MXPA05000185A - Piperidinas espirosustituidas como antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentrada de mealnina para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe compuestos de conformidad con la formula que son antagonistas novedosos para la hormona concentradora de melanina (MCH), como asi tambien metodos para preparar tales compuestos; en otra modalidad, la invencion describe composiciones farmaceuticas que comprenden a tales antagonistas de la MCH como asi tambien metodos para utilizarlos para el tratamiento de la obesidad, trastornos metabolicos, trastornos de la alimentacion tales como la hiperfagia, y diabetes.

Description

PIPERIPINAS ESPIROSUSTITUIDAS COMO ANTAGONISTAS SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE LA HORMONA CONCENTRADORA DE MELANINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos 60/391 ,813, presentada el 27 de junio de 2002.

CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a antagonistas de la hormona concentradora de melanina (MCH) y a su uso en el tratamiento de trastornos metabolicos y de la alimentación. En forma general describe compuestos que poseen actividad moduladora del receptor de la MCH, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos moduladores, métodos de preparación de dichos moduladores y métodos de uso de dichos moduladores para tratar la obesidad, la diabetes y trastornos relacionados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La MCH, un péptido cíclico, fue identificada por primera vez más de una década atrás en peces teleósteos en los cuales parece regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido objeto de investigación por su posible rol como regulador de la conducta alimenticia en mamíferos. Como informaron Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17 de dic. de 1998), páginas 670-673, ratones deficientes en MCH han reducido el peso corporal y la delgadez debido a la hipofagia (alimentación reducida). En vista de sus descubrimientos, se sugirió que los antagonistas de la MCH pueden ser efectivos para el tratamiento de la obesidad. La patente de Estados Unidos No. 5.908.830 describe una terapia de combinación para el tratamiento de la diabetes o la obesidad que implica la administración de un agente reforzador del índice metabólico y un agente modificador de la conducta alimenticia, siendo un ejemplo de este último un antagonista de la MCH.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, esta invención provee compuestos espiropiperidínicos novedosos que poseen actividad antagónica de la MCH. Estos compuestos se representan por medio de la fórmula estructural I: fórmula I o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico en la cual X es -CH2-, -SO2-, carbonilo, -CHCH3 o -C(CH3)2-; Y es -(CR2R3)pC(0)NH-, -(CR2R3)PNH-, -C(0)(CR2R3)pNH-, -C(0)C(0)NH-, -C(0)(CR2R3)p-, -C(CR2R3)P-(CH=CH)P- o -C(0)(CR2R3)p-0-(CR2R3)P-, en los cuales p es un número entre 1 y 3 y cuando p es mayor que 1 , cada (CR2R3) puede ser igual o diferente y p' es un número entre 1 y 3 y cuando p' es mayor que 1 , cada (CR2R3) puede ser igual o diferente; n es 0, 2 ó 3, y cuando n es 0, no existe ningún enlace conector entre los dos carbonos adyacentes al nitrógeno; r es un número entre 0 y 1 y cuando r es 0, X está directamente unido al anillo aromático; Ar es arilo, heteroarilo, arilo R6-sustituido o heteroarilo R6-sustituido; hidrógeno, -alquilo, -cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, -C(0)R5, -C(0)OR5, -C(0)NR8R9,-S02R5, -S02NRoR9, arilo, heteroarilo, -CF3 ,-alquilo sustituido con R10, -cicloalquilalquilo, -cicloalquilalquilo sustituido con R10 sobre el anillo cicloalquilo, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo; o R2 y R3 pueden unirse junto con el carbono al cual están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R4 es arilo, heteroarilo, arilo R7-sust¡tuido, heteroarilo R7-sustituido o R5 es -alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo; R6 es entre 1 y 5 sustituyentes, cada R6 puede ser igual o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo integrad por -OH, -alcoxi, -OCF3, -CN, -alquilo, halógeno, -NR8R9, -C(0)NR8R9, NR8S02R5, -S02NR8R9, -S02R5, -C(0)R5, -C(0)OR5, -CF3, -(CR2R3)p. NR8Rí en donde p" es un número entre 1 y 3, -CHO, -C=NOR8, -NR8C(0)R5, C(=NH)NR8R9, -C(=NCN)NR8R9, R7 es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes, cada R7 puede ser igual o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo integrado por -OH, -alcoxi, -OCF3, -CN, halógeno, -nitro, -NR8R9, -NR8C(0)R5, -C(0)NR8R9, -NR8S02R5, -S02NR8R9,-S02R5, -C(0)R5, -C(0)OR8, -CF3> -(CR2R3)p"NR8R9, -(CR2R3)p.-NR8C(0)R5, en donde p" es un número entre 1 y 3, -C(=NH)NR8R9, -C(=NCN)NR8R9 y -CHO; o dos grupos adyacentes R7 pueden estar unidos conjuntamente para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi; R es hidrógeno o -alquilo; R9 es hidrógeno, -alquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o aralquilo; y R10 es -OH, -alcoxi, -cicloalquilo, -C(0)NR8R9, -NR8R9, -NR8S02R5, -NR8C(0)R5, -NR8C(0)OR5, -NR8C(0)NR8R9,-C(0)OH o -C(0)OR5. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como la obesidad, y trastornos de la alimentación tales como la hiperfagia. En un aspecto esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad para el tratamiento de la obesidad de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que se representan por medio de la fórmula estructural I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico, en la cual las diversas porciones son las descritas más arriba. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse como mezclas racémicas o como compuestos enantioméricamente puros.

