JP2016514124A - 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３〜Ｒ７は、本明細書中に記載される）を対象とする。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、および新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質の阻害におけるこのような化合物の使用を対象とする。本発明は、さらに、このような変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害、例えば、限定はされないが、がんなどの細胞増殖性障害の治療における式（Ｉ）の化合物の使用を対象とする。

Description

本発明は、新規な３−ピリミジニル−４−イル−オキサゾリジン−２−オン化合物、これらの化合物を含む組成物、新形態の活性（neomorphic activity）を有する変異ＩＤＨタンパク質の阻害における、およびこのような変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害、例えば、限定はされないが、がんなどの細胞増殖性障害の治療における、このような化合物の使用に関する。

イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、細胞代謝において見出される鍵となる酵素のファミリーである。それらは、ＮＡＤＰ^＋／ＮＡＤ^＋および金属に依存する、酵素分類ＥＣ１．１．１．４２に属する酸化還元酵素である。野生型タンパク質は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸への酸化的脱炭酸反応を触媒し、工程中で二酸化炭素およびＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨを発生する。それらのタンパク質は、オキサロコハク酸をα−ケトグルタル酸へ変換することも公知である。ＩＤＨ１（細胞質）およびＩＤＨ２（ミトコンドリア）の変異は、限定はされないが、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、軟骨肉腫、胆管細胞癌、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、および黒色腫を含む、多様な部類のがんにおいて確認されている（L.Deng et al.,Trends Mol.Med.,2010,16,387、T.Shibata et al.,Am.J.Pathol.,2011,178(3),1395、Gaal et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.2010、Hayden et al.,Cell Cycle,2009、Balss et al.,Acta Neuropathol.,2008参照）。変異は、活性部位中の鍵となる残基：ＩＤＨ１ではＧ９７Ｄ、Ｒ１００、Ｒ１３２、Ｈ１３３ＱおよびＡ１３４Ｄ、ＩＤＨ２ではＲ１４０およびＲ１７２で、またはその近傍で見出されている（L.Deng et al.,Nature,2009,462,739、L.Sellner et al.,Eur.J.Haematol.,2011,85,457参照）。

ＩＤＨのこれらの変異型は、α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）に還元する新形態の活性（機能活性の獲得としても知られる）を有することが示されている（P.S.Ward et al.,Cancer Cell,2010,17,225参照）。一般に、２−ＨＧの産生は、エナンチオ特異的であり、Ｄ−エナンチオマー（ＲエナンチオマーまたはＲ−２−ＨＧとしても知られる）の産生をもたらす。正常細胞は、本来的な低い２−ＨＧレベルを有し、一方、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２におけるこれらの変異を内包している細胞は、有意に高められた２−ＨＧレベルを示す。高レベルの２−ＨＧが、変異を内包している腫瘍において検出されている。例えば、高レベルの２−ＨＧが、変異ＩＤＨを有するＡＭＬの患者の血漿中で検出されている（S.Gross et al.,J.Exp.Med.,2010,207(2),339参照）。高レベルの２−ＨＧは、腫瘍発生と高度に関連している。

変異ＩＤＨ２は、また、稀な神経代謝障害であるＩＩ型Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症（ＩＩ型Ｄ−２−ＨＧＡ）と関連している。生殖細胞系の変異が、ＩＩ型Ｄ−２−ＨＧＡを有する１５名の患者においてＩＤＨ２のＲ１４０で見出された。この障害を有する患者は、また、彼らの尿、血漿および脳脊髄液中に高められたレベルのＤ−２−ＨＧを一貫して有している（Kranendijk,M.et al.,Science,2010,330,336参照）。最後に、オリエー病およびマフッチ症候群（軟骨腫瘍の素因になる２つの稀な障害）を有する患者は、ＩＤＨ１および２の変異に関して体細胞性にモザイク性であることが示され、高レベルのＤ−２−ＨＧを示す（Amary et al.,Nature Genetics,2011、およびPansuriya et al.,Nature Genetics,2011参照）。

したがって、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患および障害を治療するための、これらのタンパク質の小分子阻害薬が必要とされている。

一態様において、本発明は、式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^３〜Ｒ^７は下で定義される）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

第２態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

第３態様において、本発明は、α−ケトグルタル酸の２−ヒドロキシグルタル酸への還元などの新形態の活性（２−ＨＧ新形態活性）を有する変異ＩＤＨタンパク質の阻害薬としての、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。適切には、本発明は、２−ＨＧ新形態活性などの新形態の活性を有する変異ＩＤＨ１、および／または２−ＨＧ新形態活性などの新形態の活性を有する変異ＩＤＨ２の阻害薬としての、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は、さらに、残基９７、１００または１３２に変異を有するＩＤＨ１、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２ＬおよびＲ１３２Ｖの阻害薬としての、ならびに／あるいは残基１４０または１７２に変異を有するＩＤＨ２、例えば、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２ＧおよびＲ１７２Ｗの阻害薬としての、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

第４態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。一実施形態において、疾患または障害は、がんなどの細胞増殖性障害である。一実施形態において、がんは、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍（ｐＮＥＴ）などの脳がん；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病；黒色腫を含む皮膚がん；前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん；中心性軟骨肉腫、中心性および骨膜性軟骨腫を含む肉腫；ならびに線維肉腫である。別の実施形態において、疾患または障害は、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症である。

第５態様において、本発明は、別の治療薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明のこれらのおよびその他の態様は、本発明の以下の詳細な説明中でさらに説明される。

本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成し、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、Ｃ_１〜３アルキル、またはＣ_１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ^７は、

であり、ここで
環Ａは、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ^８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよい５または６員の複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＯＲ^９ａ、−ＳＯ_２Ｒ^９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９ａ、ＣＨ_２Ｒ^９ｂ、またはＣＨＣＨ_３Ｒ^９ｂであり、但し、ＸがＮである場合、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^９ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９ａであり、
ここで、
前記Ｃ_１〜６アルキルは、ＯＨ、およびフェノキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ_３〜６シクロアルキル、５または６員の複素環、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、およびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^９ａは、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
ここで、
前記Ｃ_１〜６アルキルは、１つのＣ_３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
前記Ｃ_３〜６シクロアルキルおよび複素環は、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、およびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^９ｂは、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、ここで、
前記Ｃ_３〜６シクロアルキルおよび複素環は、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ_３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、およびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択される］の化合物を対象とする。

「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖または分枝鎖でよい。代表的な分枝アルキル基は、１つ、２つまたは３つの分枝を有する。アルキル基の例には、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）、ならびにヘキシルが含まれる。

「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合される任意のアルキル部分を指す（すなわち、−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル基であり、ここで、Ｃ_１〜３アルキルは本明細書中で定義される通りである）。このような基の例には、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが含まれる。

「アリール」は、芳香族環を有する炭化水素環系を指す。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環は、フェニルを指す。二環式アリール環は、ナフチル、およびフェニルが本明細書中で定義される通りのＣ_５〜７シクロアルキルまたはＣ_５〜７シクロアルケニル環に縮合されている環を指す。アリール基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。

「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和の炭化水素環系を指す。シクロアルキル基は、単環式または二環式環系である。例えば、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。

「シクロアルケニル」は、指定数の炭素原子を有し、かつ環内に炭素−炭素二重結合を有する不飽和の炭化水素環系を指す。例えば、Ｃ_５〜７シクロアルケニルは、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。特定の実施形態において、シクロアルケニル基は、環内に１つの炭素−炭素二重結合を有する。他の実施形態において、シクロアルケニル基は、環内に１つを超える炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。

「ハロ」は、ハロゲンラジカル、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。

「ハロアルキル」は、アルキル基内の炭素原子に結合された少なくとも１個の水素原子がハロで置き換えられているアルキル基を指す。ハロ置換基の数は、限定はされないが、１、２、３、４、５または６個の置換基を含む。ハロアルキルとしては、限定はされないが、モノフルオロメチル、ジフルオロエチル、およびトリフルオロメチルが挙げられる。

「ハロアルコキシ」は、酸素橋を介して結合されるハロアルキル部分を指す（すなわち、−Ｏ−Ｃ_１〜３ハロアルキル基であり、ここで、Ｃ_１〜３ハロアルキルは本明細書中で定義される通りである）。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシである。

「ヘテロアリール」は、１〜５個のヘテロ原子を含む芳香族環系を指す。１個を超えるヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含むことができる。ヘテロアリール基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合された二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５〜６個の環原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、８〜１０個の環員原子を有する。二環式ヘテロアリール環としては、ヘテロアリール環がフェニル環に縮合されている環系が挙げられる。ヘテロアリールとしては、限定はされないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル （１，３，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルを含む）、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フランザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル（２−、３−、および４−ピリジニルを含む）、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トラジニル、テトラジニル、テトルゾリル、インドニル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリルなどが挙げられる。

「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄原子を指す。

「複素環」は、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１１員の飽和または不飽和の単環式または二環式環を指す。複素環式環系は芳香族ではない。１個を超えるヘテロ原子を含む複素環式基は、異なるヘテロ原子を含むことができる。複素環は、硫黄原子が酸化されてＳＯまたはＳＯ_２を形成している環系を包含する。複素環式基は、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。複素環式基は、単環式、スピロ、または縮合もしくは架橋された二環式環系である。単環式複素環式環は、３〜７個の環原子を有する。単環式複素環式基の例には、オキセタニル（oxtanyl）、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパニルなどが含まれる。縮合複素環式環系は、８〜１１個の環原子を有し、複素環式環が、フェニル環、ヘテロアリール環、または別の複素環式環に縮合されている基が挙げられる。縮合複素環式環の例には、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルなどが含まれる。架橋複素環式基の例には、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタニルなどが含まれる。スピロ複素環式基の例には、４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタニルなどが含まれる。

「４〜６員の複素環」とは、４〜６個の環原子を有し、１〜４個のヘテロ原子を含む、上で定義した複素環基を指す。

「５〜６員の複素環」は、５または６個の環原子を有し、かつ１〜４個のヘテロ原子を含む、上で定義した通りの複素環式基を指す。

「置換されていてもよい」は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、フェニル、およびベンジルなどの基が、非置換でもよく、またはそれらの基が、式（Ｉ）に関して定義された通りの１個または複数の置換基で置換されていてもよいことを示す。

「オキソ」は、Ｃ＝Ｏ基を指す。

「薬学的に許容される」は、薬学的使用に適している化合物を意味する。薬の中で使用するのに適した本発明の化合物の塩および溶媒和物（例えば、水和物および塩の水和物）は、その対イオンまたは会合溶媒が薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば本発明の他の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を調製する際の中間体として使用するために、本発明の範囲に包含される。

アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、および複素環などの基に関して「置換された」は、該基内の原子に結合された１個または複数の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換えられていることを示す。用語「置換された」は、このような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従っていること、および該置換が、安定な化合物（すなわち、例えば、加水分解、転位、環化、または脱離による変換を自発的に受けず、かつ反応混合物からの単離に耐えるのに十分頑強である化合物）をもたらすことという暗黙の規定を包含すると理解されたい。ある基が１個または複数の置換基を含むことができると言う場合、基内の１個または複数（適切なら）の原子を置換することができる。さらに、このような置換が原子の許容される原子価に従っている限り、基内のただ１つの原子を、１個を超える置換基で置換することができる。適切な置換基は、それぞれの置換されるまたは置換されてもよい基に関して定義される。

当業者は、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩をはじめとする塩を調製できることを認識する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで、またはその遊離酸または遊離塩基の形態の精製された化合物を、それぞれ適切な塩基または酸と別個に反応させることによって、調製することができる。

薬学的に許容される酸付加塩、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩を、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。

塩を誘導できる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。

塩を誘導できる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。

塩を誘導できる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期表のＩ〜ＸＩＩ列からの金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、とりわけ適切な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。

