TW200401777A - Spirosubstituted piperidines as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity - Google Patents

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200401777 玖、發明說明： 相關申請案之交叉春者 本申請案要求2002年6月27曰歸檔的美國臨時申請案 60/391，813號之利益。 [技術領域] 發明領域 本發明係關於黑色素濃縮激素（MCH)之拮抗劑及其在治 療代謝及飲食障礙上的用途。本發明一般揭示具MCH受體 調節活性的新穎化合物，含一或多種此類調節劑的醫藥組 合物，製備此類調節劑的方法及使用此類調節劑以治療肥 胖、糖尿病及相關障礙的方法。 [先前技術] 發明背景 MCH，一種環肽，於十多年以前第一次發現於硬骨魚類 (teleost Hsh)，其似能調節顏色變化。最近，MCH已成為研 先其在哺乳動物飲食行為作為調節劑所扮演的角色的主 題。如Shimada 等於 Nature，V〇l. 396 (1998 年 12 月 17 日）頁 670-673所報告，缺少MCH的鼠因飲食不振（hyp〇phagia)(飲 食減少）所致之體重降低及痩弱（leanness)。鑑於此發現，有 人建議MCH拮抗劑對治療肥胖會有效。美國專利5,9〇8,83〇 號揭示治療糖尿病或肥胖的組合治療，其包括給予代謝率 增進劑及飲食行為修改劑，後者之例即為抗劑。 [發明内容] 本發明概述 85939 200401777 於一具體實施例中，本發明提供具MCH拮抗活性的新顆 螺^:氫吨咬化告。此等化合物以構造式1:

式i 或其醫藥上τ接受的鹽或溶劑合物為代表，其中 X是-CHr，：S02-，羰基，_CHCH3或-C(CH3)2_ ; Y S，(CR2R3)pC(0)NH-，-(CR2R3)pNH-,-C(0)(CR2R3)pNH-…C^CWNH— -C(0)(CR2rV，：C(CR2rV(CH=CH)p·- 或-C(0)(CR2R3)p-〇-(CR2R3)p·-， 其中p是1至3的數，且當p大;於1時，每一（CR2R3)可相同或 相異，及P’是1至3的數，且當p，大於1時，每一可相 同或相異； η是0，2或3，當η是0時，在鄰近氮的二個碳間無聯結 鍵； r是0至1的數，且當r是‘0時，X直接聯於芳香環上；

Ar是芳基，雜芳基，R6-锋取代的芳基或R6-經取代的雜 芳基； ^ · R1是氫，-烷基，-環烷基，芳烷基，雜環基，雜芳燒 基，-C(0)R5，-C(0)0R5，-C(0)NR8R9，-S02R5，-S02NR8R9， 芳基，雜芳基，-cf3，以R1G取代的-烷基，-環烷基烷基， 85939 200401777 於環燒基環上以^1 n — *- ，

R及R可相同或相異’各獨立是氫或_燒基·，或r2及汉3以 與其相聯的碳相聯形成3至7-員的環；

R4是芳基，雜芳基，R7-經取代的芳基， 基或Y-R4是 γ N -經取代的雜芳

是-燒基，芳基，芳烷基或雜芳基； R疋1至5個取代基，各R6可相同或相異，且各獨立是選 自由-OH，-燒氧基，-0CF3，-CN，-燒基，函素，_nr8r9， -C(0)NR8R9，_NR8S02R5，-S02NR8R9，-S02R5，-C(〇)r5， -C(0)0R5，-CF3，-(CR2R3)p"NR8R9，其中 p"是 1 至 3 的 數，-CHO，_C=NOR8，-NR8p(〇)R5，-C(=NH)NR8R9，

R7是氫或1至4個取代基，各R7可相同或相異，且各獨立 是選自由-OH ’ -規氧基·，二-OCF3，-CN，鹵素，-、硝基， -NR8R9，-NR8C(0)R5，-C(0)NR8R9，-NR8S02R5， -S〇2NR8R9，-S02R5，-C(0)R5，-C(0)0R8，_CF3， -(CR2R3)p，，NR8R9，-(CR2R3)p"NR8C(0)R5，其中 p” 是 1 至 3 的 數，-C(=NH)NR8R9，-C(=NCN)NR8R9及 _CHO ;或二個相鄰 的R7共同聯成亞甲基二氧基或伸乙基二氧基； 85939 200401777 R8是氫或-烷基； R9是氫，-烷基，芳基，經取代的芳基，雜芳基或芳烷 基；及 R1G是-OH，-烷氧基，-環烷基，-C(0)NR8R9，-NR8R9， -NR8S02R5，-NR8C(〇)R5，-NR8C(〇)〇R5，-NR8C(0)NR8R9， -C(0)0H或-C(〇)OR5。 本發明也導向於治療代謝障礙如肥胖及飲食障礙如飲食 過量的醫藥組合物。一方面，本發明也導向於治療肥胖的 醫藥組合物、其含肥胖治療量的式I化合物，或該化合物的 醫藥上可接受的鹽或溶劑合物及醫藥上可接受的載劑。 本發明詳述 本發明係關於以構造式I代表的化合物，或其醫藥上可接 受的鹽或溶劑合物，其中各基團部分如上述。 式I化合物可作為外消旋混合物或對映上為純的化合物給 〇 一組較佳的化合物是這樣的式I化合物，其中 X 是-so2-； Y是-C(R2R3)pC(0)NH-; R2及R3是氫或烷基； η是0 ; 及 r是0 〇 上述較佳的化合物是這樣的化合物，其中R2及R3是氫。 另一組較佳的化合物是這樣的式I化合物，其中 85939 -9- 200401777 x是羰基； Y是-c(r2r3)pc(o)nh-; R2及R3是氫或烷基； η是0 ; 及 r是0 〇 上述尤佳的化合物是這樣的化合物，其中R2及R3是氫。 另一組較佳的化合物是這樣的式I化合物，其中 X 是-ch2:; Y是-c(r2r3)pc(o)nh-; R1是氫，-烷基，-環烷基，雜芳烷基，雜環基，以-環烷 基取代的-烷基，-環烷基烷基，以R1G取代的-烷基， -S02NR8R9，-S02R5 ; -C(0)R5或-C(0)0R5 ; R2及R3是氫或烷基； η是0 ; r是1 ; 及

