ES2651132T3 - 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante - Google Patents

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Abstract

El compuesto de acuerdo con la fórmula (I):**Fórmula** en donde: R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2a y R2b se unen juntos formando un anillo ciclopropilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo o R3 y R4 se unen juntos formando ciclopropilo, ciclobutilo o oxetanilo; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, halo, -C(O)OCH3, alquilo de C1-3 o haloalquilo de C1-3; R7 es**Fórmula** dicho anillo A es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene de uno a tres átomos de nitrógeno; dicho anillo B es un anillo 5 heteroarilo que tiene de uno a cuatro heteroátomos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en N, O y S; X es N o CH; cada R8 eS independientemente hidrógeno, halo, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 o haloalcoxi de C1-3; n es 1 o 2; R9 es hidrógeno, halo, haloalquilo de C1-3, alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido, heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR9a, -SO2 R9a, -C(O)NHR9a, -CH2R9b o CHCH3R9b siempre que cuando X sea N, R 9 es hidrógeno, haloalquilo de C1-3, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -SO2R9a o -C(O)NHR9a, en donde: dicho alquilo de C1-6 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: OH y fenoxi, y dicho cicloalquilo de C3-6, heterocíclico de 5 o 6 miembros, arilo y heteroarilo se sustituyen cada uno opcionalmente con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, -NRR, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C1-3 y haloalcoxi de C1-3; R9a es opcionalmente alquilo de C1-6 sustituido, haloalquilo de C1-6, opcionalmente C3-6 sustituido cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido, en donde: dicho alquilo de C1-6 se sustituye opcionalmente con un cicloalquilo de C3-6, dicho cicloalquilo de C3-6 y heterocíclico se sustituyen opcionalmente con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, CH2OH, -NRR, ciano, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3 y alcoxi de C1-3, y dicho fenilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, -NRR, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi de C1-3; R9b es cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico opcionalmente sustituido, en donde: dichos cicloalquilo de C3-6 y heterocíclico se sustituyen opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, heterocíclico de 4 a 6 miembros, ciano, halo, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3 y alcoxi de C1-3, y dicho fenilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C1-3 y haloalcoxi de C1-3; y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-3 y cicloalquilo de C3-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Una mezcla de 1H-pirazol-3-carbaldehído (0,700 g, 7,29 mmol), 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (2,31 g, 10,2 mmol, 1,4 equiv.), carbonato de cesio (4,75 g, 14,6 mmol, 2,0 equiv.), yoduro de cobre (I) (0,069 g, 0,36 mmol, 0,05 equiv.), y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (0,23 ml, 1,46 mmol, 0,2 equiv.) en DMF (9,5 ml) se calentó en un recipiente de reacción cerrado herméticamente a 110 ºC durante 16 horas. Después, la reacción se enfrío a 5 temperatura ambiente y se añadió cloruro de amonio acuoso sólido (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/heptano) proporcionó 1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído (0,470 g, sólido de color pardo) con un rendimiento del 27 %. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,13 (s, 1H), 9,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H),
10 8,12 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM m/z 241,9 (M + H)+; Tr-0,78 min.
Intermedio 16: (R,E) -N-((5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)metileno)-2-metilpropan-2-sulfinamida
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Una suspensión de 5-(4-clorofenil)isoxazol-3-carbaldehído (2,00 g, 9,63 mmol), (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,28 g, 10,6 mmol, 1,1 equiv.) y sulfato de cobre anhidro(II) (2,31 g, 14,5 mmol, 1,5 equiv.) en 1,2-dicloroetano (19 ml)
15 se calentó a 55 ºC durante 2-18 horas. Después, la reacción se enfrío a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite, utilizando 1,2-dicloroetano para lavar a través de ella. El filtrado se concentró al vacío para dar (R,E)-N-((5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)metileno)-2-metilpropan-2-sulfinamida en bruto en forma de un sólido de color verde, que se utilizó sin purificación adicional. EM m/z 311,0 (M + H)+; Tr-1,11 min. Los productos intermedios en la Tabla 3 se prepararon utilizando un método similar al descrito para la preparación del intermedio 16
20 Tabla 3.
Intermedio 16
Intermedio 17 Intermedio 18
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Intermedio 19
Intermedio 20 Intermedio 21
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Tabla 5.
Intermedio 24
Intermedio 25 Intermedio 26
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Intermedio 27
Intermedio 28 Intermedio 29
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Intermedio 30
Intermedio 31
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Tabla 6. Nombre químico, desplazamientos químicos RMN y señal CLEM para cada intermedio enumerado en la Tabla 5.
Intermedio: Nombre
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm CLEM
24: (R)-N-((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)-2-metilpr opano-2-sulfinamida
7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 1,70 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H). EM m/z 327,0 (M + H)+; Tr-0,94 min
25: (R)-N-((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)-2-meti lpropano-2-sulfinamida
7,84 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,24 (s, 9H) EM m/z 326,1 (M + H)+; Tr-0,89 min
26: (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-morfolinotiazol-5-il)etil)propano -2-sulfinamida
7,06 (s, 1H), 4,69 (quin, J = 6,1 Hz, 1H), 3,81 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H)
27: (R)-N-((S)-1-(2-(4-(difluorometil)fenil)tiazol-5-il)etil)-2metilpropano-2-sulfinamida
8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 56 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,45 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H) EM m/z 359,1 (M + H)+; Tr-0,89 min
28: (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-5-il)etil) propano-2-sulfinamida
9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H) EM m/z 324,1 (M + H)+; Tr-0,49 min
34
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6,98 (s, 1H), 4,72 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 7,0 Hz, 3H). EM m/z 223,1 (M + H) +; Tr-0,59 min. Los intermedios en la Table 9 se prepararon utilizando un método similar al que se describe para la preparación del Intermedio 37. Tabla 9.
Intermedio 37
Intermedio 38 Intermedio 39
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Intermedio 40
Intermedio 41 Intermedio 42
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Intermedio 43
Intermedio 44 Intermedio 45
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Intermedio 46
Intermedio 47

Tabla 10. Nombre químico, desplazamientos químicos RMN y señal CLEM para cada intermedio enumerado en la Tabla 9.
