JP2022504730A - 脂肪酸合成酵素（ｆａｓｎ）の阻害 - Google Patents

脂肪酸合成酵素（ｆａｓｎ）の阻害 Download PDF

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メアリー－マーガレット サブロッキ，
スコット メンテ，
クリストファー ディンスモア，
ジョングオ ワン，
シャオジャン ジェン，
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フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド
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Abstract

本開示は、ＦＡＳＮの阻害剤を対象とする。化合物は、ＦＡＳＮの阻害に関連する疾患または障害の処置において有用であり得る。例えば、本開示は、ＦＡＳＮの阻害のための化合物及び組成物、ＦＡＳＮの阻害に関連する疾患または障害を処置、防止、または改善する方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
この出願は、全体が参照により組み込まれる、２０１８年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／７４４，０７１号の利益を主張する。
技術分野
本開示は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害のための新規の化学組成物に関する。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、肝硬変及び末期の肝臓合併症に進行し得る、炎症及び線維症の程度が変動する慢性肝疾患である。当該疾患は、米国において１６００万を超える人々が罹っており、米国における肝臓移植の２番目に多い原因である。また、ＮＡＳＨは、２型糖尿病、心臓血管疾患及び末期の腎疾患の強力な予測因子である。ＮＡＳＨの処置のために現在承認されている薬剤はなく、このことは、実質的な医療負担を表している。ＮＡＳＨの発症は、肥満または異常なメタボリック症候群に関連している。脂肪症及び肝臓損傷のメディエータとしてのｄｅ ｎｏｖｏ脂質生成（ＤＮＬ）の増加に関して提案されている役割と一致して、ＦＡＳＮ発現は、ＮＡＳＨ患者からの肝臓において有意に高く、ＦＡＳＮ ｍＲＮＡ発現が、正常な対照と比較して１７倍を超えるレベルである。そのため、ＦＡＳＮは、ＤＮＬ経路を調節し、脂肪症を低減することによってＮＡＳＨを処置するのに魅力的な治療標的である。
ＦＡＳＮ阻害剤化合物を含めた、ＦＡＳＮを阻害するのに有用な新規の化合物を本明細書において開示する。本開示の第１態様は、式（Ｉ）：
Figure 2022504730000001
 （式中：
環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ３の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４’の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ５は、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ５の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容可能な担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。医薬組成物は、必要とする対象においてＦＡＳＮ調節に関連する疾患または障害を処置するのに有効であり得る。医薬組成物は、本明細書に記載されている疾患を処置する際の使用のための本開示の化合物を含み得る。上記組成物は、本開示の少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含有し得る。
本開示の別の態様は、ＦＡＳＮを阻害する方法に関する。当該方法は、必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み得る。
本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 本開示の実施形態による化合物の表である。 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本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 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本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０、ＭＳ、及びＮＭＲデータと併せた表である。 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本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 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本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。 本開示の実施形態による化合物の、かかる化合物に関するＩＣ５０データと併せた表である。
本開示は、ＦＡＳＮの活性を調節することが可能である化合物及び組成物に関する。本開示は、疾患または障害を処置、防止または改善する方法であって、ＦＡＳＮが、必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって役割を果たす、上記方法を特徴とする。本開示の方法は、ＦＡＳＮの活性を阻害することによる、様々なＦＡＳＮ依存性疾患及び障害の処置において使用され得る。ＦＡＳＮの阻害は、限定されないがＮＡＳＨを含めた疾患の処置に対する新規のアプローチを提供する。
ある特定の実施形態において、新規のＦＡＳＮ阻害剤化合物が提供される。別途示さない限り、「ＦＡＳＮ阻害剤化合物」は、本明細書において使用されているとき、後述の実施例３の生化学アッセイプロトコルによって試験したときに以下の特徴：（１）１０μＭ以下のＦＡＳＮ ＩＣ５０値；及び（２）０．００１μＭ以上１０μＭ以下のＦＡＳＮ ＩＣ５０値；及び（３）０．００１μＭ以上１μＭ以下のＦＡＳＮ ＩＣ５０値；のうちの１以上を有する化合物を指す。
式（Ｉ）の化合物は、別途示さない限り、（例えば、アミドまたはイミノエーテルとしての）互変異性体で存在し得る。全てのかかる互変異性体は、本開示の一部として本明細書において考慮される。
式（Ｉ）の化合物は、別途示さない限り、不斉またはキラル中心を含有していてよく、したがって、異なる立体異性体で存在する。別途示さない限り、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体及びこれらの混合物が、ラセミ混合物を含めて、本開示の一部を形成することが意図される。また、本開示は、全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合または縮合環を含んでいるとき、シス及びトランス体の両方、ならびに混合物が、本開示の範囲内に包含される。本明細書に開示されている各化合物は、当該化合物の一般構造に適合する全てのエナンチオマーを含む。当該化合物は、ラセミもしくはエナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学の観点からいずれか他の形態であってよい。アッセイの結果は、ラセミ形態、エナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学の観点からいずれか他の形態で収集されたデータを反映し得る。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィ及び／または分別結晶によって、物理的化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかが、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本開示の一部とされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内でもある塩を形成していてよい。本明細書における式（Ｉ）の化合物への言及は、別途示さない限り、その塩への言及を含むことが理解される。
本開示は、本明細書に記載されている化合物及びその薬学的に許容可能な塩を対象とする。本開示は、本明細書に記載されている１以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も含む。いくつかの実施形態において、本明細書において報告されている医薬組成物は、単位投薬形態（例えば、カプセル、錠剤など）で提供され得る。いくつかの実施形態において、本明細書において報告されている医薬組成物は、経口投薬形態で提供され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の経口投薬形態は、カプセルであり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の経口投薬形態は、錠剤である。いくつかの実施形態において、経口投薬形態は、１以上の充填剤、崩壊剤、潤沢剤、流動促進剤、接着防止剤、及び／または帯電防止剤を含む。いくつかの実施形態において、経口投薬形態は、乾式ブレンドによって調製される。いくつかの実施形態において、経口投薬形態は、錠剤であり、乾式造粒によって調製される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、治療有効頻度（例えば、１日１回～１週間に１回）において１ｍｇ～１ｇで投与され得る。
本開示の化合物
本開示は、ＦＡＳＮの調節に関連する疾患及び障害の処置に有用であるＦＡＳＮを調節することが可能である化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。本開示は、ＦＡＳＮを阻害するのに有用である化合物またはその薬学的に許容可能な塩にさらに関する。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2022504730000002
 またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中：
環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ３の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４’の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ５の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、式（Ｉ）は、式
Figure 2022504730000003
 （式中：
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
環Ａ、Ｒ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｃ’’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、ｍ、及びｎは、上記で提供されるように定義される）
を有する。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2022504730000004
 またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、－ＯＨ、－ＮＨ２、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、または、３～７員シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１－３脂肪族であり；
Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、または－ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、または、Ｃ１－３脂肪族、もしくはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、またはフルオロによって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－６脂肪族であり；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ－ａ）の化合物が提供され、式中、Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、または、３～７員シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または、Ｃ１－３脂肪族、もしくはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物が提供され、式中：
環Ａは、フェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、または－ＮＨ２によって任意選択的に置換されているメチル、エチル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、トリアゾリル、シクロブチル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｈ、シクロブチル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはイソキノリニルであり；
各Ｒａは、独立して、フルオロまたはクロロであり；
各Ｒｂは、独立して、メチルであり；
Ｒｃは、水素またはフルオロであり；
Ｒｃ’は、水素またはフルオロであり；
Ｒｃ’’は、水素または－ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒｄは、フルオロ、メチル、－ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、メトキシ、クロロ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはＮ－メチルピラゾリルであり；
ｍは、０～１であり；
ｎは、０～３である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2022504730000005
 またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｃ’、ｍ、及びｎは、単独及び組み合わせの両方で、上記で定義されている通りであり、また、本明細書における分類及びサブ分類で記載されている。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中：
環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～６員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮもしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮもしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮもしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮもしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中：
環Ａは、６～１０員アリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、－ＯＨまたは－ＮＨ２によって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、または、６員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１－３脂肪族であり；
Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、または、Ｃ１－３脂肪族、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、またはフルオロによって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルであり；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が提供され、式中：
環Ａは、フェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＯＨ、または－ＮＨ２によって任意選択的に置換されているメチル、エチル、テトラヒドロフラニル（例えば、２－テトラヒドロフラニル）、オキサゾリル、トリアゾリル（例えば、４－トリアゾリル）、シクロブチル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｈ、シクロブチル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはイソキノリニルであり；
各Ｒａは、独立して、フルオロまたはクロロであり；
Ｒｂは、メチルであり；
Ｒｃは、水素またはフルオロであり；
Ｒｃ’は、水素またはフルオロであり；
各Ｒｄは、独立して、フルオロ、メチル、－ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、メトキシ、クロロ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはＮ－メチルピラゾリルであり；
ｍは、０～１であり；
ｎは、０～３である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022504730000006
 またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ１は、－ＯＨまたはＮＨ２によって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｈ、または、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または、Ｃ１－３脂肪族、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルであり；
ｎは、０～４である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2022504730000007
 またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、－ＯＨまたは－ＮＨ２によって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または、Ｃ１－３脂肪族、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルであり；
ｎは、０～４である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2022504730000008
 またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中：
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（ＶＩ－Ａ）：
Figure 2022504730000009
 またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中：
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（ＶＩ－Ｂ）：
Figure 2022504730000010
 またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中：
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（ＶＩＩ－Ａ）：
Figure 2022504730000011
 またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中：
環Ｂは、フェニル、縮合二環式８～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する縮合二環式８～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、縮合二環式８～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（ＶＩＩ－Ｂ）：
Figure 2022504730000012
 またはその薬学的に許容可能な塩を有し、
式中：
環Ｂは、フェニル、縮合二環式８～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する縮合二環式８～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、縮合二環式８～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールである。
本開示全体を通して、別途示さない限り、式（Ｉ）の化合物への言及は、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）、ならびに、本明細書に開示されているかかる式の化合物種１～２７６も含むことが意図されることが認識されよう。さらに、本開示全体を通して、別途示さない限り、式（Ｉ）の化合物への言及は、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ－Ａ）、及び（ＶＩＩ－Ｂ）、ならびに本明細書に開示されている上記種を含めた、本明細書に記載されている部分式の任意の化合物も含むことが意図されることが認識されよう。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｃ’’、またはＲｄの少なくとも１つが、－ＣＯ２Ｈである。式（Ｉ－ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｃ’’、またはＲｄの少なくとも１つが、－ＣＯ２Ｈである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｃ’、またはＲｄの少なくとも１つが、－ＣＯ２Ｈである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒａ、またはＲｄの少なくとも１つが、－ＣＯ２Ｈである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲａまたはＲｄの少なくとも１つが、－ＣＯ２Ｈである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｄが－ＣＯ２Ｈである。式（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ－Ａ）、及び（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｄが－ＣＯ２Ｈである。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、Ｒｃが水素である化合物である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、Ｒｃ’が水素である化合物である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、Ｒｃ及びＲｃ’が水素である化合物である。
いくつかの実施形態において、環Ａが、６～１０員アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２が、１～５のＲｄによって置換されている６～１０員アリールである。いくつかの実施形態において、各Ｒｄが、独立して、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、各Ｒ３が、独立して、水素またはＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、ｍが０である。いくつかの実施形態において、ｎが０である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は：環Ａが６～１０員アリールであり；Ｒ１が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリルであり；Ｒ２が、１～５のＲｄによって置換されている６～１０員アリールであり；各Ｒｄが、独立して、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；各Ｒ３が、独立して、水素またはＣ１－６脂肪族であり；ｍが０であり；ｎが０である；化合物である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＯＲ３によって置換されている３～７員シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒｄは、独立して、－ＣＯ２Ｒ３またはＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は：環Ａが、６～１０員アリールであり；Ｒ１が、－ＯＲ３によって置換されている３～７員シクロアルキルであり；Ｒ２が、１～５のＲｄによって置換されている６～１０員アリールであり；各Ｒｄが、独立して、－ＣＯ２Ｒ３またはＣ１－６脂肪族であり；各Ｒ３が、独立して、水素またはＣ１－６脂肪族であり；ｍが０であり；ｎが０である；化合物である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１～５のＲｄによって置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、各Ｒｄが、独立して、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は：環Ａがフェニルであり；Ｒ１が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；Ｒ２が、１～５のＲｄによって置換されているフェニルであり；各Ｒｄが、独立して、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；各Ｒ３が、独立して、水素またはＣ１－６脂肪族であり；ｍが０であり；ｎが０である；化合物である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＯＲ３によって置換されている３員シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒｄが、独立して、－ＣＯ２Ｒ３またはＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は：環Ａがフェニルであり；Ｒ１が、－ＯＲ３によって置換されている３員シクロアルキルであり；Ｒ２が、１～５のＲｄによって置換されているフェニルであり；各Ｒｄが、独立して、－ＣＯ２Ｒ３またはＣ１－６脂肪族であり；各Ｒ３が、独立して、水素またはＣ１－６脂肪族であり；ｍが０であり；ｎが０である；化合物である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、
Figure 2022504730000013
 である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ－Ａ）、及び（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、
Figure 2022504730000014
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、
Figure 2022504730000015
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022504730000016
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022504730000017
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022504730000018
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、または、フェニル、
Figure 2022504730000019
Figure 2022504730000020
 からなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 2022504730000021
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 2022504730000022
Figure 2022504730000023
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 2022504730000024
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 2022504730000025
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 2022504730000026
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 2022504730000027
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 2022504730000028
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 2022504730000029
 である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、図１に記載されているもの、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、図２から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。いくつかの実施形態において、化合物は、対応する例において特定される条件下での第１の溶出異性体である。いくつかの実施形態において、化合物は、対応する例において特定される条件下での第２の溶出異性体である。いくつかの実施形態において、化合物は、対応する例において特定される条件下での第３の溶出異性体である。いくつかの実施形態において、化合物は、対応する例において特定される条件下での第４の溶出異性体である。
いくつかの実施形態において、本開示は、図３から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式
Figure 2022504730000030
 の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物４－｛４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝－３－メチル安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式
Figure 2022504730000031
 の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物（Ｓ）－４’－（６－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式
Figure 2022504730000032
 の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物（（Ｓ）－１－（４’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式
Figure 2022504730000033
 の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式
Figure 2022504730000034
 の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物５－クロロ－６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式
Figure 2022504730000035
 の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物（（Ｓ）－１－（２’－メトキシ－４’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１’，２’，３’，４’，５’，６’－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式
Figure 2022504730000036
 の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物４－［４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル］キノリン－２－カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、４－｛４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝－３－メチル安息香酸；（Ｓ）－４’－（６－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸；（（Ｓ）－１－（４’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン；６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸；５－クロロ－６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸；（（Ｓ）－１－（２’－メトキシ－４’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１’，２’，３’，４’，５’，６’－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン；及び４－［４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル］キノリン－２－カルボン酸；またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、以下に関する：
１．式（Ｉ）：
Figure 2022504730000037
 （式中：
環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ３の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４’の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ５の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
２．式（Ｉ－ａ）：
Figure 2022504730000038
 （環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、－ＯＨ、－ＮＨ２、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、または、３～７員シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１－３脂肪族であり；
Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、または－ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または、Ｃ１－３脂肪族、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、またはフルオロによって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルであり；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
３．環Ａが、６～１０員アリールである、実施形態２に記載の化合物。
４．Ｒ１が、－ＣＯ２Ｈ、シクロブチル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはイソキノリニルである、実施形態３に記載の化合物。
５．各Ｒａが、独立して、フルオロまたはクロロである、実施形態４に記載の化合物。
６．各Ｒｂが、メチルである、実施形態５に記載の化合物。
７．Ｒｃが、水素またはフルオロであり；
Ｒｃ’が、水素またはフルオロであり；
Ｒｃ’’が、水素または－ＣＯ２Ｈである、実施形態６に記載の化合物。
８．各Ｒｄが、独立して、フルオロ、メチル、－ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、メトキシ、クロロ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはＮ－メチルピラゾリルである、実施形態７に記載の化合物。
９．ｍが、０～１であり；
ｎが、０～３である、実施形態８に記載の化合物。
１０．式（ＩＩ）：
Figure 2022504730000039
 （環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～６員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１１．式（ＩＩＩ）：
Figure 2022504730000040
 （式中：
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ１は、－ＯＨまたはＮＨ２によって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｈ、または、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または、Ｃ１－３脂肪族、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルであり；
ｎは、０～４である）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１２．式（ＩＶ）：
Figure 2022504730000041
 （式中：
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、－ＯＨまたは－ＮＨ２によって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または、Ｃ１－３脂肪族、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルであり；
ｎは、０～４である）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１３．式（Ｖ）：
Figure 2022504730000042
 （式中：
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１４．表１から選択される、実施形態１に記載の化合物。
１５．以下：
Figure 2022504730000043
Figure 2022504730000044
 からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
１６．実施形態１～１５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
１７．式（Ｉ）：
Figure 2022504730000045
 （式中：
環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ３の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４’の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ５の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
のＦＡＳＮ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩。
１８．本明細書に開示されているプロセスによって得られる式（Ｉ）：
Figure 2022504730000046
 （式中：
環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾリルであり；
Ｒｃ’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾリルであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ３の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４’の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ５の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態において、本開示は、以下に関する：
１．式（Ｉ）：
Figure 2022504730000047
 （式中：
環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ３の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４’の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ５の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
２．式：
Figure 2022504730000048
 （式中：
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されている）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
３．式（Ｉ－ａ）：
Figure 2022504730000049
 （環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、－ＯＨ、－ＮＨ２、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、または、３～７員シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１－３脂肪族であり；
Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、または－ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、または、Ｃ１－３脂肪族、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、またはフルオロによって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－６脂肪族であり；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
４．Ｒ２が、－ＣＯ２Ｒ３、または、３～７員シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されている、実施形態３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
５．環Ａが、６～１０員アリールである、実施形態４に記載の化合物。
６．Ｒ１が、－ＣＯ２Ｈ、シクロブチル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはイソキノリニルである、実施形態５に記載の化合物。
７．各Ｒａが、独立して、フルオロまたはクロロである、実施形態６に記載の化合物。
８．各Ｒｂがメチルである、実施形態７に記載の化合物。
９．Ｒｃが水素またはフルオロであり；
Ｒｃ’が水素またはフルオロであり；
Ｒｃ’’が、水素または－ＣＯ２Ｈである、実施形態８に記載の化合物。
１０．各Ｒｄが、独立して、フルオロ、メチル、－ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、メトキシ、クロロ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはＮ－メチルピラゾリルである、実施形態９に記載の化合物。
１１．ｍが、０～１であり；
ｎが、０～３である、実施形態１０に記載の化合物。
１２．式（ＩＩ）：
Figure 2022504730000050
 （環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～６員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１３．式（ＩＩＩ）：
Figure 2022504730000051
 （式中：
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ１は、－ＯＨまたはＮＨ２によって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｈ、または、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または、Ｃ１－３脂肪族、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルであり；
ｎは、０～４である）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１４．式（ＩＶ）：
Figure 2022504730000052
 （式中：
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、－ＯＨまたは－ＮＨ２によって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または、Ｃ１－３脂肪族、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルであり；
ｎは、０～４である）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１５．式（Ｖ）：
Figure 2022504730000053
 （式中：
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１６．式（ＶＩ－Ａ）：
Figure 2022504730000054
 （式中：
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１７．式（ＶＩ－Ｂ）：
Figure 2022504730000055
 （式中：
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１８．式（ＶＩＩ－Ａ）：
Figure 2022504730000056
 （式中：
環Ｂは、フェニル、縮合二環式８～１０員アリール、もしくは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する縮合二環式８～１０員ヘテロアリールであり；または、環Ａは、縮合二環式８～１０員アリール、もしくは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１９．式（ＶＩＩ－Ｂ）：
Figure 2022504730000057
 （式中：
環Ｂは、フェニル、縮合二環式８～１０員アリール、もしくは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する縮合二環式８～１０員ヘテロアリールであり；または、環Ａは、縮合二環式８～１０員アリール、もしくは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２０．Ｒ１が、メチル、エチル、
Figure 2022504730000058
 である、実施形態１４～１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
２１．ＲｄがＣＯ２Ｈである、実施形態１４～２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
２２．図１から選択される、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
２３．図２から選択される、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
２４．図３から選択される、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
２５．以下：
Figure 2022504730000059
Figure 2022504730000060
 からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
２６．以下：
Figure 2022504730000061
 からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
２７．実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
２８．式（Ｉ）：
Figure 2022504730000062
 （式中：
環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ３の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４’の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ５の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
のＦＡＳＮ阻害剤化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
２９．式：
Figure 2022504730000063
 （式中：
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されている）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２８に記載のＦＡＳＮ阻害剤化合物。
３０．本明細書に開示されているプロセスによって得られる式（Ｉ）：