Ar是芳基或R6-經取代的芳基。 上述較佳的化合物中尤佳的化合物是這樣的式I化合物， 其中 R1是氫，甲基，乙基，羥基乙基，環丁基，環戊基，環 庚基，-丙基，-S02CH3，-S02N(CH3)2，-COCH3，-c(o)oc(ch3)3， 異丙基， 85939 -10- 200401777

環丙基甲基，雜芳基， R2及R3是氫；

Ar*是R6-經取代的芳基； R6是1至5個取代基，其可相同或相異，且各是獨立選自 由鹵素，-CF3，-OCF3_，-CN，-CH〇，-S02R5，-C(0)0R8， -C(〇)R5 ， -C(0)NR8R9 及 及

N 所構成的群； Η R7是二個取代基，其可相同·或相異，且各是獨立選自由 鹵素，-CN及-CF3所構成的群。 上述較佳的化合物中尤佳的化合物是這樣的式I化合物， 其中 R6數目為一； R6位於Ar的間位； ' 及 l r 116是_01，-C(=NH)NH芳基或-C(=NH)NH2。， 尤佳的化合物是這樣的式I化合物，其中R7是選自由C1， F及-CF3所構成的群，R1是氫，甲基，乙基，羥基乙基，環 丁基，環戊基，環庚基，-丙基，-S02CH3，-S02N(C：H3)2， -COCH3，-c(o)oc(ch3)3，異丙基， 85939 -π - 200401777

或 I •· 環丙基甲基，雜芳基， 尤佳的化合物是這樣的式I:化合物，其中 X是-CH2-; Y-R4^: ^n-Qr7. f n是0 ; r是 1 ; -

Ar是R6-經取代的芳基；！ R1是烷基或環丙基甲基；. R6是-CN，並是於Ar間位經取代的， 及 R7是氫或鹵素，更佳是R7為氯化合物或氟化物。 除非另有說明，下述定義適用於本說明及申請專利範 圍。不論一詞是單獨使用或與其他詞合併使用，此等定義 都適用。是以”烷基，，一詞適用於”燒基”本身，也適用於，，虎 氧基π 烷基胺基”著内的”燒基”部分。 如上所述，在整個此說明中，下述各詞，除非另有說 明，應理解為有如下意義： 1 ’’病患”包括人及乂他動物。 ”哺乳動物’’包括人及其他哺乳動物。 π烷基”意謂脂肪族烴屬基團，為直鏈或支鏈的，鏈上有 .85939 -12- 200401777 約1至約20個碳原子。較佳的烷基於鏈上含約1至約12個碳 原子。更佳的烷基於鏈上含約1至約6個碳原子。分支的意 謂一或多個低烷基如甲基，乙基或丙基，聯於線性烷基鏈 上。”低烷基，，意謂鏈上含約1至約6個碳原子的烷基，此鏈 可以是直鏈或支鏈。，，經取代的烷基” 一詞意謂烷基可以是 由一或多個相同或相異的取代基取代的烷基，各取代基是 獨立選自由函，烷基，芳基，-環烷基，氰基，羥基，烷氧 基，烷基硫基，胺基，-NH(烷基），-NH(環烷基），_N(烷 基）2 ’ &基及- C(0)0-燒基所構成的群。適宜的燒基的非限 制性例包括甲基’乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，及第 三-丁基。 π烯基”意謂含至少一個碳-碳雙鏈的脂肪族烴屬基團，為 直鏈或支鏈的，鏈上有約2至約15個碳原子。較佳的晞基於 鏈上含約2至約12個碳原子；更佳是於鏈上以有約2至6個碳 原子。分支的意謂一或多個低烷基如甲基，乙基或丙基， 聯於線性晞基鏈上。”低烯基”意謂鏈上含約2至約6個碳原 子的晞基，此鏈可以是直鏈或支鏈。"經取代的晞基，，一詞 意謂烯基可以是由一或多個相同或相異的取代基取代的烯 基，各取代基是獨立選自由自，烷基，芳基，_環烷基，氰 基及烷氧基所構成的群。非限制性適宜的晞基的例包括乙 烯基，丙烯基，正-丁烯基，及3·甲基丁 _2_烯基。 玦基思明含至少一個碳碳三鏈的脂肪族烴屬基團，為 直鏈或支鏈的，鏈上有約2至約15個碳原子；較佳的块基於 鏈上具有約2至12個碳原子。較佳的炔基於鏈上含約2至約4 85939 -13- 200401777 個碳原子。分支的意謂一或多個低烷基如甲基，乙基或丙 基’聯於線性炔基鏈上。”低块基”意謂鏈上含約2至約6個 蚊原子的块基，此鏈可以是直鏈或支鏈。非限制性適宜的 決基的例包括乙決基，丙块基及丁炔基。”經取代的炔基，， 一同意謂由一或多個相同或相異的取代基取代的炔基，各 取代基是獨立選自由烷基，芳基及_環烷基所構成的群。 亞k基，意謂鏈坑二基（alkanediyl)，於二個碳原子上有 自由價。非限制性例包括亞甲基，伸乙基，伸丙基等。 ’’芳基”意謂芳香族單環或多環系統，含有約6至約丨4個碳 原子，較佳是約6至約10個碳原子。芳基可以是未經取代的 或於％上以一或多個取代基取代的，此等取代基可相同或 相異’各是獨立選自由烷基，芳基，-〇CF3，-〇c〇燒基， -OCO芳基，-d，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，雜芳烷 基’垸基雜芳基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳基氧基， 方烷氧基，醯基，芳醯基，烷基，_烷氧基，硝 基，氰基，羧基’烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰 基’烷基磺醯基，芳基磺醯基，雜芳基磺醯基，烷基亞硫 酿基’雜芳基亞硫醯基，烷基硫基，芳基硫基，雜芳基硫 基，芳烷基硫基，雜芳燒基硫基，-環烷基及雜環基所構成 的群。非限制性適宜的芳基的例包括苯基及莕基。，，芳基，， 也可藉於其芳香環上經由一或多個碳原子及一或多個氧原 子例如亞甲基二氧基，伸乙基二氧基等，聯上二個相鄰 的碳成為經取代的。 Π亞芳基”意謂藉由二個環碳原子上除去一個氫原子所成 85939 -14- 200401777 的芳香族烴屬二價基團。非限制性的例包括伸苯基等。 伸、k基一氧基n意謂一或多個碳原子及一或多個氧原子 的結合’如下非限制性例，包括亞甲基二氧基，伸乙基二 氧基，等。 雜芳基思#胃芳香族單環或多環系統，含約5至約1 4個環 原子，較佳是約5至約10個環原子，其中一或多個環原子是 灭之外的元素，例如單獨的或混合的氮，氧或硫。較佳的 雜芳基含約5至6個環原子。”雜芳基”可視需要是於環上以