Un grupo de compuestos preferidos son compuestos de fórmula I en los cuales Y es -C(R2R3)pC(0)NH-; R2 y R3 son hidrógeno o alquilo; n es 0; y r es 0. Un grupo de compuestos aún más preferidos de los compuestos preferidos anteriores son compuestos en los cuales R2 y R3 son hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferidos son compuestos de fórmula I en los cuales X es carbonilo; Y es -C(R2R3)pC(0)NH-; R2 y R3 son hidrógeno o alquilo; n es 0; y r es 0. Un grupo de compuestos aún más preferidos de los compuestos preferidos anteriores son compuestos en los cuales R2 y R3 son hidrógeno. Otro grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula I en los cuales X es -CH2-; -C(R2R3)pC(0)NH-; es hidrógeno, -alquilo, -cicloalquilo, heteroaralquilo heterociclilo, -alquilo sustituido con -cicloalquilo, -cicloalquilalquilo, sustituido con R10, -S02NR8R9, -S02R5; -C(0)R5 o -C(0)OR5; R2 y R3son hidrógeno o alquilo; n es 0; r es 1 ; y Ar es arilo o arilo R6-sustituido. Otro compuesto preferido más de los compuestos preferidos anteriores es un compuesto de fórmula I en el cual R1 es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, -propilo, -S02CH3, -S02N(CH3)2, -COCH3> -C(0)OC(CH3)3, isopropilo, ciclopropilmetilo, heteroarilo, R2 y R3 son hidrógeno; Ar es arilo R6-sustituido; R6 es 1 a 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo integrado por -CF3, - R son dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo integrado por halógeno, -CN y-CF3. Otro compuesto preferido de los compuestos preferidos anteriores es un compuesto de fórmula I en el cual R6 se numera con el uno; R6 está en la posición meta de Ar; y R6 es -CN, -C(=NH)NHarilo o -C(=NH)NH2. Un grupo más de compuestos preferidos son compuestos de fórmula I en los cuales R7 se selecciona del grupo integrado por Cl, F y -CF3, y R es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, -propilo, -S02CH3, -S02N(CH3)2, -COCH3l -C(0)OC(CH3)3, isopropilo, ciclopropilmetilo, heteroarilo, , Otro compuesto preferido más es un compuesto de fórmula I en el cual X es -CH2-; n es 0; r es 1 ; Ar es arilo R6-sustituido; R1 es alquilo o ciclopropilmetilo; R6 es -CN y está como sustituyente en la posición meta de Ar. y R7 es hidrógeno o halógeno, o con mayor preferencia aún, R7 es cloruro o fluoruro. Excepto cuando se establezca de otro modo, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se utiliza por sí solo o en combinación con otros términos. Por ende la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" como así también a las porciones "alquilo" de "alcoxi", "alquilamino", etc. Como se utilizaron anteriormente, y a lo largo de la memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se indique de otro modo, se entenderá que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto a los humanos como a otros animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado, que puede ser lineal o ramificado y que comprende entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos contienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena.

Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo integrado por halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, y terbutilo. "Alquenilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo que tiene entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo integrado por halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano y alcoxi. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo y 3-metilbut-2-enilo. "Alquinilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende entre aproximadamente 2 y aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo que tiene entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo y 2-butinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo integrado por alquilo, arilo y -cicloalquilo. "Alquileno" significa un grupo alcanediilo que por lo común posee valencias libres en dos átomos de carbono. Ejemplos no limitativos incluyen metileno, etileno, propileno y similares. "Arilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende entre aproximadamente 6 y aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia entre aproximadamente 6 y aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser no sustituido o sustituido en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo integrado por alquilo, arilo, -OCF3, -OCOalquilo, -OCOarilo, -CF3, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, -cicloalquilo y heterociclilo. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. El grupo "arilo" también puede estar sustituido uniendo dos carbonos adyacentes de su anillo aromático por medio de una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno tales como, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi y similares. "Arileno" significa un grupo bivalente derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono del anillo. Ejemplos no limitativos incluyen fenileno y similares. "Alquilendioxi" significa una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomo de oxígeno tales como los siguientes ejemplos no limitativos que incluyen metilendioxi, etilendioxi y similares. "Heteroarilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos en el anillo, con preferencia entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazo de un hidrógeno disponible del anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo integrado por alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, -cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirímidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo y similares. "Heteroarileno" significa un grupo bivalente derivado de un compuesto heterocíclico aromático por eliminación de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono del anillo tales como, por ejemplo, el grupo bivalente derivado de la piridina, del pirrol y similares. "Aralquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y alquilo son lo descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenilmetilo. El enlace a la porción principal es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo grupo en el cual el alquilo y arilo son lo descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de grupo alquilarilo adecuado incluye al tolilo. El enlace a la porción principal es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema anular no aromático mono- o multicíclico que comprende entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazo de un hidrógeno disponible del anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo integrado por alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo grupo en el cual cicloalquilo y alquilo son lo definido previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo cicloalquilalquilo adecuado incluye al ciclopropilmetilo. El enlace a la porción principal es a través del alquilo. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o iodo. Son preferidos fluoro, cloro o bromo, y son más preferidos fluoro y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o iodo. Son preferidos flúor, cloro o bromo, y son más preferidos flúor y cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo según se definió más arriba en el cual uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan por un grupo halo definido más arriba. "Cicloalquenilo" significa un sistema anular no aromático mono o multicíclico que comprende entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazo de un hidrógeno disponible del anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo integrado por alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquiladlo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitativo de cicloalquenilo multicíclico adecuado es el norbornilenilo. "Heterociclilo" significa un sistema anular no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos en el anillo, con preferencia entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazo de un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo integrado por alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloaiqueniio y heterociclilo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo y similares. "Arilcicloalquenilo" significa un grupo derivado de un arilo y cicloaiqueniio, según lo definido en la presente, fusionados por eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción cicloaiqueniio. Los arilcicloalquenilos preferidos son aquellos en los cuales el arilo es fenilo y el cicloaiqueniio consta de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilcicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazo de un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo integrado por alquilo, ariio, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. Ejemplos no limitativos de arilcicloalquenilos adecuados incluyen 1 ,2-dihidronaftalen, inden y similares. El enlace a la porción principal es a través de un átomo de carbono no aromático. "Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenilo en el cual el arilo y alquenilo son lo descrito previamente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenílo. El enlace a la porción principal es a través del alquenilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y alquilo son lo descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin- 3-ilmetilo. El enlace a la porción principal es a través del alquilo. "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo en el cual el heteroarilo y alquenilo son lo descrito previamente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquenilo adecuados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace a la porción principal es a través del alquenilo. "Alcoxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquilo en el cual alquilo y alcoxi son lo definido previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxialquilo adecuados incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo y etoxietilo. "Ariloxialquilo" significa un grupo ariloxi-alquilo en el cual arilo y alcoxi son lo definido previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxialquilo adecuados incluyen benzoximetilo, ariloximetilo sustituido, benzoxietilo y ariloxietilo sustituido. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo en el cual alquilo es lo definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- o cicloalquinil-C(O)- en el cual los diversos grupos son los descritos previamente. El enlace a la porción principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metillpropanoilo, y ciclohexanoilo. "Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es lo descrito previamente. El enlace a la porción principal es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos aroilo adecuados incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es lo descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo se une a una porción adyacente a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es lo descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción principal es a través del oxígeno del éter. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del nitrógeno se reemplaza por un grupo alquilo como los definidos más arriba. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es lo descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace a la porción principal es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es lo descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción principal es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es lo descrito previamente. Ejemplos no limitativos de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción principal es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi definido anteriormente unido a una porción adyacente a través de un carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen -C(0)-CH3, -C(O)-CH2CH3 y similares. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción principal es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es el benciloxicarbonilo El enlace a la porción principal es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Son grupos preferidos aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción principal es a través del sulfonilo. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Son grupos preferidos aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción principal es a través del sulfinilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace a la porción principal es a través del sulfonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace a la porción principal es a través del sulfinilo. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. Según se emplea en la presente, el término "composición" se propone abarcar a un producto que comprende los ingredientes especificados en las proporciones especificadas, como así también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los solvatos de los compuestos de la invención también se consideran en la presente. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo la unión por puente de hidrógeno. En ciertas circunstancias el solvato será pasible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan a la celda unidad del cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto a los solvatos en fase solución como a los aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es el H2O. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se propone describir una cantidad de compuesto de la presente invención efectiva para tratar a un paciente (por ejemplo humano) que padece una enfermedad o condición mediada por la MCH, y así producir el efecto terapéutico deseado. El compuesto de fórmula I forma sales que están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I se entiende en la presente que incluye a sus sales, a menos que se indique de otro modo. El término "sal(es)", según se emplea en la presente, se refiere a sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, como así también a sales de bases formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como, sin ser limitativos, una piridina o imidazol, como una porción ácido, tal como, sin ser limitativos, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)", según se utiliza en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir no tóxicas y fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son útiles. Pueden formarse sales del compuesto de fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una proporción de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización. Sales de adición con ácidos ejemplificadoras incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, eptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, iodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) undecanoatos y similares. Además, ácidos que se consideran por lo general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son tratados, por ejemplo, por S. Berge ef al, Journal de Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. de Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice de Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan a la presente como referencia a la misma. Las sales de bases ejemplificadoras incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)-etilenediamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, terbutil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfates de dialquilo (por ejemplo sulfates de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), halogenuros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), halogenuros de aralqullo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas las mencionadas sales de ácidos y bases deberán ser sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines de la invención. Los compuestos de fórmula I, y las sales y solvatos de los mismos, pueden existir sus formas tautoméricas (por ejemplo, como amida o ¡mino éter). La totalidad de tales formas tautoméricas se consideran en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los compuestos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos sobre diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diastereoméricas, se consideran dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener configuración S o R según se define en las Recomendaciones de la iUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" y similares, está destinado a aplicarse por igual a la sal y solvato de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de los compuestos de la invención. Cuando cualquier variable (por ejemplo arilo, heterociclo, R2, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en toda otra aparición. Asimismo, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Las espiropiperidinas de fórmula I son antagonistas de los receptores de la Hormona Concentradora de Melanina (MCH) altamente selectivos y de elevada afinidad, útiles para el tratamiento de la obesidad. Un grupo preferido de compuestos son los siguientes: 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 10c, 1 1 a, 11 b, 11c, 11d, 11e, 11f, 11g, 11 h, 1 1 i, 11j, 12a, 12d, 12e, 12f, 30a, 30b, 30c y 30d. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar a un paciente (por ejemplo humano) que padece una enfermedad o condición mediada por la MCH por administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptable para uso farmacéutico. Una dosis preferida es de entre aproximadamente 0.001 y 100 mg/kg/día del compuesto de fórmula I. Una dosis especialmente preferida es de entre aproximadamente 0.01 y 25 mg/kg/día de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptable para uso farmacéutico. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un paciente necesitado de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptable para uso farmacéutico. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para el tratamiento de trastornos de la alimentación y metabólicos tales como la bulimia y la anorexia, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptable para uso farmacéutico. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para el tratamiento de la hiperlipidemia, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptable para uso farmacéutico. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para el tratamiento de la celulitis y la acumulación de grasa, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptable para uso farmacéutico. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para el tratamiento de la diabetes de tipo II, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptable para uso farmacéutico. Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención sobre el subtipo CH, existen enfermedades y condiciones que se beneficiarán de la pérdida de peso, tales como la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa, la diabetes tipo II, la hipertensión, la hiperlipidemia, la enfermedad cardiovascular, los cálculos vesiculares, ciertos cánceres, y la apnea durante el sueño. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptable para uso farmacéutico y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad, que comprenden una cantidad para el tratamiento de la obesidad de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato de dicho compuesto aceptable para uso farmacéutico y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Los compuestos de fórmula I pueden producirse mediante procedimientos conocidos para los expertos en la técnica utilizando síntesis ya sea en fase solución como en fase sólida según se muestra en los siguientes esquemas de reacción, en las preparaciones y ejemplos que siguen, y utilizando los métodos descritos en WO 98/05292, cuya descripción se incorpora a la presente a modo de referencia. La síntesis de estructuras de fórmula I, en las cuales n es 0, r es 0, X es -CH2-, e Y es -CH2C(0)NH-, se ilustra a continuación en el esquema 1 : ESQUEMA 1 La ciclación inicial se describe en WO 01143 6. Los análogos oxidados de los compuestos de fórmula I en los cuales n es 0, r es 0, x es carbonilo e Y es -CH2C(0)NH- por el método descrito en el esquema 2: ESQUEMA 2 Los compuestos de fórmula I en los cuales n es 0, r es 1 , X es - CH2- e Y es -(CH2)PC(0)NH- se preparan de acuerdo al método descrito en el esquema 3: ESQUEMA 3 20 21 La síntesis de los análogos de fórmula I en los cuales n es 0, r es 0, X es -S02- e Y es -(CH2)pC(0)NH- se ¡lustra a continuación en el esquema 4: ESQUEMA 4 28 29 También pueden prepararse bibliotecas combinatorias de compuestos de fórmula I utilizando una química de fase sólida como se muestra en los esquemas anteriores. Serían evidentes para los expertos en la técnica vías mecanísticas altemativas y estructuras análogas dentro del alcance de la invención. Los materiales de partida se preparan por métodos conocidos y/o métodos descritos en las preparaciones. Los compuestos de fórmula I exhiben actividad antagónica de los receptores de la MCH, la cual se ha correlacionado con la actividad farmacéutica para tratar un trastorno de la alimentación, tal como la obesidad y la hiperfagia, y la diabetes. Los compuestos de fórmula I manifiestan actividad farmacológica en un procedimiento de ensayo diseñado para demostrar la actividad antagónica frente a los receptores de la MCH. Los compuestos son no-tóxicos a las dosis farmacéuticamente terapéuticas. Otro aspecto más de esta invención es el de las combinaciones de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto y otros compuestos según se describe más abajo. Por consiguiente, otro aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un paciente {por ejemplo un humano femenino o masculino) a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o un agente anorexígeno tal como un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anorexígeno o un antagonista de NPY en donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico. Esta invención también se refiere a una composición de combinaciones farmacéuticas que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o agente anorexígeno tal como un agonista ß3, un agente tiromimético, un anorexígeno, o un antagonista de NPY; y/u opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende: a. una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico en una primera forma de dosificación; b. una cantidad de un agente anti-obesidad y/o anorexígeno tal como un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anorexígeno o un antagonista de NPY y un portador, vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico en una segunda forma de dosificación; y c. un medio para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo compuestos produzcan un efecto terapéutico. Los agentes anti-obesidad y/o anorexígenos (tomados solos o en cualquier combinación de los mismos) de los métodos de combinación, composiciones de combinación y equipos de combinación son: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de la colecistoquinina-A (de aquí en adelante denominada CCK-A), un inhibidor de la recaptación de monoaminas (tal como la sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotonérgico (tal como la dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de la dopamina (tal como la bromocriptina), un agonista o mimético de los receptores de la hormona estimulante de melanocitos, un análogo de la hormona estimulante de melanocitos, un antagonista de los receptores cannabinoides, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína OB (de aquí en adelante denominada "leptina"), un análogo de leptinas, un agonista de los receptores de leptinas, un antagonista de la galanina o un ihnibidor o reductor de la Gl lipasa (tal como el orlistat). Otros agentes anorexígenos incluyen los agonistas de la bombesina, la dehidroepiandrosterona o análogos de la misma, agonistas y antagonistas de los receptores de glucocorticoides, antagonistas de receptores de la orexina, antagonistas de la proteína de unión a la urocortina, agonistas del receptor del péptido-1 semejante al glucagón tales como Exendin y factores neurotrópicos ciliares tales como Axokine. Otro aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de la diabetes, que comprende administrar a un paciente (por ejemplo un humano femenino o masculino): a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles por vía oral), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazide, gliburide o clorpropamida, en donde las cantidades del primer y segundo compuestos produzcan un efecto terapéutico. Esta invención también se refiere a una composición de combinaciones farmacéuticas que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles por vía oral), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazide, gliburide o clorpropamida; y opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende: a. una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico en una primera forma de dosificación unitaria; b. una cantidad de un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles por vía oral), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazide, gliburide o clorpropamida y un portador, vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un medio para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo compuestos produzcan un efecto terapéutico.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos aceptables para uso farmacéutico inertes pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, comprimidos en forma de sello y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos por entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Se conocen en la técnica vehículos sólidos como por ejemplo el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, comprimidos en forma de sello y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y métodos de manufactura para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va. Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse soluciones acuosas o en agua-propilenglicol para inyección parenteral o el agregado de edulcorantes y agentes opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida tanto para administración oral como parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio como es convencional en la técnica para estos fines. Los compuestos de esta invención también se pueden suministrar en forma subcutánea. Con preferencia el compuesto se administra en forma oral. Con preferencia, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para alcanzar el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, con preferencia entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 25 mg, de acuerdo a la aplicación particular. La dosis real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la condición que se trata. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la capacidad de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, se regularán de acuerdo al juicio del clínico que interviene, considerando factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente como así también la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen de dosificación diario típico recomendado para administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 300 mg/día, con preferencia 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. La invención descrita en la presente se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben considerarse limitantes del alcance de la descripción. Serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica vías mecanísticas alternativas y estructuras análogas. Cuando se presentan datos de RMN, los espectros de se obtuvieron en un Varían VXR-200 (200 MHz, 1 H), en un Varían Gemíni-300 (300 MHz) o en un XL-400 (400 MHz) y se informan como ppm a campos más bajos respecto del Me4Si con número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertz indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de LC/MS, el análisis se realizó usando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech de platino C18, 3 micrones, 33mm x 7mm de diámetro interno; flujo de gradiente: 0 min - 10% CH3CN, 5 min - 95% CH3CN, 7 min - 95% CH3CN, 7,5 min - 10% CH3CN, 9 min - detención. Se informan el tiempo de retención y el ion emparentado observado. Los siguientes solventes y reactivos pueden denominarse con abreviaturas entre paréntesis: Cromatografía en capa fina (TLC); diclorometano (DCM o CH2CI2); acetato de etilo (AcOEt o EtOAc); metanol (MeOH); acetonitrilo (CH3CN); ?,?-dimetilformamida (DMF); trietilamina (Et3N o TEA); butoxicarbonilo (n-Boc o Boc); tribromuro de boro (BBr3); yoduro de sodio (Nal); Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC); punto de fusión (p.f.); espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN); análisis de espectrometría de masa (MS); mililitros (mi); gramos (g); temperatura ambiente aproximadamente 25°C (ta).