Figure 2022504730000064
 （式中：
環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾリルであり；
Ｒｃ’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾリルであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ３の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４’の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ５の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
３１．式：
Figure 2022504730000065
 （式中：
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されている）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３０に記載の化合物。
３２．患者におけるＦＡＳＮを阻害する方法であって、上記患者に、治療有効量の、実施形態１～２６及び２８～３１のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２７に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
３３．患者においてＦＡＳＮ依存性疾患または障害を処置する方法であって、上記患者に、治療有効量の、実施形態１～２６及び２８～３１のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態２７に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
３４．式
Figure 2022504730000066
 の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
３５．化合物４－｛４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝－３－メチル安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩。
３６．式
Figure 2022504730000067
 の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
３７．化合物４－［４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル］キノリン－２－カルボン酸、またはその薬学的に許容可能な塩。
３８．実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
３９．患者におけるＦＡＳＮを阻害する方法であって、上記患者に、治療有効量の、実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態３８に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
４０．患者においてＦＡＳＮ依存性疾患または障害を処置する方法であって、上記患者に、治療有効量の、実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または実施形態３８に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
化合物の合成方法
本開示の化合物は、標準化学を含めた様々な方法によって作製されてよい。好適な合成経路を以下に付与する例において示す。
本開示の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の合成スキームによって一部記載されているように有機合成の分野において公知の方法によって調製されてよい。後述するスキームにおいて、一般の原理または化学に従って必要に応じて感受性または反応性基のための保護基が用いられることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）に従って操作される。これら保護基は、当業者に容易に明らかである方法を使用して化合物合成の好都合な段階で除去される。選択プロセス、ならびに、反応条件及びその実施順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するものとする。
当業者は、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するか否かを認識するであろう。したがって、本開示は、（別途示さない限り及び／または合成において特定される）両方の起こり得る立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマー及び／またはジアステレオマーも含む。別途示さない限り、化合物は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして望ましいとき、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割によって得られ得る。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該分野において公知のいずれの好適な方法によって行われてもよい。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）による「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」を参照されたい。
式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物の合成の例示的な方法をスキーム１において概説する。市販の４－ブロモベンズアルデヒド（１－１）をトシルヒドラジンによって処理することにより、対応するヒドラゾン１－２を得る。オレフィン１－３のシクロプロパン化により、６－アザスピロ［２．５］オクタン化合物１－４を得る。超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）分離により、Ｓ－異性体１－５を得る。１－５をビス－（ピナコラト）ジボロンによって処理することにより、ボロン酸エステル１－６を生じ、これを、臭化物１－７との、パラジウム－触媒によるスズキカップリングにおいて続いて利用して、ビアリール中間体１－８を得る。Ｎ－Ｂｏｃ－保護基の除去によりアミン中間体１－９を得、これをカルボン酸１－１０とカップリングして、式ＶＩＩ－Ａの化合物を得る。好適な保護基がスキーム１に概説されている合成において用いられ得ることが理解されよう。式ＶＩＩ－Ｂの化合物は、ＳＦＣ分離において得られるＲ－エナンチオマーを用いることによって類似の方法によって得られ得る。他の本開示の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、同様の方法によって調製され得る。
スキーム１．
Figure 2022504730000068
いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物の合成において中間体として有用な化合物に関する。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000069
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000070
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000071
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000072
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式
Figure 2022504730000073
 （式中、環Ｂ及びＲｄは、本明細書におけるいずれかの実施形態に記載のように定義される）
の化合物である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000074
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000075
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000076
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000077
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000078
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000079
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式
Figure 2022504730000080
 （式中、環Ｂ及びＲｄは、本明細書におけるいずれかの実施形態に記載のように定義される）
の化合物である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000081
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000082
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000083
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は：
Figure 2022504730000084
 である。
開示されている化合物を使用する方法
本開示の一態様は、薬剤における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。本開示の別の態様は、ＦＡＳＮを調節する方法であって、必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、上記方法に関する。本開示の別の態様は、ＦＡＳＮを調節する方法であって、必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、上記方法に関する。本開示の別の態様は、ＦＡＳＮを阻害する方法であって、必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、上記方法に関する。本開示の別の態様は、ＦＡＳＮを阻害する方法であって、必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、上記方法に関する。別の態様において、本開示は、ＦＡＳＮを阻害する方法であって、必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法に関する。別の態様において、本開示は、ＦＡＳＮを阻害する方法であって、必要とする患者に、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法に関する。本開示の別の態様は、ＦＡＳＮ調節に関連する疾患または障害を処置する方法であって、必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、上記方法に関する。
したがって、好ましい実施形態は、本明細書に開示されている及び／または別途記載されている化学構造を有するＦＡＳＮ阻害剤を含む医薬組成物を含む。医薬組成物は、式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／もしくは式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり得るＦＡＳＮ阻害剤を含むカプセル、錠剤または他の好適な投薬形態であり得る。医薬組成物は、式（Ｉ）、式（Ｉ－ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、もしくは式（ＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり得るＦＡＳＮ阻害剤を含むカプセル、錠剤または他の好適な投薬形態であり得る。ＦＡＳＮ阻害剤を含む医薬組成物は、必要とする患者（例えば、ＦＡＳＮ阻害剤に応答するとされているがんの形態と診断された患者）に、処置の過程全体を通して治療有効量で投与されて、かかる患者に望ましい治療効果を提供することができる。
本発明は、本明細書に開示されている処置及び防止の方法に使用される、本明細書に開示されている化合物及び組成物にも関する。
医薬製剤
式（Ｉ）の化合物は、種々の薬学的に許容可能な製剤（例えば、カプセルとして経口送達用または溶液として非経口投与用）で製剤化され得る。治療での使用のために、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、医薬組成物としての医薬品有効成分（ＡＰＩ）として投与されてよい。したがって、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体、ならびに１以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び／または賦形剤を含み得る。担体（複数可）、希釈剤（複数可）または賦形剤（複数可）は、製剤の他の成分と適合可能であって、意図する治療に適宜安全かつ有効であるように選択され得る。
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の、式（Ｉ）の化合物を含むＡＰＩを含有する単位用量形態で提供され得る。かかる単位は、処置される状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重及び状態に応じて、所望量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有していてよい。かかる単位用量は、したがって、所望の投与間隔で投与されてよい。
薬学的に許容可能な組成物は、所望の重量濃度の、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としての式（Ｉ）の化合物を、他の成分と組み合わせて含んで、製剤バッチにおける原薬（ＤＳ）を形成することができる。ＤＳ製剤バッチは、単位投薬形態に分けられ得る。薬学的に許容可能な組成物は、適切な経路による、例えば単位投薬形態における経口送達（カプセルまたは錠剤として含む）による投与用に製剤化され得る。かかる組成物は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬品有効成分（ＡＰＩ）を担体（複数可）または賦形剤（複数可）と併せることによって調製されてよい。経口送達用に製剤化される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の所望の有効性成分含量で、単位投薬形態、例えばカプセルで調製され得る。液体形態での経口投与のために、経口薬剤成分は、いずれの経口の、非毒性の、薬学的に許容可能な不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わされてもよい。
式（Ｉ）の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物は、種々の手順によって調製され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、好適な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化されて、錠剤、またはカプセル、及び他の好適な投薬形態が形成され得る。錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、式（Ｉ）の化合物は、経口の、非毒性の、薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わされ得る。かかる製剤に好適な賦形剤、希釈剤、及び担体の他の例として、以下：充填剤及び増量剤、例えば、デンプン、及び糖；ならびに結合剤、例えば、セルロース誘導体；が挙げられる。さらに、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、潤沢剤、崩壊剤及び着色剤が、混合物に組み込まれてもよい。好適な結合剤として、デンプン、天然糖、天然及び合成ガムなどが挙げられる。潤沢剤及び／または流動促進剤が、これらの投薬形態において使用され得る。
化合物は、例えば、筋肉内、皮下または静脈内経路による非経口投与に適切な溶液として製剤化されてもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は、好適な緩衝剤（例えば、５０ｍＭリン酸緩衝剤溶液またはＥｔＯＨ／ＰＥＧ４００による溶液）においてｐＨ８で溶解され得る。所望の濃度の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、（例えば、前臨床動物研究に有用な）注入可能な薬剤溶液として製剤化され得る。
以下のスキーム及び本明細書におけるいずれかの箇所で使用されている定義は以下である：
Figure 2022504730000085
Figure 2022504730000086
材料
別途記述されていない限り、全ての材料を商業的な供給元から得、さらに精製することなく使用した。無水溶媒をＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から得、直接使用した。空気または水分感受性試薬が関与する全ての反応を窒素雰囲気下で実施し、マイクロ波照射を利用する全ての反応をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ＥＵ機器において行った。
別途記述されていない限り、マストリガーＨＰＬＣ精製ならびに／または純度及び低分解能質量スペクトルデータを、いずれか：（１）２２０ｎｍでのＵＶ検出及び低共鳴エレクトロスプレーポジティブイオンモード（ＥＳＩ）によるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィ（ＵＰＬＣ）システム（サンプルオーガナイザ及びＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ）；を使用して測定した。
実施例１－共通中間体の調製
共通中間体１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製及び単一のエナンチオマーへのキラル分離。
Figure 2022504730000087
 ステップ１。（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモベンジリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド。４－ブロモベンズアルデヒド（２１．００ｇ、０．１０ｍｏｌ）及び４－メチルベンゼン－１－スルホノヒドラジド（２１．２２ｇ、０．１１ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルタケーキをメタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモベンジリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３８．０５ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）、７．７９ （ｓ， １Ｈ）、７．５７－７．４５（ｍ， ４Ｈ）、７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）、２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ３５３， ３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモベンジリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３０．００ｇ、８４．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の溶液に水素化ナトリウム（８．４９ｇ、０．２１ｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。混合物を１時間撹拌した。次いで、４－メチレンピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．１１ｇ、０．１０ｍｏｌ）をゆっくり添加し、１５分間撹拌し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸銀（５．４６ｇ、２１．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下４０℃で一晩撹拌した。反応を０℃で飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）によってクエンチした。有機層を塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）によって溶出される、シリカゲルカラムによって精製して、１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），３．６２－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）： ３６６， ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ）を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３ ３×１００ｍｍ，３μｍ；移動相：ＥｔＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３）（２分で５％～２０％、また、２０％で１分保持）；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；による分取ＳＦＣによって精製して、第１溶出ピークの（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、４０％）を白色油として、第２溶出ピークの（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、４０％）を白色油として得た。
（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３７（ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．４０ （ｍ，２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０８－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．７８ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）： ３６６，３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３７（ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．４１ （ｍ，２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０８－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．７８ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３６６， ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
共通中間体（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンの調製、及び単一のエナンチオマーへのキラル分離。
Figure 2022504730000088
 ステップ１。１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン硫酸塩。１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．００ｇ、８１．９０ｍｍｏｌ）及び硫酸（１２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の溶液を５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、テトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン硫酸塩（２９．１ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２６６、２６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン。１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン硫酸塩（２９．１ｇ、７９．９５ｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）中の溶液に水酸化ナトリウム（１２８ｍＬ、０．３２ｍｏｌ、２．５Ｍ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン（２１．１ｇ、９９％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２６６， ２６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン。（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１３．８５ｇ、１１９．４３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．９０ｇ、９５．５４ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８．３４ｇ、９５．５４ｍｍｏｌ）及び１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン（２１．１ｇ、７９．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。反応を氷水（３００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：２）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（２８ｇ、９５％）を黄色油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），４．７１－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－１．８８（ｍ， ５Ｈ）， １．７８－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４－１．１１ （ｍ， ２Ｈ），１．０９－１．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９１ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）： ３６４， ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。（（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン及び（（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン。（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を以下の条件（Ａｇｅｌａ Ｈｉｇｈ－ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｆｌａｓｈ）：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ－ヘキサン及びイソプロパノール（２０分で４０％のイソプロパノールを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークの（（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（６４．９ｍｇ、３２．１３％）及び第２溶出ピークの（（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（７３．５ｍｇ、３６％）を黄色油として得た。
（（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），４．７１－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－１．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８－１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．３４－１．１１ （ｍ， ２Ｈ），１．０９－１．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９１ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：３６４， ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），４．８１－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－１．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８－１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．３４－１．１１ （ｍ， ２Ｈ），１．０９－１．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９１ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：３６４，３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
共通中間体（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノンの調製。
Figure 2022504730000089
 （１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（１２．００ｇ、３２．９４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１５．０６ｇ、５９．３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９．７０ｇ、９８．８４ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２．６９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（１２０ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
共通中間体１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸６－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチルの調製。
Figure 2022504730000090
 ステップ１。２－（４－ブロモフェニル）－２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＢＵ（０．９０３ｍｌ、５．９９ｍｍｏｌ）を、４－メチルベンゼンスルホニルアジド（８．５９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、トルエン中１１％）及び２－（４－ブロモフェニル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９７１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に滴加した。混合物を室温で２日間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（カラム：５０ｇ ＫＰ－ＳＩＬ、溶出０～１０％ヘキサン／酢酸エチル）を使用した順相カラムクロマトグラフィによって精製し、２－（４－ブロモフェニル）－２－ジアゾ酢酸エチル（１．０２ｇ、９２％）を黄色固体として得た。
ステップ２。１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸６－ベンジル１－エチル。２－（４－ブロモフェニル）－２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５３８ｇ、２ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプ（添加速度０．１ｍＬ／分）を介して、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．０２７ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び４－メチレンピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（０．５５５ｇ、２．４００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬｌ）中の還流溶液に添加した。反応混合物を還流で一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（カラム：２５ｇ ＫＰ－ＳＩＬ、５～４０％ヘキサン／酢酸エチルによる溶出）を使用した順相カラムクロマトグラフィによって直接精製し、１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸６－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５８４ｇ、６２％）を黄色油６２として得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤ３）２ＣＯ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ７．７４－７．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ），３．８８－３．７３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４９ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， １．７１－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．４９ （ｍ， ２Ｈ），１．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８－１．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５－０．５２ （ｄ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ５２２ ［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋．
共通中間体（１Ｓ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタンの調製
Figure 2022504730000091
 ステップ１。（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモベンジリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド。４－ブロモベンズアルデヒド（５０．００ｇ、０．２７ｍｏｌ）及び４－メチルベンゼン－１－スルホノヒドラジド（５０．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、メタノール（１００ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモベンジリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（９０ｇ、９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３５３， ３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．（反応を繰り返して６バッチを生成し、合計で５００ｇの所望の生成物とした）。
ステップ２。（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（Ｅ）－Ｎ’－（４－ブロモベンジリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３０．０ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の溶液に水素化ナトリウム（８．４９ｇ、０．２１ｍｏｌ、６０％）を０℃で少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌した。次いで、４－メチリデンピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．１１ｇ、０．１０ｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を１５分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸銀（５．４６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下４０℃で一晩撹拌した。反応を０℃において飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を分離し、塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ラセミ化合物、１４ｇ、４３％）を白色固体として得た。（反応を繰り返して１６バッチを生成し、合計で２００ｇの所望の生成物とした）。ラセミ生成物（２００ｇ）をＡｎａｌ－ＳＦＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３ ３×１００ｍｍ、３μｍ；移動相、ＥｔＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３）（２分で５％～２０％、２０％で１分保持）；検出器：ＵＶ－２２０ｎｍ）；によって分離し、（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、４０％）を白色油として、また、（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｇ、４０％）を白色油として得た。
（Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３－３．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．４０ （ｍ，２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０８－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．７８ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３６６， ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３－３．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．４１ （ｍ，２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０８－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．７８ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３６６， ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。（１Ｓ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（１Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１．３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３４．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中の溶液に酢酸カリウム（２２．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．７７ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルタケーキを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、（１Ｓ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７．０ｇ、８７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。（１Ｓ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン。（１Ｓ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液によってｐＨ８とした。得られた混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（１Ｓ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン（７．５７ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２－化合物１－７１６の調製
方法１：化合物６０及び６１：２－クロロ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸及び２－クロロ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の調製
Figure 2022504730000092
 （１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４－（ジヒドロキシボラニル）－３－メチル安息香酸（２３７．０６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（８６．８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７７０．４２ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で窒素雰囲気下１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水（０．１％のＦＡ）／ＡＣＮ（３５分かけて５％～５０％）による逆相カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１、２１．１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＩＰＡ（３０分にて５０％のＩＰＡを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物６０（８２．８ｍｇ、３１％）として、第２溶出ピークを化合物６１（８２．４ｍｇ、３０％）として得た。
化合物６０：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８２－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９１（ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８９ （ｍ，３Ｈ）， １．７８－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９４ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４０， ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６１：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８４－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９１（ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８９ （ｍ，３Ｈ）， １．７８－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９５ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４０， ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２：化合物６２及び６３：６－クロロ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－クロロ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製
Figure 2022504730000093
 ６－クロロ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－クロロ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、５－カルボキシ－２－クロロフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（５９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４７２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及びＡＣＮ（６０分かけて５％～４０％）による逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＢ：ＥｔＯＨ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によって分離して、第１溶出ピークを化合物６２（６９．２ｍｇ、３８．２３％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物６３（５７．２ｍｇ、３２％として、白色固体として得た。
化合物６２：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０４－７．８７（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８４－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７－３．９１ （ｍ，１Ｈ）， ３．９１－３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．８２ （ｍ， ３Ｈ），１．８２－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２－１．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６３：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０９－７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８３－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．４９ （ｍ，５Ｈ）， ３．４７－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９－１．５３ （ｍ， ２Ｈ），１．４２－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．８７ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３：化合物８２及び８３：２－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸及び２－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸の調製
Figure 2022504730000094
 ステップ１。ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸（４．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）中の混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、１７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過した。フィルタケーキを酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。２－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸及び２－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸。２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（０．１％のＦＡ）／ＡＣＮ（３０分かけて５％～５０％）による逆相カラムクロマトグラフィに適用した。生成物をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２．１２×１５ｃｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％のＦＡ）及びＢ：ＥｔＯＨ（１８分において５０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によって分離して、第１溶出ピークを化合物８２（６６．９ｍｇ、６４％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物８３（６４．２ｍｇ、６１％）として、白色固体として得た。