一或多個取代基取代環上的氫作取代的，此等取代基可相 同或相異’獨立選自由燒基，芳基，雜芳基，芳垸基，燒 基芳基，芳烯基，雜芳烷基，烷基雜芳基，雜芳烯基，羥 基，獲基燒基，垸氧基，芳基氧基，酿基，芳酿基，画， 硝基’氰基，羧基，燒氧基羰基，芳燒氧基羰基，燒基續 醯基’万基石買醯基，雜芳基續酿基]充基亞硫醯基，芳基 ^ I基雜万基亞硫醯基，烷基硫基，芳基硫基，雜芳

基^基，芳燒基硫基，雜芳垸基硫基，-環燒基，環晞基及 ^衣土所構成的群。雜芳基字根前的字頭氮（咖）"号（〇η) 或嗔（㈣意謂分別有至少—個氮、氧或硫原子作為環原 、、雜芳基上白勺氮原子可視需要氧化成對應的氧化物。 適宜的非限制性雜芳基的例包括吡啶基，吡畊基，嘧吩 土密疋%唑基，異噻唑基"号唑基，噻唑基，吡 咯基，三唑基等。 ”亞雜芳基"意謂雜環形芳香化合物之二個環原子上的 除去後衍生出來的二價基團’例如衍生自錢"比洛等 85939 -15- 200401777 二價基團。 芳燒基π意渭芳基燒基基團，其中芳基及垸基如前述。 較佳的务燒基含有低燒基。適宜的非限制性的芳燒基實例 包括苄基，2-苯乙基及莕基甲基。聯於母基團上的鍵是經 由烷基。 ’’烷基芳基π意謂烷基-芳基基團，其中烷基及芳基之意義 如前述。較佳的烷基芳基含低烷基。非限制性的適宜的烷 基芳基的例是甲苯基。聯於母基團上的鍵是經由芳基。 環燒基'’意渭非芳香族單-或多-環系統，含約3至約1 〇個 碳原子’較佳是約5至1 〇個碳原子。較佳的環燒基環含約5 至7個環原子。環燒基可視需要於環上以一或多個取代基取 代已有的氫’此等取代基可相同或相異，是獨立選自由烷 基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，芳晞基，雜芳烷 基，烷基雜芳基，雜芳缔基，羥基，羥基烷基，烷氧基， 芳基氧基，芳烷氧基，醯基，芳醯基，卣，硝基，氰基， 幾基’坑氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺 酿基’芳基磺醯基，雜芳基磺醯基，烷基亞硫醯基，芳基 亞硫醯基，雜芳基亞硫醯基，烷基硫基，芳基硫基，雜芳 基硫基」芳燒基硫基，雜芳烷基硫基，環烷基，環缔基， 及雜環基。非限制性適宜的單環形環烷基的例包括環丙 基’環戊基，環己基，環庚基，等。非限制性適宜的多環 形環燒基的例包括丨_莕烷基，正宿基，金剛烷基等。 ’’環燒基燒基”意謂環烷基-烷基，其中環烷基及烷基之定 “如如述。非限制性適宜的環院基燒基的例包括環丙基甲 85939 -16- 200401777 基。聯於母基團上的鍵是經由垸基。 ’’鹵’’意謂氟’氯’溴或碘基團。較佳是氟，氯或溴，更 佳是氟及氯。 π鹵素’’意謂氟，氯，溴或碘基團。較佳s^ 疋既，氣或溴， 更佳是氟及氯。 π鹵烷基”意謂前述之烷基，其中烷甚ρ . 丁也丞上一或多個氫原子 由上述i基所取代。 ”環烯基”意謂非芳香族單或多環形環系統，含有約3至約 10個碳原子，較佳是約5至約10個碳原子，此系統本至少一 個碳-碳雙鍵。較佳的環烯基含約5至约7個環原子。此環烯 基視需要可於環上以一或多個取代基取代已有的氫，此等 取代基可相同或相異，各獨立選自由烷基，芳基，雜芳 基，芳烷基，烷基芳基，芳缔基，雜芳烷基，烷基雜芳 基，雜芳烯基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳基氧基，= 烷氧基，醯基，芳醯基，鹵，硝基，氰基，羧基，烷氧= 談基，耗基羰基，芳燒氧基羰基，力完基磺_基，^基績 醯基，雜芳基磺醯基，烷基亞硫醯基，芳基亞硫醯基，雜 芳基亞硫醯基，烷基硫基，芳基硫基，雜芳基硫基，芳烷 基硫基，雜芳烷基硫基，環烷基，環烯基，及雜環基 成的群。非限制性適宜的單環形環烯基的例包括環戊烯 基，環己晞基，環庚烯基，等。非限制性適宜的多環形環 烯的例是正宿晞基。 ’表 Π雜環基’’意謂非芳香族飽和單環或多環系統，含有約^至 約10個環原子，較佳是約5至約1〇個環原子，其中環系統内 85939 -17- 200401777 的一或多個原子是碳以外的原子 了丁 例如早獨的或組合的 氮，氧，或硫。在環系統内無相鄰的氧及/或硫原子。較佳 的雜環基含約5至6個環原子。雜環基字根前的字頭氮 (㈣卜号或噻（thia)意謂分別有至少一個氮、氧或硫原 子為環原子。雜環基視需要可於環上以一或多個取代基取 代環上的氯作取代的，此等取代基可相同或相異，各獨立 選自由烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯 基，雜芳烷基，烷基雜芳基，雜芳烯基，羥基，羥基烷 基，烷氧基，芳基氧基，芳烷氧基，醯基，芳醯基，鹵， 肖基氰基&基，燒氧基羰基，芳氧基幾基，芳燒氧基 羰基，烷基磺醯基，芳基磺醯基，雜芳基磺醯基，烷基亞 硫醯基，芳基亞硫醯基，雜芳基亞硫醯基，烷基硫基，芳 基硫基，雜芳基硫基，芳烷基硫基，雜芳烷基硫基，環烷 基’環埽基及雜環基所構成的群。雜環基的氮或硫原子可 視需要氧化成對應的N-氧化物，S-氧化物或s，S-二氧化物。 適宜的非限制性單環形雜環基環的例包括六氫吡啶基，峨 哈淀基，六氫吡畊基，吡喃基，四氫苯硫基，嗎福啉基 等。 ”芳基環烯基”意謂前述芳基反環烯基藉由環烯基部分除 去一氫原子發生稠合後衍生的基團。較佳的芳基環晞基是 芳基為苯基而環稀基由約5至約6個環原子構成。芳基環晞 基視需要可於環上以一或多個取化基取代環上的氫作取代 的，此等取代基可相同或相異，各獨立選自由烷基，芳 基’雜芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基，雜芳烷基，垸 85939 -18 - 200401777 基㈣基m希基，餘，經基燒基，職基，芳基氧 土。万氧基醯基，方酿基，自，確基，氰基，幾基， 羰基’方氧基羰基，芳燒氧基藏基，燒基確酸基， 万基:、S:基’雜方基磺醯基，烷基亞硫醯基，芳基亞硫醯 基，2基亞硫醯基，烷基硫基，芳基硫基，雜芳基硫 基万k基硫基，雜芳燒基硫基，環燒基，環缔基及雜環 基所構成的群。適宜的芳基輯基的非限難的例包括^- 二氫審’料。聯於母基團部分的鍵是經由非芳香族峻原 〇 "芳缔基•’意謂芳基埽基·基團，纟中芳基及晞基之意義如 前述。較佳的转基含㈣基基團。適宜的㈣基的非限 iM生的例L括2·苯乙晞基及2·^:基乙缔基。聯於母基團部分 的鍵是經由烯基。 立^雜芳烷基，，意謂雜芳基-烷基_基團，其中雜芳基及烷基之 意義如前述。較佳的雜芳烷基含低烷基基團。適宜的雜芳 烷基的非限制性的例包括吡啶基甲基，(呋喃_3_基）乙基 及喳啉-3-基甲基。