Intermedio: Nombre
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm CLEM
37: (S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il}etanamina
7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 4,72 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 7,0 Hz, 3H). EM m/z 223,1 (M + H)+; Tr-0,59 min
38: (S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etanamina
7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,95 (m, 1H), 1,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H) EM m/z 239,9 (M + H)+; Tr-0,59 min
39: (S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etanamin a
8,43 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,61 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 6,9 Hz, 3H) EM m/z 223,1 (M + H)+; Tr-0,54 min
38
Intermedio: Nombre
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm CLEM
40: (S)-1-(2-morfolinotiazol-5-il)etanamina
7,56 (s, 1H), 4,78 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 1,71 (d, J = 6,9 Hz, 3H) EM m/z 197,0 (M-NH2)+; Tr-0,26 min
41: (S)-1-(2-(4-(difluorometil)fenil)tiazol-5-il)etana mina
8,09 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 56 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 1,78 (d, J = 6,9 Hz, 3H) EM m/z 256,0 (M + H)+; Tr-0,56 min
42: (S)-1-(2-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-5-il)etanamin a
9,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,03 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 1,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H) EM m/z 220,1 (M + H)+; Tr-0,27 min
43: (S)-1-(2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-il) etanamina
9,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,01 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H) EM m/z 274,0 (M + H)+; Tr-0,51 min
44: (S)-1-(2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)tiazol-5-il) etanamina
8,87 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 5,02 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H) EM m/z 274,0 (M + H)+; Tr-0,51 min
45: (S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanam ina
(D2O) 1,74 (d, J = 6,65 Hz, 3 H) 4,76-4,85 (m, 1H) 7,61 (c, J = 9,00 Hz, 4 H) 8,00 (s, 1H) 9,04 (s, 1H) EM m/z 222,1 (M + H)+, Tr 0,44 min.
46: (S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil) etanamina
EM m/z 220,1 (M + H)+, Tr 0,43 min.
47: (S)-1-(2,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fe nil)etanamina
(D2O) 1,65 (d, J = 6,94 Hz, 3 H) 3,53 (c, J = 7,11 Hz, 1H) 3,91 (s, 3 H) 7,28 (dd, J = 11,10, 6,26 Hz, 1H) 7,44 (dd, J = 11,18, 6,24 Hz, 1H) 7,94 (s, 1H) 8,06 (d, J = 1,86 Hz, 1H) EM m/z 239,1 (M + H)+, Tr 0,45 min.
Intermedio 48: (S)-1-(2-fluoro-4-(2-fluoropropan-2-il)fenil)etanamina
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Etapa 1
5 A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)fenil)etil)-2-metilpropan -2-sulfinamida (1,02 g, 3,60 mmol) se le añadió dioxano (7 ml). A esta solución homogénea se le añadió HCI en dioxano (1,80 ml, 7,20 mmol, 4 M). La mezcla de reacción resultante permitió que se agitara 10 min a TA. Las sustancias volátiles se retiraron. Se añadió Et2O y la mezcla se sometió a ultrasonido brevemente. Las sustancias volátiles se retiraron nuevamente. Se añadió Et2O y el sólido se recolectó y se lavó con Et2O para proporcionar una sal
10 de HCI de color blanco de (S)-1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)fenil)etanamina (742 mg, 3,44 mmol, 96 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 1,65 (d, J=6,94 Hz, 3 H) 2,12 (s, 3 H) 5,23 (s, 1 H) 5,50 (s, 1 H) 7,37 (d, J=13,06 Hz, 1 H) 7,43 (m, 2H). CLEM m/z 163,2 (fragmento desamino) (M + H)+, Tr 0,56 min.
Etapa 2
A un FSR que contiene (S)-1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)fenil)etanamina (742 mg, 3,44 mmol) se le añadió NMP (7 ml).
15 Después, a esta solución se le añadió TEA (959 µl, 6,88 mmol) seguida por la adición de dicarbonato de di-terc-butilo (976 mg, 4,47 mmol). A la mezcla de reacción resultante se le dejó en agitación 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4 ),se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/heptanos de 0 a 100 %) proporcionó el (1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)fenil)etil)carbamato de
20 (S)-terc-butilo (1,28 g, 4,58 mmol, 133 % de rendimiento) como un cristalino de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,40 -1,48 (m, 12 H) 2,12 (d, J=0,44 Hz, 3 H) 4,98 (s a, 2 H) 5,10 -5,12 (m, 1 H) 5,37 (s, 1 H) 7,11 -7,16 (m, 1 H) 7,19-7,24 (m, 2 H). CLEM m/z 163,0 (fragmento desamino) (M + H)+, Tr 1,13 min.
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Tabla 29.
Intermedio 68
Intermedio 69 Intermedio 70
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Intermedio 71
Intermedio 72
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Tabla 30. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 29.
Intermedio: Nombre
Datos analíticos
68: (1-(2’-(trifluorometil)-[3,4’-bipiridin]-6-il)etil)carbam ato de (S)-terc-butilo
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,93 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H); EM m/z 368,2 (M + H).
69: (1-(4-metil-2’-(trifluorometilH3,4’-bipiridin]-6-il)etil)c arbamato de (S)-terc-butilo
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51-7,42 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,87 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H); EM m/z 326,4 (M + H-56).
70: (1-(2-metil-2’-(trifluorometilH3,4’-bipiridin]-6-il)etil)c arbamato de (S)-terc-butilo
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,86 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H); EM m/z 326,4 (M + H-56).
71: (1-(5-fluoro-2’-(trifluorometilH3,4’-bipiridin]-6-il)etil) carbamato de (S)-terc-butilo
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 9,8, 1,9 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,31-5,23 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H); EM m/z 386,1 (M + H).
72: (1-(5-metil-2’-(trifluorometilH3,4’-bipiridin]-6-il)etil)c arbamato de (S)-terc-butilo
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,13 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EM m/z 382,2 (M + H).
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Ejemplo 2: (S)-3-(6-cloro-2-((S)-1-feniletilamino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin-2-ona
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Una solución de (S)-4-ciclopropil-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona (70,0 mg, 0,255 mmol), (S)-(-)-1-feniletanamina (0,033 ml, 0,255 mmol, 1,0 equiv.), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,067 ml, 0,383 mmol, 5 1,5 equiv.) en DMSO (1,5 ml) se calentó a 85 ºC durante 3 h. La purificación mediante HPLC de fase inversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (S)-3-(6-cloro-2-((S)-1-feniletilamino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin-2-ona (24,0 mg, sólido de color blanco) con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 (s, 1H), 7,31 -7,30 (m, 4H), 7,25-7,19 (m, 1H), 4,99 (m a, 1H), 4,66 (m a, 1H), 4,30 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 -3,92 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,77 (m a, 1H), 0,20 (m a, 2H),
10 0,08 (m a, 2H); CLEM m/z 359,3 (M + H)+; Tr-1,07 min.
Los compuestos en la Tabla 39 se prepararon utilizando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 2.
Tabla 39.
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3 4
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9 10
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Tabla 40. Nombre químico, desplazamientos químicos RMN y señal EM para cada compuesto enumerado en la Tabla
39.