化合物８２：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．２１（ｓ， １Ｈ）， ８．３１－８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３－４．４９ （ｍ，１Ｈ）， ４．０７－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．８０ （ｍ， ３Ｈ），１．８０－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．１３ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８３：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｓ， １Ｈ）， ８．２９－８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６－４．５５ （ｍ，１Ｈ）， ４．０７－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－１．８４ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２－１．５２ （ｍ， ２Ｈ），１．５１－１．２０ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法４：化合物５８及び５９：６－メチル－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－メチル－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000095
 ６－メチル－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－メチル－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（４５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン（３８６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（８７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５２４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及びＡＣＮ（３０分かけて５％～４５％）による逆相カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（３０分において１５％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物５８（１１７．４ｍｇ、２２％）として、また、第２溶出ピークを化合物５９（９７．３ｍｇ、１８％）として、白色固体として得た。
化合物５８：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９８－７．８９（ｍ， １Ｈ）， ７．８９－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１－４．６２ （ｍ，１Ｈ）， ４．０４－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０－２．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３－１．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９２ （ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５９：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９９－７．７９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８５－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１－３．４０ （ｍ，２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１－１．５０ （ｍ， ２Ｈ） １．４４－１．２２（ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０８－０．８２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法５：化合物７８及び７９：５－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）チオフェン－２－カルボン酸及び５－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）チオフェン－２－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000096
 （１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、５－ボロノチオフェン－２－カルボン酸（２２７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（７７．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４６６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及びＡＣＮ（３０分かけて５％～５５％）による逆相カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（２４分において５０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物７８（５０．４ｍｇ、１１％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物７９（５１．４ｍｇ、１１％）として、白色固体として得た。
化合物７８：１Ｈ－ＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：１３．１４（ｂｒ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．８０－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．３８ （ｍ， １Ｈ），３．２２－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．３０（ｍ， ２Ｈ）， １．２９－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６－０．８０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物７９：１Ｈ－ＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：１３．１２（ｂｒ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．７６－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３５ （ｍ， １Ｈ），３．２０－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．３５（ｍ， ２Ｈ）， １．３４－１．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．００－０．７５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法６：化合物２１４及び２１５：１－メチル－２－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸及び１－メチル－２－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000097
 ステップ１。２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－１，６－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル。（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（８７６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．１７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及びＡＣＮ（３０分かけて３５％～６５％）による逆相フラッシュクロマトグラフィ（ｒｅｖｅｒｓｅ ｆｌａｓｈ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）によって精製し、２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－１，６－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（５５０ｍｇ、３４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：５５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル。２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－１，６－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（５５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。１－メチル－２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル。２－（４－［６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、６０％）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－メチル－２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、７４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。１－メチル－２－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸及び１－メチル－２－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸。１－メチル－２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液を４０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を塩酸（１Ｍ）によってｐＨ５に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭＴＢＥ（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（１５分において３０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物２１４（９２．５ｍｇ、２７％）として、オフホワイトの固体として、また、第２溶出ピークを化合物２１５（１００．６ｍｇ、２９％）として、オフホワイトの固体として得た。
化合物２１４：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９３ （ｍ，１Ｈ）， ３．８８－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．４０ （ｍ， １Ｈ），２．２８－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．６２（ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９８ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２１５：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．８１ （ｍ， ５Ｈ），３．７９－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．８５（ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．２８ （ｍ， ２Ｈ） １．１８－１．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９８ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法７：化合物１６６及び１６７：２－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び２－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000098
 ２－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び２－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（６００ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）、３－（ジヒドロキシボラニル）－２－メトキシ安息香酸（３２３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６９９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（０．１％のＦＡを含有する）及びＡＣＮ（２５分かけて１０％～５０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ、２．０ｃｍ×２５ｃｍ Ｌ（５μｍ）；移動相：ＣＯ２及びＭｅＯＨ（０．１％のＦＡ）（４．０分において１０％～５０％、５０％で２．０分保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；による分取ＳＦＣによって分離し、第１溶出ピークを化合物１６６（１４９ｍｇ、２１％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１６７（１５６ｍｇ、２２％）として、白色固体として得た。
化合物１６６：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．６８－７．６２（ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８－３．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－１．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．７６－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．１１ （ｍ，１Ｈ）， １．０２－０．９２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１６７：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３－３．２５ （ｍ， ２Ｈ），２．３０－１．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９３（ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法８：化合物７０及び７１：４－クロロ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４－クロロ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000099
 ４－クロロ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４－クロロ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、５－ボロノ－２－クロロ安息香酸（２３７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７７０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（０．１％のＦＡを含有する）及びＡＣＮ（３０分かけて１０％～５５％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：（Ｒ、Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１、２１．１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＩＰＡ（３０分にて５０％のＩＰＡを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物７０（６２．６ｍｇ、２６％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物７１（６４ｍｇ、２７％）として、白色固体として得た。
化合物７０：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０６－８．０２（ｍ， １Ｈ）， ７．７８－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３－７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４－４．６６ （ｍ，１Ｈ）， ４．０２－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．２１（ｍ，２Ｈ）， ２．３０－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８５（ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．１１（ｍ，１Ｈ）， １．００－０．９１ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物７１：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０６－８．０２（ｍ， １Ｈ），７．７８－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３－７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４－４．６５（ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．１２ （ｍ，２Ｈ）， ２．１０－１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．０５ （ｍ， １Ｈ），１．００－０．９２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法９：化合物９８及び９９：２－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）シクロヘキサン－１－イル）－３Ｈ－１ｌ３－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸及び２－｛４－［（１Ｒ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000100
 ステップ１。ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸（５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．８３ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５０ｍＬ）中の混合物に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３．１ｇ、６０．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。２－（４－［６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（４８３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下１１０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。２－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）シクロヘキサン－１－イル）－３Ｈ－１ｌ３－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸及び２－｛４－［（１Ｒ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸。２－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物は減圧下にあった。残渣を水（０．１％のＦＡを含有する）及びＡＣＮ（３５分かけて１０％～４５％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物をキラルＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１、２１．１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＩＰＡ（３０分にて５０％のＩＰＡを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によって分離して、第１溶出ピークを化合物９８（５３ｍｇ、４４％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物９９（５８．７ｍｇ、４８％）として、白色固体として得た。
化合物９８：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ），７．５０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２－４．６３（ｍ，１Ｈ）， ４．０２－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９－３．３６（ｍ，２Ｈ）， ２．２８－１．８２（ｍ， ５Ｈ），１．８０－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９－１．０２（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物９９：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ），７．５２－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－１．８７（ｍ， ５Ｈ）， １．８０－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９－１．０１（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法１０：化合物６８及び６９：６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000101
 ステップ１。６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。
（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（４５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（４０９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７７０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（０．１％のＦＡを含有する）及びＡＣＮ（３０分かけて１０％～５５％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％のＦＡ）及びＩＰＡ（２５分において５０％のＩＰＡを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ：によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物６８（６８．９ｍｇ、１３％）として、また、第２溶出ピークを化合物６９（９５．７ｍｇ、１７％）として、白色固体として得た。
化合物６８：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：８．０９－７．９９（ｍ， １Ｈ）， ７．９９－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６（７．４５（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８－３．５５（ｍ， ３Ｈ）， ３．５２－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．５１ （ｍ，２Ｈ）， １．４８－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．８４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６９：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：８．０１－７．９１（ｍ， １Ｈ）， ７．９０－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５１（ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．６８ （ｍ，２Ｈ）， １．６１－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０－１．００ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９９－０．７９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法１１：化合物１６４及び１６５：５－フルオロ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び５－フルオロ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000102
 ５－フルオロ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び５－フルオロ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、３－（ジヒドロキシボラニル）－５－フルオロ安息香酸（３７９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５８３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（９７．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５．００ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）中の混合物を８０℃で窒素雰囲気下２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水（０．１％のＦＡを含有する）及びＡＣＮ（７分かけて３５％～６５％）による分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のギ酸を含有する）及び２－プロパノール（１６分において５０％の２－プロパノールを保持）；検出器：ｕｖ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１６４（１２９ｍｇ、３３％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１６５（１１６．７ｍｇ、３１％）として、白色固体として得た。
化合物１６４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）： １３．４２（ｂｒ， １Ｈ）， ８．０３（ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６－４．５１（ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－１．６７ （ｍ，２Ｈ）， １．５９－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８－１．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４－０．８８ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１６５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．４０（ｂｒ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ，１Ｈ）， ７．８６－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７５－４．５１ （ｍ，１Ｈ）， ３．８０－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－１．６９ （ｍ， ２Ｈ），１．６３－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法１２：化合物１５０及び１５１：４－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製
Figure 2022504730000103
 ４－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（８００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（４４７．７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１３７．８１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８２５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（０．１％のＦＡ）／ＡＣＮ（３０分かけて５％～５５％）による逆相カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：（ヘキサン及びＤＣＭ ３：１）（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（９分において３％のＥｔＯＨを保持）；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１５０（１５０ｍｇ、１５％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１５１（１５０．２ｍｇ、１３％）として、白色固体として得た。
化合物１５０：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３２ （ｍ， ２Ｈ），７．２３ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２－３．３５（ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．５２ （ｍ，２Ｈ）， １．４６－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．９５ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１５１：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５－３．６１ （ｍ，４Ｈ）， ３．５９－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８５ （ｍ， ３Ｈ），１．７９－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９２ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法１３：化合物１５２及び１５３：２－メチル－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び２－メチル－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000104
 ２－メチル－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び２－メチル－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（８００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メチル安息香酸（４０８．２２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１３７．７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８２５．６４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（０．１％のＦＡ）／ＡＣＮ（３５分かけて５％～５５％）による逆相カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（２３分において５０％のＥｔＯＨを保持）；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１５２（１４１．９ｍｇ、１８％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１５３（１４１．５ｍｇ、１８％）として、白色固体として得た。
化合物１５２：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１－４．６８ （ｍ， １Ｈ），３．９７－３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．８３（ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．１０－０．９５ （ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１５３：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１－４．６８ （ｍ， １Ｈ），３．９６－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－１．９４（ｍ， ３Ｈ）， １．９２－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９２ （ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法１４：化合物１２８及び１２９：７－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－４－カルボン酸及び（Ｒ）－７－（４－（６－（シクロペンタンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－４－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000105
 ７－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－４－カルボン酸及び（Ｒ）－７－（４－（６－（シクロペンタンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－４－カルボン酸。７－ブロモキノリン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（９８２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３９０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：水（１０Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）／ＡＣＮ（３０分かけて１５％～５０％）による逆相カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（２２分において３０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ；によるキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物１２８として、白色固体（７２．７ｍｇ、２６％）として、また、第２溶出ピークを化合物１２９）として、白色固体（９０ｍｇ、３３％）として得た。
化合物１２８：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７－８．０３ （ｍ，１Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），４．８５－４．６７ （ｍ， １Ｈ），４．０１－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－１．８１（ｍ， ３Ｈ）， １．６４－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５－１．３０ （ｍ， ２Ｈ），１．１８－１．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１０－０．９７ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１２９：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ８．９５（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３－４．６４（ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８２ （ｍ，３Ｈ）， １．８０－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９４ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法１５：化合物１５６及び１５７：６－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１－ナフトエ酸及び６－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１－ナフトエ酸の調製。
Figure 2022504730000106
 ステップ１。６－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１－ナフトエ酸メチル。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（３３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、６－ブロモナフタレン－１－カルボン酸メチル（１．０６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．８０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１７２．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出する）によって精製して、６－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１－ナフトエ酸メチル（１９４ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。６－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１－ナフトエ酸及び６－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１－ナフトエ酸。６－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１－ナフトエ酸メチル（１９４．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（４９．８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：水（１０Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）／ＡＣＮ（２５分かけて２０％～５０％）；による逆相カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物をキラルＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１、２１．１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＩＰＡ（３０分にて５０％のＩＰＡを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によって分離して、第１溶出ピークを化合物１５６として、白色固体（３９．０ｍｇ、５３％）として、また、第２溶出ピークを化合物１５７として、白色固体（５９．７ｍｇ、８０％）として得た。
化合物１５６：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９－４．７８ （ｍ， １Ｈ），３．９７－３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－１．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１－１．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８－０．９６（ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１５７：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５－４．６８ （ｍ， １Ｈ），３．９７－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－１．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２－１．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８－０．９８（ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法１６：化合物７４及び７５：１－メチル－６－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸及び１－メチル－６－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000107
 １－メチル－６－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸及び１－メチル－６－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（２８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（２６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（４６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４１１．３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（５．５分において２０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物７４（７４．５ｍｇ、２４％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物７５（７４．８ｍｇ、２４％）として、白色固体として得た。
化合物７４：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ８．３３（ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１－７．６９（ｍ，１ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９４－４．６３（ｍ，１Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．６５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．８７ （ｍ，３Ｈ）， １．６０－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．９１ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物７５：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ８．３３（ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９－４．６６ （ｍ，１Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９－１．５１（ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
方法１７：化合物１６０及び１６１：５－メチル－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び５－メチル－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000108
 ５－メチル－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び５－メチル－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（８００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－メチル安息香酸（３６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８４４ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件：水（０．１％のＦＡを含有する）／ＡＣＮ（２０分かけて０％～４０％）による逆相カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（０３）、２×２５ｃｍ（５μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＭ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）（２．０分において１０％～５０％、５０％で１．０分保持）によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１６０（１００ｍｇ、１４％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１６１（１００ｍｇ、１４％）として、白色固体として得た。
化合物１６０：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－７．６５（ｍ，１ Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ４．８２－４．６６（ｍ，１Ｈ）， ４．０３－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．１０（ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９－１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．１１ （ｍ，２Ｈ）， １．０１－０．９２ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１６１：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ４．８１－４．６２（ｍ，１Ｈ）， ４．０５－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．２５ （ｍ， ２Ｈ），２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．２２（ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７－０．９１ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
方法１８：化合物８８及び８９：６－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸及び６－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2022504730000109
 ６－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸及び６－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（２５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（６２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５５８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：水（０．０５％のＴＦＡを含有する）／ＡＣＮ（２５分かけて０％～４０％）による逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（１０分において５０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物８８（１１．４ｍｇ、３％）として、オフホワイトの固体として、また、第２溶出ピークを化合物８９（２０ｍｇ、５％）として、オフホワイトの固体として得た。