EJEMPLOS Tetrahidroisoquinolinas espirocíclicas: Síntesis de compuestos Procedimientos Experimentales Procedimiento A Se disolvió 3-metoxifenetil amina 1 (15 g, 0.099 moles) en 100 mi de ácido fosfórico 85% y se agregó N-isopropil piperidona 2a (14.1 g, 0.10 moles) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y vertió en agua helada, se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio y se extrajo con EtOAc y CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó al vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en Si02 usando metanol/diclorometano 20-30% como eluyente para dar 20.4 g del compuesto 3a como un aceite viscoso: 1HRMN (CDCI3) d: 7.28 (s, 1 H), 6.74 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.71 (m, 4H). 2.52 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.09 (d, 6H). El compuesto 3b se sintetizó en forma análoga comenzando con N-Boc piperidona 2c para dar el compuesto 3b como un aceite viscoso. 1HRMN (CDCI3) d: 7.2 (d, 1H), 6.7 (d, 1 H), 6.54 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.0 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).

Procedimiento B El compuesto 3b (2.6 g, 0.011 moles) se mezcló con ciclopropan carboxaldehído (0.96 g, 0.013 moles) y triacetoxi borohidruro de sodio (4.91 g, 2 eq.) en diclorometano (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se templó por agregado de solución saturada de bicarbonato de sodio y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó al vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en S¡02 usando metanol 3-5% en diclorometano como eluyente para dar 1.5 g del compuesto 3c en forma de aceite: 1HRMN (CDCI3) d: 7.19 (d, 1H), 6.65 (d, 1 H), 6.5 (s, 1 H), 3.72 (3 H), 3.2 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.1 (m, 1 H), 0.65 (m, 2H), 0.27 (m, 2H).

Procedimiento C A una solución del compuesto 3a (5.5 g, 0.02 moles) en 100 mi de diclorometano a -78°C se agregaron 6 mi de BBr3 (0.063 moles, 3eq.) y la reacción se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, se templó con 50 mi de MeOH, y se entibió hasta temperatura ambiente. Luego la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío y el producto se cristalizó de metanol para dar 4.5 g del compuesto 4a como sólido incoloro: 1HRMN (CDCI3) d: 7.42 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.63 (s, 1 H), 3.72-3.55 (m, 7H), 3.12 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.47 (d, 2H), 1.5 (d, 6H). El compuesto 4b se sintetizó en forma análoga comenzando con tetrahidroisoquinolina 3c para dar el compuesto 4b como sólido incoloro: 1HRMN (CDCI3) d: 6.96 (d, 1 H), 6.58 (q, 1H), 6.46 (d, 1 H), 2.94- 3.03 (m, 4H), 2.50-2.63 (m, 4H), 2.42 (d, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.68 (d, 2H), 0.95 (m, 1 H), 0.54 (m, 2H), 0.16 (m, 2H).

Procedimiento D El fenol (4.5 g, 0.017 moles) se suspendió en 500 mi de diclorometano. Se agregó trietilamina (20 mi) para generar una solución clara. Esta solución se enfrió a -78°C, se trató con 12.36 g de N-fenil triflimida (2 eq.) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agregaron 6 g adicionales de N-fenil triflimida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se agregó agua (100 mi). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El triflato 5a se pasó a través de una corta columna de Si02 usando metanol/diclorometano 3-5% como eluyente y se utilizó directamente en el paso siguiente. El compuesto 5b se sintetizó en forma análoga comenzando con el fenol 4b y se utilizó directamente en el paso siguiente.