塩を誘導できる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが挙げられる。

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分から、通常的な化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸の形態のこれらの化合物を化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって、調製することができる。このような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中で、またはこれら２種の混合物中で実施される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的なら、望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences"20^thed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa,(1985)、および"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use"by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中に見出すことができる。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物をはじめとする溶媒和物もまた調製することができる。「溶媒和物」は、溶質と溶媒によって形成される変動する化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しない。適切な溶媒の例には、限定はされないが、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびＡｃＯＨが含まれる。水が溶媒分枝である溶媒和物は、典型的には、水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的量の水を含む組成物、および可変量の水を含む組成物を包含する。

式（Ｉ）の化合物は、その塩および溶媒和物を含め、結晶性形態、非結晶性形態、またはそれらの混合物の状態で存在することができる。化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、多形現象、すなわち様々な結晶性形態で存在する能力を示すこともある。これらの様々な結晶性形態は、典型的には「多形」として公知である。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態の充填、幾何学的配置、およびその他の記述特性を異にする。多形は、したがって、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの相違する物理的特性を有することがある。多形は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、および粉末Ｘ線回折パターンを示し、そのすべてを同定のために使用することができる。当業者は、様々な多形を、例えば、式（Ｉ）の化合物を結晶化／再結晶化させるのに使用される条件を変更または調整することによって生成させることができることを認識する。

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体を包含する。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性を異にする化合物を指す。構造の差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）にある。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有することができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性形態は、その混合物を含め本発明内に包含される。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置で存在することができる。化合物が二置換のシクロアルキルを含む場合、該シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。すべての互変異性形態も包含されると解釈される。

式（Ｉ）の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ状態で、またはエナンチオマーとして富化されて、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。特定の実施形態において、それぞれの不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能なら、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−の形態で存在することができる。

したがって、本明細書中で使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、あり得る異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体の１つ、またはこれらの混合物の形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（鏡像体）、ラセミ化合物、またはこれらの混合物として存在することができる。

任意の生じた異性体混合物を、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。

任意の生じた最終生成物または中間体のラセミ化合物は、公知の方法によって、例えば、光学活性の酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオマー性塩を分離すること、および光学活性の酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学鏡像体に分割することができる。したがって、とりわけ、塩基性部分を採用し、例えば、光学活性の酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をそれらの光学鏡像体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラルな吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の非標識形態および同位体で標識された形態を包含する。同位体で標識された化合物は、１個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き代えられていることを除けば、本明細書中に示した式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉが含まれる。本発明は、種々の同位体で標識された本明細書中で定義された通りの化合物、例えば、その中に^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体、または^２Ｈおよび^１３Ｃなどの非放射性同位体が存在する化合物を包含する。同位体で標識されたこのような化合物は、代謝研究（^１４Ｃを用いる）、反応速度研究（例えば、^２Ｈまたは^３Ｈを用いる）、薬物または基質の組織分布アッセイをはじめとする検出または画像化技術、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射能治療において有用である。とりわけ、^１８Ｆまたは標識化化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴでの研究にとりわけ望ましい可能性がある。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知の通常的な技術によって、または前に採用した非標識試薬に代わって適切な同位体で標識された試薬を使用して、添付の実施例および調製法中に記載の方法に類似した方法によって調製することができる。

さらに、より重い同位体、とりわけ重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療的利点、例えば、インビボでの半減期の増加、または投与要件の低減もしくは治療指数の向上を付与することができる。重水素は、この文脈で、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書中で使用する場合、特定同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が表示の重水素である場合、このような化合物は、指定の各重水素原子に関して、少なくとも３５００（指定の各重水素原子において５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。

代表的実施形態
本明細書中で、本発明の種々の実施形態を説明する。各実施形態中で述べられる特徴を、他の述べられる特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供できることが認識される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１は水素またはメチルである。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、双方とも水素である。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^５は水素またはハロである。適切には、Ｒ^５は、水素、またはフルオロである。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^６は、水素、ハロ、またはメチルである。適切には、Ｒ^６は、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^５は水素であり、Ｒ^６は、水素、ハロ、またはメチルである。適切には、Ｒ^６は、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^６は水素であり、Ｒ^５は水素またはハロである。適切には、Ｒ^５は、水素、またはクロロである。

別の実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６は、双方とも水素である。

別の実施形態において、Ｒ^７は、

である。

別の実施形態において、Ｒ^７は、

である。

別の実施形態において、Ｒ^８は、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルであり、ｎは１である。別の実施形態において、各Ｒ^８は、フルオロであり、ｎは２である。

別の実施形態において、Ｒ^９は、水素、−ＯＣＦ_３、ハロ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、置換されていてもよい５または６員の複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＨ_２Ｒ^９ｂまたはＣＨＣＨ_３Ｒ^９ｂであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態において、Ｒ^９は、水素、ハロ、−ＯＣＦ_３、またはＣ_１〜３ハロアルキルである。適切には、Ｒ^９は、水素、−ＯＣＦ_３、フルオロ、ＣＦ_２ＣＨ_３またはＣ（ＣＨ_３）_２Ｆである。

別の実施形態において、Ｒ^９は、モルホリニルである。

別の実施形態において、Ｒ^９は、フルオロ、クロロ、メチル、ＯＣＦ_３、およびＣ_１〜４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。適切には、Ｒ^９は、フルオロ、クロロ、メチル、ＯＣＦ_３、およびＣＦ_２Ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。適切には、Ｒ^９は、パラ位がクロロ、フルオロ、またはＣＦ_２Ｈで置換されたフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^９は、置換されていてもよいヘテロアリールである。適切には、Ｒ^９は、置換されていてもよい、ピラゾリル、またはピリジニルである。適切には、Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基、例えば、メチル、およびＣＦ_３で置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジニルである。

別の実施形態において、Ｒ^９はＣＨ_２Ｒ^９ｂまたはＣＨＣＨ_３Ｒ^９ｂであり、ここで、Ｒ^９ｂは、置換されていてもよい複素環である。適切には、Ｒ^９ｂは、それぞれがヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ_３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである。適切には、Ｒ^９ｂは、それぞれがフルオロ、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、フルオロ、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨ−シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、メチル、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいピペリジニルまたはピペラジニルである。

別の実施形態において、各Ｒは、独立に、水素、メチル、またはシクロプロピルである。

本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）

で示される化合物である。

本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）

で示される化合物である。

本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^９ｂは、置換されていてもよい複素環である］で示される化合物である。適切には、Ｒ^９ｂは、それぞれがヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ_３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１〜４個の置換基で置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである。

本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）

［式中、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ^７は、

であり、
Ｒ^９は、フルオロ、クロロ、メチル、ＯＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルである］で示される化合物である。

好ましい本発明の化合物には、
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
が含まれる。

一般的な合成手順
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作製することができる。適切な合成経路を以下で示すスキーム中に示す。

式（Ｉ）の化合物は、部分的には以下の合成スキームによって示されるような有機合成の技術分野で公知の方法によって調製することができる。以下に記載のスキームにおいて、一般的な原理または化学に従って必要とされるなら、敏感なまたは反応性のある基のために保護基が採用されることは十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って扱われる（T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",Third edition,Wiley,New York,1999）。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者にとって容易に明らかである方法を使用して除去される。選択方法、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致していなければならない。

当業者は、式（Ｉ）の化合物中に立体中心が存在するかどうかを認識する。したがって、本発明は、あり得る双方の立体異性体を包含し、ラセミ化合物のみならず、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも包含する。化合物が、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、それは、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発原料の分割は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって実施することができる。例えば、"Stereochemistry of Organic Compounds"by E.L.Eliel,S.H.Wilen,and L.N.Mander(Wiley-Interscience,1994)を参照されたい。

本明細書に記載の化合物は、市販の出発原料から作製できるか、または公知の有機、無機、および／もしくは酵素的方法を使用して合成することができる。

式中、Ｒ^２は、ＣＨ_２Ｒ^２ａＲ^２ｂである。

市販されていないアミノ酸は、スキーム１の手順に従って調製することができる。ケトン（１）の対応するイミダゾリジン−２，４−ジオン（２）への変換、それに続く加水分解により、アミノ酸（３）が得られる。

式中、Ｒ^２はＣＨ_２Ｒ^２ａＲ^２ｂである。

オキサゾリジノンの前駆体であるアミノアルコールが市販されていない場合、それは、スキーム２の手順に従って、アミノ酸（３）から調製することができる。Ｒ^３＝Ｒ^４である場合、保護されたアミノエステル（５）を適切なグリニャール試薬で処理して、保護されたアミノアルコール（６）を得て、それを、塩基性または酸性での脱保護ステップに供する。Ｒ^３＝Ｒ^４である場合、保護されたアミノ酸（８）をＷｅｉｎｒｅｂアミド（９）に変換し、それを異なるグリニャール試薬で逐次的に処理して、保護されたアミノアルコール（１０）を得る。（１０）の塩基性または酸性での脱保護により（１１）を得る。オキサゾリジノン（１２）を得るための（７）または（１１）中へのＣＯ単位の挿入は、スキーム２中に示すように、いくつかの試薬、例えば（限定はされないが）、トリホスゲン、Ｅｔ_２ＣＯ_３またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて完遂される。

式中、Ｒ^２は、ＣＨ_２Ｒ^２ａＲ^２ｂである。

オキサゾリジノン（１２）を、ＮａＨの存在下でジハロゲン−ピリミジン（１３）とカップリングさせ、生じる（１４）を第一級アミン（１５）で、スキーム３中に示す通りのいくつかの異なる反応条件下で処理して、（１６）を得る。

式中、Ｒ^２はＣＨ_２Ｒ^２ａＲ^２ｂである。

別法として、中間体（１４）は、アミノアルコール（１１）とジハロゲン−ピリミジン（１３）とを、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でカップリングさせ、生じる中間体（１７）を２，６−ルチジンなどの塩基の存在下にトリホスゲンで処理して、中間体（１４）を得ることにより調製することができる。

使用方法
本発明の化合物は、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質の阻害薬であり、それゆえ、このようなタンパク質と関連する疾患または障害、例えば、限定はされないが、がんなどの細胞増殖性障害の治療において有用である。

新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質の例は、変異ＩＤＨ１および変異ＩＤＨ２である。変異ＩＤＨ１および変異ＩＤＨ２と関連する新形態の活性は、２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ新形態活性）、特にＲ−２−ＨＧ（Ｒ−２−ＨＧ新形態活性）を産生する能力である。２−ＨＧ新形態活性、特にＲ−２−ＨＧ新形態活性と関連するＩＤＨ１の変異としては、残基９７、１００および１３２での変異、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、およびＲ１３２Ｖが挙げられる。２−ＨＧ新活性、特にＲ−２−ＨＧ新形態活性と関連するＩＤＨ２の変異としては、残基１４０および１７２での変異、例えば、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、およびＲ１７２Ｗが挙げられる。

新形態の活性を有する変異ＩＤＨ１タンパク質と関連する細胞増殖性障害としては、限定はされないが、がんが挙げられる。このようながんの例には、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門がん、小児小脳性星状細胞腫、小児大脳性星状細胞腫、肝外胆管がん、膀胱がん、小児膀胱がん、骨肉腫／悪性線維性組織球腫である骨がん、小児脳幹神経膠腫、成人脳腫瘍、脳幹神経膠腫である小児脳腫瘍、小脳性星状細胞腫である小児脳腫瘍、大脳性星状細胞腫／悪性神経膠腫である小児脳腫瘍、脳室上衣腫である小児脳腫瘍、髄芽細胞腫である小児脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍である小児脳腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫である小児脳腫瘍、（その他の）小児脳腫瘍、乳がん、妊娠中の乳がん、小児乳がん、男性乳がん、小児気管支アデノーマ／カルチノイド、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、副腎皮質癌、膵島細胞癌、未知の原発性癌、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳性星状細胞腫、小児大脳性星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸部がん、小児がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、腱鞘の明細胞肉腫、結腸がん、小児結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜がん、小児脳室上皮腫、卵巣上皮がん、食道がん、小児食道がん、ユーイング腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼球内黒色腫である眼がん、網膜芽細胞腫である眼がん、胆嚢がん、胃（胃部）がん、小児胃（胃部）がん、消化管カルチノイド腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、小児脳幹神経膠腫、小児視覚路および視床下部神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、成人（原発性）肝細胞（肝臓）がん、小児（原発性）肝細胞（肝臓）がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、妊娠中のホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路神経膠腫、眼球内黒色腫、膵島細胞癌（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、口唇および口腔がん、成人（原発性）肝臓がん、小児（原発性）肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、（原発性）中枢神経系リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、妊娠中のホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、男性乳がん、成人悪性中皮腫、小児悪性中皮腫、悪性胸腺腫、小児骨芽細胞腫、黒色腫、眼球内黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、潜在原発性転移性扁平上皮頸部がん、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口腔および口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、小児膵臓がん、膵島細胞膵臓がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、小児松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊娠中の乳がん、妊娠中のホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、小児腎細胞がん、腎盂および尿管移行細胞がん、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、ユーイング腫瘍である肉腫、カポジ肉腫、肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫、横紋筋肉腫である小児肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小児皮膚がん、皮膚がん（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、潜在原発性転移性扁平上皮頸部がん、胃部（胃）がん、小児胃部（胃）がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、小児胸腺腫、悪性胸腺腫、甲状腺がん、小児甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、妊娠性絨毛性腫瘍、小児未知原発部位がん、小児の希少がん、尿管および腎盂移行細胞がん、尿路がん、子宮肉腫、膣がん、小児視覚路および視床下部神経膠腫、外陰部がん、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍が含まれる。