化合物８８：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ８．２２（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．４２－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６１（ｍ， １Ｈ）， ３．５３－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．５２ （ｍ，２Ｈ）， １．４９－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９１ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８９：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ８．２２（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８１－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９－３．６２ （ｍ， ２Ｈ），３．６１－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．５４（ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９１ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法１９：化合物２２０及び２２１：６－フルオロ－５－メチル－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－フルオロ－５－メチル－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000110
 ステップ１。３－ブロモ－４－フルオロ－５－メチル安息香酸。２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（４．６５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液にｎ－ブチルリチウム（２．１１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃で滴加した。混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。次いで、３－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（３．２８ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３．７５ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：水（０．１％のＦＡを含有する）及びＡＣＮ（３０分かけて５％～５０％）；による分取ＨＰＬＣによって精製して、３－ブロモ－４－フルオロ－５－メチル安息香酸（１．３ｇ、３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２３２，２３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。６－フルオロ－５－メチル－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－フルオロ－５－メチル－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（５１４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－４－フルオロ－５－メチル安息香酸（３４９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（８８．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：水（０．０５％のＴＦＡを含有する）及びＡＣＮ（３５分かけて０％～４５％）による逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（１６分において５０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物２２０（１４１．２ｍｇ、２５％）として、また、第２溶出ピークを化合物２２１（１５０．５ｍｇ、２７％）として、白色固体として得た。
化合物２２０：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１０－７．６９（ｍ， ２Ｈ）， ７．６５－７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８５－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．３４ （ｍ，２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－０．８０（ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２２１：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０５－７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．６０－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．８２ （ｍ，２Ｈ）， ３．８０－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８－１．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９－１．４１（ｍ， ２Ｈ）， １．４０－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２０：化合物１９２及び１９３：４－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ピコリン酸及び４－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ピコリン酸の調製。
Figure 2022504730000111
 ４－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ピコリン酸及び４－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ピコリン酸。
（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（７００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、４－ブロモピリジン－２－カルボン酸（３４４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７２２ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：水（０．１％のＦＡ）／ＡＣＮ（１５分において３０％～７０％）；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×５ｃｍ、３μｍ；移動相：ＭＴＢＥ（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（２１分において３０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物１９２（１０１．０ｍｇ、１５％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１９３（１００．５ｍｇ、１５％）として、白色固体として得た。
化合物１９２：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ －８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９０－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７－３．３９ （ｍ， １Ｈ），３．３３－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５－１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６－１．１９（ｍ， ３Ｈ）， １．０３－１．００ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９３：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４８－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．８１ （ｍ， ２Ｈ），３．７１－３．５７ （ｍ， １Ｈ），３．４５－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－１．８５（ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０－１．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２５－１．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９８ （ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２１：化合物１９８及び１９９：（（Ｓ）－１－（２’－メチル－４’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン及び（（Ｒ）－１－（２’－メチル－４’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンの調製。
Figure 2022504730000112
 ステップ１。２－メチル－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（８２６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－メチルベンゾニトリル（３９４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８５２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２－メチル－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（６００ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。（（Ｓ）－１－（２’－メチル－４’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン及び（（Ｒ）－１－（２’－メチル－４’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン。２－メチル－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２９２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）及びヨウ化亜鉛（７１７．３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（８ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）によってクエンチした。固体を濾過によって収集した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（２２分において３０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物１９８（５７．７ｍｇ、８％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１９９（８５．２ｍｇ、１２％）として、白色固体として得た。
化合物１９８：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．４２－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８４－４．６５（ｍ， １Ｈ）， ４．１０－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．４５ （ｍ，２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．２１（ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９９：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．３９－７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８５－４．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０－２．１０ （ｍ， ２Ｈ），２．１０－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９２（ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２２：化合物２００及び２０１（（Ｓ）－１－（２’－メチル－５’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン及び（（Ｒ）－１－（２’－メチル－５’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンの調製。
Figure 2022504730000113
 ステップ１。６－メチル－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリル。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（８２６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－４－メチルベンゾニトリル（３９４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８５２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、６－メチル－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリル（６３６ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。（（Ｓ）－１－（２’－メチル－５’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン及び（（Ｒ）－１－（２’－メチル－５’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン。６－メチル－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリル（６３６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３０９ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）及びヨウ化亜鉛（７６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（８ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）によってクエンチした。固体を濾過によって収集した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３、３×１００ｍｍ，３ｕｍ；移動相：ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３）（４．０分において１０％～５０％、５０％で２．０分保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物２００（１０１．０ｍｇ、１４％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物２０１（９５．５ｍｇ、１４％）として、白色固体として得た。
化合物２００：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９８－７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９０－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．７４（ｓ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４－１．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．２１（ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２０１：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．８５－７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９０－４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．６４（ｍ， ４Ｈ）， ３．４３－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ， ３Ｈ），１．８０－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．１４ （ｍ， １Ｈ），１．０１－０．９４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２３：化合物８４及び８５：７－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸及び７－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022504730000114
 ７－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸及び７－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び７－ブロモキノリン－３－カルボン酸（３０６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）ならびに水（３ｍＬ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：水（０．１％のＦＡ）／ＡＣＮ（２５分において３０％～６０％）；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭＴＢＥ（０．１％のＦＡ）、ＩＰＡ及びＤＣＭ（２０分において３０％のＤＣＭを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物８４（１２５．７ｍｇ、２２％）として、黄色固体として、また、第２溶出ピークを化合物８５（１４４．４ｍｇ、２６％）として、黄色固体として得た。
化合物８４：１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．３５（ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７４－４．５２ （ｍ， １Ｈ），３．８３－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７２（ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．２０－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６－０．８７ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８５：１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．３４（ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７３－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．６２（ｍ， ３Ｈ）， ３．６２－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６－３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－１．９２ （ｍ，２Ｈ）， １．８８－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５－０．８９ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２４：化合物１７０及び１７１：５－クロロ－６－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び５－クロロ－６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000115
 ステップ１。３－ブロモ－５－クロロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル。３－クロロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（５．２５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に臭素（１．６ｍＬ、３１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３－ブロモ－５－クロロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（７．２ｇ、８７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２６５，２６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。３－ブロモ－５－クロロ－４－メトキシ安息香酸メチル。３－ブロモ－５－クロロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（６．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．５ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下６０℃で２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３－ブロモ－５－クロロ－４－メトキシ安息香酸メチル（７ｇ、８９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２７９，２８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。５－クロロ－６－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（５１４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－クロロ－４－メトキシ安息香酸メチル（４１９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（８８．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、５－クロロ－６－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル（４５０ｍｇ、６７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４。５－クロロ－６－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び５－クロロ－６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。５－クロロ－６－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル（４５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（８９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を塩酸（１Ｍ）によってｐＨ６まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及びＡＣＮ（３０分かけて２０％～６５％）による逆相カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ Ｓ－５μｍ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（１１分において３０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１７０（１４０．３ｍｇ、３１％）として、また、第２溶出ピークを化合物１７１（１２２．６ｍｇ、２８％）として、白色固体として得た。
化合物１７０：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１０－７．９６（ｍ， １Ｈ）， ７．９５－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１－４．５３（ｍ， １Ｈ）， ４．１０－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．１０ （ｍ，２Ｈ）， ２．０５－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．０３ （ｍ， １Ｈ），１．０２－０．８２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１７１：１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１０－８．０１（ｍ， １Ｈ）， ８．００－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０－４．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８－３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２－２．１０ （ｍ，２Ｈ）， ２．０５－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．１１ （ｍ， １Ｈ），１．０８－０．９０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２５：化合物１７２及び１７３：５－フルオロ－６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び５－フルオロ－６－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000116
 ステップ１。３－ブロモ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル。３－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（２．４ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に臭素（０．８ｍＬ、１５．６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）によって溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３－ブロモ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（３．７ｇ、９０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２４９，２５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２。３－ブロモ－５－フルオロ－４－メトキシ安息香酸メチル。３－ブロモ－５－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（３．７ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．２ｇ、４４．５７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３．２ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ，）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下６０℃で２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３－ブロモ－５－クロロ－４－メトキシ安息香酸メチル（２．７ｇ、５９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２６３， ２６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。５－フルオロ－６－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル。６（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（７２０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－フルオロ－４－メトキシ安息香酸メチル（５５３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７４３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、５－フルオロ－６－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル（５８０ｍｇ、６４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。５－フルオロ－６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び５－フルオロ－６－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。５－フルオロ－６－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル（５８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１１９ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ６まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及びＡＣＮ（３５分かけて２０％～６５％）による逆相カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（１６分において５０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１７２（１０３．８ｍｇ、１８％）として、また、第２溶出ピークを化合物１７３（１０６．９ｍｇ、１９％）として、白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１７２：１Ｈ －ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２－４．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５３－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．２４ （ｍ，１Ｈ）， ２．３０－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．２２ （ｍ， ２Ｈ），１．２２－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１７３：１Ｈ －ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．８２ （ｓ， １Ｈ），７．７９－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２－４．６２ （ｍ，１Ｈ）， ４．００－３．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７８－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．３８ （ｍ， １Ｈ），２．３２－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．１１（ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９０ （ｍ， １Ｈ） ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２６：化合物２１６及び２１７：４－ヒドロキシ－６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４－ヒドロキシ－６－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000117
 ４－ヒドロキシ－６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４－ヒドロキシ－６－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：水（０．１％のＦＡ）／ＡＣＮ（２５分において３０％～６０％）；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（２３分において３０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物２１６（８９ｍｇ、１６％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物２１７（９８．５ｍｇ、１８％）として、白色固体として得た。
化合物２１６：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．７４（ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０－４．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４５－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．２９ （ｍ，１Ｈ）， ２．１６－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．２５ （ｍ， ２Ｈ），１．１１－１．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２１７：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０－４．６２（ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．２５ （ｍ，２Ｈ）， ２．２８－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．２８ （ｍ， ２Ｈ），１．１６－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２７：化合物１７４及び１７５：４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000118
 ４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（４１６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６１９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件：水（０．１％のＦＡ）／ＡＣＮ（３０分において１０％～５０％）；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ、２．０ｃｍ×２５ｃｍ（５μｍ）；移動相：ＣＯ２及びＭｅＯＨ（０．１％のＦＡ）（４．０分において１０％～５０％，５０％で２．０分保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物１７４（１４１．６ｍｇ、２０％）として、また、第２溶出ピークを化合物１７５（１５７．７ｍｇ、２２％）として、白色固体として得た。
化合物１７４：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．２７－７．９８（ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８１－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．６０（ｍ， ４Ｈ）， ３．５３－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－１．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．２２ （ｍ，２Ｈ）， １．２０－１．１４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１７５：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．２１－８．０５（ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８２－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．６２（ｍ， ４Ｈ）， ３．５９－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９－１．５１ （ｍ，２Ｈ）， １．４０－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２８：化合物１９０及び１９１：６－（ジフルオロメチル）－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－（ジフルオロメチル）－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000119
 ６－（ジフルオロメチル）－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－（ジフルオロメチル）－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）安息香酸（３６６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６１９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：水（０．１％のＦＡ）／ＡＣＮ（３５分において１０％～５５％）；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（１４分において４０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物１９０（１００ｍｇ、１５％）として、オフホワイトの固体として、また、第２溶出ピークを化合物１９１（７７ｍｇ、１１％）として、オフホワイトの固体として得た。
化合物１９０：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．２６ （ｍ， ４Ｈ），６．８１－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３－３．３６（ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．２１ （ｍ，２Ｈ）， １．１９－１．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９１：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．２７ （ｍ， ４Ｈ），６．８１－６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．１２ （ｍ，１Ｈ）， １．０９－０．９８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２８：１６２及び１６３：５－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び５－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製
Figure 2022504730000120
 ５－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び５－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１１０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－メトキシ安息香酸（４５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を、水（０．１％重炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリル（６０分かけて５％～４０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３（３×１００ｍｍ、３μｍ）；移動相：Ａ、ＣＯ２及びＢ、ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３）（４分において１０％～５０％、５０％で２分保持）；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１６２（１４０．６ｍｇ、２８％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１６３（１３４．４ｍｇ、２７％）として、白色固体として得た。
化合物１６２：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５－４．６１ （ｍ，１Ｈ）， ４．０１－３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９－３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．２１ （ｍ， １Ｈ），２．３５－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．０９（ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ：（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１６３：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８１－４．６０ （ｍ，１Ｈ）， ４．０２－３．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．２３ （ｍ， １Ｈ），２．３５－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．０９（ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ：（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法２９：化合物２２４及び２２５：６－フルオロ－５－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－フルオロ－５－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000121
 ステップ１。３－ブロモ－４－フルオロ－５－ヨード安息香酸。３－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の硫酸（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液にＮ－ヨードスクシンイミド（５．３４ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応を氷－水（２００ｍＬ）によって０℃でクエンチした。沈殿した固体を濾過によって収集し、水で洗浄して、３－ブロモ－４－フルオロ－５－ヨード安息香酸（８ｇ、粗製）を桃色固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４５， ３４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。３－ブロモ－４－フルオロ－５－ヒドロキシ安息香酸。３－ブロモ－４－フルオロ－５－ヨード安息香酸（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、酸化銅（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３００ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾液を塩酸（５Ｍ）によってｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３－ブロモ－４－フルオロ－５－ヒドロキシ安息香酸（２５０ｍｇ、７３％）を桃色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３５， ２３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。３－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ安息香酸メチル。３－ブロモ－４－フルオロ－５－ヒドロキシ安息香酸（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（７２４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ安息香酸メチル（２８０ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６３， ２６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。６－フルオロ－５－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル。３－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシ安息香酸メチル（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（７８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７０４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及び（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、６－フルオロ－５－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５。６－フルオロ－５－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－フルオロ－５－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。６－フルオロ－５－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル（３９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（６２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を水（０．１％のＦＡを含有する）及びアセトニトリル（４０分かけて１０％～６０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌ ａｒｔ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ（０．４６×１０ｃｍ、３μｍ）；移動相：Ａ、ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＢ、ＥｔＯＨ（１０分において５０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物２２４（１０６．５ｍｇ、３３％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物２２５（１０５．４ｍｇ、３３％）として、白色固体として得た。