Procedimiento E El triflato 5a se disolvió en tolueno/metanol (100 mi, 1 :1) y se trató con ácido 3-cianofenil borónico (6 g, 0.041 moles, 2,2 eq.) y solución de carbonato de sodio (solución acuosa 2M, 20 mi). El contenido se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno y se trató con tetraquistrifenilfosfina paladio (1.0 g, 5 moles%). El contenido se calentó a 90CC toda la noche. Las partículas se filtraron a través de un pequeño lecho de celite y se lavaron con acetato de etilo (EtOAc). El solvente se eliminó al vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en S1O2 usando metanol/diclorometano 3-10% como eluyente para dar 3.0 g del compuesto 6a como sólido marrón claro: 1HRMN (CDCI3) d: 7.69 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.41 (d, 6H). El compuesto 6b se sintetizó en forma análoga comenzando con el triflato 5b para dar el compuesto 6b como sólido marrón claro: 1HRMN (CDC ) d: 7.8-7.33 (m, 7H), 3.04 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.3 (s, 1H), 0.9 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.08 (m, 2H).

Procedimiento F El compuesto 6a (0.05 g, 0.14 mmoles) se disolvió en DMF (5 mi) y se trató con el agente alquilante (0.1 g, 2.2 eq.), K2CO3 (0.1 g, 5 eq.) y Nal (0.1 g, 4.5 eq.). El contenido se calentó en un tubo sellado a 150°C durante 4 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa con Si02 eluyendo con metanol/diclorometano 5% para dar 0.03g del compuesto 7a como sólido marrón claro: ES MS: calculado para C32H33Cl2N40+ m/z = 546.20; encontrado m/z = 547.1 (M+1 )+ Los siguientes compuestos pueden prepararse por un procedimiento análogo partiendo del compuesto 6a o del compuesto 6b.

Compuesto 4C A una solución del compuesto 3a (7.3 g, 0.031 moles) en 40 mi de diclorometano a -78°C se agregaron 104 mi de BBr3 (solución 1 M en DCM, 0.104 moles, 3.3 eq.) y la reacción se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se templó con 50 mi de MeOH y se entibió hasta temperatura ambiente. Luego la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El solvente se eliminó al vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en S1O2 usando metanol/diclorometano 20% como eluyente para dar 4c como sólido marrón claro: ES MS: calculado para Ci3Hi9N20+ m/z = 219.15; encontrado m/z = 219.1 (M+1)+ Compuesto 5C El fenol (10.9 g, 0.05 moles) se suspendió en metanol (100 mi) y trató con anhídrido boc (12.0 g, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana y el solvente se eliminó al vacío. El solvente se eliminó al vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en S1O2 usando metanol/diclorometano 10% como eluyente para dar 5.82 g de 5c como sólido incoloro. ES MS: calculado para Ci8H27 20+ m/z = 319.20; encontrado m/z = 319.1 (M+1)+ Compuesto 6C El fenol (5.7 g, 0.018 moles) se suspendió en 200 mi de diclorometano. Se agregaron 70 mi de trietilamina para obtener una solución clara. Esta solución se enfrió a -78°C y se trató con N-fenil triflimida (12.8 g, 2 eq.) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se agregaron 100 mi de agua a la mezcla de reacción. Se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El triflato resultante se aisló mediante una corta columna de Si02 usando acetato de etilo/hexano 80% como eluyente. ES S: calculado para Ci9H26F3N205+ m/z = 451.15; encontrado m/z = 451.1 (M+1 )+ Compuesto 7C El triflato 6c (8.0 g, 0.0178 moles) se disolvió en 250 mi de tolueno/etanol (4:1 ) y se trató con ácido 3-cianofenil borónico (3.1 g, 0.021 moles, 1.2 eq.) y solución de carbonato de sodio (solución acuosa 2M, 21 mi). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos y se trató con tetraquistrifenilfosfina paladio (1.0 g, 5 moles%). La reacción se calentó a 80°C toda la noche. Las partículas sólidas se filtraron a través de un pequeño lecho de celite y se lavaron con acetato de etilo. El solvente se eliminó al vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en Si02 usando metanol/diclorometano 3-10% como eluyente. ES MS: calculado para C25H3oN302+ m/z = 404.23; encontrado m/z = 404.1 (M+1 )+ Compuesto 8C El compuesto 7c (2.78 g, 0.0069 mmoles) se disolvió en 30 mi de acetonitrilo y se trató con 2.11 g (2.0 eq.) de bromoacetato de metilo y 2.24 g (1 eq.) de Cs2C03. La reacción se calentó en un tubo sellado a 150°C durante 3 horas. El solvente se eliminó al vacío y el producto se aisló mediante una columna de Si02 usando acetato de etilo/hexano 30-40% como eluyente para dar 0.34 g del compuesto 8c. ES MS: calculado para C28H34N304+ m/z = 476.25; encontrado m/z = 476.1 (M+1 )+.