聯於母基團部分的鍵是經由烷基。 雜芳烯基意渭雜芳基_烯基-基團，其中雜芳基及烯基之 意義如前述。較佳的雜芳晞基含低烯基基團。適宜的雜芳 烯基的非限制性的例包括2_(吡啶_3_基）乙埽基及喹啉 基）乙晞基。聯於母基團部分的鍵是經由缔基。 烷氧基k基意渭烷氧基_燒基-基團，其中烷基及烷氧基 之意義如前述。適宜的烷氧基烷基的非限制性的例包括甲 氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基。 85939 -19- 200401777 ’’芳氧基烷基’’意謂芳氧基-烷基-基團，其中芳基及烷氧基 之意義如前述。適宜的芳氧基烷基的非限制性的例包括苄 氧基甲基，經取代的芳氧基甲基，芊氧基乙基及經取代的 芳氧基乙基。 ’’羥基烷基11意謂HO-烷基-基團，其中烷基之定義如前 述。較佳的經燒基含低燒基。適宜的輕基燒基的非限制性 例包括羥基甲基，及2-羥基乙基。 π醯基，’意謂H-C(O)-，烷基-C(〇)-，烯基-C(O)-，炔基-c(0)-，環烷基-C(o)-，環烯基-c(0)-，或環炔基-c(0)-基 團’其中各基團之定義如前述。聯於母基團部分的鍵是經 由羰基。較佳的醯基含低烷基。適宜的醯基的非限制性例 包括甲醯基，乙醯基，丙醯基，2-甲基丙醯基，及環己醯 基。 π芳酸基”意謂芳基-C(O)-基團，其中芳基之定義如前述。 聯於母基團部分的鍵是經由羰基。適宜的基團的非限制性 例包括苯甲醯基及1-及2-莕醯基。 烷氧基’’意謂烷基-0-基團，其中烷基之定義如前述。適 苴的烷氧基基團的非限制性例包括甲氧基，乙氧基，正·丙 氧基，及異丙氧基，烷基是經由醚氧聯於鄰近的基團部分 上。 π芳氧基’’意謂芳基-0-基團，其中芳基之定義如前述。適 宜的芳氧基基團的非限制性例包括苯氧基及莕氧基。聯於 母基團上的鍵是經由酸氧。 "烷基胺基”意謂_ΝΗ2*_ΝΗ3+，其中氮上的一或多個氫原 85939 -20- 200401777 子疋由如所界定的燒基所取代。 烷硫基’’意謂烷基_s_基團，其中烷基之定義如前述。適 宜的烷硫基基團的非限制性例包括甲硫基，乙硫基，異_丙 硫基及庚硫基。聯於母基團上的鍵是經由硫。 万硫基’’意謂芳基-s«基團，其中芳基之定義如前述。適 且的芳硫基基團的非限制性例包括苯硫基及莕硫基。聯於 母基團上的鍵是經由硫。 π芳烷基硫基’’意謂芳烷基基團，其中芳烷基之定義如 前述。適宜的芳烷基硫基基團的非限制性例是苄基硫基。 聯於母基團上的鍵是經由硫。 燒氧基羰基π意謂前述之燒氧基經由羰基聯於鄰近的基 團上。烷氧基羰基的非限制性例包括_C(〇)_CH3， CH2CH3 等。 ’’芳氧基羰基’’意謂芳基-O-C(O)-基團。適宜的芳氧基羰基 的非限制性例包括苯氧基羰基及莕氧基羰基。聯於母基團 上的鍵是經由羰基。 方燒氧基叛基ff意謂芳虎基-〇-C(0)-基图。適宜的芳燒氧 基後基的非限制性例是罕基氧基数基。聯於母基團上的鍵 是經由羰基。 π燒基績醯基π意謂燒基- S(〇2)-基團。較佳的基團是其、燒 基為低烷基。聯於母基團上的鍵是經由磺醯基。 π烷基亞硫醯基’’意謂烷基-s(o)-基團。較佳的基團是其燒 基為低烷基。聯於母基團上的鍵是經由亞硫醯基。 n芳基續醯基"意謂芳基-S(〇2)-基團。聯於母基團上的鍵 85939 -21 - 200401777 是經由續酿基。 π芳基亞硫醯基’’意謂芳基-s(〇）-基團。聯於母基團上的鍵 是經由亞硫醯基。 ”視需要經取代的π —詞意謂以特定的基團，根或部分視 需要作取代。 此處所謂π組合物π —詞意圖包括含特定量的特定成分的 產物，以及任何由特定量的特定成分直接或間接組成的產 物。 此處也意謂本發明化合物的溶劑合物。’’溶劑合物π意謂 本發明化合物與一或多個溶劑分子的物理結合。此種物理 結合包括不同程度的離子及共價鍵合，包括氫鍵合。於一 些特定例中，溶劑合物是可分離的，例如在一或多個溶劑 分子加於結晶固體内的晶格時，”溶劑合物π包括溶液相及 可分離的溶劑合物。適宜的溶劑合物的非限制性例包括乙 醇合物，甲醇合物等。π水合物”是溶劑合物，唯其溶劑分 子是η2ο。 π有效量π或’’治療有效量π意謂本發明化合物的量有效治療 由MCH謗發的疾病或情況的病人（例如人），是以產生所需 的治療效果。 式I化合物生成的鹽也屬本發明範圍。除非另有說明，在 述及式I化合物時，此處也包括其鹽。π鹽π—詞，如此處所 使用，是指與無機及/或有機酸所生成的酸性鹽，以及與無 機及/或有機鹼所生成的鹼性鹽。此外，在式I化合物含鹼性 部分，例如，但不限於，吡啶或咪唑，及酸性部分，例 85939 -22- 200401777 如’但不限於’羧酸時，可生成兩性離子(，，内鹽，，)，此種鹽 也包括於此處所謂的，，鹽，，一詞内。較佳是醫藥上可接受的 (即無毒的，生理上可接受）鹽，雖則其他鹽也有其用途。式 I化合物的鹽可藉，例如，以式!化合物與一定量的酸或鹼， 如g量虽的，在鹽可沉澱的介質内或水性介質内反應，然 後凍乾生成。 ~ 舉例性的酸加成鹽包括乙酸鹽，己二酸鹽，精胺酸鹽， 抗壞血酸鹽，天冬胺酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫 鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸 鹽’環戊燒丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二碳烷基硫酸鹽，乙 、酸鹽，富馬酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫破 紅鹽’ 2-#莖基乙健項酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲燒績酸 鹽，2-莕磺酸鹽，菸鹼酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，果膠酸 鹽’過硫酸鹽，3_苯基丙酸鹽，磷酸酸，苦味酸鹽，新戊 酸鹽’丙酸鹽，水楊酸鹽，丁二酸鹽，硫酸鹽，磺酸鹽（如 前述者）’酒石酸鹽，硫代氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，十一烷酸 鹽’等。此外，也討論過一般認為適於與鹼性醫藥化合物 生成醫藥上有用的鹽的酸，例如S. Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 ⑴ 1-19; Ρ· Gould，

