およびR2が、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基またはトリフルオロメチル基であり、
mが、0であり、
nが、1であり、
Xが、−C(O)−であり、
R3が、水素原子であり、
環Aが、フェニル基またはピリジル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
環Bが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、チエニル基またはチアゾリル基であり、
R6、R7およびR8が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−ヒドロキシエチル基、−C(O)−メチル、−C(O)−トリフルオロメチル、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Raまたは−NRa−SO2−Rbを表すか、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になってピロリドン環またはオキサゾリジノン環を形成してもよく、
RaおよびRbが、同一又は異なって、水素原子、メチル基またはエチル基である、請求項1または請求項2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1およびR2が、同一または異なって、水素原子またはメチル基であり、
mが、0であり、
nが、1であり、
Xが、−C(O)−であり、
R3が、水素原子であり、
環Aが、フェニル基またはピリジル基であり、
R4およびR5が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
環Bが、フェニル基、ピリジル基またはピリミジル基であり、
R6、R7およびR8が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−1−ヒドロキシエチル基、−C(O)ORa、−C(O)−NRaRb、−SO2−OH、−SO2−NRaRb、−SO2−Raまたは−NRa−SO2−Rbを表すか、
あるいは、R6、R7およびR8のうち隣接する2つの基が、環Bと一緒になってピロリドン環を形成してもよく、
RaおよびRbが、同一又は異なって、水素原子またはメチル基である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 以下の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩:
(01)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(02)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(03)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(04)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(05)3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(06)N−[3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)フェニル]メタンスルホンアミド
(07)3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
(08)7−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(09)7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(10)7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(11)7−メチル−3−[(2−メチルピリミジン−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(12)7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(13)3−[(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(14)3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(15)3−[(5−アミノピラジン−2−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(16)3−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(17)5−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)チオフェン−2−スルホンアミド
(18)5−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ピリジン−3−カルボキシアミド
(19)3−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(20)(7S)−7−メチル−3−{[3−(1,1,1−トリフルオロー2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(21)(7S)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(22)(7S)−7−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(23)(7S)−7−メチル−3−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(24)(7S)−3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(25)(7S)−3−[(5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(26)(7S)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(27)(7S)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(28)4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(29)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−2−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(30)4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
(31)(7S)−3−[(5−アセチルピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(32)(7S)−3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(33)(7S)−3−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(34)2,4−ジフルオロ−5−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンゼンスルホンアミド
(35)(7S)−7−メチル−3−[(2−メチル−1,3−チアゾロ−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(36)(7S)−3−{[6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(37)(7S)−7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(38)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(39)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(40)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(41)5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(42)N−(3−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}フェニル)メタンスルホンアミド
(43)3−{[5−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
(44)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−(4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(45)4−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル}−2−フルオロベンゾニトリル
(46)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(47)5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(48)3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(49)3−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
(50)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(51)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(52)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(53)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(54)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(55)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(56)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(57)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(58)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(59)3−{[(7S)−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}]ベンズアミド
(60)(7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(61)(7S)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(62)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(63)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(64)3−{[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド
(65)(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(66)(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(67)(7S)-3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(68)(7S)-3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(69)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(70)(7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(71)(7S)−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(72)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(73)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(74)(7S)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(75)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(76)(7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−{[3−(メチルスルホニル)フェニル]エチニル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(77)(7S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(78)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンおよび
(79)5−[{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7,−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル]ピリジン−2−アミン。 - 以下の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩:
(01)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(03)3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(04)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(05)3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(24)(7S)−3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(32)(7S)−3−[(2−アミノピリミジン−5−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(36)(7S)−3−{[6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(58)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(62)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(63)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(67)(7S)-3−[(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(68)(7S)-3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(69)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(72)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(75)(7S)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(78)(7R)−3−[(6−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン。 - 以下の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩:
(14)3−({7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(19)3−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(28)4−({(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル}エチニル)ベンズアミド
(37)(7S)−7−メチル−3−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)エチニル]−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン
(59)3−{[(7S)−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}]ベンズアミド
(64)3−{[(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)および/または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGlu3)が関与する精神疾患又は神経変性疾患治療剤。
- 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)および/または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGlu3)が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である請求項11に記載の治療剤。
- 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGlu2)および/または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ3(mGlu3)が関与する疾患の治療剤を製造するための請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
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JP2019502700A (ja) * | 2015-12-18 | 2019-01-31 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 放射性標識mGluR2/3PETリガンド |
US10953008B2 (en) | 2017-11-24 | 2021-03-23 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor |
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- 2014-12-26 JP JP2014265807A patent/JP2016124810A/ja active Pending
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