Ejemplo: Nombre
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm EM
2: (S)-3-(6-cloro-2-((S)-1-feniletilamino}pirimidin-4-il)4-ciclopropiloxazolidin-2-ona
7,56 (s, 1H), 7,31-7,30 (m, 4H), 7,25-7,19 (m, 1H), 4,99 (m a, 1H), 4,66 (m a, 1H), 4,30 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94-3,92 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,77 (m a, 1H), 0,20 (m a, 2H), 0,08 (m a, 2H) CLEM m/z 359,3 (M + H)+; Tr-1,07 min
3: (S)-3-(6-cloro-2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadi azol-5-il)etilamino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazol idin-2-ona
7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,39 (m a, 1H), 4,70 (m a, 1H), 4,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,02-4,00 (m, 1H), 1,77 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,02 (m a, 1H), 0,31-0,18 (m, 4H) HRMS (A) m/z 461,0899 (M + H)+; Tr-2,71 min
4: (S)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)-1,3,4-tiadia zol-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazoli din-2-ona
7,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,54 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 1,80 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,00-0,77 (m, 1H), 0,51-0,03 (m, 4H) HRMS (A) m/z 477,0677 (M + H)+; Tr-2,55 min
5: (S)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin2-ona
7,85 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 8,9, 8,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 0,44-0,21 (m, 4H) HRMS (A) m/z 459,1102 (M + H)+; Tr-2,67 min
6: (S)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-morfolinotiazol-5-il)etil)a mino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin-2-ona
7,63 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,41-4,36 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 1,65 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,24 (dd, J = 12,7, 7,0 Hz, 1H), 0,60-0,28 (m, 4H) HRMS (A) m/z 451,1326 (M + H)+; Tr-1,92 min
7: (S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)eti l)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidi n-2-ona
10,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,69-5,57 (m, 1H), 4,79 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 9,0, 1,3 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17 (dt, J = 7,7, 5,1 Hz, 1H), 0,42 (m, 2H), 0,31 (m, 1H), 0,24 (m, 1H) HRMS (A) m/z 439,1649 (M + H)+; 1,59 Tr-min
54
Ejemplo: Nombre
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm EM
8: (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il )etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazo lidin-2-ona
11,33 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,37-5,28 (m, 1H), 4,78 (ddd, J = 7,6, 5,6, 1,9 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 9,2, 7,8 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (m, 1H), 0,26 (m, 2H), 0,11 (m, 2H) HRMS (A) m/z 441,1440 (M + H)+; Tr-2,34 min
9: (S)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino )-6-metilpirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin-2-ona
10,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,42 (m, 1H), 4,89-4,83 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,79 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13-1,09 (m, 1H), 0,47 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,23 (m, 2H) HRMS (A) m/z 456,1266 (M + H)+; Tr-2,24 min
10,92 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz,
10: (S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)am ino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin-2
2H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,33 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 9.1.7,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 9.1.2,0 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,72 (d, J = HRMS (A) m/z 440,1487 (M + H)+; Tr-2,12 min
ona
7,1 Hz, 3H), 1,18 (tc, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 0,50
(m, 1H), 0,36 (m, 1H), 0,28 (m, 2H)
11: (S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-i l)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxaz olidin-2-ona
10,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,54 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 9,0, 7,8 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 9.1.2,1 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,73 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (m, 1H), 0,53 (m, 1H), 0,44 (m, 1H), 0,32 (ct, J = 9,2, 4,8 Hz, 2H) HRMS (A) m/z 440,1601 (M + H)+; Tr-1,80 min
12: (S)-3-(2-(((R)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-i l)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxaz olidin-2-ona
8,20 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,54 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,74 (7,0 Hz, 3H), 1,37 (m, 1H), 0,79 (m, 2H), 0,66 (m, 1H), 0,48 (m, 1H) HRMS (A) m/z 440,1606 (M + H)+; Tr-1,82 min
11,20 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H),
13: (S)-4-ciclopropil-3-(6-metil-2-(((S)-1-(2-(6-metilpirid in-3-il)tiazol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin2-ona
7,65 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,48 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 8,9, 7,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9,1, 1,8 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,11 (dtd, J = 8,3, 5,4, 2,9 Hz, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,24 (m, 2H) HRMS (A) m/z 437,1763 (M + H)+; Tr-1,46 min
11,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 8,35 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J =
14: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(2-(6-(trifluorometil)piri din-3-il)tiazol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin -2-ona
7,1 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 9,2, 7,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 (tc, J HRMS (A) m/z 477,1327 (M + H)+; Tr-2,11 min
= 8,3, 5,4 Hz, 1H), 0,50 (m, 1H), 0,43 (m, 1H),
0,27 (m, 2H)
11,11 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5,1 Hz,
1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,92
15: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(2-(2-(trifluorometil)piri din-4-il)tiazol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin -2-ona
(dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,51 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 9,2, 7,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 7,0 Hz, HRMS (A) m/z 477,1321 (M + H)+; Tr-2,08 min
3H), 1,10 (m, 1H), 0,53-0,39 (m, 2H), 0,27 (m,
2H)
16: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(difluorometil)fen il)tiazol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-on a
11,00 (s a, 1H), 8,01-7,92 (m, 3H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,68 (t, J = 56 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 1,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10 (m, 1H), 0,49 (m, 1H), 0,40 (m, 1H), 0,25 (m, 2H) HRMS (A) m/z 458,1468 (M + H)+; Tr-2,12 min
55
Ejemplo: Nombre
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm EM
10,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 2,2 Hz,
1H), 8,20 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,94-8,00
17: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(1-(6-(trifluorometil)piri din-3-il)-1H-pirazol-3-il)etil)amino)pirimidin-4-il)oxa zolidin-2-ona
(m, 2 H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,41 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,72 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 9,0, 7,7 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 1,71 (d, HRMS (A) m/z 460,1714 (M + H)+; Tr-1,85 min
J = 7,0 Hz, 3 H), 1,17-1,29 (m, 1H), 0,35-0,44
(m, 3 H), 0,21-0,31 (m, 1H)
18: (S)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopro pil oxazolidin-2-ona
0,06-0,25 (m, 4 H) 0,84 (s a, 1H) 1,57 (d, J = 6,94 Hz, 3 H) 3,98 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 4,01 (s, 3 H) 4,34 (t, J = 8,44 Hz, 1H) 4,72 (s a, 1H) 5,27 (d, J = 5,48 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 10,88, 6,28 Hz, 1H) 7,19 (dd, J = 10,56, 6,02 Hz, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,78 (d, J = 2,25 Hz, 1H) 7,88 (s, 1H) HRMS (A) m/z 475,1454 (M + H)+; Tr-2,35 min
19: (S)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-pira zol-4-il)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropilox azolidin-2-ona
0,02-0,25 (m, 4 H) 0,73-0,92 (m, 1H) 1,57 (d, J = 6,94 Hz, 3 H) 3,97 (d, J = 11,88 Hz, 1H) 4,00 (s, 3 H) 4,33 (t, J = 8,44 Hz, 1H) 4,74 (s a, 1H) 5,32 (s a, 1H) 7,11 (dd, J = 11,37, 1,54 Hz, 1H) 7,19 (dd, J = 8,02, 1,61 Hz, 1H) 7,34 (t, J = 7,95 Hz, 1H) 7,58 (s, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,80 (s, 1H) HRMS (A) m/z 457,1560 (M + H)+; Tr-2,29 min
20: (S)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4-(2-fluoropropan2-il)fenil) etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin-2-o na
0,04-0,26 (m, 3 H) 0,74-0,94 (m, 1H) 1,50-1,55 (m, 3 H) 1,61 (d, J = 5,72 Hz, 3 H) 1,66 (d, J = 5,72 Hz, 3 H) 4,00 (s a, 1H) 4,32 (t, J = 8,39 Hz, 1H) 4,62 (s a, 1H) 5,28 (s a, 1H) 5,53 (s a, 1H) 7,03-7,12 (m, 2 H) 7,28-7,34 (m, 1H) 7,50 (s, 1H) HRMS (A) m/z 437,1555 (M + H)+; Tr-2,70 min
21: (S)-3-(2-((S)-1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridi n-3-il)etilammo)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclopropil oxazolidin-2-ona
(CD3OD) 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,85-4,94 (m, 3 H), 4,63 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,02 (d a, J = 7,8 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,80 (s a, 1H), 0,31 (s a, 1H),-0,08-0,22 (m, 3H) HRMS (A) m/z 476,1118 (M + H)+ TR=2,43 min.