International J· 〇f Pharmaceutics (1986) 33_ 201-217;

Anderson et al， The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York;及 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)所述者。今一併附上此等揭示。 85939 -23- 200401777 舉例性的鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽如鈉、鋰、及鉀 鹽、鹼土金屬鹽如鈣及鎂鹽，與有機鹼（如有機胺）所成的鹽 如G冬乍生（benzathines),二環己基胺，____ (用 N，N-雙（脫氫樅酸基）伸乙基二胺生成），n_甲基·〇_葡糖胺， N-甲基-D_葡糖醯胺，第三_ 丁基胺，及與胺基酸如精胺 酸’賴胺酸等所生成的鹽。鹼性含氮的基團可用劑如低烷 基自素化物(例如甲基，乙基，丙基，及丁基氯化物，溴化 合物及碘化物），二烷基硫酸酯（例如二甲基，二乙基，二丁 基，及二戊基硫酸酯），長鏈函素化物（例如癸基，月桂基， 肉桂基及硬脂基氯化物，溴化物，及碘化物），芳烷基 化物（例如罕基及苯乙基溴化物）等四級化（quanernized) / 所有此等酸鹽及鹼鹽都可認作屬本發明範圍内的醫藥上 可接受的鹽。就本發明目㈣，所有酸鹽及驗鹽也認作是 相當於對應的自由態的化合物。 式I化合物及其鹽及溶劑合物可以其互變異構物形式存在 (例如酿胺或亞胺基醚)。所有此類互變異構物形式此處都認 作是本發明的一部分。 本發明化合物（包括此等化合物的鹽及溶劑合物）的所有立 體異構物（例如幾何異構物，光學異構物等），如因各取代基 •^不對私碳㈣成的異構物’包括對映體形式（此形式即使 無不對稱碳原子時也會存在），旋轉異構體形式， 體’及非鏡像立體異構物，都被認作屬於本發明範圍:本 發明化合物個別立體異構物可能會，例如，盔且他里構 物’或與例如其他異構物混合成外消旋物或其他的立體異 85939 -24- 200401777 構物。本發明對掌中心可有s或R構形，如IUPAC 1974 Recommendations所界定者。”鹽”，”溶劑合物，，等詞也同樣 使用於本發明化合物的對映體，立體異構物，旋轉異構 物，互變異構物，或外消旋物的鹽及溶劑合物。 當任何變數（例如芳基，雜環，R2，等）於式！構成中出現 一次以上時，每次出現的意義取決於每次出現時的定義。 此外，取代基及/或變數的組合只有在此等組合形成安定化 合物時才是容許的。 式I之螺肽是用於治療肥胖的高選擇性的，高親合性的黑 色素濃縮激素（MCH)受體拮抗劑。 較佳的一組化合物如下：7a，7b，7c，7d，7e H外， 8c，8d，8e，8f，8g，8h，8i，l〇c，Ua，Ub，Uc， lid，lie，Ilf，Ug，llh，ui，⑴，12a，⑶⑵， 12f，30a，30b，30c，及 3〇d〇 本發明另一方面是藉給予病人治療有效量的至少一種式工 化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物以治療有由 MCH引起的疾病或情況的病人（例如人）的方法。 式I化合物的較佳劑量是約〇 0〇1至1〇〇毫克/公斤/天。式I 化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的 約。.〇丨至25毫克/公斤/天。 疋 本發明另一方面係導向於治療肥胖的方法，其包括給於 需此治療的病人治療有效量的至少一種式I化合物，或該化 合物的醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 本發明另一方面係導向於治療飲食及代謝障礙如貪食症 85939 -25- 200401777 及厭食症的方法’其包括給於病人治療有效量的至少— 式I化合物，或該化合物的醫藥上可接受的鹽或溶劑合物種 本發明另一方面係導向於治療高血脂的方法，其包括私 於病人治療有效量的至少-種式！化合物，或該化合 藥上可接受的鹽或溶劑合物。 _ 本發明另-方面係導向於治療蜂窩組織炎及脂肪累積的 方法，其包括給於病人治療有效量的至少_種式〗化八物、 或該化合物的醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 本發明另一方面係導向於治療Π型糖尿病的方法，其勺 給於病人治療有效量的至少一種式j化合物、戋該化八物、 醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 的 本發明化合物除對MCH次型有，，直接”效果外，另外^ -些疾病及情況，如胰島素抗性，葡萄糖耐性受損， 尿病’高血壓’高血脂，心、血管疾病，膽結石，^ 症，及睡眠呼吸暫停，可從體重減輕受益。 —、 本發明也導向於醫藥組合物，其含至少_種式〗化人物 或1¾化合物的醫藥上可接受的鹽或溶劑 u 口物及至少一種罄

