MXPA04010552A - Antagonistas muscarinicos. - Google Patents
Antagonistas muscarinicos.Info
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Classifications
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Abstract
La invencion que se describe en la presente son compuestos de conformidad con la formula I:(ver formula)en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R2, R8, R9 , n, X y Z son como se definen en la presente, composiciones farmaceuticas que contienen por lo menos un compuesto de formula I, metodos de preparacion de los mismos y metodos para tratar trastornos como por lo menos un compuesto de formula I o por lo menos un compuesto de formula I en asociacion con por lo menos un inhibidor de acetilcolinesterasa.
Description
ANTAGONISTAS MUSCARINICOS
REFERENCIA A SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reclama prioridad para la solicitud provisional de
E.U.A. 60/376,093 presentada el 26 de abril del 2002.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se relaciona con piperidinas
1 ,4-disustituidas útiles en el tratamiento de trastornos cognoscitivos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, métodos de tratamiento utilizado en los compuestos y con el uso de tales compuestos y combinación con inhibidores de acetilcolinesterasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognoscitivos ha recibido mucha atención últimamente, aunque los tratamientos para estas enfermedades no han sido muy exitosos. De acuerdo con Melchiorre et al. (J. Med. Chem. (1993), 36, 3734-3737), los compuestos que antagonizan selectivamente los receptores muscarínicos M2, especialmente en relación con los receptores muscarínicos M-i, deben poseer actividad contra trastornos cognoscitivos. Baumgold et al. (Eur. J. of Farmacol., 251 , (1994) 315-317) describen 3-a-cloroimper¡alina como un antagonista muscarínico M2 altamente selectivo. La presente invención se relaciona con el descubrimiento de una clase de piperidinas 1 ,4-disustituidas que tienen selectividad por M2.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos, antagonistas de receptor muscarínico, métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos y métodos de tratamiento, prevención o disminución de una o más enfermedades relacionadas con el receptor muscarínico. En una modalidad, la presente solicitud se relaciona con un compuesto que tienen la estructura general que se muestra en la fórmula I:
o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde: selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo y alquinilo; R¿ es
p es 0-4; m es 0-4; n es 0-4; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, halo, alcoxi, hidroxi, nitro, aminoalquilo y acilo, en donde R3 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando m es 2-4; R4 y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste: de H y halógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo y tioalquilo, en donde Ra puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando n es 2-4; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 0-2 grupos alquilo los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente, cicloalquenilo, bicicloalquilo, arilalquenilo y aralaquilo;
R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroarilo, halo y cicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, hidroxi y cicloalquilo, en donde R9 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando (p) es 2-4, o dos grupos R9 se pueden unir juntos para formar el grupo -(CH2)r. en donde r es 1 a 6; R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, con la condición de que cuando R 0 es un heteroarilo sustituido o no sustituido, la unión a M es desde un átomo de carbono en el grupo R 0, Z es N o C-R1; X se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -alquileno-, -C(S)-, -C(alquilo)2- y -C(H)(alquilo)-; y M es -S(0)2- o -C(O)-. Cuando R10 arilo sustituido o heteroarilo sustituido, el término sustituido preferiblemente significa que está sustituido con uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior y un grupo amino. Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica la cual comprende por lo menos un compuesto de fórmula I, preferiblemente en asociación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para elaborar una composición farmacéutica que comprende poner en contacto por lo menos un compuesto de fórmula I con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa cognoscitiva que comprende administrar a un paciente que padece de la enfermedad por lo menos un compuesto de fórmula I. Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa que · comprende administrar a un paciente que padece de dicha enfermedad una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I en asociación con por lo menos un inhibidor de acetilcolinesterasa. Otro aspecto de la invención se relaciona con un equipo para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa que comprende en un solo empaque un primer recipiente y un segundo recipiente para uso en combinación, el primer recipiente comprende por lo menos un compuesto de fórmula I, y el segundo recipiente comprende por lo menos un inhibidor de acetilcolinesterasa.
DESCRIPCION DETALLADA PE LA INVENCION
La presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos como antagonistas del receptor muscarínico (M2 y/o M4), métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos y métodos de tratamiento, prevención o disminución de una o más enfermedades relacionadas con el receptor muscarínico. En una modalidad, la presente solicitud se relaciona con un compuesto que tiene la estructura general que se muestra en la fórmula I:
o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo o, en donde X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y n son como se definen en lo anterior. En una modalidad, Z es N. En otra modalidad, R7 es alquilo. En otra modalidad adicional, R7 es -CH(CH3)2. En otra modalidad, R3 es H, alquilo o halo. En otra modalidad adicional, R3 es H.