別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、星状細胞腫瘍（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞神経膠芽腫、神経膠芽腫、続発性神経膠芽腫、成人原発性神経膠芽腫、および小児原発性神経膠芽腫）、乏突起膠細胞腫瘍（例えば、乏突起神経膠腫および未分化乏突起神経膠腫）、乏突起星状細胞腫瘍（例えば、乏突起星状細胞腫および未分化乏突起星状細胞腫）、脳室上衣腫（例えば、粘液乳頭状上衣腫および未分化脳室上衣腫）、骨芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍、シュワン細胞腫、髄膜腫、変型性髄膜腫、未分化髄膜腫、および下垂体アデノーマなどの脳がんである。別の実施形態において、脳がんは、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、またはテント上原始神経外胚葉性腫瘍（ｓＰＮＥＴ）である。

別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病を含むＭＤＳ．ＭＰＮ、ＭＤＳ後ＡＭＬ、ＭＰＮ後ＡＭＬ、ＭＤＳ／ＭＰＮ後ＡＭＬ、ｄｅｌ（５ｑ）関連高リスクＭＤＳまたはＡＭＬ、急性転化期慢性骨髄性白血病、血管免疫芽細胞性リンパ腫、および急性リンパ芽球性白血病などの白血病である。

別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、黒色腫を含む皮膚がんである。

別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、または肺がんである。

別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、中心性軟骨肉腫、中心性および骨膜性軟骨腫、および線維肉腫を含む肉腫である。

別の実施形態において、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連するがんは、胆管細胞癌である。

Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する別の疾患または障害は、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症である。

Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する別の疾患または障害は、ディレー病およびマフッチ症候群である。

本明細書中で使用する場合、用語「新形態の活性」は、タンパク質が新たに獲得した活性であって、野生型タンパク質は有さないかまたは有意な程度まで示さない活性を指す。例えば、ＩＤＨ１およびＩＤＨ２の変異型と関連した新形態の活性は、α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸（すなわち、２−ＨＧ、特にＲ−２−ＨＧ）に還元する能力である。野生型形態のＩＤＨ１およびＩＤＨ２は、α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸（すなわち、２−ＨＧ、特にＲ−２−ＨＧ）に還元する能力を有さないか、または、この能力を有するとしても、それは有意な（すなわち、有害な、または疾患をもたらす）量の２−ＨＧを産生しない。

本明細書中で使用する場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。

本明細書中で使用する場合、本発明の化合物に関して、用語「治療有効量」は、健全な医学的判断の範囲内で、対象の疾患または状態を治療するには十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分に少ない（妥当な利益／リスク比率の）、化合物の量を意味する。化合物の治療有効量は、選択される個々の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）、選択される投与経路、治療されている状態、治療されている状態の重症度、治療されている対象の年齢、背格好、体重、および身体状態、治療されている対象の医療歴、治療の継続期間、同時療法の種類、所望の治療効果ならびに類似の因子で変化し、当業者が定型的に決定することができる。

本明細書中で使用する場合、任意の疾患または障害に関して、用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの進展を遅延、または阻止、または低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者が認識できないこともあるものを含め、少なくとも１種の身体的パラメーターを軽減または改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその双方で調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の開始、または進展、または進行を予防または遅延することを指す。

本明細書中で使用する場合、対象は、このような治療から生物学的に、医学的に、または生活の質に関して利益を得るなら、治療を「必要としている」。

本発明の化合物は、経口および非経口投与を含め、任意の適切な経路で投与することができる。非経口投与は、典型的には、注射または点滴によって行われ、静脈内、筋内、および皮下での注射または点滴を包含する。

本発明の化合物は、１回、または所与の期間に様々な時間間隔で複数回投薬する投与レジメンに従って投与することができる。例えば、投薬は、１日に１回、２回、３回、または４回で投与することができる。投薬は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために期間を限らないで投与することができる。本発明の化合物に関する適切な投与レジメンは、当業者が測定できる吸収、分布、および半減期など、その化合物の薬物動態特性に依存する。さらに、本発明の化合物に関する適切な投与レジメンは、このようなレジメンが執行される継続期間を含め、治療されている疾患または状態、疾患または状態の重症度、治療されている対象の年齢および身体状態、治療されている対象の医療歴、同時療法の種類、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術に包含される類似の因子に依存する。このような当業者は、投与レジメンに対する個々の対象の応答を考慮して、または時間と共に個々の対象が変更を必要とするので、適切な投与レジメンを調整する必要性があることをさらに理解する。典型的な１日当たり投与量は、選択される個々の投与経路に応じて変更することができる。経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物の典型的な１日当たり投与量は、体重がほぼ７０ｋｇのヒトに対して、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。

本発明の一実施形態は、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害は、細胞増殖性障害である。別の実施形態において、細胞増殖性障害はがんである。別の実施形態において、がんは、２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、または２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２と関連するがんである。別の実施形態において、新形態の活性は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性である。別の実施形態において、がんは、残基９７、１００または１３２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、およびＲ１３２Ｖと関連している。別の実施形態において、がんは、残基１４０または１７２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２、例えば、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、およびＲ１７２Ｗと関連している。別の実施形態において、がんは、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、または肉腫である。別の実施形態において、がんは、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性および骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、および胆管細胞癌である。

本発明の別の実施形態は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含み、該疾患または障害がＤ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症、オリエー病、またはマフッチ症候群である、方法を提供する。

本発明の別の実施形態は、治療における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害の治療である。別の実施形態において、治療は、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する細胞増殖性障害の治療である。別の実施形態において、治療はがんの治療である。別の実施形態において、治療は、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質、例えば、２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、または２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２と関連するがんの治療である。別の実施形態において、新形態の活性は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性である。別の実施形態において、がんは、残基９７、１００または１３２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、およびＲ１３２Ｖと関連している。別の実施形態において、がんは、残基Ｒ１４０または１７２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２、例えば、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、およびＲ１７２Ｗと関連している。別の実施形態において、がんは、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、または肉腫である。別の実施形態において、がんは、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性および骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、および胆管細胞癌である。

本発明の別の実施形態は、治療における式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、該治療は、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症、オリエー病、またはマフッチ症候群の治療である。

本発明の別の実施形態は、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための薬品の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。一実施形態において、新形態の活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害は、細胞増殖性障害である。別の実施形態において、細胞増殖性障害はがんである。別の実施形態において、がんは、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質、例えば、２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、または２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２と関連するがんである。別の実施形態において、新形態の活性は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性である。別の実施形態において、がんは、残基９７、１００、または１３２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ１、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、およびＲ１３２Ｖと関連している。別の実施形態において、がんは、残基１４０または１７２に変異を有し、２−ＨＧまたはＲ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異ＩＤＨ２、例えば、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、およびＲ１７２Ｗと関連している。別の実施形態において、がんは、脳がん、白血病、皮膚がん、前立腺がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、または肉腫である。別の実施形態において、がんは、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺、甲状腺、結腸、肺、中心性軟骨肉腫、中心性および骨膜性軟骨腫腫瘍、線維肉腫、および胆管細胞癌である。

本発明の別の実施形態は、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性を有する変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための薬品の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供し、ここで、該疾患または障害は、Ｄ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症、オリエー病、またはマフッチ症候群である。

組成物
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を取り出し、次いで対象に付与できるバルク形態、例えば散剤またはシロップ剤の形態で調製し、包装することができる。別法として、本発明の医薬組成物は、物理的に不連続の各単位が治療有効量の本発明の化合物を含む単位剤形に調製し、包装することができる。単位剤形に調製する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、約５ｍｇ〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。

本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、例えば、医薬組成物に形態または堅さを付与することに関与する薬学的に許容される材料、組成物、または媒体を意味する。各賦形剤は、対象に投与された場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学的に許容されない医薬組成物をもたらす相互作用を回避するように、混合された場合に医薬組成物の他の成分と適合性でなければならない。さらに、各賦形剤は、もちろん、それを薬学的に許容されるようにするために十分に高い純度を有さなければならない。

本発明の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤は、典型的には、対象に所望の投与経路で投与するために構成された剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、（１）経口投与用に構成されたもの、例えば、錠剤、カプセル剤、キャプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、溶液剤、乳液剤、サシェ剤、およびカシェ剤、ならびに（２）非経口投与用に構成されたもの、例えば、滅菌された溶液剤、懸濁液剤、および再構成のための散剤、が挙げられる。適切な薬学的に許容される賦形剤は、選択される個々の剤形に応じて変化する。さらに、適切な薬学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で役立つ可能性のある個々の機能を求めて選択することができる。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にするそれらの能力を求めて選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を容易にするそれらの能力を求めて選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、一旦対象に投与されたら、本発明の化合物または化合物群を１つの臓器または身体部分から別の臓器または別の身体部分へ運搬または輸送するのを容易にするそれらの能力を求めて選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを増強するそれらの能力を求めて選択することができる。

適切な薬学的に許容される賦形剤としては、次の部類の賦形剤：希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増量剤、流動促進剤、顆粒化剤、被覆形成剤、湿潤化剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、風味マスキング剤、着色剤、ケーキング防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、粘度増強剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝化剤が挙げられる。

当業者は、本発明中で使用するのに適した量の適切な薬学的に許容される担体および賦形剤を選択することを可能にする当技術分野の知識および技術を所持する。さらに、当業者が利用可能ないくつかの資料が存在し、それらには、薬学的に許容される担体および賦形剤について記載されており、適切な薬学的に許容される担体および賦形剤を選択するのに有用である可能性がある。例には、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が含まれる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を使用して調製される。当技術分野で一般的に使用される若干の方法が、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）中に記載されている。

一態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含む錠剤またはカプセル剤などの固形経口剤形を対象とする。適切な希釈剤および増量剤としては、乳糖、蔗糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、およびα化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、および二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固形剤形は、結合剤をさらに含むことができる。適切な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、およびα化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントゴム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。経口固形剤形は、崩壊剤をさらに含むことができる。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固形剤形は、滑沢剤をさらに含むことができる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。

適切なら、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。組成物は、また、例えば、粒子状材料をポリマー、ワックスなどで被覆する、またはそれらの中に包埋することによって、放出を延長または持続するように調製することができる。

また、本発明の化合物を、標的指向性薬物担体としての可溶性ポリマーと連結することができる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本発明の化合物を、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアンアクリレート、およびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーに連結することができる。

別の態様において、本発明は、液状経口剤形を対象とする。溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が、所定量の本発明の化合物を含むような投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物を適切に風味付けられた水性溶液中に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性媒体を使用して調製される。懸濁液剤は、本発明の化合物を非毒性媒体中に懸濁させることによって製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油またはその他の天然甘味剤またはサッカリンまたはその他の人工甘味剤などの風味添加剤を添加することもできる。