藥劑上可接受的載劑。 W 本發明也導向於治療肥胖的醫藥組合物，其含肥胖治、.、、 量的至少-種幻化合物，或該化合物的醫藥上可接受= 或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受的載劑。 | 細合物可以精於此技藝者已知的方法用溶液相或固體 相口成’如下迷製備及實例内的反應方案所示，及使用勒 98/05292所示方法，今一併附上其揭示供參考。 85939 -26- 200401777 式I構造，其中η是0，r是0，X是-CH2-，及Y是-CH2C(0)NH-，之合成如方案1所示： 方案1

1 TFA/DCM 2 NaBH(0Ac)3/DCE/H0Ac

9 10 起始環化如WO 011431 6所述。 以方案2所述方法將式Π匕洽物同類物，其中η是0，r是0， X是羰基，Y是-ch2c(o)nh-，氧化·· 85939 -27- 200401777 方案2

12

根據 是-ch2 方案3 方案3所述方法製備式I化合物，其中η是0，r是1，X -，及 Y是-(ch2)pc(o)nh-;

PhNTf2 π〇

19 20 21 85939 -28- 200401777 式I類似物，其中η是0，r是0，X是,-S02-及Y是-(CH2)pC(〇)NH-，之合成如方案4所述： 方案4

28 29 如上述方案所示，用固體相化學.也可製備各種式I化合 物0 本發明範圍内的其他機械;途徑及類似構造，對精於此技 8^939 -29- 200401777 藝者是顯而易見的。 起始物質是以已知方法及/或製備内所述方法製備。 - 式I化合物展現MCH受體拮抗活性，此種活性與治療飲食 . 障礙’如肥胖及貪食，及糖尿病之醫藥活性有關。 式I化合物於設計的顯示NCH受體拮抗活性的試驗過程中 ·‘ 展現藥理活性。此等化合物於藥物治療劑量是無毒性的。 而本發明另一方面是式〗化合物，或該化合物醫藥上可接 受的鹽或溶劑合物與下列其他化合物的組合。 因之’本發明另一方面是治療肥胖的方法，其包括給予鲁 病人（例如女性或男性人）。 a·足畺的第一化合物，該第一化合物為式I化合物，或 孩化合物醫藥上可接受的鹽或溶劑合物；及 b·足畺的第一化合物，該第二化合物為抗肥胖及/或食 飲抑制劑如/53激動劑，擬甲狀腺劑，食慾抑制劑，或Νργ 拮抗劑，其中第一及第二化合物的量產生治療效果。 本發明也導向於醫藥組合物，其含：治療有效量的組合 物，此組合物含第-化合物，該第-化合物為式I化合物，· 或該化合物醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。 第一化合物，該第二化合物為抗肥胖及/或食慾抑制劑如 冷。激動劑，擬甲狀腺劑，食慾抑制劑，或ΝΡΥ拮抗劑；及/ 或視需要使用的醫藥載劑，載體或稀釋劑。 本發明又一方面是一套件，其含： a·於第一單位劑形内有—定量的第一化合物，或該化合 醫柔上可接觉的鹽或落劑合物及醫藥上可接受的載劑， 85939 -30- 200401777 載體或稀釋劑； b.於第一單位劑形内有一定量的抗肥胖及/或食慾抑制劑 如如/5 3激動劑，擬甲狀腺劑，食慾抑制劑，或Νργ拮抗劑 及醫藥上可接受的載劑，載體或稀釋劑；及 c•一種容納孩第一及第二劑形的工具，其中第一及第二 化合物的量產生治療效果。 上述組合方法，組合組合物及組合套件中的較佳抗肥胖 及/或食慾抑制劑（單獨使用或以任何組合使用）是： 本基丙醇。·胺，麻黃素，假麻黃素，苯丁胺，縮膽囊素_ A(後％ CCK-A)激動劑，單胺再吸收抑制劑（如 sibutramine) ’擬又感神經劑，羥色胺能劑（如右氟苯丙胺 (dexfenfluramine)，氣苯丙胺（fennuramine))，多巴胺激動 剡（如溴麥角隱手），黑色素細胞刺激激素受體激動劑或擬摩 d (mimetic)，黑色素細胞刺激激素類似物，類大麻鹼受體 拮抗劑，黑色素濃縮激素拮抗劑，〇B蛋白質（後稱 leptm")，leptin類似物，ieptin受體激動劑，甘丙胺菌素拮 抗劑或胃腸道（GI)脂肪酶抑制劑或減少劑（如〇rlistat)。其他 食慾抑制劑包括鈴蟾肽激動劑，脫氫表雄酮或其類似物， 糖皮質激素受體激動劑及拮抗劑，食慾素（〇rexin)受體拮抗 劑，尿皮質素（Ur〇COrtin)結合蛋白拮抗劑，胰高血糖素樣 肽-1受體激動劑如愛克新定（Exendin)及睫狀神經營養因子 如阿克索客恩（Axokine)。 本發明另一方面是治療糖尿病的方法，其包括給予病人 (例如女性或男性人）。 85939 •31- 200401777 a, 定量的第一化合物，該第一化合物為式！化合物，或 遠化合物醫藥上可接雙的鹽或溶劑合物；及 b. -定量的第二化合物，該第二化合物為醛糖還原酶抑 制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇去氫酶抑制劑，蛋 白質酪胺酸磷酸酶1B抑制劑，二肽蛋白酶抑制劑，^島素 (包括可經口使用的胰島素製劑），胰島素擬似劑’二甲雙 胍，acarbose，PPAR-γ 液如 tr〇glitaz〇ne，r〇sagiitaz〇ne， pioglitazone或GW-1929，磺醯基脲，吡磺環己脲 (glipazide)’’優降糖，或氯磺丙脲，其中第一及第二化合物 的量產生治療效果。 