22: (S)-3-(2-((S)-1-(5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il )etilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazo lidin-2-ona
(CD3OD) 8,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,31 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,01 (d a, J = 6,7 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,04 (s a, 1H), 2,06 (t, J = 18,8 Hz, 3 H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,82 (s a, 1H), 0,25-0,43 (m, 2 H),-0,12-0,22 (m, 2 H) HRMS (A) m/z 442,1258 (M + H)+. TR=2,21 min.
(CD3OD) 7,95 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J =
23:
7,0 Hz, 1H), 7,10-7,27 (m, 4 H), 7,01-7,09 (m, HRMS (A) m/z
(S)-4-ciclopropil-3-(2-((S)-1-feniletilamino}pirimidin
1H), 4,97 (s a, 1H), 4,59-4,74 (m, 1H), 4,21 (t, J 325,1657 (M + H)+
4-il)oxazolidin-2-ona
= 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s a, 1H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,67 (s a, 1H),-0,12-0,25 (m, 4 H) TR=1,72 min.
24: (S)-4-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-((S)-1-feniletilamino) pirimidi n-4-il)oxazolidin-2-ona
(CD3OD) 8,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 2 H), 7,28-7,36 (m, 2 H), 7,19-7,26 (m, 1H), 4,86-5,00 (m, 19 H), 4,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,79 (s a, 1H), 0,31 (s a, 1H), 0,00 (s a, 1H) HRMS (A) m/z 343,1561 (M + H)+. TR=2,15 min.
25: (S)-3-(2-((S)-1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridi n-3-il)etilamino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidi n-2-ona
(CD3OD) 7,88-8,13 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,74 (c, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,63 (s a, 1H), 4,23 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,78 (s a, 1H),-0,13-0,33 (m, 4 H) HRMS (A) m/z 458,1212, (M+H)+ , TR=2,18 min.
(CD3OD) 8,90 (s a, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38-7,46 (m, 2 H), 7,31-7,38 (m, 2 H), 6,95 (s, 1H),
26: (S)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazo l-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidi n-2-ona
4,52-4,66 (m, 1H), 4,16-4,25 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,89 (dt, J = 8,2, 4,9 Hz, 1H), 0,51 (dd, J=9,6, 5,3 Hz, 1H), 0,15-0,38 (m, 2 H), 0,03 (dd, J = 9,8, 5,1 Hz, 1H) HRMS (A) m/z 459,1107, (M+H)+ , TR=2,02 min.
56
imagen79
Etapa 3: Preparación de (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(dimetilamino)-piperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
imagen80
A una solución de 4-((S)-1-((4-((S)-4-ciclopropil-4-Metil-2-oxooxazolidin-3-il)pirimidin-2-il)amino)etil)
5 -2-fluorobenzaldehído (160 mg, 0,42 mmol) y N,N-dimetilpiperidin-4-amina (99 mg, 0,77 mmol) en MEOH (15 ml) se añadió ácido acético (37,5 mg, 0,62 mmol) y complejo de 5-etil-2-metilpiridinborano(79 mg, 0,58 mmol, Sigma Aldrich). La solución se agitó a 50 ºC durante 2 h seguida de 16 h a temperatura ambiente. Se añadieron 5 gotas y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se retiraron por concentración y el material si purificar se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice (InterChim 12 g, 0 -20 % de NH3 2 N en MeOH/EtOAc)
10 para proporcionar (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona en forma de un sólido de color blanco (126 mg, 0,25 mmol, 60,3 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 8,16 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J= 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 11,0, 1,7 Hz, 1H), 5,04 (c, J= 7,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 3,52
15 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 2,95 (dt, J= 11,3, 3,3 Hz, 2H), 2,28 (S, 6H), 2,19 (TT, J= 11,4, 3,7 Hz, 1H), 2,06 (T, J= 11,9 Hz, 2H), 1,84 (dd, J= 9,2, 6,3 Hz, 2H), 1,77 (S, 3H), 1,61 -1,43 (M, 5H), 1,33 (S, 1H), 0,23 (S, 3H), 0,11 --0,23 (M, 1H). HRMS(B) m/z 497,3018 (M + H)+.
Los ejemplos en la Tabla 41 se prepararon utilizando un método similar a la que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 30.
20 Tabla 41.
31
32 33
34
35 36
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38 39
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67
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41.