En otra modalidad, R6 es H, o alquilo. En otra modalidad adicional, R6 es H. En otra modalidad, R1 es H o alquilo. En otra modalidad adicional, R1 es H o Me. En otra modalidad, X se selecciona del grupo que consiste de
-O-, -S-, -S(O)- y -S(0)2- En otra modalidad adicional, X es -O-. En otra modalidad, R8 es H o alquilo. En otra modalidad adicional, R8 es H. En otra modalidad, R9 es H o alquilo. En otra modalidad adicional R9 es H. En otra modalidad adicional, R10 preferiblemente es alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido, de manera más preferible un arilo sustituido. En esta modalidad, el arilo sustituido preferiblemente significa sustituido con uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, halógeno y amino. Los ejemplos de compuestos específicos de esta invención están representados por la fórmula:
en donde R1, R2, R4 y R5 se definen el cuadro 1 siguiente: En otra modalidad preferida, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
En otra modalidad preferida, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
En otra modalidad preferida adicional, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula:
Excepto cuando se indique de otra manera, las siguientes definiciones se aplican en la presente especificación y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican sin importar si un término se utiliza por sí mismo o combinado con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como las porciones "alquilo" de "alcoxi", "haloalquilo", etcétera. El término "alquilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Alquilo ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. El término "alquilo inferior" significa un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono en la cadena el cual puede ser lineal o ramificado. El alquilo puede estar sustituido lo que significa que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2 (alquilos los cuales pueden ser iguales o diferentes), carboxi y -C(0)0-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terbutilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, dicilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
El término "alquenilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado y que comprende 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Y de manera más preferible 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquenilo lineal. El término "alquenilo inferior" significa 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena los cuales pueden ser lineales o ramificados. El alquenilo puede estar sustituido y el término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-eni!o y n-pentenilo. Los términos "aralquilo" o "arialquilo" significan un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y el alquilo son como se ha descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, fenetilo y naftalenilmetilo. El aralquilo está unido a una porción adyacente a través del alquilo.
El término "aiquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el alquilo y arilo son como se ha descrito previamente. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aiquilarilo adecuados incluyen tolilo y xililo. El aiquilarilo está unido a una porción adyacente a través del arilo. El término "aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil- en el cual los grupos arilo y alquenilo son como se describen previamente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquenilo adecuados incluyen fenetenilo y naftiletenilo. El aralquenilo está unido a una porción adyacente a través del alquenilo. El término "aralquinilo" significa un grupo aril-alquenil- en el cual los grupos arilo y alquinilo son como se describen previamente. Los aralquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. El aralquinilo está unido a una porción adyacente a través del alquinilo. Los ejemplos no. limitantes de grupos aralquinilo adecuados incluyen fenacetilenilo y naftilacetilenilo. El término "alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo está unido a una porción adyacente a través del oxígeno éter. El término "ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El grupo arilo está unido a una porción adyacente a través del oxígeno éter. El término "aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describe previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y naftalenometoxi. El grupo aralquilo está unido a una porción adyacente a través del oxígeno éter. El término "alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno están sustituidos por un grupo alquilo como se define en lo anterior. El término "arilamino" significa un grupo -IMH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno están sustituidos por un grupo arilo como se define en lo anterior. El término "alquiltio" significa un grupo aiquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio e ¡sopropiltio. El alquilo está unido a una porción adyacente a través del azufre. El término "ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El arilo está unido a una porción adyacente a través del azufre. El término "aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describe previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El aralquilo está unido a una porción adyacente a través del azufre. El térmimo "alquileno" se refiere a un grupo alcanodiilo que comúnmente tiene tres valencias en dos átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen metileno, propileno y similares. El término "arileno" es un grupo bivalente derivado de un hidrocarburo aromático por separación de un átomo de hidrógeno a partir de dos átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos no limitantes incluyen fenileno y similares. El término "heteroarileno" es un grupo bivalente derivado de un compuesto aromático heterocíclico por separación de un átomo de hidrógeno a partir de dos átomos de carbono en el anillo tales como, por ejemplo, el. grupo bivalente derivado de piridina, pirrol y similares. El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El alcoxi está unido a una porción adyacente a través del carbonilo El término "ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El ariloxi está unido a una porción adyacente a través del carbonilo. El término "aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El aralcoxi está unido a una porción adyacente a través del carbonilo. El término "alquilsulfonüo" significa un grupo alquü-S(0)2-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El alquilo está unido a una porción adyacente a través del sulfonilo. El término "alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El alquilo está unido a una porción adyacente a través del sulfinilo. El término "arilsulfonilo" significa el grupo aril-S(0)2-. El arilo está unido a una porción adyacente a través del sulfonilo. El término "arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El arilo está unido a una porción adyacente a través del sulfinilo. El término "sustituyente en el sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático el cual, por ejemplo, sustituye un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes en el sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilamino, arilamino, alquilarilo, aralquenilo, eteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiloxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonüo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, Y1Y2N-, YiY2N-alquil-, YiY2NC(0)- e YiY2NS02-, en donde Y-i e Y2 pueden ser ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo. El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillo fusionado monocíclico o multicíclico no aromático que comprende 3 a 24 átomos de carbono, preferiblemente 5 a 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen 5 a 7 átomos en el anillo, de manera más preferible 6 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustltuyentes del sistema en el anillo" los cuales pueden ser iguales o diferentes y son como se define en lo anterior. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen bicicloalquilo tales como decalinilo, norbornenilo y similares, tricicloalquilos y tetracicloalquilos. El término "cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 5 a 10 átomos de carbono el cual contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen 5 a 7 átomos en el anillo, de manera más preferible 6 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo", los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en lo anterior. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicícüco adecuado es norbornenilo. El término "acilo" significa un grupo H-C(O)-, aiquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, aril-C(O)-, heteroaril-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicIoalquenil-C(O)-, o cicloalquinil-C(O)- en el cual los diversos grupos son como se ha descrito previamente. La unión a la porción original es a través del átomo de carbono del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo : adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo, benzoilo y ciclohexanoilo. El término "halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y los más preferidos son fluoro y cloro. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y los más preferidos son flúor y cloro. El término "heteroarilo" representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos que tienen 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, S o N, uno o varios de los heteroátomos interrumpen una estructura de anillo carbocíclico y tienen un número suficiente de electrones p deslocalizados para proporcionar carácter aromático, con la condición de que los anillos no contengan átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre. Los heteroarilos preferidos contienen 5 a 6 átomos en el anillo. El término "heteroarilo" opcionalmente puede estar sustituido por uno o más sustituyentes en el sistema de anillo" los cuales pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en la presente. Los prefijos aza, oxa o tia antes de la raíz del nombre heteroarilo significa que está presente como átomo del anillo por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente. Los átomos de nitrógeno pueden formar un N-óxido. Se contemplan todos los regioisómeros, por ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros útiles incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares y los N-óxidos de los mismos. Los anillos heteroarilo de 5 miembros incluyen furiio, tienilo, pirrolilo, tiazoliio, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo y similares. Los grupos bicíclicos útiles incluye sistemas de anillo fusionado benzo derivados de grupos heteroarilo nombrados en lo anterior, por ejemplo quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo y similares. El término "alquileno" se refiere a un grupo alcanodiilo que comúnmente tiene tres valencias libres en dos átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen etileno, propileno y similares. El término "alcoxi" significa un radical alquilo unido por un oxígeno, es decir, alquil-O-, en donde el aquilo es de 1 a 9 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi, n-butoxi, terbutoxi, n-pentoxi, y heptoxi. El término "haloalquilo" significa alquilo que tiene uno o más sustituyentes de átomos halo. Los ejemplos no limitantes incluyen -CH2CI, -CHCl2. -CCl3> -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2CI, -CH2-CHCl2, y -CHCI-CH2CI. El término "arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende 6 a 14 átomos de carbono, de manera preferible 6 a 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema en el anillo" los cuales pueden ser ¡guales o diferentes y son como se define en la presente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R3. El término "paciente" incluye a humanos, otros mamíferos y otros animales. El término "mamífero" incluye a humanos u otros animales mamíferos. Se pretende que el término "cantidad farmacéuticamente eficaz" signifique una cantidad de agente terapéutico que tendrá el efecto deseado en un tejido, sistema, animal o mamífero que esté siendo buscado por la persona que realiza la administración (tal como el investigador, doctor o veterinario), el cual incluye el alivio de los síntomas de la condición o enfermedad que es tratada la prevención, disminución o detención del progreso de la enfermedad, por ejemplo, una o varias enfermedades neurodegenerativas cognoscitivas tales como enfermedad de Alzheimer y demencia senil, con un tratamiento que resulta en una mejoría en la memoria y el aprendizaje. El grupo protector de nitrógeno (Prot) Significa un grupo capaz de proteger a un nitrógeno de una reacción. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos con carbobenciloxi (CBz), CH30CO(CH2)9CO, y terbutoxicarbonilo (BOC). Otros grupos protectores de nitrógeno operables útiles son bien conocidos por los expertos en la técnica. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificadas. Como se utiliza en la presente, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los precursores y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan dentro del alcance de la invención. El término "precursor" (profármaco o promedicamento), como se utiliza en la presente, indica un compuesto que es un precursor de un medicamento, el cual, cuando se administra a un sujeto, experimenta conversión química por procedimientos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Una discusión de los precursores se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Nobel Delivery Systems (1987) Volumen 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas las cuales se incorporan en la presente como referencia en este documento. El término "solvato" significa una asociación física en un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física puede involucrar grados variables de unión iónica y covalente, que incluye unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato puede ser aceptable por aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solventes se incorporan en la retícula cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" abarca a solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. El término "hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales las cuales también están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en la presente se entiende que incluye referencia a sales de los mismos, a menos que se indique de otra manera. El término "sal" o sales, como se utiliza en la presente, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene una porción básica, tal como, pero sin limitarse a piridina o imidazol, se puede formar una porción ácida tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, switeriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal" o sales, como se utiliza en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptable), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula l se pueden formar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulforiatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemlsulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodohidratos,