化合物２２４：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．８８－７．６５（ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８１－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８（ｓ， ３Ｈ）， ３．９７－３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－１．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１－１．５７ （ｍ，２Ｈ）， １．４８－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．８８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ：（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２２５：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９１－７．６１（ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ，３Ｈ）， ３．９７－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－１．８９ （ｍ， ５Ｈ），１．８２－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３０：化合物５６及び５７：３－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－８－カルボン酸及び３－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－８－カルボン酸の調製
Figure 2022504730000122
 ３－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－８－カルボン酸及び
３－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－８－カルボン酸。
（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（６８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモキノリン－８－カルボン酸（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７０２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）によって抽出した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（２０分において４０％～最大５５％）による分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＭＴＢＥ（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（３０分において５０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物５６（６６ｍｇ、７％）として、また、第２溶出ピークを化合物５７（６１．９ｍｇ、７％）として、白色固体として得た。
化合物５６：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．３９（ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２－７．７３（ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９－１．５５ （ｍ，２Ｈ）， １．４３－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－０．９１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５７：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７－７．６９（ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．３８ （ｍ， ２Ｈ），２．３２－１．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９－０．９１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３１：化合物２２２及び２２３：６－クロロ－５－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－クロロ－５－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000123
 ステップ１。４－クロロ－３，５－ジヨード安息香酸。ヨウ素（６．２０ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ）、三酸化クロム（２．４４ｇ、２４．４０ｍｍｏｌ）の硫酸（１５０ｍＬ）中の混合物を室温で窒素雰囲気下３０分間撹拌した。これに、４－クロロ安息香酸（３．００ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、４－クロロ－３，５－ジヨード安息香酸（５ｇ、６２％）を白色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ヨード安息香酸。４－クロロ－３，５－ジヨード安息香酸（５．０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）及び酸化銅（０．２１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の撹拌混合物に水酸化ナトリウム（２．８ｇ、６９．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）によってｐＨ６まで酸性化した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）によって抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を：石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出されるシリカゲルカラム；によって精製して、４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ヨード安息香酸（３．１ｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。４－クロロ－３－ヨード－５－メトキシ安息香酸メチル。４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ヨード安息香酸（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９３ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．４７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。有機層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、４－クロロ－３－ヨード－５－メトキシ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。６－クロロ－５－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（４７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４－クロロ－３－ヨード－５メトキシ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４８７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、６－クロロ－５－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５。６－クロロ－５－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－クロロ－５－メトキシ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。６－クロロ－５－メトキシ－４’－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（４５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（２５分において１５％～最大５５％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＩＰＡ（３０分において３０％のＩＰＡを保持）；検出器：ＵＶ２５４；によって分離し、第１溶出ピークを化合物２２２（４２．５ｍｇ、４８％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物２２３（３４ｍｇ、３９％）として、白色固体として得た。
化合物２２２：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８５－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６－３．９１（ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８５ （ｍ，３Ｈ），１．８０－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．０５， （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９２（ｍ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２２３：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８２－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７－３．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８ ５ （ｍ，３Ｈ）， １．８０－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９２ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ：（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３２：化合物２１２及び２１３：３－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）イソキノリン－８－カルボン酸及び３－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）イソキノリン－８－カルボン酸の調製
Figure 2022504730000124
 ステップ１。Ｎ－［（２－ブロモフェニル）メチル］－２，２－ジメトキシアセトアミド。１－（２－ブロモフェニル）メタンアミン（４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシ酢酸メチル（３．６０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ－［（２－ブロモフェニル）メチル］－２，２－ジメトキシアセトアミドを黄色固体として得た（３ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２８８，２９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。８－ブロモイソキノリン－３－オール。Ｎ－［（２－ブロモフェニル）メチル］－２，２－ジメトキシアセトアミド（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の硫酸（６ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水／氷（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液によってｐＨ８まで塩基性化した。沈殿した固体を濾過によって収集し、メタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄して、８－ブロモイソキノリン－３－オール（２．０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２２４，２２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。３－ヒドロキシイソキノリン－８－カルボン酸メチル。８－ブロモイソキノリン－３－オール（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．３７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（３５分において２５％～最大５５％）による分取ＨＰＬＣによって精製して、３－ヒドロキシイソキノリン－８－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソキノリン－８－カルボン酸メチル。３－ヒドロキシイソキノリン－８－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）ピラジン（０．４ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６２ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムによってｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソキノリン－８－カルボン酸メチルを黄色固体として得た（４８０ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５。３－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）イソキノリン－８－カルボン酸メチル。３－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）イソキノリン－８－カルボン酸メチル（４８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（８８３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１０１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６０８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０．００ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：５）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）イソキノリン－８－カルボン酸メチル（４５０ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６。３－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）イソキノリン－８－カルボン酸及び３－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）イソキノリン－８－カルボン酸。３－（４－（６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）イソキノリン－８－カルボン酸メチル（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（７分において２５％～最大５５％）による分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（０３）、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ジクロロメタン（０．２％のジエチルアミンを含有する）及びメタノール（１６分において５０％のメタノールを保持）；検出器：ｕｖ２５４；によるＳＦＣ－分取ＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物２１２（１４９ｍｇ、３１％）として、黄色固体として、また、第２溶出ピークを化合物２１３（１４８ｍｇ、３１％）として、黄色固体として得た。
化合物２１２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．５６（ｂｒ，１Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７－８．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．１７（ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９－１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．０２ （ｍ，３Ｈ）， ０．９３－０．８９ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ：（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２１３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．５６（ｂｒ，１Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９－８．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．０３（ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．０３ （ｍ，３Ｈ）， ０．９３－０．８９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ：（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３３：化合物１６８及び１６９：２－フルオロ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び２－フルオロ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000125
 ２－フルオロ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び２－フルオロ－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（１．４７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（６００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．１６ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（２０分において３０％～５０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：（ヘキサン及びＤＣＭ ３：１）（０．３％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（１１分において５０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１６８（１０４．５ｍｇ、９％）として、オフホワイトの固体として、また、第２溶出ピークを化合物１６９（１２９．１ｍｇ、１１％）として、オフホワイトの固体として得た。
化合物１６８：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９２－７．８８（ｍ， １Ｈ）， ７．６９－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８９－４．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－１．７８ （ｍ，５Ｈ）， １．７８－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９５ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１６９：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９２－７．８７（ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８９－４．７２ （ｍ，１Ｈ）， ４．０３－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．８５ （ｍ， ３Ｈ），１．７６－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６－１．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３４：化合物１７６及び１７７：４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000126
 ４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（７１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（３１１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４９１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（２０分において１０％～５０％）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（１７分においてＥｔＯＨ２０％を保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１７６（８３ｍｇ、１５％）として、灰色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１７７（５２ｍｇ、９％）として、灰色固体として得た。
化合物１７６：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８０ －４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．５５（ｍ， ４Ｈ）， ３．５２－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－１．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２－０．８８ （ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１７７：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．２５（ｍ， ４Ｈ）， ４．８０－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１２ （ｍ，２Ｈ）， ２．０９－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６－１．１２ （ｍ， １Ｈ），０．９９－０．９４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３５：化合物１２０及び１２１：３－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－７－カルボン酸及び３－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－７－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000127
 ３－（４－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－７－カルボン酸及び３－（４－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）キノリン－７－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（４５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、３－ブロモキノリン－７－カルボン酸（６８９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（８９．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７０２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（１０分において４０．０％～最大６０．０％）による分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、０．４６×５ｃｍ、３μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のギ酸を含有する）：ジクロロメタン（３：１）及びメタノール（１５分において５０％のメタノールを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１２０（１１９．２ｍｇ、２４％）として、黄色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１２１（１１９．３ｍｇ、３４％）として、白色固体として得た。
化合物１２０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．３０（ｂｒ，１Ｈ）， ９．３９－９．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５－８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５－２．１０（ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８－０．８８ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１２１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．３３（ｂｒ，１Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７－８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７－３．１８（ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－１．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８－０．９０ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３６：化合物２１８及び２１９：（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン及び（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノンの調製。
Figure 2022504730000128
 ステップ１。１－（３－ブロモ－４－クロロ－５－メチルフェニル）エタン－１－オン。１－（４－クロロ－３－メチルフェニル）エタン－１－オン（５ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（１１．９ｇ、８８．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に臭素（５．４５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。反応を水／氷（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（３－ブロモ－４－クロロ－５－メチルフェニル）エタン－１－オン（２．２ｇ、２８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２４７， ２４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。３－ブロモ－４－クロロ－５－メチル安息香酸。１－（３－ブロモ－４－クロロ－５－メチルフェニル）エタン－１－オン（１．００ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の次亜塩素酸ナトリウム（１５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下４０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｍ）によってｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（７分において３５％のＡＣＮ～最大４５％）による分取ＨＰＬＣによって精製して、３－ブロモ－４－クロロ－５－メチル安息香酸（６００ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２４９， ２５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。６－クロロ－５－メチル－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び６－クロロ－５－メチル－４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。３－ブロモ－４－クロロ－５－メチル安息香酸（５５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（１．３６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９４１ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（０．１％ギ酸）及びアセトニトリル（１５分において３０％～６０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のギ酸を含有する）及びエタノール（１６分において４０％のエタノールを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物２１８（１３５．５ｍｇ、３４％）として、黄色固体として、また、第２溶出ピークを化合物２１９（１３６．４ｍｇ、３４％）として、黄色固体として得た。
化合物２１８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８９－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．６５ （ｍ， ４Ｈ），３．４７－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－１．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．７７－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９－１．２４（ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．９６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２１９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８２－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．６２ （ｍ， ４Ｈ），３．６０－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５－１．６６（ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０４－０．８８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３７：化合物１１８：４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の調製
Figure 2022504730000129
 ４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸。（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｒ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（２９４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（５１．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を、水（０．１％のギ酸を含有する）及びアセトニトリル（７分において６０％アセトニトリル～最大８５％）による分取ＨＰＬＣによって精製して、４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物１１８）（１０８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５４（ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．４９ （ｍ，４Ｈ）， ３．２７－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－１．７７ （ｍ， ５Ｈ）， １．６４－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３－１．００ （ｍ， ３Ｈ），０．９７－０．８２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３８：化合物１１９：４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000130
 ４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸。（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｒ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（１９６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（３４．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、水（０．１％のギ酸を含有する）及びアセトニトリル（７分において６０％のアセトニトリル～最大８５％）による分取ＨＰＬＣによって精製して、４’－（（Ｒ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物１１９）（４８．３ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）（ｐｐｍ）：１３．５５（ｂｒ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．５３（ｍ， ４Ｈ）， ３．２５－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－１．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３－１．００ （ｍ，３Ｈ）， ０．９２－０．８７ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３８：化合物４４及び４５：４－｛４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝－３－メチル安息香酸（４４）及び４－｛４－［（１Ｒ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝－３－メチル安息香酸（４５）の調製。
Figure 2022504730000131
 ステップ１。１－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－イル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－３－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（７８４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４．６９ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－イル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、９７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。４－［６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－イル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムによってｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－［６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、７８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３。４－［６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボン酸（３０７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、４－［６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、４－［６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、６８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４。４－｛４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝－３－メチル安息香酸（４４）及び４－｛４－［（１Ｒ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝－３－メチル安息香酸（４５）。４－［６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を水（０．１％のギ酸を含有する）及びアセトニトリル（１０分において２０％のアセトニトリル～最大５５％）による分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン：（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（２０分において１０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物４４（１２９．５ｍｇ、２９％）として、また、第２溶出ピークを化合物４５（１３３ｍｇ、３０％）として、白色固体として得た。
化合物４４：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２０－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｓ，３Ｈ）， ２．２３－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．０９ （ｍ， １Ｈ），１．０８－０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３－０．７９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４５：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１８－３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｓ，３Ｈ）， ２．２３－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．１０ （ｍ， １Ｈ），１．０９－０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４－０．６９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法３９：化合物１９６及び１９７：（Ｓ）－４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び（Ｒ）－４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000132
 ステップ１。３－ブロモ－４－メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル。３－ブロモ－４－メトキシ安息香酸（５ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９．０ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３－ブロモ－４－メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８７， ２８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。１－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－４－イル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。３－ブロモ－４－メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（３２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３．５５ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の撹拌溶液を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－４－イル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６８ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。４－［６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－［５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－４－イル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムによってｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－［６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２８ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（２５３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（４３９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、６－メトキシ－４’－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（３３９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を、水（０．１％のＦＡを含有する）及びＡＣＮ（４０分かけて１５％～５０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５。（Ｓ）－４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び（Ｒ）－４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を水（０．１％のＦＡを含有する）及びアセトニトリル（４０分かけて２０％～６０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３（０．４６×５ｃｍ、３μｍ）；移動相：Ａ：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＢ、ＥｔＯＨ（１２分において４０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１９６（４４．８ｍｇ、１３％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１９７（４６ｍｇ、１４％）として、白色固体として得た。
化合物１９６：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．３１－８．０９（ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８－３．６２ （ｍ，１Ｈ）， ３．６１－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１－１．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８－１．０４（ｍ， １Ｈ）， １．０４－０．８９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ：（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９７：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．２９－８．０４（ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６－３．６１ （ｍ，１Ｈ）， ３．６１－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．０８（ｍ， １Ｈ）， １．０８－０．９１ （ｍ， Ｈ）． ＬＣＭＳ：（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法４０：化合物１９４及び１９５：（Ｓ）－４’－（６－（１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び（Ｒ）－４’－（６－（１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製
Figure 2022504730000133
 ステップ１。４’－（６－（１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（６２４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液にＮ－メチルモルホリン（３９５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び４－［６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１２．２ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、４’－（６－（１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、５７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。（Ｓ）－４’－（６－（１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び（Ｒ）－４’－（６－（１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。６－メトキシ－４－［６－（１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、水（０．１％のＦＡを含有する）及びアセトニトリル（４５分かけて１０％～５０％）による分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（２３分において４０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１９４（５８．３ｍｇ、１６％）として、また、第２溶出ピークを化合物１９５（６２．８ｍｇ、１７％）として、白色固体として得た。
化合物１９４：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１０－７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．８２－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２－６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．０５ （ｍ，１Ｈ）， １．９１－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２－１．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．０７－０．８５ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９５：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１１－７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７８－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７８－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．０５ （ｍ，１Ｈ）， １．８０－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０８－０．８８ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法４１：化合物１４２及び１４３：（Ｓ）－４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸及び（Ｒ）－４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000134