Tabla 42. Nombre químico, desplazamientos químicos RMN y señal EM para cada compuesto enumerado en la Tabla
Ejemplo: Nombre
RMN 1 (400 MHz) ppm Método HRMS
(MeOD) 8,15 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,8,
31: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(3-fluoro-4-((4-hidrox i-4-metilpiperidin-1-il)metil)fenil)etil)amino)pirimidi n-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
1,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,0, 1,7 Hz, 1H), 5,04 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,54 (s a, 4H), 1,77 (s, 3H), 1,70-1,56 (m, 4H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32 (s a, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,22 (s a, 3H), 0,06--0,24 (m, 1H). (B) m/z 484,2708 (M + H)+
(MeOD) 8,15 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,8,
32: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(3-fluoro-4-((4-hidrox i-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)fenil)etil)amin o)pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
1,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H), 5,04 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,83-2,69 (m, 2H), 2,39 (td, J = 12.1.2,6 Hz, 2H), 1,84 (ddt, J = 13,6, 11,9, 2,5 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,70 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32 (s a, 1H), 0,22 (s, 3H), 0,03--0,27 (m, 1H). (B) m/z 520,2517 (M + H)+
(MeOD) 8,17 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,11-7,01 (m,
33: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(dimetilamino) piperidin-1-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)pirimidi n-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
2H), 5,31 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,94 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,27 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,03 (ddd, J = 12,0, 9,9, 2,5 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,56 (m, 5H), 1,31 (s, 1H), 0,22 (s, 3H),-0,18 (s, 1H) (B) m/z 497,3026 (M + H)+
34: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(2-fluoro-4-((4-hidrox i-4-metilpiperidin-1-il)metil)fenil)etil)amino)pirimidi n-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
(MeOD) 8,15 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,13-7,00 (m, 2H), 5,30 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,57-2,35 (m, 4H), 1,77 (s, 3H), 1,61 (c, J = 4,7 Hz, 4H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32 (s a, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,20 (s, 3H),-0,20 (s, 1H) (B) m/z 484,2710 (M + H)+
(MeOD) 8,15 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,14-7,00 (m,
35: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(2-fluoro-4-((4-hidrox i-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)fenil)etil)amin o)pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
2H), 5,30 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,41-2,26 (m, 2H), 1,84 (tdd, J = 12,7, 4,6, 2,5 Hz, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,75-1,65 (B) m/z 538,2437 (M + H)+
(m, 2H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29 (s a, 1H),
0,20 (s, 3H),-0,20 (s, 1H)
(MeOD) 8,25 (dd, J = 4,5, 2,8 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 7,7, 3,1 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,07
36: 4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(dimetilamino)pipe ridin-1-il)metil)-3-fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropiri midin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
(dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 4,94 (c, J = 7,7 Hz, 1H), 4,03-3,90 (m, 2H), 3,62-3,52 (m, 2H), 2,96 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,19 (s, 1H), 2,06 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,52 (t, J = 5,0 Hz, 5H), 1,45 (s, 1, 5H), 1,25 (s a, 1, 5H) 0,59-0,42 m, 2H), 0,36 (s a, 0, 5H), 0,23 (s, 1H), 0,19--0,03 (m, 0, 5H) (G) mlz 515,2956 y 515,2952 (M + H)+ mezcla de diastereómeros
(MeOD) δ 8,15 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H), 5,03
37: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(dimetilammo) -4-metilpiperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil)etil)amino )pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
(c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 2,74 (tt, J = 9,2, 4,2 Hz, 2H), 2,25 (m, 8H), 1,77 (s, 3H), 1,71 (dd, J = 10,5, 3,9 Hz, 2H), 1,61 (dt, J = 12,3, 3,0 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40-1,15 (s a, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,23 (s a, 3H), 0,04--0,28 (s a, 1H) (B) m/z 511,3201 (M + H)+
59
Ejemplo: Nombre
RMN 1 (400 MHz) ppm Método HRMS
(MeOD) δ 8,16 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0,
38: (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(azetidin-1-il)piperidin-1-il) metil)-3-fluorofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclo propil-4-metiloxazolidin-2-ona
1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,03 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,52 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,87 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,08 (cd, J = 13,4, 4,6 Hz, 5H), 1,77 (s, 3H), 1,73 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36-1,18 (m, 2H + 1H), 0,22 (s, 3H), 0,05--0,24 (m, 1H) (B) m/z 509,3029 (M + H)+
(MeOD) δ 8,16 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,04 (c, J =
39: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(ciclopropilami no)piperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil)etil)amino)piri midin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
6,9 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,56-3,50 (m, 2H), 2,89 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,58 (ddt, J = 10,9, 7.1.4,2 Hz, 1H), 2,21-2,05 (m, 3H), 1,94 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,52-1,35 (m, 2H + s a, 1H), 0,49 (td, J = 6,6, 4,6 Hz, 2H), 0,39-0,32 (m, 2H), 0,23 (s a, 3H), 0,06--0,24 (s a, 1H) (B) m/z 509,3022 (M + H)+
(MeOD) δ 8,16 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,8,
67: (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(3-fluoro-4-((4-morfol inopiperidin-1-il)metil)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il )-4-metiloxazolidin-2-ona
1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,70 (m, J = 4,7 Hz, 5H), 3,53 (s, 2H), 2,96 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2,07 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,60-1,45 (m, 5H), 1,31 (s a, 1H), 0,23 (s a, 3H), 0,04--0,27 s a, 1H) (B) m/z 539,3180 (M + H)+
(MeOD) 8,14 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 5,8
68: (S)-4-ciclopropil-4-metil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-morfoli nopiperidin-1-il)metil)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona
Hz, 1H), 5,04 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,69 (c, J = 7,8, 6,2 Hz, 5H), 3,47 (s, 2H), 2,95 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,65-2,50 (m, 4H), 2,19 (ddt, J = 11,5, 8,0, 3,9 Hz, 1H), 2,03 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,62-1,44 (m, 5H), 1,44-1,17 (s a, 1H), 0,19 (s a, 3H),-0,06--0,34 (s a, 1H) (B) m/z 521,3236 (M + H)+
(MeOD) 8,15 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m,
2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J =
69: (4S)-4-ciclopropil-3-(2-(((1S)-1-(4-((4-(dimetilamm o)-3,3-difluoropipendin-1-il)metil)-3-fluorofenil)etil) amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona
11,1, 1,6 Hz, 1H), 5,15-5,00 (m, 1H), 4,72 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,63 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,00 (dc, J = 12,2, 7,1, 5,1 Hz, 2H), 2,78-2,60 (m, 1H), 2,42 (s, 6H), 2,36-2,13 (B) m/z 519,2673 (M + H)+
(m, 2H), 1,86 (c, J = 8,5, 6,1 Hz, 2H), 1,52 (d, J =
7,0 Hz, 3H), 0,96 (s a, 1H), 0,18 (m a, 4H)
Ejemplo 40. (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(3-fluoro-4-((4-(metilamino)piperidin-1-il)metil)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) -4-metiloxazolidin-2-ona
Etapa 1: Preparación de (1-(4-((S)-1-((4-((S)-4-ciclopropil-4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)pirimidin-2-il)amino)etil)-2fluorobenzil)piperidin-4-il)(metil)carbamato de terc-butilo
imagen87
El compuesto de título se preparó a partir de 4-((S)-1-((4-((S)-4-ciclopropil-4-metil-2-oxooxazolidin-3-il) pirimidin-2-il)amino)etil)-2-fluorobenzaldehído y metil(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco (52 mg, 57 % de rendimiento) después del procedimiento del Ejemplo 32.
60
imagen88
Ejemplo: Nombre
RMN 1 (400 MHz) ppm Método HRMS
(MeOD) 8,14 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,13
42: (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)m etil)-3-fluorofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-met iloxazolidin-2-ona
(dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H), 5,02 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72-3,61 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,57-2,44 (m, 4H, 1,75 (s, 3H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 (dt, J = 13,4, 4,3 Hz, 4H), 1,25 (s a, 1H), 0,20 (s a, 4H),-0,17 (s a, 1H) (B) m/z 499,2835 (M + H)+
(MeOD) 8,16 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,15
43: (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-amino-4-metilpiperidin-1-il)metil)-3-flu orofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazoli din-2-ona
(dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H), 5,04 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,55 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,66-1,57 (m, 4H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,23 (s, 3H), 0,04--0,31 (m, 1H) (B) m/z 483,2852 (M + H)+ .