本發明也導向於醫藥組合組合物，其含：治療有效量的組 合物，内含第一化合物，或該化合物醫藥上可接受的鹽或 溶劑合物； 第二化合物，該第二化合物為醛糖還原酶抑制劑，糖原 磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇去氫酶抑制劑，蛋白質酪胺酸 磷酸酶1B抑制劑，二肽蛋白酶抑制劑，胰島素（包括可經口 使用的胰島素製劑），胰島素擬似劑，二甲雙胍，acarb〇se， PPAR-γ 液如 troglitazone，rosaglitazone，pioglitazone 或 GW- 1929，磺醯基脲，吡磺環己脲（giipazide)，優降糖，或氯磺 丙脲；及視需要使用的醫藥載劑，載體或稀釋劑。 本發明另一方面是套件，其含： a·於第一單位劑形内有一定量的第一化合物，該第一化 合物為式I化合物，或該化合物醫藥上可接受的鹽或溶劑合 物；及； 85939 -32- 200401777 b.於第二單位劑形时—定〜 原磷酸化酶抑制劑，山梨糖广、·糖還原酶抑制劑，糖 酸磷酸酶1B抑制判$蟀去氫酶抑制劑，蛋白質酪胺 戶丨一肤蛋白酶抑制 口使用的月夷島素製劑） 胰島素(包括可經 夷島素擬似劑，-甲雔版， acarbose， PPAR.v ^ + 一甲又胍， 如 tr〇glitaz〇ne， r〇saglitazone p1〇glltaZ〇ne 或 Gw_1929，磺 〇ne’ ㈣滅），料糖，或氯續丙脎，及醫藥上可接 尿 劑，載體或稀釋劑；及 又、載 第二劑形的工具，纟中第一及第二化合 C·容納該第一 物的量產生治療效果 以本發明所述化合物製備醫藥組合物時，所用醫藥上可 接受的載劑可以是固體或液體。固體形式的製劑包括散， 錠，可分散的顆粒，膠囊，扁膠囊及塞劑。散及錠可含約5 至約95%的活性成分。適宜的固體載劑是此技藝已知的，例 如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，糖或乳糖。錠，散，扁膠 囊及膠囊可用作固體劑形，經口給予。醫藥上可接受的載 劑及製造各種組合物的方法可見於A. Gennaro (ed.)， Remington^ Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing C〇·，Easton，Pennsylvania。 液體形式的製劑包括溶液，懸浮液及乳液。舉例而言， 如供非經腸注射的水及水-丙二醇落液’或加有甘味劑及遮 光劑供經口給予的溶液，懸浮液及乳液。液體形式的製劑 也包括供經鼻給予的溶液。 適於供吸入給予的喷霧製劑可包括溶液及散形式的固 85939 -33- 200401777 體，此可與醫藥上可接受的載劑如惰性加壓的氣體，例如 氮氣，合併。 也包括這樣的固體形式的製劑，其於臨用前轉化成液體 形式的製劑供經口或非經口給予。此種液體劑形包括溶 液，懸浮液及乳液。 本發明化合物也可經皮投送。此種經皮組合物可以是 霜，洗液，噴霧劑及/或乳液形式，並可含於基質或儲存型 的經皮絆内，如此技藝習用於此目的者。 本發明化合物也可皮下投送。 此化合物較佳是經口給予。 較佳是，此醫藥製劑為單位劑形。以此劑形，製劑又可 再分成適宜大小的單位劑形，内含適量的活性成分，例如 達所需目的的有效量。 製劑單位劑量内活性化合物的量可作變化，或在約丨毫克 至約100毫克，較佳是約1毫克至約50毫克，更佳是約i毫克 至約25毫克，之間根據特定使用作調整。 所用實際劑量可隨病人需要及要治療的情況的嚴重性而 改變。對特定情況適宜劑量的決定是精於此技藝者所已知 的。為方便起見，每天的總劑i可分成數份在白天需要時 給予。 本發明化合物及/或其醫藥上可接受的鹽的量及給予頻率 可根據臨床醫生對如年齡、情況及病人體型以及要治療的 症狀的嚴重性所作的判斷而調整。經口給予時，一般的每 日推薦劑量是約1毫克/天至約300毫克/天，較佳Si毫克/天 85939 -34- 200401777 至50毫克/天，分成二至四劑給予。 此處所揭示的發明以如下製劑及實例說明，此等製劑及 實例不應視為是對揭示範圍的限制。對精於此技藝者而 言，其他的機械途徑及類似構造是顯而易見的。 此處提出NMR數據時，1Η譜是用Vadan VXR-200 (200 MHz, lH), Varian Gemini-300 (300 MHz)或 XL-400 (400 MHz)取得，並是以ppm低磁場由Me4Si質子數，峰裂數，及 括號内的偶合常數Hertz報告。在提出LC/MS數據時，分析 是用 Applied Biosystems API -1 00 質譜及 Shimadzu SCL -1 0A LC柱完成：Altech platinum C18，3微米，33毫米x7毫米内直 徑；梯度流：〇分鐘-10% CH3CN，5分鐘-95% CH3CN，7分 鐘-95% CH3CN，7.5分鐘-10%CH3CN，9分鐘-停止。給予滯 留時及觀察到的母離子。 溶劑及試劑會以括號内的縮寫指示： 薄層色層分析（TLC); 二氯甲烷（DCM或 CH2C12); 醋酸乙酯（AcOEt或EtOAc); 甲醇（MeOH); 乙腈（CH3CN); N，N-二甲基甲醯胺（DMF); 三乙基胺（Et3N或TEA); 丁氧基羰基（n-Boc或Boc); 三溴化硼（BBr3); 碘化鈉（Nal); 85939 -35 200401777 高效液體色層分析（HPLC); 熔點（M. pt); 核磁共振譜（NMR); 質譜分析（MS); 毫升（mL); 克（g); 室溫（週邊溫度）約25°C (rt)。 [實施方式] 實例 螺環四氫異崦啉：式I化合物之合成