2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonates, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, . succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente), tartratos, tiocianatos, toluenesulfonatos (también conocidos como tosilatos); undecanoatos y similares. Adicionalmente, los ácidos los cuales generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; y Anderson eí al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York). Estas descripciones se incorporan en la presente con referencia a las mismas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con ?,?-bis(deshidroabietil)etilinadiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, terbutilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden formar sales cuaternarias con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatas de dialquilo (por ejemplo sulfatas de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros Todas las sales de ácido y sales de base se pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alance de la invención y todas las sales de ácido y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes, para propósitos de la invención. · Los compuestos de fórmula I y las sales, solvatos y precursores de los mismos pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o un iminoéter). La totalidad de tales formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (que incluyen aquellos de las sales, solvatos y precursores de los compuestos así como las sales y solvatos de los precursores), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyen formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo sustancialmente libres de otros isómeros o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, u otros estereisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por la IUPAC 1974 Recommendations. El uso en los términos "sal", "solvato" o "precursor" y similares se pretende que se aplique por igual a la sal, solvato y precursor de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o precursores de los compuestos de la invención. Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica la cual comprende por lo menos un compuesto que tiene, la fórmula estructural I, preferiblemente en combinación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en esta invención, los portadores inertes y farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, saquitos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar comprendidos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar y lactosa. Las tabletas, polvos, saquitos y cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de elaboración para las diversas composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutcal Sciences, 18 edición, (1990), Marck Publishing Co., Easton, Pensilvania. Para preparar supositorios, primero se funde una cera con un punto de fusión bajo tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes de tamaño conveniente, se permite que enfríe y de esta manera solidifica. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua y propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como gas inerte comprimido. También se incluyen las preparaciones en forma sólida las cuales se pretende que se conviertan, poco después de su uso, a preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluye, soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser derivables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz del tipo de depósito como es convencional en la técnica para este propósito. Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para producir una composición farmacéutica que comprende poner en contacto por lo menos un compuesto de fórmula I con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable descrito antes. Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente que padece de la enfermedad con lo menos un compuesto de fórmula I. Preferiblemente, la cantidad de compuesto de fórmula I administrada es una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad de compuesto de fórmula I administrada a un paciente puede ser de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, de manera preferible de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 20 mg/kg, y de manera más preferible de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Los modos de administración incluyen, pero no se limitan a oral, parenteral y transdérmico. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o de tipo de depósito como es convencional en la técnica para este propósito. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades separadas de preparación tales como tabletas . empacadas, cápsulas y polvos en frascos o ampolletas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, oblea o una tableta misma, o puede tener un número apropiado de cualquiera de estas en una forma empacada. Las dosificaciones y frecuencia de administración del compuesto que tiene la fórmula I o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptable de los mismos se puede regular de acuerdo con el juicio del médico que atiende al considerar factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que son tratados. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día o por medio del suministro de administración continua. Otro aspecto de la invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente quien padece de la enfermedad por lo menos un compuesto de fórmula I en asociación con por lo menos un inhibidor de acetilcolinaesterasa. Preferiblemente, la cantidad de compuesto de fórmula l y la cantidad de inhibidor administrada es una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad de compuesto de fórmula I y la cantidad de inhibidor administrada a un paciente puede ser independientemente, cada una, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, de manera preferible de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, y de manera más preferible de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. Cuando se utiliza un compuesto de fórmula I en asociación con un inhibidor de acetilcolinaesterasa para tratar trastornos cognoscitivos, estos dos componentes activos se pueden administrar de manera conjunta simultánea o secuencialmente, o en una composición farmacéutica única que comprende un compuesto de fórmula I y un inhibidor de acetilcolinaesterasa en un portador farmacéuticamente aceptable también se puede administrar. La asociación del compuesto de fórmula I y el inhibidor significa que el compuesto y el inhibidor se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación convencional oral o parenteral tal como una cápsula, tableta, polvo, oblea, suspensión, solución, supositorio, aspersión nasal, etcétera. La dosificación del inhibidor de acetilcolinaesterasa puede variar de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Otro aspecto de la invención se relaciona con un equipo para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa que comprende en un solo empaque un primer recipiente y un segundo recipiente para uso en combinación, el primer recipiente comprende por lo menos un compuesto de fórmula I y el segundo recipiente comprende por lo menos un inhibidor de acetilcolinaesterasa, el compuesto y el inhibidor preferiblemente están cada uno en un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, las cantidades del compuesto y del inhibidor son una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto de fórmula I y del inhibidor administrado a un paciente pueden ser, cada una, de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 40 mg/kg, de manera preferible de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 20 mg/kg, y de manera más preferible de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0 mg/kg. En los procedimientos y los esquemas se utilizan las siguientes abreviaturas: acuosos (ac), anhídrido trifluoroacétlco (TFAA), ácido trifluoroacético (TFA), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 1-(3-dimetilaminopropil-3-etiIcarbodiimida (EDCI) y bromuro de tetrabutilamonio (TBAB). Los compuestos de acuerdo con la fórmula I se pueden elaborar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica como se muestran en las siguientes etapas de reacción.