Compuesto 9C A una suspensión de NaH (0.143 g, 5 eq.) en tolueno (10 mi) se agregó 3,5-dicloroanilina (0.23 g, 2 eq.) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. El éster metílico 8c (0.34 g, 0.715 moles) se agregó a la solución anterior y se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se templó por agregado de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó al vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en S1O2 usando acetato de etilo/hexano 20-30% como eluyente para dar 0.2 g del compuesto 9c. ES MS: calculado para C33H35CI2N403+ m/z = 605.21 ; encontrado m/z = 605.1 (M+1 )+ Los siguientes compuestos podrían prepararse de manera similar por amidación de los correspondientes ésteres: Compuesto 10C A una solución del compuesto 9c en diclorometano (2 mi) se agregó TFA (1 mi) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se templó por agregado de solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. El solvente se eliminó al vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en S1O2 usando metanol/diclorometano 4% como eluyente para dar 0.117 g del compuesto 10c. ES MS: calculado para C28H27CI2N40+ m/z = 505.16; encontrado m/z = 505.1 (M+1 )+ Compuesto 11a A una solución del compuesto 10c (0.022 g) en DCM (1 mi) se agregó cicloheptanona (0.02 mi, exceso) y triacetoxi borohidruro de sodio (0.015 g, 3 eq.) y el contenido se agitó toda la noche. Se agregó Amberlyst 15 a la mezcla de reacción y se agitó durante 3 horas. La resina se lavó tres veces con MeOH, DCM y THF. El producto se eluyó de la resina usando amoníaco 2N en MeOH. El solvente se eliminó al vacío para dar 2 mg del compuesto 11a. ES MS: calculado para C35H39CI2N40+ m/z = 601.25; encontrado m/z = 601.1 (M+1 )+ Los siguientes compuestos podrían prepararse por una alquilación reductiva similar de la espiropiperidina 10c: El 2-cloromet¡l-5,6-diclorobenzo¡miciazol se preparó siguiente manera.

A una solución de 1 ,2-diamino-4,5-diclorobenceno (3.0 g. 0.0169 moles) en DMF (30 mi) se agregó cloruro de cloroacetilo (2.7 mi, 2 eq.) gota a gota a 0°C y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el sólido se filtró. El sólido se lavó varias veces con agua y se secó al aire. ES MS Calculado para C8H6CI3N2+ m/z = 234.96, encontrado m/z = 326.1 (M+1 )+ De manera similar, el 2-clorometil-5-cloro-6-fluorobenzoimidazol, se preparó también partiendo del 1,2-diamino-4-cloro-5-fluorobenceno: ES MS calculado para C8H6CI2FN2+ m/z = 218.99, observado m/z = 219.1 (M+1)+ Estos dos agentes alquilantes se utilizaron para preparar los siguientes compuestos benzoimidazólicos análogos utilizando el procedimiento de alquilación F. Los análogos de piperidina no sustituida 12d y 12e se prepararon por alquilación del intermediario N-Boc sustituido, seguido de desprotección con TFA del grupo N-Boc. El análogo 12f se preparó por alquilación reductiva del compuesto 12d siguiendo el procedimiento B anterior.

Compuesto 30b A una solución de la piperazina espirocíclica, compuesto 10c (0.02g, 0.04 mmoles), en diclorometano (1 mi) se agregó trietilamina (0.05 mi, 10 eq.) seguida de cloruro de acetilo (0.029 mi, 10 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente y el producto se aisló mediante TLC preparativa usando metanol 5% en diclorometano como eluyente. ES MS: calculado para C3oH29Cl2N402+ m/z = 547.17; encontrado m/z = 547.1 (M+1)+ Los compuestos 30a, 30c y 30d pueden prepararse por métodos análogos bien conocidos en la técnica.