 ステップ１。１－（４’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－３－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ビス（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン）ジクロロパラジウム（７８４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４．６９ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、９７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２。２－メチル－４’－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－イル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムによってｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－メチル－４’－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、７８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３。４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（２５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（４００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及び４－［６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、８０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４。（Ｓ）－４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸及び（Ｒ）－４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸。４’－（６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、水（０．１％のＦＡを含有する）及びＡＣＮ（５０分かけて５％～５０％）による逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％のＦＡを含有する）及びＢ：ＥｔＯＨ（２３分において５０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によって分離して、第１溶出ピークを化合物１４２（１３４．４ｍｇ、８３％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１４３（１２８．０ｍｇ、７９％）として、白色固体として得た。
化合物１４２：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．４１－８．０１（ｍ， １Ｈ）， ８．０１－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２１－４．０２ （ｍ，１Ｈ）， ４．０２－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．６３（ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－０．９７ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１４３：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．３８－８．０２（ｍ， １Ｈ）， ８．０２－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２１－４．０２ （ｍ，１Ｈ）， ４．０２－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．０６（ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９－１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７－１．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０８－０．８８ （ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法４２：化合物１３４及び１３５：３－メチル－４－｛４－［（１Ｓ）－６－（１，３－オキサゾール－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝安息香酸及び３－メチル－４－｛４－［（１Ｒ）－６－（１，３－オキサゾール－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝安息香酸の調製。
Figure 2022504730000135
 ステップ１。２－メチル－４’－（６－（オキサゾール－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１，３－オキサゾール－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（４００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及び４－［６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－２－メチル－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２－メチル－４－［６－（１，３－オキサゾール－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ、８１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。３－メチル－４－｛４－［（１Ｓ）－６－（１，３－オキサゾール－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝安息香酸及び３－メチル－４－｛４－［（１Ｒ）－６－（１，３－オキサゾール－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝安息香酸。２－メチル－４－［６－（１，３－オキサゾール－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィ（カラム：Ｃ１８；移動相：Ａ：水（０．１％のＦＡを含有する）及びＢ：ＡＣＮ（６０分かけて５％～４０％）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製した。生成物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％のＦＡを含有する）及びＢ：ＥｔＯＨ（２３分において５０％を保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によって分離して、第１溶出ピークを化合物１３４（９１．２ｍｇ、７１％）として、オフホワイトの固体として、また、第２溶出ピークを化合物１３５（８６．７ｍｇ、６８％）として、白色固体として得た。
化合物１３４：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１２－８．０２（ｍ， １Ｈ），８．０１－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２１－４．０５ （ｍ， １Ｈ），３．９８－３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３３（ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－０．９７ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１３５：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１２－８．０２（ｍ， １Ｈ），７．９９－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２１－４．０３ （ｍ， １Ｈ），４．０３－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．６３（ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４－１．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０７－０．９５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法４３：化合物１８２及び１８３：（Ｓ）－（１－（３’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（シクロプロピル）メタノン及び（Ｒ）－（１－（３’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（シクロプロピル）メタノンの調製。
Figure 2022504730000136
 ステップ１。１－（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、３－ヨードベンゾニトリル（８３２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．３０ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（９１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６７ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。１－（３’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－（３’－シアノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８４０ｍｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（８７７ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブタノール（１８ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下９０℃で１６時間撹拌した。反応を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）によって室温でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（３’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。トリフルオロ酢酸１－（３’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン。１－（３’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、トリフルオロ酢酸１－（３’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン（５３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。（Ｓ）－（１－（３’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（シクロプロピル）メタノン及び（Ｒ）－（１－（３’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（シクロプロピル）メタノン。トリフルオロ酢酸１－［３－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－［１，１－ビフェニル］－４－イル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン（２６５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（１２２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（３８５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（０．４５ｍｌ、４．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（１０分において１０％～５０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。粗生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、０．４６×５ｍｍ、３ｕｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）：ＥｔＯＨ ５０：５０（１９分において５０％のＥｔＯＨを保持）、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物１８２（８６．２ｍｇ、３５％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１８３（８２ｍｇ、３３％）として得た。
化合物１８２：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－７．６２ （ｍ， ３Ｈ），７．４５－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．１２（ｍ， １Ｈ）， ２．１１－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．１２ （ｍ，１Ｈ）， １．０１－０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１－０．６８ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１８３：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６１ （ｍ， ３Ｈ），７．４５－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．１６（ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．１１ （ｍ，１Ｈ）， １．００－０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．６７ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法４４：化合物２１０及び２１１：（Ｓ）－４’－（６－（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸及び（Ｒ）－４’－（６－（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000137
 ステップ１。（Ｓ）－４’－（６－（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｒ）－４’－（６－（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４’－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び１－アミノシクロプロパン－１－カルボン酸（０．８３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ’－（エチルカルボンイミドイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル塩酸塩（２．３７ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（２．０９ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水（１２０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、０．４６×５ｃｍ；３μｍ；移動相：Ａ、ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＢ、ＥｔＯＨ（１４分間ＥｔＯＨ７０％を保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；による分取キラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物Ｉ－２１０（１８０ｍｇ、１２．２％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物Ｉ－２１１（１８０ｍｇ、１２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。化合物２１０－４’－（６－（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸。化合物Ｉ－２１０（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（７分において２３％のＡＣＮ～最大３２％）による分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２１０（１０７ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。粗生成物を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（７分において２３％のＡＣＮ～最大３２％）による分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－４’－（６－（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（１０７ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ（ｐｐｍ）：８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），７．６４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），３．８７－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．４０ （ｍ，１Ｈ）， ３．３４－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．２９ （ｍ， ２Ｈ），１．１９－１．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６－０．９９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。化合物２１１－４’－（６－（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル化合物Ｉ－２１１（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（７分において２３％のＡＣＮ～最大３２％）による分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－４’－（６－（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（化合物２１１）を白色固体として得た。粗生成物を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（７分において２３％のＡＣＮ～最大３２％）による分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－４’－（６－（１－アミノシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１１４ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．１０ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５４（ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．３０ （ｍ，２Ｈ）， １．１９－１．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１－０．９６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法４５：化合物１０８及び１０９：（Ｓ）－２－（４－（６－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸及び（Ｒ）－２－（４－（６－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000138
 ステップ１。２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下１１０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、４５４４．７６５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：５０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。２－（４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物のｐＨを飽和重炭酸ナトリウムによってｐＨ７に調整し、反応をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１０ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。２－（４－（６－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボン酸（１３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ’－（エチルカルボンイミドイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－一塩酸塩（２６１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、２－（４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（２０６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水／氷（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２－（４－（６－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。（Ｓ）－２－（４－（６－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸及び（Ｒ）－２－（４－（６－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸。２－（４－（６－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１、２１．１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）：ＩＰＡ １：１（３０分にて５０％のＩＰＡを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によって分離して、第１溶出ピークを化合物１０８として、白色固体（３６．９ｍｇ、２９２８．７９％）として、また、第２溶出ピークを化合物１０９（３０．１ｍｇ、２３％）として得た。
化合物１０８：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．５１ （ｍ， ２Ｈ），１．４３－１．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３－０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８－０．７７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１０９：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．５５ （ｍ， ２Ｈ），１．４１－１．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０－０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法４６：化合物１４０及び１４１：３－メチル－４－｛４－［（１Ｓ）－６－プロパノイル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝安息香酸及び３－メチル－４－｛４－［（１Ｒ）－６－プロパノイル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝安息香酸の調製。
Figure 2022504730000139
 ステップ１。１－（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）プロパン－１－オン。プロパン酸（４１９ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（７４２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（５７２ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）プロパン－１－オン（４４０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３２２，３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。３－メチル－４－｛４－［（１Ｓ）－６－プロパノイル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝安息香酸及び３－メチル－４－｛４－［（１Ｒ）－６－プロパノイル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝安息香酸。３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（３７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１－［１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル］ブタン－１－オン（４１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（９１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８１６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水（０．１％のＦＡを含有する）及びアセトニトリル（４０分かけて２０％～６０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３（０．４６×５ｃｍ、３μｍ）；移動相：Ａ：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＢ、ＥｔＯＨ（１４分において３０％のＥｔＯＨを保持）；検出器：ＵＶ２５４；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１４０（１３９．９ｍｇ、３２３１．９３２％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１４１（１３７．９ｍｇ、３１％）として、白色固体として得た。
化合物１４０：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８３－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ，１Ｈ）， １．７３－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９－１．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１－０．９２ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１４１：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８３－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２－２．１１ （ｍ，１Ｈ）， １．７１－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．０６－０．９１ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
方法４７：化合物１５８及び１５９：［（１Ｓ）－６－シクロブタンカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４－［（１Ｒ）－６－シクロブタンカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000140
 ステップ１。（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（シクロブチル）メタノン。１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びシクロブタンカルボン酸（３９５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１１ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。反応を氷水（１００ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４－ブロモフェニル）－６－シクロブタンカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン（４５０ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３４８，３５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。（Ｓ）－４’－（６－（シクロブタンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。１－（４－ブロモフェニル）－６－シクロブタンカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び３－（ジヒドロキシボラニル）－４－メトキシ安息香酸（３６５．７４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１０１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６０９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は窒素雰囲気下で２時間８０℃であった。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（２５分において２０％～６０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＩＰＡ（２７分において３０％のＩＰＡを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物１５８（８３ｍｇ、１４％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１５９（５２ｍｇ、９８．５５９％）として、白色固体として得た。
化合物１５８：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０４－８．０１（ｍ， １Ｈ） ， ７．９６－７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６（ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０－３．１６（ｍ， １Ｈ）， ２．２９－１．９３ （ｍ， ６Ｈ）， １．８９－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．２６ （ｍ，２Ｈ）， １．１２－１．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１５９：１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．４５ （ｍ，１Ｈ）， ３．３３－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．２２ （ｍ， ３Ｈ），２．２１－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９－１．２６（ｍ， ２Ｈ）， １．１２－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．９２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法４８：化合物１４４及び１４５：（Ｓ）－４’－（６－アセチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び（Ｒ）－４’－（６－アセチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000141
 ステップ１。１－（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）エタン－１－オン。酢酸（１２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール水和物（２１３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（３０３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。反応を氷水（１００ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－［１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル］エタン－１－オン（３４０ｍｇ、８０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３０８，３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。（Ｓ）－４’－（６－アセチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び（Ｒ）－４’－（６－アセチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。１－［１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル］エタン－１－オン（３４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、３－（ジヒドロキシボラニル）－４－メトキシ安息香酸（３２４．２７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４６８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（１５分において４０％～７０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のギ酸を含有する）及びエタノール（２８分において３０％のエタノールを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって精製して、第１溶出ピークを化合物１４４（１０２．７ｍｇ、２４％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１４５（７１．４ｍｇ、１７％）として、白色固体として得た。
化合物１４４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．７０（ｂｒ，１Ｈ）， ７．９７－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２６ （ｍ，２Ｈ）， ７．２３－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０４（ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５－１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９－１．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２－０．８２ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１４５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．７０（ｂｒ，１Ｈ）， ８．０１－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２７ （ｍ，２Ｈ）， ７．２８－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０４（ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７－１．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８９－０．８６ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法４９：化合物１４６及び１４７：（Ｓ）－６－メトキシ－４’－（６－プロピオニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び（Ｒ）－６－メトキシ－４’－（６－プロピオニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000142
 ステップ１。１－（１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）プロパン－１－オン。プロパン酸（１２５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）によって室温でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－［１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル］プロパン－１－オン（３００ｍｇ、７８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３２２，３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。（Ｓ）－６－メトキシ－４’－（６－プロピオニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸及び（Ｒ）－６－メトキシ－４’－（６－プロピオニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸。１－［１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル］プロパン－１－オン（３００．００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（３２２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３９５．２３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びビス（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン）（６５．９２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（０．０５％のＴＦＡ）及びＡＣＮ（２０分において３０％～７０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、０．４６×５ｃｍ、３μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のギ酸を含有する）及びＩＰＡ（２１分において３０％のＩＰＡを保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１４６（１０７．２ｍｇ、２９％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１４７（８８．３ｍｇ、２４．０２％）。
化合物１４６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７２（ｂｒ， １Ｈ），７．９５－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２２（ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２－０．９４ （ｍ，３Ｈ）， ０．８８－０．８２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１４７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７２（ｂｒ， １Ｈ），７．９５－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２２（ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２－０．９３ （ｍ，３Ｈ）， ０．８９－０．８２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法５０：化合物１４８及び１４９：４－［（１Ｓ）－６－シクロプロパンカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４－［（１Ｒ）－６－シクロプロパンカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸の調製。
Figure 2022504730000143
 ステップ１。１－（４－ブロモフェニル）－６－シクロプロパンカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン。シクロプロパンカルボン酸（２５２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン（５２０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（１．５８ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水（８０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４－ブロモフェニル）－６－シクロプロパンカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン（５８０ｍｇ、８４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３３４，３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。４－［（１Ｓ）－６－シクロプロパンカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸及び４－［（１Ｒ）－６－シクロプロパンカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸。１－（４－ブロモフェニル）－６－シクロプロパンカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン（５８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、３－（ジヒドロキシボラニル）－４－メトキシ安息香酸（３４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７３７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（２５分において１０％～７０％）による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ Ｓ－５μｍ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ヘキサン（０．１％のＦＡ）及びＥｔＯＨ（１３分においてＥｔＯＨ３０％を保持）；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラルＨＰＬＣによって分離して、第１溶出ピークを化合物１４８（１０９．１ｍｇ、１５％）として、白色固体として、また、第２溶出ピークを化合物１４９（１０６．８ｍｇ、１５．０３％）として、白色固体として得た。
化合物１４８：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０３－８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１３（ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１３ （ｍ，１Ｈ）， ２．０７－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３－１．１２ （ｍ， １Ｈ），０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ０．８７－０．７６ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１４９：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０３－８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１３（ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．１３ （ｍ，１Ｈ）， ２．０１－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．１２ （ｍ， １Ｈ），０．９７－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１－０．７３ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法５１：化合物２５１及び２５２：（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸（２５１）及び（１Ｒ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸（２５２）の調製
Figure 2022504730000144
 ステップ１。２－（４－ブロモフェニル）－２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル。４－メチルベンゼンスルホニルアジド（２６．２ｇ、６６．４２ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）及び２－（４－ブロモフェニル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（４２．０ｇ、８３．０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２－（４－ブロモフェニル）－２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体（１３．５ｇ、８２．３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２９７，２９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２。１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸１，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル。酢酸ロジウム二量体（１．４０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、４６％）及び４－メチリデンピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．００ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－（４－ブロモフェニル）－２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．５０ｇ、４６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸１，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色油（１０．８ｇ、４９．９％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－２．７６ （ｍ，１Ｈ）， １．７０－１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９－１．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６－１．１９（ｍ， ２Ｈ）， ０．８４－０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５－０．４８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４６６， ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸１，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル。