Descripción general de los métodos:
R»H O Me K-COR-o SC¾R- R"»arllo o alquila
Las reacciones anteriores pueden ser seguidas si es necesario o deseado por una o más de las siguientes etapas: (a) separación de cualquiera de los grupos protectores del compuesto producido de esta manera; (b) convertir el compuesto producido de esta manera a una sal, éster y/o solvato farmacéuticamente aceptable, y (c) aislar un compuesto de fórmula I, que incluye separar los estereoísómeros de fórmula I. En base en la secuencia de reacción anterior, los expertos en la técnica serán capaces de seleccionar materiales iniciales necesarios para producir el compuesto de acuerdo con la fórmula I. En los procedimientos anteriores algunas veces puede ser deseable y/o necesario proteger ciertos grupos durante las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales, familiares, para aquellos expertos en la técnica. Después de una o varias de las reacciones, los grupos protectores se pueden separar por procedimientos estándar. La invención que se describe en la presente se ejemplifican por la siguiente preparación de ejemplos los cuales no deben ser considerados como limitantes del alcance de la descripción. Serán evidentes para los expertos en la técnica vías mecanísticas alternativas y estructuras análogas.
EJEMPLOS
Etapa 1: Se agrega a gotas isopropanol (1.64 g, 65.1 mmoles) durante 35 minutos a una suspensión de hidruro de sodio (1.64 g 65.1 mmoles) y 75 mi de 1-metil-2-pirrolidina bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se agrega el compuesto 1 (10.0 g 32.5 mmoles) y la reacción se calienta a 60°C. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se vierte en 200 mi de NaOH 1 N, se agita durante 30 minutos y se extrae con éter. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con NaOH 1N, se secan sobre sulfato de magnesio, después se filtran y se concentran bajo presión reducida. La purificación vía cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo/hexano) proporciona el producto deseado 2 (6.04 g, 17.4 mmoles, 53% de rendimiento). EMAR (BAR+): Calculado para C20H30NO4 (M+H)+: 348.2175. Encontrado: 348.2078.
Etapa 2a: Se agrega lentamente borohidruro de sodio (0.26 g, 6.9 mmoles) a una solución de la cetona 2 (2.00 g, 5.76 mmoles) en etanol (95%, 58 mi) a 0°C (baño de hielo). La mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción después se suspende con NH4CI saturado y se extrae con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio se filtran y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado 3a (2.01 g, 5.76 mmoles), el cual se utiliza sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Etapa 2b: Se agrega lentamente bromuro de metilmagnesio (3M en THF,
4.1 ml, 12.3 mmoles) a una solución de la cetona 2 (2.00 g, 5.76 mmoles) en 29 ml de tetrahidrofurano a 0°C (baño con hielo) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se suspende con NH4CI saturado y se extrae con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran y concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto 3b deseado (2.06 g, 5.67 mmoles) el cual se utiliza sin purificación adicional.
Etapa 3: Se agrega ácido p-toluensulfónico (1.30 g, 6.83 mmoles) a una solución del alcohol 3a o 3b (2.01 g, 5.76 mmoles) en 58 ml de tolueno y se calienta a reflujo. Después de 6 horas, la reacción se suspende con NaOH N y se extrae con diclorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado 4 (1.33 g, 5.76 mmoles), el cual se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 4: A una solución de la amina 4 (1.33 g, 5.76 mmoles) en 58 mi de didorometano se agrega una solución de dicarbonato de diterbutilo (1.46 g, 6.69 mmoles) y 10 mi de didorometano. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se suspende con agua y se extrae con didorometano. Las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo/hexanos) proporciona el producto deseado 5 (1.82 g, 5.49 mmoles, 95%).
Etapa 5: Se agrega bromuro de tetrabutilamonio (30 mg, 0.13 mmoles) a una mezcla de los alquenos 5 (0.71, 2.14 mmoles) en 10 mi de cloroformo y 2 mi de hidróxido de sodio acuoso 50%. La reacción se purga con nitrógeno y se agita a temperatura ambiente en un tubo sellado. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con didorometano y se lava con agua. La capa acuosa se extrae con didorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (5% a 10% de acetato de etilo/hexanos) proporciona el producto deseado 6 (0.87 g, 2.14 mmoles, 100%). EMAR (BAR+): Calculado para C21H30CI2NO3 (M+H)+: 413.1524. Encontrado: 413.1538.
Etapa 6a: Se agrega ácido trifluoroacético (2.8 m!, 3.6 mmoles) a una solución del compuesto 6 (0.99 g, 2.4 mmoles) en 24 mi de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrae con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para proporcionar la amina libre 7a (0.75 g, 2.4 mmoles) el cual se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 6b: Después de la etapa 6a, se agrega anhídrido trifluoroacético (0.10 mi, 0.72 mmoles) a una solución del compuesto 7a (0.17 g, 0.55 mmoles) en 6 mi de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrae con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. La purificación por PTLC (10% de acetato de etilo/hexanos) proporconar la trifluoroacetamida (0.21 g, 0.81 mmoles, 88%). Se agrega polvo de zinc (0.29 g, 4.40 mmoles) a una solución de trifluoroacetamida (0.21 g, 0.81 mmoles) en 5 mi de etanol y 0.5 mi de agua bajo una atmósfera de nitrógeno, y después se calienta a 84°C durante 21 horas. El zinc se separa por filtración y se lava con HCI 10% seguido por diclorometano. La mezcla se extrae con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se disuelven 202 mg del material crudo en 5 mi de diclorometano y se agrega 0.07 mi de anhídrido trifluoroacético bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrae con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. La purificación por PTLC (10% de acetato de etilo/hexanos, desarrollada 3 veces) proporciona el producto deseado (0.07 g, 0.21 mmoles, 40%). EMAR (BAR+): Calculado para C18H23N02 (M+H)+: 342.1674. Encontrado: 342.1681. Se agrega carbonato de potasio (0.05, 0.41 mmoles) a una solución del compuesto sin cloro (0.07 g, 0.21 mmoles) en 2 mi de metanol y 1 mi de agua, y la reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrae con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado 7b (0.05 g, 0.21 mmoles) el cual se utiliza sin purificación adicional.