(MeOD) 8,16 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H),
44: (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-amino-4-metilpiperidin-1-il)metil)-2-flu orofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazoli din-2-ona
7,12-7,02 (m, 2H), 5,30 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,45 (d, J = 27,3 Hz, 4H), 1,78 (s, 3H), 1,67-1,56 (m, 4H), 1,53 (d, J = (G) m/z 483,2885 (M + H)+
6,9 Hz, 3H), 1,41-1,21 (s a, 1H), 1,15 (s,
3H), 0,20 (s, 3H),-0,21 (s, 1H)

Ejemplos 45 y 46:
imagen89
Una solución de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona (25 mg, 0,10 mmol) y
5 (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (69 mg, 0,49 mmol) en DMSO se calentó a 110 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (InterChim 4 g, 10 % -50 % EtOAc/heptano) para proporcionar (S)-4-ciclopropil-3-(2-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona y
10 (R)-4-ciclopropil-3-(2-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona. Ejemplo 45: primer producto eluido (7 mg), RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 8,17 -8,08 (m, 1H), 7,38 -7,25 (m, 2H), 7,20 -7,13 (m, 1H), 7,02 -6,89 (m, 2H), 5,09 -4,94 (m, 1H), 3,81 -3,72 (m, 1H), 3,72 -3,62 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,51 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,27 (s a, 1H), 0,29 -0,16 (s a, 3H), 0 (s a 1H). HRMS(B) m/z 357,1731 (M + H)+.
Ejemplo 46: segundo producto eluido (9 mg) RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 8,19 -8,07 (m, 1H), 7,41 -7,28 (m, 2H),
15 7,19-7,12 (m, 1H), 7,07 -6,94 (m, 2H), 5,12 -4,99 (m, 1H), 3,88 -3,71 (m, 2H), 2,01 -1,87 (m, 1H), 1,52 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,33 (s, 3H), 0,68-0,55 (m, 1H), 0,55 -0,37 (m, 3H). HRMS(B) m/z 357,1736 (M + H)+.
Los ejemplos en la Tabla 45 se prepararon utilizando un método similar a la que se describe para la preparación de los Ejemplos 45 y 46
62
Tabla 45.
47 y 48
49 y 50 51 y 52
53 y 54
55 y 56 57 y 58
59 y 60
61 y 62 63 y 64
65 y 66
63 45.

Tabla 46. Nombre químico, desplazamientos químicos RMN y señal EM para cada compuesto enumerado en la Tabla
Ejemplo: Nombre
Condiciones de separación, identificación de pico y datos analíticos
La separación se realizó con una columna (OJ, 20x250 mm) usando MeOH al 10 %en CO2, 75 g/min para dar (S)-4-ciclopropil-4-metil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)f enil)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona y (R)-4-ciclopropil-4-metil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)f enil)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona. Ejemplo 47: 1er Pico:
47 & 48: (S)-4-ciclopropil-4-metil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-meti lpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)amino)pirimidin-4-i l)oxazolidin-2-ona
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,15 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,04 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,49 (s, 8H), 2,28 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,19 (s, 3H),-0,08--0,34 (m, 1H). HRMS(B) m/z 451,2797 (M + H)+ .
Ejemplo 48: 2º Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,14 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,50 (s, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (tt, J = 8,5, 5,6 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (s a, 3H), 0,63 (ddd, J = 8,8, 6,6, 3,2 Hz, 1H), 0,52 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 0,43 (d, J = 5,3 Hz, 2H). HRMS(B) m/z 451,2799 (M + H)+ .
La separación realizó con una columna (AD-H 20x250 mm) usando MeOH al 25 % en CO2, 70 g/min) para dar (S)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)pirimi din-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona y (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)pirimi din-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona.
49 & 50:
Ejemplo 49: 1er Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,20 (d, J = 5,9
(4S)-3-(2-((1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5
Hz, 1H), 8,09-7,93 (m, 2H), 7,64-7,45 (m, 2H), 7,28 (d, J = 5,8 Hz,
-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metil
1H), 5,42 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,76 (d, J = 7,2
oxazolidin-2-ona
Hz, 3H), 1,40 (s a, 3H), 0,74-0,58 (m, 1H), 0,58-0,35 (m, 3H). HRMS(B) m/z 441,1423 (M + H)+ Ejemplo 50: 2º Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,21 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,09-7,96 (m, 2H), 7,62-7,49 (m, 2H), 7,31 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,41 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,77 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,29 (s, 3H), 0,20--0,05 (m, 1H). HRMS(B) m/z 441,1420 (M + H)+
La separación se realizó con una columna (AD-H 20x250 mm) usando MeOH al 25 % en CO2, 70 g/min) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)pirimi din-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)pirimi din-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona.
51 & 52:
Ejemplo 51: 1er Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,21 (d, J = 6,0
(4R)-3-(2-((1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5
Hz, 1H), 8,06-7,96 (m, 2H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,31 (d, J = 5,8 Hz,
-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metil
1H), 5,41 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H),
oxazolidin-2-ona
1,78 (s, 3H), 1,76 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,30 (s, 3H), 0,19-0,02 (m, 1H). HRMS(B) m/z 441,1426 (M + H)+ Ejemplo 52: 2º Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,08-7,97 (m, 2H), 7,61-7,47 (m, 2H), 7,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,43 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,76 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (s a, 3H), 0,71-0,57 (m, 1H), 0,57-0,36 (m, 3H). HRMS(B) m/z 441,1424 (M + H)+
64 65 66
Ejemplo: Nombre
Condiciones de separación, identificación de pico y datos analíticos
La separación se realizó con una columna (IA-H 20x250mm) usando IPA al 30 % en CO2 para dar (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)pirimidin-2-il)etil )amino)pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona y (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((R)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)pirimidin-2-il)etil )amino)pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona. Ejemplo 53: 1er Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,97 (s, 2H), 8,16
53 & 54: (4S)-4-ciclopropil-3-(2-(( 1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)pirimidin-2-il)etil)ami no)pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
(d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 7,6, 4,9, 2,5 Hz, 1H), 7,31-7,11 (m, 2H), 5,25 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,36 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31 (s, 1H), 0,30 (s, 3H), 0,16--0,13 (m, 1H).