４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）及び１－（４－ブロモフェニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸１，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の撹拌混合物に、酢酸カリウム（１．８３ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．４６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸１，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．１ｇ、９３．８６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸１，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル。１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸１，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、７－ブロモキノリン（７１４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．９８ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（２２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）によって溶出される、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸１，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、８１．０６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：５１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５。ビス（１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）。ビス（１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１，６－ジカルボン酸１，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）（１．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で１時間撹拌した。残渣を飽和重炭酸ナトリウムによってｐＨ＝８まで塩基性化した。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ビス（１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）（１．０ｇ、９５．５０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６。６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボン酸（１８５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（４７３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール水和物（２４４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（３６６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及び１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：３）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７０ｍｇ、７８．１５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７。（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸（実施例２５１）及び（１Ｒ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸（実施例２５２）。６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－１－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ（カラム：Ｃ１８；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及びＢ：ＡＣＮ（６０分かけて５％～４０％）によって精製した。生成物を、以下の条件：カラム：（Ｒ、Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１、２１．１×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％ＦＡを含有する）及びＢ：ＥｔＯＨ（３０分において５０％を保持）；流量：２０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によるキラル－分取ＨＰＬＣによって分離した。生成物画分を淡黄色固体としての化合物２５１（１１４．１ｍｇ、７０．７１％）及び淡黄色固体としての化合物２５２（１２０．６ｍｇ、７４．７４％）に濃縮した。
化合物２５１：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．９９－８．８１（ｍ， １Ｈ）， ８．５１－８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１－８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２－７．６３ （ｍ，２Ｈ）， ７．６３－７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６８－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－２．８９ （ｍ， １Ｈ），２．１４－１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４－１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４５－１．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．１２－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７－０．７７（ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２５２：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．９９－８．８１（ｍ， １Ｈ）， ８．５１－８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１－８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２－７．８６ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６－７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６２－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．４２ （ｍ， １Ｈ），３．２９－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６－１．３７（ｍ， １Ｈ）， １．１８－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９－０．７８ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法５２：化合物２８０：２－メトキシ－４－［７－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸の調製：
Figure 2022504730000145
 ステップ１。２－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ジブロモベンゼン（５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１０ｍＬ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を窒素雰囲気下－７８℃で滴加した。これに、２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を１０分かけて－７８℃で滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水／氷（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、５７．１４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３９６，３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。２－（４－ブロモフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８０ｇ、７．０６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２．８０ｍＬ、１７．５３ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４．６８ｍＬ、３６．９３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７０℃で滴加した。得られた混合物を－２０℃で２．５時間撹拌した。反応を飽和炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：３酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２－（４－ブロモフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８０ｍｇ、２４．０４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３８０，３８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。２－（４－ブロモフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン。２－（４－ブロモフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウムによってｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－ブロモフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２８０，２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。２－（４－ブロモフェニル）－７－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン。２－（４－ブロモフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボン酸（１６５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（３６４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（３４７ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を氷／水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（３：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）によって精製して、２－（４－ブロモフェニル）－７－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン（４００ｍｇ、８４．９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３７８，３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５。７－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン。２－（４－ブロモフェニル）－７－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ），ビス（ピナコラト）ジボロン（３８２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。固体を濾出した。フィルタケーキをジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して（３：１酢酸エチル／石油エーテルで溶出）、７－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３５０ｍｇ、７３．７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６。２－メトキシ－４－［７－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－［１，１－ビフェニル］－４－カルボン酸（２８０）。３－ブロモ－４－メトキシ安息香酸（１９６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、７－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（２０分において３０％のＡＣＮ～７０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、化合物２８０（１３２．５ｍｇ、４０．５４％）をオフホワイトの固体として得た。
化合物２８０：１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ（ｐｐｍ）：８．０８－７．９９（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４－３．３８（ｍ， ５Ｈ）， ２．４４－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２－１．７８ （ｍ，２Ｈ）， １．７８－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法５３：化合物２８２、２８３、２８４、２８５：６－メトキシ－４－［（１Ｒ，３Ｒ）－５－［（２ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（２８２）、６－メトキシ－４－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－［（２ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（２８３）、６－メトキシ－４－［（１Ｒ，３Ｓ）－５－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（２８４）、及び６－メトキシ－４－［（１Ｓ，３Ｓ）－５－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（２８５）の調製
Figure 2022504730000146
 ステップ１。１－（４－ブロモフェニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。Ｎ－［（４－ブロモフェニル）メチリデン］－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（９．６４ｇ、２７．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の撹拌混合物に、水素化ナトリウム（２．３４ｇ、５８．５０ｍｍｏｌ、６０％）を窒素雰囲気下０℃で少しずつ添加した。これに、３－メチリデンピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）及びオキソ（トリフルオロメタンスルホニル）銀（１．１８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて少しずつ添加した。得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）によってクエンチした。固体を濾出した。フィルタケーキを酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、（４：１石油エーテル／酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（４－ブロモフェニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、１５．３１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３５２，３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。１－（４－ブロモフェニル）－５－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン１－（４－ブロモフェニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン；トリフルオロアセトアルデヒド。１－（４－ブロモフェニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、１－（４－ブロモフェニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン；トリフルオロアセトアルデヒド（６１０ｍｇ、粗製）を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２５２，２５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。１－（４－ブロモフェニル）－５－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン。（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボン酸（３４５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール水和物（３２２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（４５６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモフェニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（９８６ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応を氷／水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して（１：１石油エーテル／酢酸エチルで溶出）、１－（４－ブロモフェニル）－５－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン（３９０ｍｇ、５０．０４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３５０，３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。６－メトキシ－４－［（１Ｒ，３Ｒ）－５－［（２ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（２８２）、６－メトキシ－４－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－［（２ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（２８３）、６－メトキシ－４－［（１Ｒ，３Ｓ）－５－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（２８４）及び６－メトキシ－４－［（１Ｓ，３Ｓ）－５－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（２８５）。１－（４－ブロモフェニル）－５－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン（３６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３－（ジヒドロキシボラニル）－４－メトキシ安息香酸（３０２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２６２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（８７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で１．５時間撹拌した。反応を室温まで冷却させ、氷／水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物は酢酸エチル（３×５０ｍＬ）であった。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（３０分において５％～９５％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ｎ－ヘキサン（０．１％のギ酸）及びイソプロピルアルコール（１９分において５０％のイソプロピルアルコールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；によるキラル－分取ＨＰＬＣによって分離して、化合物２８２（１４．３ｍｇ、４．７４％）を白色固体として、化合物２８３（６．３ｍｇ、２．０９％）、化合物２８４（２７．２ｍｇ、９．０６％）及び化合物２８５（２２．９ｍｇ、７．６２％）を白色固体として得た。
化合物２８２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．４０（ｂｒ，１Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１２（ｍ， ３Ｈ）， ４．５６－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３－３．４０ （ｍ， １Ｈ），３．２０－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．６４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２－１．２２（ｍ， １Ｈ）， １．２１－１．１３ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２８３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７１（ｂｒ，１Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８， １Ｈ）， ７．８８４－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１６ （ｍ，３Ｈ）， ４．５４－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８０－３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．３３ （ｍ，２Ｈ）， ２．９１－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．５２ （ｍ， ３Ｈ），１．４６－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２８４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７２（ｂｒ，１Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８－７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ４．５８－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．３５ （ｍ， ４Ｈ），３．３３－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１－１．１２（ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２８５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．７１（ｂｒ，１Ｈ）， ７．９６－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１６ （ｍ， ３Ｈ），４．５６－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７－３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８－２．２１（ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５－１．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．３５－１．３２ （ｍ，１Ｈ）， １．３１－１．１２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法５４：化合物２９６及び２９７：６－メトキシ－４－［（２ｓ，４ｓ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（２９６）及び６－メトキシ－４’－［（２ｒ，４ｒ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（２９７）の調製
Figure 2022504730000147
 ステップ１。２－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ジブロモベンゼン（５．７０ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１１．０ｍＬ、２７．７８ｍｍｏｌ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）を窒素雰囲気下－７８℃で滴加した。上記混合物に、２－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を－７８℃で１０分かけて滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水／氷（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して（１：２酢酸エチル／石油エーテルで溶出）、２－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、３３．５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３８２，３８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２。４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸。２－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、３－（ジヒドロキシボラニル）－４－メトキシ安息香酸（０．９２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．６７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の撹拌混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した。反応を氷／水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：ＡＣＮ及び水（０．１％ＦＡ）ならびにＢ：ＡＣＮ（３０分において１０％のＡＣＮ～５０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（１．２ｇ、６７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３。４－［６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸。４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（１．２０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びトリエチルシラン（０．５８ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－４０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下－１０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．１％のＦＡ）及びＡＣＮ（３０分において１０％のＡＣＮ～５０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、４－［６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（８００ｍｇ、８０．６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４。６－メトキシ－４－［（２ｓ，４ｓ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（２９６）及び６－メトキシ－４－［（２ｒ，４ｒ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（２９７）。（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボン酸（１６５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、４－［６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（４９０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（３６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を２時間撹拌した。反応を氷／水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）及びＢ：ＡＣＮ（３０分において２０％のＡＣＮ～５０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。生成物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサン（０．１％ＦＡ）及びＩＰＡ（１９分において５０％のＩＰＡを保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラル－分取ＨＰＬＣによって分離して、化合物２９６（５３．９ｍｇ、１０．２３％）及び化合物２９７（７０．８ｍｇ、１３．４４％）を白色固体として得た。
化合物２９６：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０８－７．９９ （ｍ，１Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０－３．４０ （ｍ，５Ｈ）， ２．４９－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２９７：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０８－７．９９ （ｍ，１Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５－３．４２ （ｍ，５Ｈ）， ２．５８－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８－１．８６ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法５５：化合物２９８：７－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－２－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸（２９８）の調製
Figure 2022504730000148
 ステップ１。２－（４－ブロモフェニル）－２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及びジブロモベンゼン（３．００ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）のメトキシシクロペンタン（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、６－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノキサジン（３８８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（２０．００ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応を室温まで冷却させた。混合物を氷／水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２－（４－ブロモフェニル）－２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、４９．４１％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０５，４０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。２－シアノ－２－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。２－（４－ブロモフェニル）－２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、キノリン－７－イルボロン酸（７０４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２．３６ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ｉｉ）（２６２．００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を氷／水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：３）によって溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２－シアノ－２－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、８５．７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。２－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸。２－シアノ－２－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の硫酸（水中３０％、１５ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩中撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．１％のギ酸を含有する）及びＢ：アセトニトリル（２０分かけて５％～３０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、２－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸（１．２ｇ、８２．８１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。７－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－２－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸（２９８）。１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボン酸（１３４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（４１８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール水和物（２２２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（０．６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）及び２－［４－（キノリン－７－イル）フェニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の撹拌混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷／水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．１％のギ酸を含有する）及びＢ：アセトニトリル（６０分かけて５％～３０％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、化合物２９８（１２６．６ｍｇ、２３．０１％）を白色固体として得た。
化合物２９８：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．９４－８．８６（ｍ， １Ｈ）， ８．４７－８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），８．０２－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２（ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．４６ （ｍ，２Ｈ）， １．０９－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ：（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法５６：化合物３２６：３－ヒドロキシ－４－［６－メチル－４－［（１Ｓ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－イル］シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（３２６）の調製
Figure 2022504730000149
 ステップ１。３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－４－ヒドロキシシクロブタ－３－エン－１，２－ジオン
３－クロロ－４－ヒドロキシシクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（３．００ｇ、２２．６４２ｍｍｏｌ）及びＯ－ブロモトルエン（３．８７ｇ、２２．６４２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、塩化アルミニウム（３．０２ｇ、２２．６５１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を氷／水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（ＮＨ４ＣＯ３ １０ｍｍｏｌ／Ｌ）及びＡＣＮ（１０分において３０％～７０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。これにより、３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－４－ヒドロキシシクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（３．１ｇ、４６．１４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２８３，２８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２。３－ヒドロキシ－４－［６－メチル－４－［（１Ｓ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－イル］シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（３２６）
３－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－４－ヒドロキシシクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（８０．００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン（１４７．００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＰｄＡＭＰＨＯＳ（４０．００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１８３．００ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（１０分において２０％～５０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。これにより、化合物３２６（３２．３ｍｇ、２２．４１％）を黄色固体として得た。
化合物３２６：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８５－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．６０（ｍ， ４Ｈ）， ２．３５－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８１ （ｍ， ３Ｈ），１．７６－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．８８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
方法５７：化合物３３０：Ｎ－［４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－イルスルホニル］アセトアミド（３３０）の調製
Figure 2022504730000150
 ステップ１。３－ブロモ－４－メトキシベンゼンスルホンアミド
３－ブロモ－４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３．００ｇ、１０．５０６ｍｍｏｌ）及びＮＨ３のＭｅＯＨ（３０ｍＬ、７Ｍ）中の混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを含有する）及びＢ：ＡＣＮ（３０分かけて１０％～４０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、３－ブロモ－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、４８．２９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：２６６、２６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。Ｎ－（３－ブロモ－４－メトキシベンゼンスルホニル）アセトアミド
３－ブロモ－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（１．８０ｇ、６．７６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７６．００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（６９０．００ｍｇ、６．７５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中の溶液を室温で一晩中撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．１％のＦＡを含有する）及びＢ：ＡＣＮ（６０分かけて２０％～６０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ－（３－ブロモ－４－メトキシベンゼンスルホニル）アセトアミド（８００ｍｇ、３４．５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３０８，３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３。Ｎ－［６－メトキシ－４－［（１Ｓ）－６－［１－（オキサン－２－イルオキシ）シクロプロパンカルボニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－イルスルホニル］アセトアミド
（１Ｓ）－６－［１－（オキサン－２－イルオキシ）シクロプロパンカルボニル］－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン（５０．００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ブロモ－４－メトキシベンゼンスルホニル）アセトアミド（３５．００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（８．００ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６６．００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを含有する）及びＢ：ＡＣＮ（３０分かけて２０％～５０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ－［６－メトキシ－４－［（１Ｓ）－６－［１－（オキサン－２－イルオキシ）シクロプロパンカルボニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－イルスルホニル］アセトアミド（３０ｍｇ、４４．６２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：５８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４。Ｎ－［４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－イルスルホニル］アセトアミド（３３０）
Ｎ－［６－メトキシ－４－［（１Ｓ）－６－［１－（オキサン－２－イルオキシ）シクロプロパンカルボニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－イルスルホニル］アセトアミド（３０．００ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の撹拌溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを含有する）及びＢ：ＡＣＮ（３０分かけて１０％～３０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。これにより、化合物３３０（１０．７ｍｇ、３９．６０％）を白色固体として得た。
化合物３３０：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０１－７．８５（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２７－３．４０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２０－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．３１（ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０７－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９－０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７－０．８１ （ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法５８：化合物３３７：４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メチル－［１，１－ビフェニル］－３－イル（メチル）ホスフィン酸（３３７）の調製
Figure 2022504730000151
 イル］－［１，１－ビフェニル］－３－イル）ホスフィン酸