Etapa 7: A una solución de la amina 7a o 7b (0.75, 2.40 mmoles) en 8 mi de diclorometano se agrega la cetona N-BOC-4-piperidona (574 mg, 2.88 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (710 mg, 3.35 mmoles) ácido acético (0.13 mi, 2.40 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de reacción se diluye con dicolorometano y se lava con NaOH 1 N. La capa orgánica se seca sobre carbonato de potasio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación vía cromatografía instantánea (3% de metanol/diclorometario) proporciona el producto deseado 8 (0.40 g, 0.81 mmoles, 34%). EMAR (BAR+): Calculado para C26H39CI2N2O3 ;(M+H)+: 499.2308. Encontrado: 499.2303.
Etapa 8: Se agrega ácido trifluoroacético (0.95 mi, 1.2 mmoles) a una solución del compuesto 8 (0.40 g, 0.81 mmoles) en 8 mi de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrae con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado 9 (0.30 g, 0.76 mmoles, 95%) el cual se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 9a: A una mezcla del ácido correspondiente los cuales se incluyen en la lista siguiente (0.08 mmoles), 0.09 mmoles de EDCl y 0.06 mmoles de DMAP se agregan 0.06 mmoles del compuesto 9 en 0.6 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se purga con nitrógeno y se agita en un tubo sellado a temperatura ambiente. Después de 21 horas, la reacción se diluye con diclorometano y se lava con NaOH 1 N, se seca sobre carbonato de potasio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por PTLC (5% de metanol/diclorometano) proporciona el producto deseado 10a (0.06 mmoles).
Etapa 9b: Una cantidad de 0.05 mmoles del cloruro de sulfonilo correspondiente se agrega a una solución de 9 (0.05 mmoles) en 0.6 mi de. diclorometano y 0.05 mmoles de trietilamina bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua. Las fracciones orgánicas se secan sobre carbonato de potasio, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación vía PTLC (5% de metanol/diclorometano) proporciona el producto deseado 10b (0.04 mmoles).
Síntesis del compuesto 1 :
1 Se disuelve clorhidrato de 4-(4-flurobenzoil)piperidina (25.0 g, 013 mmoles, Oakwood Products, Inc.; 1741 Oíd Dunbar RD.; West Columbia, SC, 29172) en 125 ml de Et20 y 125 mi de NaOH 10% y se enfría a 0°C, con agitación vigorosa. Se agrega a gotas durante 30 min una solución de BOC20 (26.9 g, 123 mmoles) en Et2Ü. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se vierte en un embudo de separación y se extrae con Et20. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan con gS04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto 1 con rendimiento cuantitativo (31.5 g, 10.3 mmoles). Para el compuesto No. 1 en el cuadro de compuestos, se utiliza el ácido 2-cloro-3-metilbenzoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente. E AR (BAR+): Calculado para C29H36CI3N2O2 (M+H)+: 549.1842. Encontrado: 549.1835. Para los compuestos Nos. 2, 7 y 12 en el cuadro de compuestos se utiliza el ácido 3-cloro-2-metilbenzoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente. EMAR (BAR+): Para el compuesto No. 2: Calculado para C29H36CI3 2O2 (M+H)+: 549.1842. Encontrado: 549.1848. Para el compuesto No. 7: Calculado para C29H38CIN2O2 (M+H)+: 481.2622. Encontrado: 481.2616.
Para el compuesto No. 12: Calculado para C3.oH4oCI 202 (M+H)+: 495.2778.
Encontrado: 495.2762. Para los compuestos Nos. 3, 8 y 10 en el cuadro de compuestos, se utiliza ácido 2, 3-diclorobenzoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente. EMAR (BAR+): Para el compuesto No. 3: Calculado para
C28H33CI4N202 (M+H)+: 571.1267. Encontrado: 571.1270. Para el compuesto
No. 8: Calculado para C28H35CI2N202 (M+H)+: 501.2076. Encontrado:
501.2069. Para el compuesto No. 10: Calculado para C29H37CI2N202 (M+H)+:
515.2232. Encontrado: 515.2233. Para el compuesto No. 4 en el cuadro de compuestos, se utiliza el ácido 2-amino-3-metilbenzoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente. EMAR (BAR+): Calculado para C29H38CI2N302 (M+H)+:
530:2341. Encontrado: 530.2348. Para los compuestos Nos. 5, 9 y 11 en el cuadro de compuestos, se utiliza ácido 2-amino-3-clorobenzoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente. EMAR (BAR+): Para el compuesto No. 5: Calculado para
C28H35CI3N302 (M+H)+: 550.1795. Encontrado: 550.1790. Para el compuesto
No. 9: Calculado para C28H37CIN302 (M+H)+: 482.2574. Encontrado: 482.2570.