Ensayo de unión al receptor de la MCH Se prepararon membranas de células CHO que expresan al receptor de la MCH receptor lisando células con HEPES 5 mM durante 15 minutos a 4°C. Los lisados celulares se centrifugaron (12.500 x g, 15 minutos) y la pella se resuspendio en HEPES 5 mM. Para cada placa de 96 pocilios (Microlite, Dynex Technologies), se incubó 1 mg de membranas celulares con 10 mg de perlas de aglutinina SPA de germen de trigo (Amersham) durante 5 minutos a 4°C en un volumen de 10 mi de buffer de unión (HEPES 25 mM, MgCI2 10 mM, NaCI 10 mM, MnCI2 5 mM, BSA 0,1%). La mezcla membranas/perlas se centrifugó (1500 x g, 3.5 min), el sobrenadante se aspiró y la pella se resuspendio en 10 mi de regulador de pH de unión. Se repitieron luego la centrifugación, aspiración y resuspensión. La mezcla membranas/perlas (100 I) se agregó luego a placas de 96 pocilios que contenían 50 I de [125I]-MCH (NEN) 500 pM y 50 mi del compuesto en concentración apropiada (4X la concentración final deseada). La unión no específica se determinó incluyendo MCH 1 M en la reacción de unión. La reacción de unión se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las placas se analizaron luego en un contador de centelleo para microplacas TOPCOUNT (Packard). Los datos se analizaron y se determinaron los valores de Ki utilizando el programa GraphPad Prism. Los compuestos con valores de Ki mayores de 100 nM áe designan en el cuadro siguiente como compuestos clase C. Los compuestos con valores de Ki entre 30 y 100 nM se designan en el cuadro siguiente como compuestos clase B. Los compuestos con valores de Ki menores de 30 nM se designan en el cuadro siguiente como compuestos clase A. En una modalidad preferida de la invención, el ejemplo 11a, se observó un valor de Ki de 11 nM.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural fórmula 1 o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico en la cual X es -CH2-, -S02-, carbonilo, -CHCH3 o -C(CH3)2-; Y es -(CR2R3)pC(0)NH-, -(CR2R3)PNH-, -C(0)(CR2R3)pNH-, -C(0)C(0)NH-, o -C(0)(CR2R3)p-, en los cuales p es un número entre 1 y 3 y cuando p es mayor que 1 , cada (CR2R3) puede ser igual o diferente; n es 0, 2 ó 3, y cuando n es 0, no existe ningún enlace conector entre los dos carbonos adyacentes al nitrógeno; r es un número entre 0 y 1 y cuando r es 0, X está directamente unido al anillo aromático; Ar es arilo, heteroarilo, arilo R6-sustituido o heteroarilo R6-sustituido; R1 es hidrógeno, -alquilo, -cicloalquilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, -C(0)R5, -C(0)OR5, -C(0)NR8R9,-S02R5, -S02NR8R9, arilo, heteroarilo, -CF3 ,-alquilo sustituido con R10, -cicloalquilalquilo, -cicloalquilalquilo sustituido con R10 sobre el anillo cicloalquilo, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo; o R2 y R3 pueden unirse junto con el carbono al cual están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R4 es arilo, heteroarilo, arilo R7-sustituido, heteroarilo R7-sustituido o Y-R4 es; R5 es -alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo; R6 es entre 1 y 5 sustituyentes, cada Ra puede ser igual o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo integrado por -OH, -alcoxi, -OCF3, -CN, -alquilo, halógeno, -NR8R9, -C(0)NR8R9, -NR8S02R5, -S02NR8R9, -S02R5, -C(0)R5, -C(0)OR5, -CF3, -(CR2R3)P"NR8R9, en donde p" es un número entre 1 y 3, -CHO, -C=NOR8, -NR8C(0)R5, -C(=NH)NR8R9, -C(=NCN)NR8R9, R7 es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes, cada R7 puede ser igual o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo integrado por -OH, -alcoxi, -OCF3, -CN, halógeno, -nitro, -NR8R9, -NR8C(0)R5, -C(0)NR8R9, -NR8S02R5, -S02NR8R9,-S02R5, -C(0)R5, -C(0)OR8, -CF3) -(CR2R3)P-NR8R9, -(CR2R3)p"NR8C(0)R5, en donde p" es un número entre 1 y 3, -C(=NH)NR8R9, -C(=NCN)NR8R9 y -CHO; o dos grupos adyacentes R7 pueden estar unidos conjuntamente para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi; R8 es hidrógeno o -alquilo; R9 es hidrógeno, -alquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o aralquilo; y R10 es -OH, -alcoxi, -cicloalquilo, -cilcoalquilalquilo,-C(0)NR8R9, -NR8R9, -NR8S02R5, -NR8C(0)R5, -NR8C(0)OR5, -NR8C(0)NR8R9,-C(0)OH o -C(0)OR5. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es -S02-; Y es -C(R2R3)pC(0)NH-; R2 y R3 son hidrógeno o alquilo; n es 0; y res 0. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 y R3 son hidrógeno. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es carbonilo; Y es -C(R2R3)pC(0)NH-; R2 y R3 son hidrógeno o alquilo; n es 0; y r es 0. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R2 y R3 son hidrógeno. 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es -CH2-; Y es -C(R R3)pC(0)NH-; R1 es hidrógeno, -alquilo, -cicloalquilo, -cicloalquilalquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, -alquilo sustituido con -cicloalquilo, -alquilo sustituido con R10, -S02NR8R9, -S02R5, -C(0)R5 o -C(0)OR5; R2 y R3 son hidrógeno o alquilo; n es 0; r es 1 ; y Ar es arilo o arilo sustituido con R6. 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1 es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, -propilo, -S02CH3, -S02N(CH3)2, -COCH3, -C(0)OC(CH3)3, isopropilo, ciclopropilmetilo, heteroarilo, R2 y R3 son hidrógeno; Ar es arilo sustituido con R6; R6 es 1 a 5 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo integrado por halógeno, -CF3, -OCF3, -CN, -CHO, -S02R5, -C(0)OR8, -C(0)R5, -C(0)NR8R9 y; y R7 es dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo integrado por halógeno, -CN y -CF3. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R6 es un sustituyente. 9. - Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R6 está en la posición meta de Ar. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 es -CN. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 es -C(=NH)NHarilo o -C(=NH)NH2. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo integrado por Cl, F y -CF3. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo, ciclobutiio, ciclopentilo, cicloheptilo, -propilo, -S02CH3, -S02N(CH3)2,-COCH3, -C(0)OC(CH3)3, isopropilo, ciclopropilmetilo, heteroarilo, 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es -CH2-; Y-R4 es; n es 0; r es 1 ; Ar es arilo sustituido con R6; R es alquilo o ciclopropilmetilo; R6 es -CN y está sustituido en la posición meta de Ar. Y R7 es hidrógeno o halógeno. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R7 es cloruro o fluoruro. 16. - Un compuesto seleccionado del grupo integrado por 8b ?? ?? ?? 70 71 o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico. 17.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 18. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico, de un trastorno de la alimentación o de la diabetes en un paciente. 19. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la alimentación en un paciente. 20.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 16 en combinación con al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 21. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 16 para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico, un trastorno de la alimentación o de la diabetes en un paciente. 22. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 16, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la alimentación en un paciente. 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho trastorno de la alimentación es la hiperfagia. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho trastorno metabólico es la obesidad. 25.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con la obesidad en un paciente. 26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde dicho trastorno asociado con la obesidad es al menos uno entre la diabetes de tipo II, la resistencia a la insulina, la hiperlipidemia o la hipertensión. 27. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o un agente anorexígeno seleccionado del grupo integrado por un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anorexígeno y un antagonista de NPY; y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 28. - El uso de primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; y un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o un agente anorexígeno seleccionado del grupo integrado por un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anorexígeno y un antagonista de NPY; para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno de la alimentación en un paciente. 29.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1 , o una sai o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; un segundo compuesto, seleccionándose dicho segundo compuesto del grupo integrado por un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteina tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, la insulina, un mimético de la insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazide, gliburide, y clorpropamida; y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.