HRMS(B) m/z 449,2081 Ejemplo 54: 2º Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,99 (s, 2H), 8,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 1H), 7,53 (ddd, J = 7,5, 4,7, 2,4 Hz, 1H), 7,29-7,06 (m, 2H), 5,25 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,37 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,03 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (s a, 3H), 0,71-0,62 (m, 1H), 0,59-0,49 (m, 2H), 0,48-0,39 (m, 1H). HRMS(B) m/z 449,2087
La separación se realizó con una columna (OJ 20x250 mm) usando MeOH al 10 % + NH4OH al 5 mM en CO2 para dar (R)-4-ciclopropil-4-metil-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-trimetilpiperazin-1-il) metil)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona y (R)-4-ciclopropil-4-metil-3-(2-(((R)-1-(4-((3,3,4-trimetilpiperazin-1-il) metil)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona. Ejemplo 55: 1er Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,14 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,26 (c, J = 8,3 Hz, 4H), 7,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,04 (c, J =
55 & 56:
7,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,39 (s,
4-ciclopropil-4-metil-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-trim
2H), 2,59 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,23 (m, 5H), 1,77 (s, 3H),
etilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)amino)pirimidin
1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s a, 1H), 1,06 (s, 6H), 0,18 (s,
4-il)oxazolidin-2-ona
3H),-0,19 (s, 1H). HRMS(B) m/z 511,3376 Ejemplo 56: 2º Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,13 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 4H), 7,14 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,00 (p, J = 6,4, 5,8 Hz, 1H), 3,78 (c, J = 9,4 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,67-2,55 (m, 2H), 2,48 (s, 2H), 2,22 (m, 5H), 2,03 (tt, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41-1,10 (a 3, 3H), 1,05 (d, J = 2,3 Hz, 6H), 0,69-0,56 (m, 1H), 0,52 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 0,42 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 2H). HRMS(B) m/z 511,3374
La separación se realiza sobre una columna (AD-H 21x250 mm) usando MeOH al 30 % + NH4OH al 10 mM en CO2 para dar (S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil) -2-fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-on a y (R)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil) -2-fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-on a. Ejemplo 57: 1er Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,25 (d, J = 3,0
57 & 58:
Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13-6,99 (m, 2H), 5,22 (c, J = 6,9
4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(4-((4-(dimetilamino)p
Hz, 1H), 4,04-3,86 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,94 (d, J = 11,4 Hz, 2H),
iperidin-1-il)metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-5-flu
2,30 (s, 6H), 2,22 (dd, J = 13,4, 9,2 Hz, 1H), 2,01 (td, J = 12.1.2,3 Hz,
oropirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
2H), 1,86 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,61-1,50 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,06-0,81 (m, 1H), 0,21 (s, 2H), 0,11 (s, 2H). HRMS(C) m/z 515,2936 (M + H)+ Ejemplo 58: 2º Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14-7,02 (m, 2H), 5,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,93 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,22 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,01 (ddd, J = 12,5, 9,5, 3,0 Hz, 2H), 1,86 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,64-1,45 (m, 6H), 1,12 (s, 3H), 0,58-0,42 (m, 3H), 0,37 (s, 1H). HRMS(C) m/z 515,2954 (M + H)+
Ejemplo: Nombre
Condiciones de separación, identificación de pico y datos analíticos
La separación se realizó con una columna (AD-H 21x250 mm) usando MeOH al 45 %+ NH4OH 10 mM en CO2 para dar (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-amino-4-metilpiperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil) etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-on a y (R)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-amino-4-metilpiperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil) etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-on a.
59 & 60:
Ejemplo 59: 1er Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,25 (d, J = 2,9
3-(2-(((S)-1-(4-((4-amino-4-metilpiperidin-1-il)m
Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,07
etil)-3-fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4
(dd, J = 11,3, 1,7 Hz, 1H), 4,94 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 3,97 (c, J = 9,0 Hz,
-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona
2H), 3,63-3,52 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,48 (s, 2H), 1,58 (td, J = 7,3, 4,6 Hz, 4H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,2-0,8)s a, 1H), 0,24 (m, 4H). HRMS(C) m/z 501,2777 (M + H)+ . Ejemplo 60: 2º Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,24 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,58 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,65-2,37 (m, 4H), 1,55 (m, 8H), 1,13 (m, 6H), 0,58-0,40 (m, 3H), 0,36 (s, 1H). HRMS(C) m/z 501,2775 (M + H)+ .
La separación se realizó con una columna (AD-H 21x250 mm) usando MeOH al 45 % + NH4OH al 10 mM en CO2 para dar (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-amino-4-metilpiperidin-1-il)metil)-2-fluorofenil)e til)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(4-((4-amino-4-metilpiperidin-1-il)metil)-2-fluorofenil)e til)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona.
61 & 62: 3-(2-(((S)-1-(4-((4-amino-4-metilpiperidin-1-il) metil)-2-fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidi n-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona
Ejemplo 61: 1er Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14-7,00 (m, 2H), 5,22 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 4,06-3,86 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,47 (d, J = 23,2 Hz, 4H), 1,60 (dt, J = 20,9, 6,7 Hz, 4H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,97 (s a, 1H), 0,20 (s, 2H),
0,15--0,04 (m, 2H). HRMS(C) m/z 501,2792 (M + H)+ . Ejemplo 62: 2º Pico: RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,24 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15-7,01 (m, 2H), 5,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,60-2,32 (m, 4H), 1,57 (dtd, J = 10,7, 5,6, 2,7 Hz, 5H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H + s a, 3H), 0,58-0,41 (m, 3H), 0,36 (s, 1H). HRMS(C) m/z 501,2784 (M + H)+ .
La separación se realiza sobre una columna AD-H (75 g/min,
0,48 hPa, 21 x 250 mm) eluyendo IPA al 30 %/CO2 (v/v) para dar
(S)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5
-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona y
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5
-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona
Ejemplo 63: 1er Pico: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 5,8
Hz, 5H), 8,10-7,91 (m, 9H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,42 (d, J = 5,8
63 & 64:
Hz, 4H), 5,54 (d, J = 39,6 Hz, 9H), 4,05 (dt, J = 12,3, 6,2 Hz, 1H),
(4S)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)
3,80 (s, 10H), 3,52 (s, 6H), 1,91 (tt, J = 8,6, 5,6 Hz, 5H), 1,78 (d, J =
-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4
7,0 Hz, 15H), 1,71-1,43 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 7H), 1,03 (s,
ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona
2H), 0,70 (ddt, J = 8,9, 5,2, 3,6 Hz, 5H), 0,61-0,50 (m, 5H), 0,50-0,35
(m, 10H). HRMS (B) m/z 524,1187. TR quiral = 1,95 min
Ejemplo 64: 2º Pico: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 5,8 Hz,
1H), 8,11-8,02 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 71,0 Hz, 2H), 4,05 (p, J
= 6,1 Hz, 1H), 1,87-1,71 (m, 7H), 3,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,70 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,32 (s, 2H), 1,23 (d, J =
6,1 Hz, 6H), 0,39 (d, J = 65,0 Hz, 4H). HRMS (B) m/z 524,1187. TR
quiral = 3,15 min
Ejemplo: Nombre Condiciones de separación, identificación de pico y datos analíticos La separación se realizó con una columna AD-H (75 g/min, 0,48 hPa, 21 x 250 mm) eluyendo IPA al 25 %/CO2 (v/v) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona Ejemplo 65: 1er Pico: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J =
65 & 66:
8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,80-5,39 (m, 2H), 4,05 (p, J = (4R)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)
6,1 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,75-3,64 (m, 1H), 1,76 (s, 1H), -1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4
1,71-1,57 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 0,46 (c, J = 10,0, 7,2 Hz, ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona
1H), 0,40-0,04 (m, 3H). HRMS (B) m/z 524,1187. TR quiral = 2,15 min Ejemplo 66: 2º Pico: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,04 (p, J = 1,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,60-5,39 (m, 1H), 4,05 (p, J = 6,1 Hz, 0H), 3,79 (s, 2H), 1,91 (tt, J = 8,5, 5,6 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,68 (s, 0H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 0,70 (ddt, J = 8,8, 5.1.3,5 Hz, 1H), 0,64-0,52 (m, 1H), 0,51-0,39 (m, 2H). HRMS (B) m/z 524,1187. TR quiral = 3,60 min
Los compuestos listados en la tabla 47 se hicieron utilizando métodos similares a aquellos descritos para los Ejemplos 1-69 y como se indicó en los procedimientos generales sintéticos
Tabla 47.