Para el compuesto No. 11: Calculado para C29H39CIN302 (M+H)+: 496.2718. Encontrado: 496.2731. Para el compuesto No. 6 en el cuadro de compuestos, se utiliza ácido 2-amino-3-fIuorobenzoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente.
EMAR (BAR+): Calculado para C28H35CI2F 302 (M+H)+: 534.2090.
Encontrado: 534.2074. Para el compuesto No. 13 en el cuadro de compuestos, se utiliza ácido 4-fluoro-1-naftoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente. EMAR (BAR+): Calculado para C32H36CI2FN2O2 (M+H)+: 569.2138. Encontrado: 569.2125. Para el compuesto No. 14 en el cuadro de compuestos, se utiliza el ácido 5-bromo-1-naftoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente.
EMAR (BAR+): Calculado para C^-HaeBrC NaOa (M+H)+: 631.1317.
Encontrado: 631.1331. Para el compuesto No. 15 en el cuadro de compuestos, se utiliza cloruro de n-propilsulfonilo en la etapa 9b como el cloruro de sulfonilo correspondiente. EMAR (BAR4"): Calculado para C24H37CI2N2O3S (M+.H)+:;
503.1902. Encontrado: 503.1904. Para el compuesto No. 16 en el cuadro de compuestos, se utiliza el cloruro de 1-naftilsulfonilo la etapa 9b como el cloruro de sulfonilo correspondiente. EMAR (BAR+): Calculado para C31H37Cl2N203S (M+H)+:
587.1902. Encontrado: 587.1897. Para el compuesto No. 7 en el cuadro de compuestos, se utiliza el ácido 2-6-dimetilbenzoico en la etapa 9b como el ácido correspondiente. EMAR (BAR+): Calculado para C30H39CI2 2O2 (M+H)+: 529.2389. Encontrado:
529.2397. Utilizando los materiales iniciales apropiados en los procedimientos descritos en lo anterior o modificaciones de dichos procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, se preparan los compuestos que se muestran en el siguiente cuadro.
Los compuestos de fórmula I pueden mostrar actividad antagonisante muscarínica Iv½ y/o M4 selectiva, la cual se ha relacionado con la actividad farmacéutica para tratar trastornos cognoscitivos tales como enfermedad de Alzheimer y demencia senil. Los compuestos de fórmula I muestran actividad farmacológica en procedimientos de prueba diseñados para indicar actividad antagonística muscarínica. A continuación se presentan descripciones de los procedimientos de prueba.
Actividad de unión muscaíinica Se prueban los compuestos de interés para determinar su capacidad para inhibir la unión a los subtipos de receptores muscarínicos humanos donados ?-?, M2, 3, M4 y M5. Las fuentes de receptores en estos estudios son membranas a partir de líneas de células CHO transfectadas de manera estable las cuales se expresan en cada uno de los subtipos de receptor. Después del crecimiento, las células se sedimentan y posteriormente se homogeinizan utilizando equipo Polytron en 50 volúmenes de amortiguador de fosfato de Na/K 10 mM frío, pH 7.4 (amortiguador B). Los homogeinizados se centrifugan a 40,000 x g durante 20 minutos a 4°C. Los sobrenadantes resultante se desechan y los sedimentos se resuspenden en amortiguador B a una concentración final de 20 mg de tejido húmedo/ml. Estas membranas se almacenan a -80°C hasta que se utilizan en los ensayos de unión descritos en lo siguiente. La unión de los receptores muscarínicos humanos clonados se realiza utilizando 3H-bencilato de quinuclidinilo (QNB) (Watson et al., "[3H]piperenzepina y (-)- [3H]quinuclidinyl benzilate binding to rat cerebral cortical and cardiac muscarinic cholinergic sites. I. Characterization and regulation o agonist binding to putative muscarinic subtypes." J. Pharmacol. Exp. Ther, 1986, May; 237(2):411-8). Brevemente, las membranas (aproximadamente 8, 20 y 14 µg de proteína de ensayo para las membranas que contienen M-i, M2, M3, M4 y M5 respectivamente se incuban en 3H-QNB (concentración final de 0-200 pM) y concentraciones cada vez mayores de medicamento sin etiquetar en un volumen final de 2 mi a 25CC durante 90 minutos. Se realiza un ensayo de unión no específica en presencia de atropina 1 µ?. Las incubaciones finalizan por filtración al vacío sobre filtros de fibra de vidrio GF/B utilizando un aparato de filtración Skatron y los filtros se lavan con amortiguador de fosfato de Na/K 10 mM frío, pH 7.4. Se agrega mezcla de centelleo a los filtros y los frascos se incuban durante la noche. El radiolígando unido se cuantifica en un contador de centelleo líquido (50% de eficiencia). Los datos resultantes se analizan para determinar los valores de Cl50 (es decir, la concentración de compuesto necesaria para inhibir la unión en 50%) utilizando el programa de computadora EBDA (McPherson, G.A. Kinetic, EBDA, Ligand, Lowry: A Collection of Radioligand Binding Analysis Programs. Elsevier Science Pub!ishers BV, Amsterdam, 1985). Los valores de afinidad (K¡) después se determinan utilizando la siguiente fórmula [Y-C- Cheng and W.H. Prusoff, "Relationship between the inhibitory constant (K¡) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (!C5o) of an enzymatic reaction," Biochem- Pharmacol.22 (1973) 2099-3108].