別の態様において、本発明は、非経口投与を対象とする。非経口投与用に構成された医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図した受容者の血液と等張性にする溶質を含むことのできる水性または非水性の注射用滅菌溶液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことのできる水性および非水性の滅菌懸濁液剤が挙げられる。組成物は、単位用量または多回用量用容器、例えば、密封されたアンプルまたはバイアル瓶で提供することができ、かつ使用直前に滅菌液状担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）された状態で貯蔵することができる。即用性の注射用溶液剤および懸濁液剤は、滅菌した粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。

組合せ
本発明の化合物は、１種もしくは複数の他の治療薬と同時に、またはその前もしくは後に投与することができる。本発明の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって別々に、または他の薬剤と同じ医薬組成物の状態で一緒に投与することができる。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療薬を、治療における同時、個別または逐次的使用のための組合せ調合物として含む製品を提供する。一実施形態において、治療は、変異型ＩＤＨと関連した疾患または障害の治療である。組合せ調合物として提供される製品としては、式（Ｉ）の化合物および他の治療薬を一緒に同じ医薬組成物中に、または式（Ｉ）の化合物および他の治療薬を別個の形態、例えばキットの形態で含む組成物が挙げられる。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上記のような薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。

一実施形態において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含み、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含む、キットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割された瓶、または分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的には錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるブリスターパックである。

本発明のキットは、様々な剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するために、個々の組成物を様々な投与間隔で投与するために、または個々の組成物を互いに対して用量設定するために、使用することができる。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的には、投与用の説明書を含む。

本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療薬は、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化することができる。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）組合せ製品を医師に発送する前に（例えば、本発明の化合物および他の治療薬を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与の少し前に医師自身によって（または、医師の指導下で）、（ｉｉｉ）患者自身で（例えば本発明の化合物および他の治療薬の逐次的投与中に）一緒にして、組合せ治療とすることができる。

したがって、本発明は、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、薬品は、別の治療薬と共に投与するために調製される。本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための別の治療薬の使用を提供し、ここで、薬品は、式（Ｉ）の化合物と共に投与される。

本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療薬と共に投与するために調製される。本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法で使用するための別の治療薬を提供し、ここで、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物と共に投与するために調製される。本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療薬と共に投与される。本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療する方法で使用するための別の治療薬を提供し、ここで、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物と共に投与される。

本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、患者は、前以て（例えば、２４時間以内）別の治療薬で治療されている。本発明は、また、変異型ＩＤＨと関連する疾患または障害を治療するための、別の治療薬の使用を提供し、ここで、患者は、前以て（例えば、２４時間以内）式（Ｉ）の化合物で治療されている。

一実施形態において、他の治療薬は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、スムーズ化（smoothen）阻害薬、アルキル化剤、抗腫瘍性抗生物質、代謝拮抗薬、レチノイド、およびその他の細胞傷害性薬剤から選択される。

血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害薬の例には、限定はされないが、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＲｏｃｈｅによってＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の商標で販売）、アキシチニブ（Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧ０１３７３６としても知られ、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１／００２３６９号中に記載されている）、ブリバニブアラニンエステル（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても知られる）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０６６４７０号中に記載されている）、パシレオチド（ＳＯＭ２３０としても知られており、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０１０１９２号中に記載されている）、およびソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。

トポイソメラーゼＩＩ阻害薬の例には、限定はされないが、エトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても知られ、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）の商品名で販売）、およびテニポシド（ＶＭ−２６としても知られ、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。

アルキル化剤の例には、限定はされないが、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／ＭｅｒｃｋによってＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）の商品名で販売）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）の商品名で販売）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、およびフェニルアラニンマスタードとしても知られ、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）の商品名で販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）の商品名で販売）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標）の商品名で販売）、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）の商品名で販売）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標）の商品名で販売）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）の商品名で販売）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られ、ＣｅｅＮＵ（登録商標）の商品名で販売）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱの商品名で販売）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）の商品名で販売）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標）の商品名で販売）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても知られ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）の商品名で販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）の商品名で販売）、イフォスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標）の商品名で販売）、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）の商品名で販売）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよび塩酸メクロロエタミンとしても知られ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）の商品名で販売）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）の商品名で販売）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても知られ、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。

抗腫瘍性抗生物質の例には、限定はされないが、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標）の商品名で販売）、ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）の商品名で販売）、ダウノルビシン（塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシンおよび塩酸ルビドマイシンとしても知られ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）の商品名で販売）、ダウノルビシンリポソーム製剤（クエン酸ダウノルビシンリポソーム製剤、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）の商品名で販売）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても知られ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）の商品名で販売）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標）の商品名で販売）、およびマイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。

代謝拮抗薬の例には、限定はされないが、クラリビン（２−クロロデオキシアデノシン、ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）の商品名で販売）、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）の商品名で販売）、６−チオグアニン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）の商品名で販売）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）の商品名で販売）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても知られ、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）の商品名で販売）、シタラビンリポソーム製剤（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ Ａｒａ−Ｃとしても知られ、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）の商品名で販売）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）の商品名で販売）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標）の商品名で販売）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）の商品名で販売）、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標）の商品名で販売）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても知られ、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）の商品名で販売）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られ、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標）の商品名で販売）、およびペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。

レチノイドの例には、限定はされないが、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）の商品名で販売）、トレチノイン（全トランスレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても知られ、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）の商品名で販売）、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標）の商品名で販売）、およびベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。

その他の細胞傷害性薬剤の例には、限定はされないが、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）の商品名で販売）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼおよびエルウィニア属Ｌ−アスパラギナーゼとしても知られ、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）の商品名で販売）が含まれる。

中間体および実施例
以下の実施例は、単なる例示であり、いかなる意味でも限定するものではないと解釈される。特記しない限り、以下の中間体および実施例は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，ＩｎｃからのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラムを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製された。使用される省略形は、当技術分野で慣例的なものであるか、次の通りである：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
℃ 摂氏
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブルダブレット
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオトレイトール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエチルアンスルホン酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー＋質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ｍ マルチプレット
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
μＭ マイクロモル濃度
ｍ／ｚ 質量／電荷比
ｎｍ ナノメートル
ｎＭ ナノモル濃度
Ｎ 規定
ＮＡＤＰＨ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体
ｒａｃ ラセミ
Ｒｔ 保持時間
ｓ シングレット
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ トリプレット
ＴＣＥＰ トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

装置
ＬＣＭＳ：
別段示されない限り、ＬＣＭＳデータ（本明細書において、単にＭＳとも報告される）は、Ｗａｔｅｒｓ製の装置（Ａｃｕｉｔｙ ＵＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ質量分析計；カラム：Ａｃｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｃ１８ １．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；グラジエント：１．８分間にわたる０．０５％ＴＦＡを含む水中の５〜９５％アセトニトリル；流速１．２ｍＬ／分；分子量の範囲２００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度５０℃またはカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ８カラム、３．０μｍ、３．０×３０ｍｍ、カラム温度５０℃、溶離液＝Ａ：水（５ｍＭギ酸アンモニウム、２％ＡＣＮ）；Ｂ：ＡＣ、流速＝２ｍＬ／分。グラジエント＝０分でＢは５％；１．７０分でＢは５％から９５％；０．３分でＢは９５％；２．１分でＢは１％またはカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ、３×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％の水、溶離液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：１．８分間でＢは５〜９５％；流速２ｍＬ／分）を用いて記録した。報告されるすべての質量は、特記しない限り、プロトンが付加された親イオンの質量である。

高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）：
ＨＲＭＳ 方法Ａ：ＥＳＩ−ＭＳデータは、エレクトロスプレーイオン化源を備えたＳｙｎａｐｔ Ｇ２ ＨＤＭＳ（ＴＯＦ質量分析計、Ｗａｔｅｒｓ）を使用して記録された。ＭＳ装置の分解能は、ほぼ１５０００であった。ロイシンエンケファリンを、ロックスプレープローブから導入されるロックマス（内部標準）として使用した。化合物は、ＵＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ、Ｗａｔｅｒｓ）によってサンプルプローブから質量分析計中に導入された。分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １×５０ｍｍカラム、０．２ｍＬ／分の流速、３分の５％〜９５％のグラジエントで実施された。溶媒Ａはギ酸を０．１％含む水とし、溶媒Ｂは、ギ酸を０．１％含むアセトニトリルとした。装置の質量精度は、ロックマスを用いて５ｐｐｍ未満であることが見出された。

ＨＲＭＳ 方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ／ＥＳＩ−ＭＳデータは、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｇ２ Ｘｅｖｏ ＱＴｏｆ−Ｒｓ（ＦＷＨＭ）＞２００００、精度＜５ｐｐｍで記録された。分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ、５０℃のカラム、溶離液Ａ：水＋酢酸アンモニウム３．７５ｍＭ＋ギ酸０．０００１％、溶離液Ｂ：アセトニトリル、グラジエント：４．４分で２〜９８％Ｂ、流速１．０ｍＬ／分で実施された。

ＨＲＭＳ 方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ／ＥＳＩ−ＭＳデータは、Ａｃｑｕｉｔｙ ＬＣＴｐ Ｔｏｆ−Ｒｓ（ＦＷＨＭ）＞１２０００、精度＜５ｐｐｍで記録された。分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ、５０℃のカラム、溶離液Ａ：水＋ギ酸０．１％＋酢酸アンモニウム３．７５ｍＭ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋ギ酸０．０４％＋酢酸アンモニウム３．７５ｍＭ＋水５％、グラジエント：流速１．０ｍＬ／分で、５．０分で０．２〜３０％Ｂで実施された。

ＨＲＭＳ 方法Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書を通して、それぞれ、ＨＲＭＳ（Ａ）、ＨＲＭＳ（Ｂ）、およびＨＲＭＳ（Ｃ）と呼ばれる。

中間体
中間体Ａ：（Ｓ）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン

ステップ１：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピルアセテートの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸（５．０１ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）に、泡が無くなるまで、トリメチルシリルジアゾメタン（１８．６２ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を３０分間撹拌し、ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を滴加しながらクエンチした。次いで、反応混合物を、真空下で濃縮して、粗生成物を淡褐色油状物（５．３５ｇ）として得た。ｍ／ｚ２３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチルカルバメートの調製
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピルアセテート（５．３５ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ_４（０．７６２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１．４２０ｍｌ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、４０℃で１時間還流した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、水層の場合ｐＨ＝２までＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチした。これらの相を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空で濃縮して、粗生成物（４．１６ｇ）を得た。ｍ／ｚ２２４．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋

ステップ３：（Ｓ）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オンの調製
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチルカルバメート（４．０１ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２．９１ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を５時間撹拌し、ｐＨ＝２までＨＣｌ（１Ｍ、２７ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応混合物を、容積の約３分の１まで減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、粗生成物を淡褐色油状物（２．３５ｇ）として得た。ｍ／ｚ１２８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体Ｂ：４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン

２−アミノ−２−シクロプロピルプロパン−１−オール（６．８６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（２４．１１ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（２５ｍｌ）中のトリホスゲン（６．２７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。氷浴を除去し、溶液を室温で１ｈ撹拌した。ＤＣＭを真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（７．７８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 4.22 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.13 (d, J=8.4Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.05 (tt, J=8.4, 5.4Hz, 1H), 0.57-0.43 (m, 2H), 0.43-0.30 (m, 2H).