（１Ｓ）－６－［１－（オキサン－２－イルオキシ）シクロプロパンカルボニル］－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン（５０．００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－４－メチルフェニル（メチル）ホスフィン酸（２９．００ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６６．００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＰｄＡＭＰＨＯＳ（８．００ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相：Ａ、水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを含有する）及びＢ、ＡＣＮ（３０分かけて１０％～３５％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。これにより、メチル（６－メチル－４－［（１Ｓ）－６－［１－（オキサン－２－イルオキシ）シクロプロパンカルボニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－イル）ホスフィン酸（３０ｍｇ、４９．６５％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：５３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２。４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－６－メチル－［１，１－ビフェニル］－３－イル（メチル）ホスフィン酸（３３７）
メチル（６－メチル－４－［（１Ｓ）－６－［１－（オキサン－２－イルオキシ）シクロプロパンカルボニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－イル）ホスフィン酸（３０．００ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。粗生成物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相：水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを含有する）及びＡＣＮ（３０分かけて１０％～３０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。これにより、化合物３３７（１５ｍｇ、５６．５９％）を白色固体として得た。
化合物３３７：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：δ７．７２－７．５９（ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６－３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ），２．２０－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．０８（ｍ， １Ｈ）， １．０８－１．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９－０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７－０．８１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法５９：化合物３４５、３４６、３４７、及び３４８：６－メトキシ－４’－［（１Ｒ，４Ｒ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（３４５）、６－メトキシ－４’－［（１Ｓ，４Ｒ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（３４６）、６－メトキシ－４’－［（１Ｒ，４Ｓ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（３４７）、及び６－メトキシ－４’－［（１Ｓ，４Ｓ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（３４８）の調製
Figure 2022504730000152
 ステップ１。４’－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸
４－ブロモ－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（８００．００ｍｇ、２．６０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．６ｍＬ）を窒素雰囲気下－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、１－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９０．００ｍｇ、２．６１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴加した。得られた混合物を室温まで加温させ、一晩中撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム：Ｃ１８；移動相、Ａ：水（０．１％のＦＡを含有する）及びＢ：ＡＣＮ（３０分かけて５％～４０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相クロマトグラフィによって精製して、４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、１３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２。４’－［６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸
４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ヒドロキシ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（１２５．００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びＥｔ３ＳｉＨ（８０．００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を－１０℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によってｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム：Ｃ１８；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）及びＢ：ＡＣＮ（６０分かけて５％～４０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相クロマトグラフィによって精製して、４－［６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（５０ｍｇ、４８．３９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３。６－メトキシ－４’－［（１Ｒ，４Ｒ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（３４５）、６－メトキシ－４’－［（１Ｓ，４Ｒ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（３４６）、６－メトキシ－４’－［（１Ｒ，４Ｓ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（３４７）、及び６－メトキシ－４’－［（１Ｓ，４Ｓ）－６－［（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボニル］－６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（３４８）。
（２Ｒ）－オキソラン－２－カルボン酸（２０．００ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、４－［６－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－６－メトキシ－［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（５０．００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．００ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（４０．００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（４５．００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．１％のＦＡを含有する）及びＢ：ＡＣＮ（１０分において３０％～５０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。次いで、この生成物を以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．３％ＦＡ）及びＥｔＯＨ（２５分において１５％のＥｔＯＨを保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラル－分取ＨＰＬＣによって分離して、２つの溶出異性体を得た。これら２つの異性体を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ヘキサン（０．３％ＦＡ）及びＥｔＯＨ（１９分において３０％のＥｔＯＨを保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；によるキラル－分取ＨＰＬＣによって分離して、溶出の順に、化合物３４５（１．０ｍｇ、１．５３％）を白色固体として、化合物３４６（１．０ｍｇ、１．５３％）を白色固体として、化合物３４７（５．３ｍｇ、８．１３％）を白色固体として、化合物３４８（４．４ｍｇ、６．７５％）を白色固体として得た。
化合物３４５：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：８．０３－７．９９（ｍ， １Ｈ）， ７．９６－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．６８（ｍ， １Ｈ）， ３．６２－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８－２．３６ （ｍ，１Ｈ）， ２．３２－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．６５ （ｍ， ２Ｈ），１．３６－１．２１ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３４６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．０６－７．９１（ｍ， ２Ｈ）， ７．５２－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８－３．９７（ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２－３．１４ （ｍ，１Ｈ）， ２．５０－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．７１ （ｍ， ２Ｈ），１．７０－１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４１－１．３４ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３４７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．０６－７．９９（ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７－３．７２（ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．０５ （ｍ，１Ｈ）， ２．５６－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３４８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．０２（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１７－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８－３．７８（ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－２．９３ （ｍ，１Ｈ）， ２．５７－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６－１．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０－１．６１ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法６０：化合物３８４：４－［４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル］キノリン－２－カルボン酸（３８４）の調製
Figure 2022504730000153
 ステップ１。４－［４－［（１Ｓ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル］キノリン－２－カルボン酸
（１Ｓ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－６－アザスピロ［２．５］オクタン（２００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、４－ブロモキノリン－２－カルボン酸（１９３．００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４０６．００ｍｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（９０．００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（１０分において２０％～５０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、４－［４－［（１Ｓ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル］キノリン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、３９．３３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２。４－［４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル］キノリン－２－カルボン酸（３８４）
１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボン酸（１５．００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、４－［４－［（１Ｓ）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル］キノリン－２－カルボン酸（５０．００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール水和物（３５．００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（６５．００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（４０．００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水／氷（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．１％のＦＡ）及びＢ：ＡＣＮ（３０分において２０％～５０％のＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ；による逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、化合物３８４（１５．８ｍｇ、２５．３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３８４：１Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：９．１８－８．０４（ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．５９－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２４－３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．２８（ｍ， ２Ｈ）， １．２８－１．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１２－０．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５－０．８３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３－ＦＡＳＮ生化学アッセイプロトコル
アッセイを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５、（０．５Ｍ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５溶液；Ｔｅｋｎｏｖａ Ｈ１５７５））、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＫＣｌ、０．０３％ ＢＧＧ（０．２２μＭ濾過、Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１６－２５Ｇ）、及び０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（Ｓｉｇｍａ、Ｔ９２８４－１０Ｌ）を含有するアッセイ緩衝液において、６μＬの最終体積で実施した。ＤＭＳＯ中での、ナノリットル量の、１０点、３倍連続希釈物を、２５μＭ～１．３ｎＭ（それぞれ最高～最低用量）の最終試験濃度で１５３６のアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３７２４ＢＣ）に予め分注した。濃度及びインキュベーション時間を、固定された基質／補因子濃度において初期の速度条件を維持しながら、最大の信号対背景となるよう最適化した。最終酵素濃度（ＦＡＳＮ）は２０ｎＭであり、基質／補因子は、４０μＭ ＮＡＤＰＨ、２０ｕＭ アセチルＣｏＡ、２０ｕＭ マロニルＣｏＡであった。２μＬの２ｘ酵素をアッセイプレート（化合物で予めスタンプした）に添加し、３０分間プレインキュベーションし、次いで、２μＬの２ｘ基質で処理した。プレートを室温で３０分間インキュベーションし、反応を、２μＬの、５０％のエタノール中の検出試薬（ＣＰＭの最終濃度３０μＭ）の添加によって停止した。プレートを３０分間インキュベーションした後、蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において読み取り、３５５ｎｍにおいて励起し、５３５ｎｍにおいて発光した。全てのアッセイフォーマットで、データを、以下の式：％ｉｎｈ＝１００＊（（ＦＬＵ－ＡｖｅＬｏｗ）／（ＡｖｅＨｉｇｈ－ＡｖｅＬｏｗ））：式中、ＦＬＵ＝測定した蛍光、ＡｖｅＬｏｗ＝酵素なし対照の平均蛍光（ｎ＝３２）、及びＡｖｅＨｉｇｈ＝ＤＭＳＯ対照の平均蛍光（ｎ＝３２）；に基づいて対照ウェルと比較したパーセント阻害として報告した。ＩＣ５０値を、Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅソフトウェアパッケージ：ＩＤＢＳ ＸＥ Ｄｅｓｉｇｎｅｒ Ｍｏｄｅｌ２０５に含まれる標準４パラメータロジスティクフィッティングアルゴリズムの曲線フィッティングにより求めた。Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用してデータをフィッティングした。ＩＣ５０値を図２及び３に示す。図２及び３に記載のように、０．００１μＭ以上０．１μＭ以下のＩＣ５０値を「Ａ」とマークし；０．１μＭ超１．０μＭ以下の値を「Ｂ」とマークし；１．０μＭ超１０μＭ以下の値を「Ｃ」とマークし；１０μＭ超２５μＭ未満の値を「Ｄ」とマークし；２５μＭ以上の値を「Ｅ」とマークする。特定のアッセイにおいて試験しなかった化合物を「ＮＴ」とマークする。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 2022504730000154
 （式中：
環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ３の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ４’の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはオキソによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ５の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
環Ａは、６～１０員アリール、または、１～２個のＮ原子を含有する６～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、１個のＯ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ及びＮからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、－ＯＨまたは－ＮＨ２によって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、または、３～４員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１－３脂肪族であり；
Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、またはテトラゾールであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、または、Ｃ１－３脂肪族、４員シクロアルキル、及び１～４個のＮ原子を含有する５員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、またはフルオロによって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－６脂肪族であり；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である；
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３）
式（Ｉ）が、式
Figure 2022504730000155
 （式中：
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されている）
を有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４）
式（Ｉ－ａ）：
Figure 2022504730000156
 （環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、－ＯＨ、－ＮＨ２、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、または、３～７員シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１－３脂肪族であり；
Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、または－ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、または、Ｃ１－３脂肪族、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、またはフルオロによって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－６脂肪族であり；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、または、３～７員シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、または、Ｃ１－３脂肪族、もしくはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されている；
項目３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目６）
式（ＩＩ）：
Figure 2022504730000157
 （環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～６員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
各Ｒｂは、独立して、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ４’は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
各Ｒ５は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
ｍは、０～４であり；
ｎは、０～６である）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
式（ＩＩＩ）：
Figure 2022504730000158
 （式中：
Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ１は、－ＯＨまたはＮＨ２によって任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、－ＣＯ２Ｈ、または、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または、Ｃ１－３脂肪族、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルであり；
ｎは、０～４である）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１は、３～４員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；Ｒ１は、－ＯＨまたはＮＨ２によって任意選択的に置換されている、項目７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目９）
Ｒ２は、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されている、項目７もしくは８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１０）
式（Ｖ）：
Figure 2022504730000159
 （式中：
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
式（ＶＩＩ－Ａ）：
Figure 2022504730000160
 （式中：
環Ｂは、フェニル、縮合二環式８～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する縮合二環式８～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである）
のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
図１から選択される、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１３）
図２または図３から選択される、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１４）
前記化合物が：
Figure 2022504730000161
 である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１５）
前記化合物が：
Figure 2022504730000162
 である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１６）
前記化合物が：
Figure 2022504730000163
 である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１７）
前記化合物が：
Figure 2022504730000164
 である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１８）
前記化合物が：
Figure 2022504730000165
 である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１９）
前記化合物が：
Figure 2022504730000166
 である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２０）
前記化合物が：
Figure 2022504730000167
 である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２１）
前記化合物が、４－｛４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝－３－メチル安息香酸；（Ｓ）－４’－（６－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸；（（Ｓ）－１－（４’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン；６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸；５－クロロ－６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸；（（Ｓ）－１－（２’－メトキシ－４’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１’，２’，３’，４’，５’，６’－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン；及び４－［４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル］キノリン－２－カルボン酸；またはその薬学的に許容可能な塩；からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022504730000168
     （式中：
    環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、またはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
    Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
    ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
    各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
    各Ｒｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
    Ｒｃは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
    Ｒｃ’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
    Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、またはテトラゾールであり；
    各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
    ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
    各Ｒ３は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
    ここで、Ｒ３の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
    各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
    ここで、Ｒ４の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
    各Ｒ４’は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
    ここで、Ｒ４’の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、またはオキソによって任意選択的に置換されており；
    各Ｒ５は、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
    ここで、Ｒ５の任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソによって任意選択的に置換されており；
    ｍは、０～４であり；
    ｎは、０～６である）
    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 環Ａは、６～１０員アリール、または、１～２個のＮ原子を含有する６～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、１個のＯ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ及びＮからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ１は、－ＯＨまたは－ＮＨ２によって任意選択的に置換されており；
    Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、または、３～４員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
    ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
    各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
    各Ｒｂは、独立して、Ｃ１－３脂肪族であり；
    Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
    Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、またはテトラゾールであり；
    各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、または、Ｃ１－３脂肪族、４員シクロアルキル、及び１～４個のＮ原子を含有する５員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
    ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
    各Ｒ３は、独立して、水素、またはフルオロによって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｃ１－６脂肪族であり；
    ｍは、０～４であり；
    ｎは、０～６である；
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 式（Ｉ）が、式
    Figure 2022504730000169
     （式中：
    Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
    ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
    各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＲ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
    各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、３～７員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
    ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されている）
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 式（Ｉ－ａ）：
    Figure 2022504730000170
     （環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ１は、－ＯＨ、－ＮＨ２、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
    Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、または、３～７員シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
    ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
    各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
    各Ｒｂは、独立して、Ｃ１－３脂肪族であり；
    Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
    Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒｃ’’は、水素、ハロゲン、または－ＣＯ２Ｈであり；
    各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、または、Ｃ１－３脂肪族、ならびに、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
    ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
    各Ｒ３は、独立して、水素、またはフルオロによって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｃ１－６脂肪族であり；
    ｍは、０～４であり；
    ｎは、０～６である）
    のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒ３、または、３～７員シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
    ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
    各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｒ３、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、－Ｐ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、または、Ｃ１－３脂肪族、もしくはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
    ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されている；
    請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 式（ＩＩ）：
    Figure 2022504730000171
     （環Ａは、６～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族、３～６員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンもしくは－ＣＯ２Ｒ３によって任意選択的に置換されているＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
    Ｒ２は、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、３～７員シクロアルキル、６～１０員アリール、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
    ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
    各Ｒａは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、テトラゾリル、またはハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－３脂肪族であり；
    各Ｒｂは、独立して、ハロゲンによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
    Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
    Ｒｃ’は、水素またはハロゲンであり；
    各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、－ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯＲ５、－Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４’）、または、Ｃ１－６脂肪族、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
    ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、オキソ、またはＣ１－３アルキルによって任意選択的に置換されており；
    各Ｒ３は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
    各Ｒ４は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＣＮ、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
    各Ｒ４’は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
    各Ｒ５は、独立して、水素、または、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、もしくはオキソによって任意選択的に置換されているＣ１－６脂肪族であり；
    ｍは、０～４であり；
    ｎは、０～６である）
    のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022504730000172
     （式中：
    Ｒ１は、Ｃ１－３脂肪族、３～４員シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
    ここで、Ｒ１は、－ＯＨまたはＮＨ２によって任意選択的に置換されており；
    Ｒ２は、－ＣＯ２Ｈ、または、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
    ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されており；
    各Ｒａは、独立して、ハロゲンであり；
    各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または、Ｃ１－３脂肪族、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり；
    ここで、Ｒｄの任意選択的に置換されている基は、ハロゲンまたはＣ１－３脂肪族によって任意選択的に置換されており；
    各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルであり；
    ｎは、０～４である）
    のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１は、３～４員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；Ｒ１は、－ＯＨまたはＮＨ２によって任意選択的に置換されている、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ２は、フェニル、ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、ここで、Ｒ２の任意選択的に置換されている基は、１～６のＲｄによって任意選択的に置換されている、請求項７もしくは８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 式（Ｖ）：
    Figure 2022504730000173
     （式中：
    Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
    各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
    各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである）
    のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  11. 式（ＶＩＩ－Ａ）：
    Figure 2022504730000174
     （式中：
    環Ｂは、フェニル、縮合二環式８～１０員アリール、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する縮合二環式８～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、－ＯＨによって任意選択的に置換されている３員シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリルであり；
    各Ｒｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＯ２Ｈ、－ＯＲ３、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３、Ｃ１－３脂肪族、または、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールであり；
    各Ｒ３は、独立して、水素またはＣ１－３アルキルである）
    のものまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  12. 図１から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. 図２または図３から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. 前記化合物が：
    Figure 2022504730000175
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. 前記化合物が：
    Figure 2022504730000176
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 前記化合物が：
    Figure 2022504730000177
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. 前記化合物が：
    Figure 2022504730000178
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. 前記化合物が：
    Figure 2022504730000179
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  19. 前記化合物が：
    Figure 2022504730000180
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  20. 前記化合物が：
    Figure 2022504730000181
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  21. 前記化合物が：
    Figure 2022504730000182
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  22. 前記化合物が：
    Figure 2022504730000183
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  23. 前記化合物が、４－｛４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル｝－３－メチル安息香酸；（Ｓ）－４’－（６－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－６－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸；（（Ｓ）－１－（４’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン；６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸；５－クロロ－６－メトキシ－４’－（（Ｓ）－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸；（（Ｓ）－１－（２’－メトキシ－４’－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１’，２’，３’，４’，５’，６’－ヘキサヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン；及び４－［４－［（１Ｓ）－６－（１－ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－イル］フェニル］キノリン－２－カルボン酸；またはその薬学的に許容可能な塩；からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。

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