CL 50 concentrac ion de radioligan do 1-t- afinidad (K D de radioligan do
Por lo tanto, un valor menor de K¡ indica mayor afinidad de unión. Para determinar el grado de selectividad de un compuesto para unión a un receptor muscarínico particular, el valor K¡ de un primer receptor muscarínico se divide entre el valor K¡ de otro receptor muscarínico. Por ejemplo, cuando el valor K¡ de los receptores Mi se divide entre el valor K¡ de los receptores M2, una proporción superior indica una mayor selectividad por la unión al receptor muscarínico M2.
RESULTADO DE LAS PRUEBAS Ki (nM)
Compuesto M-, M2 M3 M M5 No. 1 >990 >1400 >1000 >1000 891 2 982 >1400 >1000 >1000 3 >996 >1 40 >1000 >1000 >1500 4 >990 77 >1000 >1000 96 5 >990 1393 >1000 >1000 786 6 >990 1200 >1000 >1000 42 7 >900 >1377 >1000 >1000 >1500 8 819 607 >1000 >1000 > 500 9 >900 490 >1000 >1000 > 500 10 1013 149 >1200 261 995 11 600 49 691 151 619 12 744 113 >1200 272 1210 13 >1200 >1900 14 >1200 >1900 15 >1200 481 16 >1200 1836 17 >1200 >1900
Se comprenderá que pueden realizarse diversas modificaciones en las modalidades y ejemplos que se describen en la presente. Por lo tanto, la descripción anterior no debe considerarse como limitante, sino simplemente, como ejemplificaciones de las modalidades preferidas. Aquellos expertos en la técnica podrán considerar diversas modificaciones dentro del alcance y espíritu de las reivindicaciones anexas a la presente.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I): o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo: caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo y alquinilo; R2 es p es 0-4; m es 0-4; n es 0-4; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, halo, alcoxi, hidroxi, nitro, aminoalquilo y acilo, en donde R3 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando m es 2-4; R4 y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H y halógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo y tioalquilo, en donde R6 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando n es 2-4; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 0-2 grupos alquilo los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente, cicloalquenilo, bicicloalquilo, arilalquenilo y aralaquilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroarilo, halo y cicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, halo, hidroxi y cicloalquilo, en donde R9 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando (p) es 2-4, o dos grupos R9 se pueden unir para formar el grupo -(CH2)r, en donde r es 1 a 6; R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, con la condición de que cuando R 0 es heteroarilo sustituido o no sustituido, la unión a M es desde un átomo de carbono en el grupo R10, Z es N o C-R1; X se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -alquileno-, -C(S)-, -C(alquil)2- y -C(H)(alquil)-; y M es -S(0)2- o -C(O)-. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Z es N. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R7 es -CH(CH3)2. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 es H. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es H. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es H o metilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es -O-. 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es H. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R9 es H. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 es un alquilo sustituido o no sustituido o un arilo sustituido o no sustituido. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R 0 es un arilo sustituido. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el arilo sustituido está sustituido con uno o más grupos que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, halógeno y amino. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula I es: y en donde R1, R2, R4 y R5 son como se definen en el siguiente cuadro para los compuestos mostrados: 60 61 15 H Cl Cl 16 H Cl Cl 17 H Cl Cl 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1. caracterizado además porque tiene la siguiente fórmula: 18.- Una composición farmacéutica que comprende menos un compuesto de la reivindicación 1. 19. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque comprende adicionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. 20. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa en un paciente. 2 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde la cantidad de compuesto de fórmula I en el medicamento es una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento de una enfermedad cognoscitiva o neurológica. 22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde la cantidad de compuesto de fórmula I administrable es de aproximadamente 0.00001 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal. 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde la enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer. 24.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con por lo menos un inhibidor de acetilcolinesterasa, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa. 25. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde la cantidad de compuesto de fórmula I y la cantidad de inhibidor en el medicamento es una cantidad terapéuticamente eficaz. 26. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde la cantidad de compuesto de fórmula 1 y la cantidad de inhibidor administrare son cada una independientemente, de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. 27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde dicha enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer. 28. - Un equipo para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa, que comprende en un solo empaque un primer recipiente y un segundo recipiente para uso en combinación, el primer recipiente comprende por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y el segundo recipiente comprende por lo menos un inhibidor de acetilcolinaesterasa.
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