中間体Ｃ：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン

２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−シクロプロピルプロパン−１−オール（５５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液に、トリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリホスゲン（３５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１ｍＬ溶液を滴下添加した。添加が完了してから、混合物を５０℃まで２ｈ加熱した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ）により精製して標題化合物（２５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を得た。
¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.52 (d, J=5.9Hz, 1H), 8.08 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), (m, 2H), 0.59-0.31 (m, 2H).ＭＳ ２５４．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｄ：４−シクロプロピル−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン

４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（３．４０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）冷却（０℃）溶液を、水素化ナトリウム（１．４５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、油中の６０％）で処理し、１０分間撹拌した。２，４−ジフルオロピリミジン（２．８０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１ｈ撹拌した。氷浴を除去し、黄色い溶液をさらに２ｈ室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、４％ＮａＣｌ水溶液（２×１５０ｍｌおよび２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ ８０ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に通して精製して、４−シクロプロピル−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（３．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、６１．３％）を得た。
¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.54 (dd, J=5.8, 2.5Hz, 1H), 8.06 (dd, J=5.8, 3.9Hz, 1H), 4.03 (d, J=0.8Hz, 2H), 1.86 (tt, J=8.5, 5.6Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.76-0.58 (m, 2H), 0.58-0.37 (m, 2H).ＭＳ ｍ／ｚ２３８．０（Ｍ＋Ｈ）．

中間体Ｅ：（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン

中間体Ｄ（３．５ｇ）をＳＦＣ（ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、ＣＯ_２中の５％ＩＰＡ、８５ｇ／分、２６３ＵＶ）によって分離して、（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１．４ｇ）および（Ｒ）−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１．３ｇ）を得た。
第１の溶出生成物：（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.47 (dd, J=5.8, 2.3Hz, 1H), 8.05 (dd, J=5.8, 3.8Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.85 (tt, J=8.4, 5.6Hz, 1H), 1.76-1.67 (m, 3H), 0.75-0.61 (m, 1H), 0.61-0.46 (m, 2H), 0.46-0.32 (m, 1H).いくつかの最終化合物のＮＭＲを、立体化学（stereochemisty）が公知の化合物のＮＭＲと比較することにより、本発明者らの知り得る限り立体化学を割り当てた。

中間体Ｆ：（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン

（Ｓ）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン（０．２００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロピリミジン（０．３１７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％、０．０７５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）で処理し、次いで、得られた混合物（黄色）を室温で１ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から４０％）にかけて、（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．２６７ｇ、白色固体）を収率６２％で得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.23 (s, 1H), 4.50 (t, J=8.7Hz, 1H), 4.39 (td, J=8.7, 2.6Hz, 1H), 4.31 (dd, J=8.7, 2.6Hz, 1H), 1.24-1.17 (m, 1H), 0.91-0.84 (m, 1H), 0.77-0.70 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 1H), 0.36-0.30 (m, 1H)；ＭＳ ｍ／ｚ２７４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．９３分。

中間体Ｇ：（Ｓ）−３−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン
ステップ１：（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩の調製

塩酸の１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、１１．２ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ、３当量）溶液を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下添加した。形成された白色沈殿物およびスラリーを室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（２．７ｇ、白色固体）を得た。次のステップに精製を必要としなかった。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 3.84 (dd, J=11.6, 3.7Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 2.45 (ddd, J=10.3, 7.0, 3.6Hz, 1H), 1.00 (dtt, J=10.1, 8.1, 8.1, 4.9, 4.9Hz, 1H), 0.70 (m, 2H), 0.52-0.37 (m, 2H)；ＭＳ ｍ／ｚ１０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．１５分。

ステップ２：（Ｓ）−２−（（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルエタノールの調製

（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、３当量）の１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）溶液を７５℃で１５ｈ加熱した。反応物を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｓ）−２−（（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルエタノールを薄黄色固体として収率１８％で得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.14 (s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.32 (br m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)；ＭＳ ｍ／ｚ２２８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．４２分。

ステップ３：（Ｓ）−３−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オンの調製

トリホスゲン（２３５ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、０．４当量）を、（Ｓ）−２−（（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピルエタノール（４５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で加え、続いて２，６−ルチジン（０．９２ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。溶液を室温に加温し、次いで３５℃で５時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｓ）−３−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン（０．２７９ｇ、薄黄色油状物）を収率８４％で得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.28 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.21 (tdd, J=8.2, 8.2, 4.9, 3.1Hz, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.56 (m, 1H), 0.32 (dq, J=10.7, 5.0Hz, 1H).ＭＳ ｍ／ｚ２５４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．８１分。

中間体Ｈ：（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン

フッ化カリウム（１．２６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、２０当量）を（Ｓ）−３−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン（２７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１１ｍＬ）溶液に加えた。懸濁液を、１１０℃で５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および希薄塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（２３０ｍｇ、無色油状物）を収率８９％で得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J=3.8Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.24 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 0.59 (m, 1H), 0.57 (m, 1H), 0.33 (m, 1H).ＭＳ ｍ／ｚ２３８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．７５分。

中間体１：４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド

４−クロロベンゾニトリル（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７５８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、１．６当量）の無水エタノール（７．３ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流した。次いで、反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×７５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１．２ｇ、白色固体）を収率９７％で得た。物質をさらには精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ１７１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．３５分。

中間体２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルカルバメート

４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１．２４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．３８ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＣＣ（１．６５ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．１当量）の１，４−ジオキサン（７３ｍＬ）中溶液を、１００℃で１８時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０から３５％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルカルバメート（１．１３ｇ、白色固体）を収率４８％で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).

中間体３：（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン

２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルカルバメート（０．６１３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をクロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（５００ｍｇ、黄色油状物）を得た。物質を更には精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ＭＳ ｍ／ｚ２２４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．５６分。

中間体４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート

（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．２３ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を、密封管中７２℃で１５時間加熱した。更にヒドラジン（０．２３ｍＬ、１．５当量）を加え、更に２１時間加熱を続けた。次いで反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して、粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１ｇ、白色固体）を得、これを精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ4.20 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

中間体５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロベンゾイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート

４−クロロベンゾイルクロリド（０．６３ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に加えた。白色沈殿物が生成した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで反応混合物を真空で濃縮して、粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロベンゾイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１．５５ｇ）を得、これを精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)δ7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H).ＭＳ ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．６９分。

中間体６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロベンゾイル）ヒドラジニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（１．１８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２９ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流した。次いで反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＴＨＦを用いて洗浄した。濾液を真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０から３０％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート（０．６００ｇ、薄緑色固体）を収率６０％で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).ＭＳ ｍ／ｚ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．９９分。

中間体７：（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタンアミン

塩化水素の溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、９当量）を、室温で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を３時間撹拌し、それまでに白色沈殿物が生成した。反応物を真空で濃縮して、（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタンアミンの塩酸塩（４８０ｍｇ、白色固体）を収率９７％で得た。物質を精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)δ8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ＭＳ ｍ／ｚ２４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．５４分。

中間体８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−２−イルカルバメート

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（６１０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム（６３８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．６当量）のメタノール（１４．４ｍＬ）中溶液を、室温で１８時間撹拌した。次いで反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−２−イルカルバメート（０．２５８ｇ、白色固体）を収率５３％で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ4.49 (m, 1H), 2.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

中間体９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）カルバメート

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−２−イルカルバメート（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、１−アジド−４−クロロベンゼン（２２７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７７ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水アセトニトリル（１４．８ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間撹拌した。次いでヨウ化銅（Ｉ）（５６３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）カルバメート（０．４２８ｇ、白色固体）を収率９０％で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).ＭＳ ｍ／ｚ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．９２分。

中間体１０：（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタンアミン

塩化水素の溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、３．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、１０当量）を、室温で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）カルバメート（４２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を１時間撹拌し、それまでに白色沈殿物が生成した。反応物を真空で濃縮して、（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタンアミンの塩酸塩（３３８ｍｇ、白色固体）を収率９９％で得た。物質を精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)δ8.68 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.77 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ＭＳ ｍ／ｚ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．５０分。

中間体１１：２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド

２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒド（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（４２８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、５当量）の１，２−ジメトキシエタン（６．９ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中１１０℃で２０分間加熱した。次いで反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけて、２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド（０．１７６ｇ、茶褐色固体）を収率４１％で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ10.08 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).ＭＳ ｍ／ｚ２０５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．３６分。

中間体１１の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表１中の中間体を調製した。

中間体１４：１−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール

エタン−１，２−ジオール（０．０８１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）およびカンファースルホン酸（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を、ディーン−スターク装置を用いて１時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％メタノールを含むＥｔＯＡｃ）にかけて、１−（４−クロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１００ｇ、黄褐色固体）を収率４１％で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.80 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.05 (m, 2H).ＭＳ ｍ／ｚ２５１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．５３分。

中間体１５：１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド

１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．７００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸セシウム（４．７５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）のＤＭＦ（９．５ｍＬ）中混合物を、密封反応容器中１１０℃で１６時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．４７０ｇ、茶褐色固体）を収率２７％で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ10.13 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H).ＭＳ ｍ／ｚ２４１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．７８分。

中間体１６：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒド（２．００ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）および無水硫酸銅（ＩＩ）（２．３１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の１，２−ジクロロエタン（１９ｍＬ）中懸濁液を、５５℃で２〜１８時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、１，２−ジクロロエタンを用いて洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗製の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを緑色固体として得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−１．１１分。

中間体１６の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３中の中間体を調製した。

中間体２４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

メチルマグネシウムブロミドの溶液（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１２．８ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ、４当量）を、０℃で（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．９８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９６ｍＬ）中溶液に加えた。溶液はオレンジ色になり、次いで黄色に色あせた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で注意深くクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、白色固体）を収率３２％で得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H).ＭＳ ｍ／ｚ３２７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．９４分。

中間体２４の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表５中の中間体を調製した。

中間体３２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

撹拌子を装備した２つのマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−１Ｈ−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（２．９１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１１．６ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、２．０Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２つのバイアルに分けて加えた。バイアルを密栓し、マイクロ波照射により１００℃で２０分間それぞれ加熱した。反応混合物を合わせ、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのオレンジ色結晶物（１．０７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCL₃)δppm 1.21 (s, 9 H) 1.60 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 3.36 (d, J=4.25 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.79 - 4.91 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=11.69, 1.61 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.00, 1.64 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．７４分。

中間体３２の調製にて記載した方法と同様の方法により、表７中の中間体を調製した。

中間体３５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

ステップ１
撹拌子を装備した丸底フラスコに、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（５．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（８０ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物に硫酸銅（ＩＩ）（５．７４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を予め加熱しておいた油浴中６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、固体をＤＣＥで洗浄した。濾液を濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの粘稠性緑色油状物（７．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ１．０４分。

ステップ２
窒素下０℃（水／氷浴）に冷却した（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ_２Ｏ中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド（２９．６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いでＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチした。水性混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ８に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．８６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．９６分。

ステップ３
撹拌子を装備した２つのマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−１Ｈ−ピラゾールボロン酸、ピナコールエステル（９１７ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６ｍｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．６７ｍｌ、７．３５ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（６０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２つの容器に均等に分配されるように加えた。容器を密栓し、マイクロ波照射により１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を合わせ、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン６０から１００％）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率７３．７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCL₃)δppm 1.23 (s, 9 H) 1.57 - 1.60 (m, 3 H) 3.33 (d, J=4.06 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 7.10 (dd, J=11.20, 6.06 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=10.78, 6.19 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．７７分。

中間体３６：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

ステップ１
１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（３．７１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（１３．８１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．１０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３６８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。反応物を密封し、１１０℃に１８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液で希釈した。茶褐色固体が生じる。固体を回収し、水で洗浄し、空気乾燥した。次いで固形物を１０％ＭｅＯＨ：９０％ＤＣＭ溶液に溶解し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、暗茶褐色固体１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（８．５５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、収率１０７％）を得た。物質を更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２０７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．５８分。

ステップ２
（Ｓ）−（−）ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（２．３５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３９ｍＬ）中懸濁液に、ＣｕＳＯ_４（４．６３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中６０℃で１８時間加熱した。暗茶褐色懸濁液となった。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭで濯いだ。次いで溶液をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、収率２８．２％）を薄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３１０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．７５分。

ステップ３
Ｎ_２下−４０℃（アセトン／ドライアイス）に冷却した（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ（７．２７ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ０から５％）にかけて、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCL₃)δ1.25 (s, 9 H) 1.58 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.80 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 4.59 (五重線, J=6.36 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.76 (d, J=1.17 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．５９分。

中間体３７：（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エタンアミン

塩化水素酸の溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ、２当量）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液に加えた。沈殿物が生成した。懸濁液を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エタンアミンの塩酸塩（１．１ｇ、薄黄色固体）を得、これを精製せずに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)δ7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.72 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H).ＭＳ ｍ／ｚ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−０．５９分。