Ejemplo
Nombre
(4S)-3-(2-(((1S)-1-(4-((4-amino-3,3,4-trimetilpiperidin-1-il)meti l)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin-2-ona
(4S)-3-(2-(((1S)-1-(4-((4-amino-3,3,4-trimetilpiperidin-1-il)meti l)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin2-ona
(4S)-3-(2-(((1S)-1-(4-((4-amino-3,3,4-trimetilpiperidin-1-il)meti l)-3-fluorofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin -2-ona
imagen90
(4S)-3-(2-(((1S)-1-(4-((4-amino-3,3,4-trimetilpiperidin-1-il)meti l)-3-fluorofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metilox azolidin-2-ona
67 68 69
Ejemplo
Nombre
imagen91
(S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(2’-(trifluorometil)-[3,4’-bipiridin]6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona
(S)-4-ciclopropil-4-metil-3-(2-(((S)-1-(2’-(trifluorometil)-[3,4’-bi piridin]-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona
(S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2’-(trifluorometil)-[3,4’-bi piridin]-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona
(S)-4-ciclopropil-4-metil-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2’-(trifluorometil) -[3,4’-bipiridin]-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona
(S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(5-fluoro-2’-(trifluorometil)-[3,4’-b ipiridin]-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona
(S)-4-ciclopropil-3-(2-(((S)-1-(5-fluoro-2’-(trifluorometil)-[3,4’-b ipiridin]-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-ona
Ejemplo
Nombre
imagen92
N-(1-(4-((S)-1-((4-((S)-4-ciclopropil-2-oxooxazolidin-3-il)pirimi din-2-il)amino)etil)bencil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)acetamida
N-(1-(4-((S)-1-((4-((S)-4-ciclopropil-2-oxooxazolidin-3-il)pirimi din-2-il)amino)etil)-2-fluorobencil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)ac etamida
imagen93
N-(1-(4-((S)-1-((4-((S)-4-ciclopropil-4-metil-2-oxooxazolidin-3il)pirimidin-2-il)amino)etil)bencil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)acet amida
N-(1-(4-((S)-1-((4-((S)-4-ciclopropil-4-metil-2-oxooxazolidin-3il)pirimidin-2-il)amino)etil)-2-fluorobencil)-3,3-difluoropiperidin -4-il)acetamida
(4S)-4-ciclopropil-3-(2-(((1S)-1-(4-((4-(dimetilamino)-3,3-diflu oropiperidin-1-il)metil)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin2-ona
(4S)-4-ciclopropil-3-(2-(((1S)-1-(4-((4-(dimetilamino)-3,3-diflu oropiperidin-1-il)metil)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-metilox azolidin-2-ona
(4S)-4-ciclopropil-3-(2-(((1S)-1-(4-((4-(dimetilamino)-3,3-diflu oropiperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4 -metiloxazolidin-2-ona
(4S)-3-(2-(((1S)-1-(4-((6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il) metil)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin-2-o na
imagen94
Ejemplo
Nombre
imagen95
(4S)-4-ciclopropil-3-(2-(((1S)-1-(4-(1-(4-(dimetilamino)piperidi n-1-il)etil)-3-fluorofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-metiloxazoli din-2-ona
(4S)-4-ciclopropil-3-(2-(((1S)-1-(4-(1-(4-(dimetilamino)piperidi n-1-il)etil)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)oxazolidin-2-ona
(4S)-4-ciclopropil-3-(2-(((1S)-1-(4-(1-(4-(dimetilamino)piperidi n-1-il)etil)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-metiloxazolidin-2-on a
(4S)-3-(2-(((1S)-1-(4-(1-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)etil)-3-fl uorofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin-2-on a
(4S)-3-(2-(((1S)-1-(4-(1-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)etil)-3-fl uorofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolid in-2-ona
(4S)-3-(2-(((1S)-1-(4-(1-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)etil)fenil )etil)amino)pirimidin-4-il)-4-ciclopropiloxazolidin-2-ona
imagen96
(4S)-3-(2-(((1S)-1-(4-(1-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)etil)fenil )etil)ammo)pirimidin-4-il)-4-ciclopropil-4-metiloxazolidin-2-ona
71
imagen97
imagen98
Número de Ejemplo
Ensayo bioquímico CL-EM CI50 (µM) Ensayo bioquímico de fluoresecencia CI50 (µM)
20
0,0839 0,218
21
-- 1,2
22
-- 1,14
23
-- 1,37
24
-- 1,19
25
-- 0,372
26
-- 0,349
27
0,0200 0,00727
28
-- 0,0627
29
-- 0,124
30
0,211-0,271 0,122-0,172
31
0,267 --
32
0,0133 --
33
0,175 0,109-0,115
34
0,192 0,0418-0,0531
35
0,0109 <0,0159
36
0,963 --
37
0,0286 --
38
-- --
39
-- --
40
0,117 0,105-0,111
41
0,376 0,194-0,473
42
0,217 --
43
0,151 --
45
0,189 0,235-0,253
46
0,791 0,793-1,21
47
0,703 --
48
2,66 --
49
2,52 --
50
0,0202-0,0260 0,0629
51
3,16-3,26 --
52
0,0326-0,0540 --
53
0,0227-0,0354 0,0362
54
>5 --
55
0,0779 --
56
0,527 --
57
0,868 0,29
58
2,72 0,971
59
0,922 0,183
60
1,52 0,584
61
0,696 0,236
62
1,62 0,748
63
2,26 1,89-2,12
64
0,0252 0,0103-0,0424
65
>5 >25
66
0,0850 0,0343-0,0725
67
-- 0,033
68
-- 0,096
69
-- 0,025
74
imagen99
imagen100
imagen101
imagen102
imagen103
imagen104

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
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