中間体３７の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表９中の中間体を調製した。

中間体４８：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）エタンアミン

ステップ１
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジオキサン（７ｍＬ）を加えた。次いでこの均一溶液にジオキサン中ＨＣｌ（１．８０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１０分撹拌した。揮発物を除去した。Ｅｔ_２Ｏを加え、混合物を短時間超音波処理した。揮発物を再度除去した。Ｅｔ_２Ｏを加え、固体を回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エタンアミンの白色ＨＣｌ塩（７４２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, D₂O)δ1.65 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 5.23 (s, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 7.37 (d, J=13.06 Hz, 1 H) 7.43 (m, 2H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１６３．２（脱アミノフラグメント）（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．５６分。

ステップ２
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エタンアミン（７４２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を含むＲＢＦに、ＮＭＰ（７ｍＬ）を加えた。次いでこの溶液にＴＥＡ（９５９μｌ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９７６ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（１．２８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、収率１３３％）を白色結晶物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ1.40 - 1.48 (m, 12 H) 2.12 (d, J=0.44 Hz, 3 H) 4.98 (br. s., 2 H) 5.10 - 5.12 (m, 1 H) 5.37 (s, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１６３．０（脱アミノフラグメント）（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ１．１３分。

ステップ３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（１．２８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（２３ｍＬ）を加えた。均一溶液をアセトン／ドライアイス浴中−７０℃に冷却した。次いでオゾン（ガス）を溶液に２５分間穏やかに吹き込み、この時点で溶液は淡青色になっていた。次いでジメチルスルフィド（１．０２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を冷却溶液に加え、混合物を室温に徐々に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。相を分配した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から６０％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（２９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率２３％）を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ1.38 - 1.49 (m, 12 H) 2.59 (s, 3 H) 5.01 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=11.20, 1.57 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.95, 1.54 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６７．１（カルボン酸フラグメント＋ＣＨ_３ＣＮ）（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．８９分。

ステップ４
Ｎ_２下０℃（水／氷浴）に冷却した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（２９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．２ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ（１．４ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで室温に徐々に加温し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液をゆっくり加えてクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分配し、水相をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色油状物として得、これは静置するとゆっくり結晶化した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ1.39 - 1.48 (m, 12 H) 1.57 (s, 6 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H).

ステップ５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、得られた無色溶液をドライアイス／アセトン浴中−７０℃に冷却した。次いでこの冷却溶液に、Ｎ_２下ＤＡＳＴ（０．２６ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。冷却溶液に氷を加え、得られた混合物を室温に加温した。混合物をＤＣＭで希釈し、相を分配し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から５０％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（１２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ1.39 - 1.49 (m, 12 H) 1.66 (d, J=21.52 Hz, 6 H) 4.97 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 2 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２８５．１（カルボン酸フラグメント＋ＣＨ_３ＣＮ）（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ１．０６分。

ステップ６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−フルオロ−４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（１２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジオキサン中ＨＣｌ（２．１ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を除去した。次いでＥｔ_２Ｏを加え、混合物を短時間超音波処理した。揮発物をもう一度除去して、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）エタンアミンのＨＣｌ塩（１０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率１０５％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, D₂O)δ1.59 - 1.80 (m, 9 H) 7.24 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.56 (m, 1 H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．５４分。

中間体４９：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．５２ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（５．６６ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４５０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１５１ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．３７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（２０ｍＬ）を加えた。反応物を密封し、１１０℃に１８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、粗製の１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．８６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を得、これに（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ_４（２．１５５ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３０ｍｌ）を加えた。反応物を密封し、６０℃で１８時間加熱した。暗緑色懸濁液となった。次いで反応混合物を２０℃に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭで濯いだ。次いで溶液を濃縮して、最終の粗生成物を薄緑色油状物として得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。ｍ／ｚ３１０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体５０：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に、−４０℃でメチルマグネシウムブロミド（９．１２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−４０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝８に調節し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１１ｇ）を得た。ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体５１：（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（１．５０４ｍｌ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。次いで水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、生成物（０．５５６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ２２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体５２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に、−４０℃でメチルマグネシウムブロミド（９．１２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−４０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝８に調節し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘプタン）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０１ｇ）を得た。ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体５３：（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（１．５０４ｍｌ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に完全に転化していることを示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。次いで水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、粗生成物（０．５０１ｇ）を得た。ｍ／ｚ２２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体５４：（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２３．２５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（９．７５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈した。次いで水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、粗生成物（１９．９ｇ）を得た。ｍ／ｚ１９７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

ステップ２：（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートの調製
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中のＣｕＳＯ_４（２４．２８ｇ、１５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１９．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．５２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃に１８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。パッドをＤＣＭ（２００ｍＬ）で濯ぎ、濾液を濃縮した。次いで残留物を、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるシリカゲルのパッドに通した。濾液を濃縮して、粗製の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２２ｇ）を得た。ｍ／ｚ３００．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

ステップ３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１８．６１ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）に、−７０℃でＥｔ_２Ｏ中のメチルマグネシウムブロミド（８３ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を−４０℃に加温し、１時間撹拌した。次いで反応物をＨＣｌ（１Ｎ）を注意深く加えてクエンチした。冷却浴を除去し、撹拌しながら、水層をｐＨ＝８に調節した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、粗生成物をｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートと（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとの混合物として得、これに０℃でＤＣＭ（３００ｍＬ）およびギ酸（１００ｍＬ、２６５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで冷却浴を除去し、反応物を２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭおよびギ酸を除去した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．５ｇ）を得た。ｍ／ｚ２１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

ステップ４：（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩の調製
２００ｍＬ丸底フラスコにトルエン／ジオキサン（８０ｍｌ／２０ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃に冷却し、溶媒の混合物を高真空下に２分間排気し、次いでアルゴンを再度仕込んだ。プロセスを更に３回繰り返した。次いでこの溶媒を反応に使用した。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（５５．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、高真空下に１分間排気し、次いでアルゴンを再度仕込んだ。プロセスを更に３回繰り返し、上記の通りに調製したトルエン／ジオキサン溶媒（１０ｍＬ）を加え、続いて上記の通りに調製したパラジウム／リガンド錯体を、他の出発物を含む反応バイアルに加えた。反応混合物を密封し、１２０℃に加熱し、５分間撹拌した。反応物を室温に冷却した。

分離反応バイアルに、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．３２２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（４４７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（９８６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。バイアルを高真空下に１分間排気し、次いでアルゴンを再度仕込んだ。プロセスを更に３回繰り返し、次いで上記の通りに調製したパラジウム／リガンド錯体を、他の出発物を含む反応バイアルに加えた。反応物を密封し、１２０℃に１８時間加熱した。ＬＣＭＳは、完全に転化していることを示している。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で濯いだ。次いで濾液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ／ヘプタン７０％〜１００％）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。ｍ／ｚ３１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

上記中間体生成物に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＬＣＭＳは、完全に転化していることを示した。次いで混合物を濃縮して、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（３００ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ２０６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体５５：５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチンアルデヒド

ステップ１：エチル５，６−ジクロロニコチネートの調製
５，６−ジクロロニコチン酸（２０．０１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に、２０℃でクロロトリメチルシラン（１３２ｍＬ、１０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮して、最終の粗生成物（２１．２５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２２０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．９４分。

ステップ２：エチル６−アセチル−５−クロロニコチネートの調製
エチル５，６−ジクロロニコチネート（５．２６ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウム−クロリド（１１．８８ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中懸濁液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（９．５０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．６７１ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、８０℃で５時間加熱した。暗色透明溶液となった。次いで反応混合物を２０℃に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、粗製のエチル５−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ニコチネートを得た。次いで残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中３Ｍ）を加えた。反応混合物を２０℃で５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液をｐＨ＝８になるまで加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、所望の生成物（３．５６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２２８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．８３分。

ステップ３：エチル５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチネートの調製
エチル６−アセチル−５−クロロニコチネート（３．０１ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（７ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（５．２０ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．０６１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、６０℃で２４時間加熱した。暗色透明溶液となった。次いで反応混合物を２０℃に冷却し、冷却した濃ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を慎重に加えた。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、所望の生成物を黄色油状物（２．８８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２５０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．９９分。

ステップ４：（５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メタノールの調製
エチル５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチネート（２．６８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ_４（０．３５１ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（０．６５３ｍＬ、１６．１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を４０℃で１時間還流した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、水層がｐＨ＝２になるまでＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮して、最終の粗生成物（２．１２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２０８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．６３分。

ステップ５：５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチンアルデヒドの調製
（５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．１２ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に、ＰＣＣ（３．３０ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で３時間撹拌した。暗色懸濁液となった。ＬＣＭＳは、生成物にきれいに転化していることを示した。次いで反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで濾液を濃縮して、粗生成物（１．７８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２２４．０（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．７２分。

中間体５６：５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアルデヒド

ステップ１：エチル５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチネートの調製
エチル５，６−ジクロロニコチネート（６．２８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（２．７１ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中溶液に、−７３℃でＮａＨＭＤＳ（３７．１ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７３℃で３０分間、次いで０℃で５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液３０ｍＬでクエンチした。次いで反応混合物をブライン５０ｍＬ中に注ぎ入れ、相を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。１００％ヘプタンからヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、最終生成物（７．５１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ１．０７分。

ステップ２：（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メタノールの調製
エチル５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチネート（７．５１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ_４（０．８６５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１．６１１ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を４０℃で１時間還流した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、水層がｐＨ＝２になるまでＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮して、最終の粗生成物（６．３１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒｔ０．７７分。

ステップ３：５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアルデヒドの調製
（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メタノール（４．００ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１６．９３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波を用い１２０℃で３０分間加熱した。次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮して、粗生成物（３．３８ｇ）を得た。

中間体５２を調製するために使用した手順と同様の手順で、表１７中の中間体を調製した。

中間体５３を調製するために使用した手順と同様の手順で、表１８中の中間体を調製した。

中間体６１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）カルバメート

（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタンアミン（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３５８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から８０％）にかけて、白色固体（３０８ｍｇ、収率６８．５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 1.43 (t, J = 3.4 Hz, 12H);ＭＳ ｍ／ｚ３０３．４（Ｍ＋Ｈ）。

中間体６１の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２７中の中間体を調製した。

中間体６７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート

５ｍＬマイクロ波バイアル中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２を３分間吹き込み、次いでＣｌ_２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。密栓したチューブを１００℃に１６時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ１２から１００％）に通して精製して、白色固体（６６ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｔＲ＝１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体６７の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表２９中の中間体を調製した。

中間体７３：（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−フルオロ安息香酸

（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）−２−フルオロ安息香酸（５ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）の水（６６ｍＬ）およびＴＨＦ（６６ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．９５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．７４ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下で除去した。水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体（１．９４ｇ、収率３０．１％）を得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, MeOD)δ7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 12H);ＭＳ ｍ／ｚ２８２．０（Ｍ−Ｈ）。

中間体７４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニル）エチルカルバメート

（Ｓ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−フルオロ安息香酸（１．４１６ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７３２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１２から１００％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニル）エチルカルバメートを白色固体として得た（１．５ｇ、収率９２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.50 - 1.29 (m, 12H);ＭＳ ｍ／ｚ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体７５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）エチルカルバメート

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニル）エチルカルバメート（１．１７５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＬＡＨのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。ガス発生が止むまで飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１２から１００％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）エチルカルバメートを白色固体として得た（７６０ｍｇ、収率７９％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.31 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 1.45 (br s, 12H);ＭＳ ｍ／ｚ２１２．１（Ｍ−５６＋Ｈ）。

中間体７６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチルカルバメート

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）エチルカルバメート（２６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１，２，２−トリメチルピペラジン二塩酸塩（４０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２０から１０％）にかけて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−（（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチルカルバメートを白色固体として得た（１８６ｍｇ、収率４９％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.24 (br s, 5H), 1.42 (br s, 12H), 1.04 (s, 6H);ＭＳ ｍ／ｚ３８０．４（Ｍ＋Ｈ）。

中間体７７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチルカルバメート

中間体２３０に記載の手順に従い、標題化合物を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）エチルカルバメートおよび４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から白色固体として調製した。ＬＣＭＳ ｔＲ＝１．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ３７１．５（Ｍ−Ｈ）。

中間体７８：（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）エタンアミン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を室温で３当量のＭＰ−カルボネート樹脂（３．２８ｍｍｏｌ／ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ）と共に１時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の残留物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｔＲ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体７８の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３７中の中間体を調製した。

（実施例１）
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（６−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン

（Ｓ）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン（０．０５４ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％、０．０３４ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、次いで、得られた混合物（黄色）を室温で１ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（６−フルオロ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．０１７ｇ、白色固体）のトリフルオロ酢酸塩を収率８％で得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.31 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.03 (br m, 1H), 4.59 (br m, 1H), 4.30 (t, J=8.3Hz, 1H), 3.97 (br m, 1H), 1.55 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.85 (br m, 1H), 0.30-0.09 (br m, 4H)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ３４３．１５６６（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−２．４１分。

（実施例２）
（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン

（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（７０．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタンアミン（０．０３３ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６７ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液を８５℃で３ｈ加熱した。逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン（２４．０ｍｇ、白色固体）のトリフルオロ酢酸塩を収率２０％で得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.56 (s, 1H), 7.31-7.30 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 4.99 (br m, 1H), 4.66 (br m, 1H), 4.30 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 1.56 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.77 (br m, 1H), 0.20 (br m, 2H), 0.08 (br m, 2H)；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３５９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｒｔ−１．０７分。

実施例２の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表３９中の化合物を調製した。

（実施例３０）
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
ステップ１：（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンの調製

（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（２８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（４−（１−アミノエチル）−２−フルオロフェニル）メタノール（２２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍｌ）溶液にＤＩＰＥＡ（１４８０ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１１０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。分離後、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ ８０ｇ、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.10 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 7.01 (dd, J=11.0, 1.7Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.06-4.90 (m, 1H), 4.69 (d, J=5.1Hz, 2H), 1.56-1.46 (m, 3H), 3.67 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.54 (d, J=9.0Hz, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.26 (t, J=7.1Hz, 2H), 0.20 (s, 2H).ＭＳ ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−２−フルオロベンズアルデヒドの調製

（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１４０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（１２６０ｍｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２ｈ撹拌し、ナイロン膜（Ｗｈａｔｍａｎ ０．４５ｕｍ）で濾過し、十分なＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−２−フルオロベンズアルデヒドを定量的な収率で得、これをさらには精製せずに次の反応のために使用した。

ステップ３：（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンの調製

４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−２−フルオロベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（９９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、酢酸（３７．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および５−エチル−２−メチルピリジンボラン複合体（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、ｓｉｇｍａ ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。溶液を５０℃で２ｈ撹拌し、続いて室温で１６ｈ撹拌した。水を５滴加え、溶液を室温で１ｈ撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ １２ｇ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の２Ｎ ＮＨ_３０〜２０％）に通して精製して、（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンを白色固体（１２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率６０．３％）として得た。
¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 7.07 (dd, J=11.0, 1.7Hz, 1H), 5.04 (q, J=7.0Hz, 1H), 3.79 (d, J=9.1Hz, 1H), 3.68 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.52 (d, J=1.5Hz, 2H), 2.95 (dt, J=11.3, 3.3Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.19 (tt, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 2.06 (t, J=11.9Hz, 2H), 1.84 (dd, J=9.2, 6.3Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.61-1.43 (m, 5H), 1.33 (s, 1H), 0.23 (s, 3H), 0.11--0.23 (m, 1H).
ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４９７．３０１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３０の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表４１中の実施例を調製した。

（実施例４０）
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートの調製

標題化合物を、実施例３２の手順に従って、４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−２−フルオロベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−４−イル）カルバメートから白色固体（５２ｍｇ、収率５７％）として調製した。
¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.00 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.70 (d, J=8.7Hz, 1H), 3.56 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (d, J=11.0Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 5H), 1.63-1.52 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 1H), 0.20 (br s, 2H), 0.10 (br s, 1H), -0.05 (br s, 1H)；ＭＳ ｍ／ｚ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンの調製

ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−４−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、−７８℃でＴＦＡ（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で１ｈ撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をＭＰ−カルボネート樹脂３当量（３．２８ｍｍｏｌ／ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ）と共に室温で１ｈｒ撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣに通して精製して、（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンを白色固体（３１ｍｇ、収率７２％）として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 7.05 (dd, J=11.2, 1.8Hz, 1H), 5.02 (q, J=7.0Hz, 1H), 3.77 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.88 (d, J=11.2Hz, 2H), 2.40-2.34 (m, 4H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.89 (dd, J=11.0, 2.2Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.52 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.38 (qd, J=11.9, 3.4Hz, 2H), 1.26 (br s, 1H), 0.20 (br s, 3H), -0.16 (br s, 1H)；ＨＲＭＳ（Ｂ）ｍ／ｚ４８３．２８８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４０の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表４３中の実施例を調製した。

(実施例４５および４６)
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を１１０℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した（extrated）。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ ４ｇ、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンおよび（Ｒ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンを得た。

（実施例４５）
第１の溶出生成物（７ｍｇ）¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.17-8.08 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H), 5.09-4.94 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.27 (br s, 1H), 0.29-0.16 (brs, 3H), 0 (br s 1H).ＨＲＭＳ（Ｂ） ｍ／ｚ３５７．１７３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４６）
第２の溶出生成物（９ｍｇ）¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.19-8.07 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 2H), 5.12-4.99 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.52 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.68-0.55 (m, 1H), 0.55-0.37 (m, 3H).ＨＲＭＳ（Ｂ） ｍ／ｚ３５７．１７３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４５および４６の調製にて記載した方法と同様の方法を用いて、表４５中の実施例を調製した。

実施例１〜６９にて記載した方法と同様の方法を用いておよび一般的な合成手順に概説された通りに、表４７にリストアップした化合物を製造する。

生化学的データ
変異ＩＤＨ１の生化学的アッセイ：ＬＣ−ＭＳによる２−ＨＧの検出
変異ＩＤＨ１であるＲ１３２Ｈの触媒活性を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によるα−ＫＧのＮＡＤＰＨ依存性還元反応の生成物である２−ＨＧの定量的検出を利用して監視した。

より具体的には、生化学反応を、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号７８１２０１）中、３０μＬの最終反応体積および次のアッセイ緩衝液条件を使用し、室温で実施した：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、５μＭ ＮＡＤＰＨ、および１００μＭ α−ＫＧ。

最終反応混合物には、ＤＭＳＯを３．３％、および阻害薬を０．０２〜５０μＭの範囲の濃度で含めた。ＩＤＨ１酵素は、０．２５ｎＭの最終濃度で使用した。４５分間インキュベートした後、反応混合物に１０μＬの１６％ギ酸（５炭素標識化^１３Ｃ−２−ＨＧを８００ｎＭで含む）を添加して反応を止めた。次いで、２．５倍容のアセトニトリルを添加し、続いて遠心（３０００×ｇ、２０分間）してタンパク質を沈殿させた。生じた上清液中の２−ＨＧ濃度をＬＣ−ＭＳで測定した（下記参照）。

ＬＣ−ＭＳ法。反応混合物の上清液を、ＢｉｏｂａｓｉｃＡＸカラム（２．１ｍｍ×２０ｍｍ、粒径５μｍ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）でのクロマトグラフィー分離に供した。クロマトグラフィーの移動相は、Ａ）２５ｍＭ重炭酸アンモニウム、およびＢ）アセトニトリル（水酸化アンモニウムを０．１％含有）とした。０．９分にわたる１ｍｌ／分での８５〜５％Ｂのグラジエントを使用してニコチンアミドを溶離し（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＳＬ ＬＣ装置、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ ＬＸ−４オートサンプラー）、エレクトロスプレー陽イオン化（ＥＳＩ＋）方式のＡＰＩ４０００ ＱＴｒａｐ質量分析計（ＡＢＳｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、マサチューセッツ州）での多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により分析した。２−ＨＧおよび^１３Ｃ−２−ＨＧに関する質量変化は、それぞれ、１４７→１２９および１５２→１３４であった。相対的応答（２−ＨＧ／^１３Ｃ−２−ＨＧ）を、様々な阻害薬濃度で測定し、阻害値ＩＣ５０を計算するのに使用した（正規化されたＩＣ５０回帰曲線）。

Ｒ１３２タンパク質の発現および精製
ＩＤＨ１であるＲ１３２Ｈを、プレシジョン（Prescission）プロテアーゼで開裂可能なフレーム内Ｎ末端Ｈｉｓ_６部位をもたらす制限酵素部位Ｘｍａｌ／Ｘｈｏｌを使用して、ｐＥＴ４７ｂベクター中にクローン化した。このプラスミドを、Ｒｏｓｅｔｔａ（商標）２（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ）細胞中に形質転換した。振盪フラスコ中で、８Ｌの細胞をＴｅｒｒｉｆｉｃ培養液（Ｔｅｋｎｏｖａ）（カナマイシンを５０μｇ／ｍＬで、およびクロラムフェニコールを３４μｇ／ｍＬで添加）中、３７℃で、０．８のＯＤ_６００まで増殖させ、ＩＰＴＧを０．２０ｍＭの濃度まで添加することによって、タンパク質の発現を誘導した。続いて、細胞を１８℃で１８時間増殖させた。

Ｈｉｓ_６−ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）非切断タンパク質
ＭＡＨＨＨＨＨＨＳＡＡＬＥＶＬＦＱＧＰＧＭＳＫＫＩＳＧＧＳＶＶＥＭＱＧＤＥＭＴＲＩＩＷＥＬＩＫＥＫＬＩＦＰＹＶＥＬＤＬＨＳＹＤＬＧＩＥＮＲＤＡＴＮＤＱＶＴＫＤＡＡＥＡＩＫＫＨＮＶＧＶＫＣＡＴＩＴＰＤＥＫＲＶＥＥＦＫＬＫＱＭＷＫＳＰＮＧＴＩＲＮＩＬＧＧＴＶＦＲＥＡＩＩＣＫＮＩＰＲＬＶＳＧＷＶＫＰＩＩＩＧＨＨＡＹＧＤＱＹＲＡＴＤＦＶＶＰＧＰＧＫＶＥＩＴＹＴＰＳＤＧＴＱＫＶＴＹＬＶＨＮＦＥＥＧＧＧＶＡＭＧＭＹＮＱＤＫＳＩＥＤＦＡＨＳＳＦＱＭＡＬＳＫＧＷＰＬＹＬＳＴＫＮＴＩＬＫＫＹＤＧＲＦＫＤＩＦＱＥＩＹＤＫＱＹＫＳＱＦＥＡＱＫＩＷＹＥＨＲＬＩＤＤＭＶＡＱＡＭＫＳＥＧＧＦＩＷＡＣＫＮＹＤＧＤＶＱＳＤＳＶＡＱＧＹＧＳＬＧＭＭＴＳＶＬＶＣＰＤＧＫＴＶＥＡＥＡＡＨＧＴＶＴＲＨＹＲＭＹＱＫＧＱＥＴＳＴＮＰＩＡＳＩＦＡＷＴＲＧＬＡＨＲＡＫＬＤＮＮＫＥＬＡＦＦＡＮＡＬＥＥＶＳＩＥＴＩＥＡＧＦＭＴＫＤＬＡＡＣＩＫＧＬＰＮＶＱＲＳＤＹＬＮＴＦＥＦＭＤＫＬＧＥＮＬＫＩＫＬＡＱＡＫＬ （停止）（配列番号１）
ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）プレシジョン切断タンパク質（Ｎ末端ｇｐｇはクローニング人工産物である）
ＧＰＧＭＳＫＫＩＳＧＧＳＶＶＥＭＱＧＤＥＭＴＲＩＩＷＥＬＩＫＥＫＬＩＦＰＹＶＥＬＤＬＨＳＹＤＬＧＩＥＮＲＤＡＴＮＤＱＶＴＫＤＡＡＥＡＩＫＫＨＮＶＧＶＫＣＡＴＩＴＰＤＥＫＲＶＥＥＦＫＬＫＱＭＷＫＳＰＮＧＴＩＲＮＩＬＧＧＴＶＦＲＥＡＩＩＣＫＮＩＰＲＬＶＳＧＷＶＫＰＩＩＩＧＨＨＡＹＧＤＱＹＲＡＴＤＦＶＶＰＧＰＧＫＶＥＩＴＹＴＰＳＤＧＴＱＫＶＴＹＬＶＨＮＦＥＥＧＧＧＶＡＭＧＭＹＮＱＤＫＳＩＥＤＦＡＨＳＳＦＱＭＡＬＳＫＧＷＰＬＹＬＳＴＫＮＴＩＬＫＫＹＤＧＲＦＫＤＩＦＱＥＩＹＤＫＱＹＫＳＱＦＥＡＱＫＩＷＹＥＨＲＬＩＤＤＭＶＡＱＡＭＫＳＥＧＧＦＩＷＡＣＫＮＹＤＧＤＶＱＳＤＳＶＡＱＧＹＧＳＬＧＭＭＴＳＶＬＶＣＰＤＧＫＴＶＥＡＥＡＡＨＧＴＶＴＲＨＹＲＭＹＱＫＧＱＥＴＳＴＮＰＩＡＳＩＦＡＷＴＲＧＬＡＨＲＡＫＬＤＮＮＫＥＬＡＦＦＡＮＡＬＥＥＶＳＩＥＴＩＥＡＧＦＭＴＫＤＬＡＡＣＩＫＧＬＰＮＶＱＲＳＤＹＬＮＴＦＥＦＭＤＫＬＧＥＮＬＫＩＫＬＡＱＡＫＬ （停止）（配列番号２）

精製
細胞を、溶解緩衝液中で、プロテアーゼ阻害薬（完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害薬錠剤（Ｒｏｃｈｅ）、５０ｍＬの緩衝液につき１錠）、ＤＮアーゼ、および２００μＭ ＰＭＳＦと共に均質化し、マイクロフルイダイザー中で溶解した。溶解後、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を０．１％まで添加し、４℃で３０分間撹拌した。

澄明化された溶解物を、２×５ｍＬのＨｉｓＴｒａｐ ＦＦ ｃｒｕｄｅカラム（ＧＥ）に負荷し、溶解緩衝液でＡ_２８０が安定化するまで徹底的に洗浄し、Ｎｉ溶離緩衝液で溶離した。溶離したピーク画分を３０ｍＬまで濃縮し、ＥＤＴＡを１ｍＭまで添加し、ＧＳＴ−プレシジョンプロテアーゼを１００μｇのタンパク質につき３Ｕまで添加した。サンプルを、２Ｌの透析緩衝液Ｉ（分画分子量 ５０ｋＤａ）に対して４℃で６時間透析し、次いで、２Ｌの透析緩衝液ＩＩに対して少なくともさらに６時間透析した。ＧＳＴ−プレシジョンで開裂されたサンプルを、グルタチオンアガロースビーズと共に揺動させ、沈降させ、次いで上清液を、５ｍＬのＨｉｓＴｒａｐ ＨＰカラムを通して負荷し、流出物を集めた。

次いで、流出物を、氷冷された２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）および１ｍＭ ＴＣＥＰで、電導度が５ｍＳ／ｃｍ未満に降下するまで希釈した（おおよそ３倍希釈）。次いで、このサンプルを、ＨｉＴｒａｐ Ｑカラムを通過させ、流出物を１０ｍＬまで濃縮し、移動相としてＳＥＣ用緩衝液を使用して、平衡化された２６／６０Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００カラムに負荷した。ピーク画分を集め、濃縮し、アリコートに分けた。

溶解用緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、５００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭイミダゾール、および１ｍＭ ＴＣＥＰ
Ｎｉ溶離用緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２００ｍＭイミダゾール、および１ｍＭ ＴＣＥＰ
透析用緩衝液Ｉ：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、および５０ｍＭイミダゾール
透析用緩衝液ＩＩ：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および１ｍＭ ＴＣＥＰ
ＳＥＣ用緩衝液：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および１ｍＭ ＴＣＥＰ

変異ＩＤＨ１（ｍＩＤＨ Ｒ１３２Ｈ）の生化学的アッセイの結果を、表４８に示す。一部の実施例は、複数回のアッセイで実行されたので、ＩＣ_５０値は活性範囲で表される。

蛍光による生化学的アッセイ
ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）変異体は、ＮＡＤＰ＋の還元形態（ＮＡＤＰＨ）およびα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）を触媒して、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ＋）およびＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）を形成する。反応は、蛍光（３５５ｎｍで励起、５３０ｎｍで発光）を使用して測定される、ＮＡＤＰＨからＮＡＤＰ＋への酸化を追跡することによって、動力学的に監視することができる。反応は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、モデル２１０１を使用して監視した。より具体的には、生化学反応は、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ平底プレート（カタログ番号７８１０７６）中、２０μＬの最終反応体積および次のアッセイ用緩衝液条件を使用し、室温で実施した：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０、１０μＭ ＮＡＤＰＨ、および１００μＭ α−ＫＧ。最終反応混合物には、ＤＭＳＯを２．５％、および試験化合物を０．００００００８〜２５μＭの範囲の濃度で含めた。ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）酵素は、１０ｎＭの最終濃度で使用した。用量応答ＩＣ５０決定のための曲線フィッティングは、ソフトウェアパッケージＤＡＶＩＤのＨｅｌｉｏｓモジュールにおいて行った。４パラメーター論理モデルを使用した：ｙ＝最小値＋（（最大値−最小値）／１＋（ｘ／ＩＣ_５０）^勾配）

蛍光による生化学的アッセイの結果（ｍＩＤＨ Ｒ１３２Ｈ）を表４８に示す。一部の実施例は、複数回のアッセイで実行されたので、ＩＣ_５０値は活性範囲で表される。

列挙される実施形態
実施形態１．
式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、Ｃ_１〜３アルキル、またはＣ_１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ^７は、

であり、ここで
環Ａは、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり、
環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ^８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよい５または６員の複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＯＲ^９ａ、−ＳＯ_２Ｒ^９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９ａ、ＣＨ_２Ｒ^９ｂ、またはＣＨＣＨ_３Ｒ^９ｂであり、但し、ＸがＮである場合、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^９ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９ａであり、
ここで、
前記Ｃ_１〜６アルキルは、ＯＨ、およびフェノキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
前記Ｃ_３〜６シクロアルキル、５または６員の複素環、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、およびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^９ａは、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
ここで、
前記Ｃ_１〜６アルキルは、１つのＣ_３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
前記Ｃ_３〜６シクロアルキルおよび複素環は、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、およびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^９ｂは、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、ここで、
前記Ｃ_３〜６シクロアルキルおよび複素環は、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ_３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、およびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択される］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態２．
Ｒ^３およびＲ^４が双方とも水素である、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態３．
Ｒ^１が水素またはメチルである、実施形態１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態４．
式（ＩＩ）：

の実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態５．
式（ＩＩＩ）：

の実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態６．
Ｒ^５が、水素であり、Ｒ^６が、水素、フルオロ、クロロもしくはメチルである、実施形態１から５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態７．
Ｒ^６が水素であり、Ｒ^５が、水素またはフルオロである、実施形態１から６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態８．
Ｒ^５およびＲ^６が双方とも水素である、実施形態１から７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態９．
Ｒ^７が

である、実施形態１から８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１０．
Ｒ^７が、

である、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１１．
Ｒ^９が、水素、−ＯＣＦ_３、ハロ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、置換されていてもよい５または６員の複素環、置換されていてもよい置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＨ_２Ｒ^９ｂまたはＣＨＣＨ_３Ｒ^９ｂであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１２．
Ｒ^９が、水素、ハロ、−ＯＣＦ_３、またはＣ_１〜３ハロアルキルである、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１３．
Ｒ^９が、フルオロ、クロロ、メチル、ＯＣＦ_３およびＣ_１〜４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１４．
Ｒ^９が、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジニルである、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１５．
Ｒ^９が、ＣＨ_２Ｒ^９ｂまたはＣＨＣＨ_３Ｒ^９ｂであり、Ｒ^９ｂが、置換されていてもよい複素環である、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１６．
Ｒ^９ｂが、それぞれがヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ_３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである、実施形態１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１７．
次式

（式中、Ｒ^９ｂは、置換されていてもよい複素環である）を有する実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１８．
Ｒ^９ｂが、それぞれがヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ_３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである、実施形態１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１９．
次式

［式中、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ^７は、

であり、
Ｒ^９は、フルオロ、クロロ、メチル、ＯＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルである］を有する、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態２０．
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；および
（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態２１．
実施形態１から２０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。

実施形態２２．
治療有効量の実施形態１から２０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の治療方法。

実施形態２３．
治療有効量の実施形態１から２０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および別の治療薬を、それを必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の治療方法。

Claims (23)

1. 式（Ｉ）
   ［式中、
   Ｒ^１は、水素、メチル、またはエチルであり、
   Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
   Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素、メチル、もしくはエチルであるか、またはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成し、
   Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、Ｃ_１〜３アルキル、またはＣ_１〜３ハロアルキルであり、
   Ｒ^７は、
   であり、ここで
   環Ａは、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり、
   環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
   Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
   各Ｒ^８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
   ｎは、１または２であり、
   Ｒ^９は、水素、ハロ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよい５または６員の複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＯＲ^９ａ、−ＳＯ_２Ｒ^９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９ａ、ＣＨ_２Ｒ^９ｂ、またはＣＨＣＨ_３Ｒ^９ｂであり、但し、ＸがＮである場合、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜３ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^９ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９ａであり、
   ここで、
   前記Ｃ_１〜６アルキルは、ＯＨ、およびフェノキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
   前記Ｃ_３〜６シクロアルキル、５または６員の複素環、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、およびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^９ａは、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、
   ここで、
   前記Ｃ_１〜６アルキルは、１つのＣ_３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
   前記Ｃ_３〜６シクロアルキルおよび複素環は、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
   前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、−ＮＲＲ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、およびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^９ｂは、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい複素環であり、ここで、
   前記Ｃ_３〜６シクロアルキルおよび複素環は、ヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ_３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
   前記フェニルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、およびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
   各Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択される］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^３およびＲ^４が双方とも水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^１が水素またはメチルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. 式（ＩＩ）：
   の、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. 式（ＩＩＩ）：
   の、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６が水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ^６が水素であり、Ｒ^５が水素またはフルオロである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^５およびＲ^６が双方とも水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ^７が、
   である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ^７が
    である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ^９が、水素、−ＯＣＦ_３、ハロ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、置換されていてもよい５または６員の複素環、置換されていてもよい置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＨ_２Ｒ^９ｂまたはＣＨＣＨ_３Ｒ^９ｂであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールが、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. Ｒ^９が、水素、ハロ、−ＯＣＦ_３、またはＣ_１〜３ハロアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. Ｒ^９が、フルオロ、クロロ、メチル、ＯＣＦ_３およびＣ_１〜４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
14. Ｒ^９が、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルまたはピリジニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
15. Ｒ^９が、ＣＨ_２Ｒ^９ｂまたはＣＨＣＨ_３Ｒ^９ｂであり、Ｒ^９ｂが、置換されていてもよい複素環である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
16. Ｒ^９ｂが、それぞれがヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ_３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
17. 次式
    （式中、Ｒ^９ｂは、置換されていてもよい複素環である）を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
18. Ｒ^９ｂが、それぞれがヒドロキシル、ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ_３、４〜６員の複素環、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
19. 次式
    ［式中、
    Ｒ^１は、水素またはメチルであり、
    Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に水素、ハロまたはメチルであり、
    Ｒ^７は、
    であり、
    Ｒ^９は、フルオロ、クロロ、メチル、ＯＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、およびＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルである］を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
20. （Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１（Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−（シクロプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｒ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−４−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン；
    （Ｒ）−４−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン；および
    （Ｓ）−３−（２−（（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シクロプロピル−４−メチルオキサゾリジン−２−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
21. 請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
22. 治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の治療方法。
23. 治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および別の治療薬を、それを必要とする対象に投与することを含む、新形態の活性を有する変異ＩＤＨタンパク質と関連する疾患または障害の治療方法。