85939 36- 200401777

1 R

C BBr3

R 3a R = 3b R = H 2 2a, R = Isopropyl 2b, R = H 2c, R = Boc CHO(

NaBH(OAc)V^ 3c R

PhNTf2 TEA

4b R

TfO

R

D>

Nc

E

Suzuki 85939 -37- 200401777 實驗工序： 工序A:將3 -甲氧基苯乙基胺“Η克，0099莫耳）於室溫溶 於100毫升85%的磷酸内，緩慢加义異丙基六氫吡啶酮以 (14.1克，0.10莫耳）。將所得混合物於9〇〇c加熱12小時。將 反應混合物冷卻，倒入冰水内，用氫氧化鈉水溶液中和用 EtOAc及CHKh萃取。所得有機層用鹽水洗，於硫酸鈉上乾 燥。真玄除去溶劑’以Si〇2色層分析分離產物，用20-30% 甲醇/二氯甲烷作洗離劑，得2〇·4克化合物3a，為黏性油 體。 lHNMR (CDC13)5:7.28 (s? IH), 6.74 (s, 1H), 6.57 (s, 1H)5 3.76 (s，3H)，3.04 (m，2H)，2·71 (m，4H)，2.52 (m，2H)，2.05 (m，2H)，1.70 (m，2H)，1·09 (d，6H)。 以類似方法用N-Boc六氫吡啶酮2c起始合成化合物3b，所 得化合物 3b 為黏性油體。hNMR (CDC13) δ:7·2 (d，1H)，6.7 (d，1H)，6·54 (s，1H)，3.73 (s，3H)，3.0 (m，4H)，2.84 (m， 2H)，2·67 (m，2H)，1.94 (m，2H)，1.64 (m，2H)。 工序B:將化合物3b(2.6克，0.011莫耳）與環丙烷羧醛（〇·96 克，0.013莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（4·9ΐ克，2當量）於二 氟甲$元（20愛升）内混合’於室溫揽摔過夜。加飽和碳酸氫鋼 溶液使停止反應，水層用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水 洗’於硫酸鈉上乾燥。真空除去溶劑，以Si〇2色層分析分 離產物，用3-5%甲醇/二氯甲烷作洗離劑，得1.5克化合物 3c，為油體。1HNMR (CDC13) δ: 7·19 (d，1H)，6.65 (d，1H)， 6·5 (s，1H)，3_72 (3H)，3.2 (m，2H)，2·93 (m，4H)，2.66 (m， 85939 -38- 200401777 4H)，2·3 (m，2H)，1.67 (m，2H)，l.l (m，1H)，0.65 (m，2H) 0.27 (m，2H)。 ’ 工序C:於化合物3a (5·5克，〇〇2莫耳）於1〇〇毫升二氯甲烷 内的落液中於-78°C加6毫升ΒΒι*3(〇·〇63莫耳，3當量），將此 反應物於孩溫度攪拌30分鐘。再將反應混合物加溫至室 溫，攪拌3小時。將反應混合物冷至_78。〇 ,用5〇毫升 停止反應，加溫至室溫。然後將混合物在回流下加熱分 鐘。真空除去溶劑，用甲醇結晶出產物，得4·5克化合物 牦，為無色固體。iHNMR (CDCl3) 5 :7 42 (d，1Η)，6』⑺ 1H)，6.63 (s，1H)，3.72-3.55 (m，7H)，3.12 (m，2H)，2·92 (m， 2Η)，2·47 (d，2Η)，1.5 (d，6Η)。 以類似方法用四氫異喹啉3c起始合成化合物讣，所得化 合物 4b為無色固體。lHNMR (CDCl3) 5:6 96 (d，ih)，658 (q, 1H), 6.46 (d, 1H), 2.94-3.03 (m, 4H), 2.50-2.63 (m, 4H), 2-42 (d, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.68 (d, 2H), 0.95 (m, 1H), 0.54 (m，2H)，0.16 (m，2H) 〇 工序D:將則4.5克，0.017莫耳）懸浮於5〇〇毫升二氣甲燒 内：加三乙基胺(20毫升），生成澄清溶液。將此溶液冷至 -心’㈣上克义苯基三氟亞酿胺㈣量⑷里’授拌^、 時。將反應混合物加溫至室溫，再加6克冰苯基三氟亞酿 胺。此反應物於室溫麟3小時，加水⑽㈣）。此反應混 合物用二氯甲烷萃取’相繼用碳酸氫納溶液及鹽水洗。有 機層於硫酸納上乾燥’纟空除去_。驗siG2柱過滤三 甲氟磺酸鹽5a，用3-5%甲醇/二氯甲烷作洗離劑，直接用於

85939 -39- 200401777 下一步驟。 以類似方法用紛4b起始合成化合物$b，直接用於下一步 工序E:將二氟甲磺酸鹽5a溶於甲苯/甲醇（1〇〇毫升，1:1) 内，用3-氰基苯基硼酸（6克，0·041莫耳，2·2當量）及碳酸氫 鈉溶液（2Μ水溶液，20毫升）處理。將内容物用氮氣除氣1〇 分鐘，用肆二苯基膦鈀（1.0克，5莫耳％)處理。此内容物於 90 C加熱過夜。用小矽藻土墊過濾固體微粒，用醋酸乙酯 (EtOAc)洗。真空除去溶劑，以Si〇2色層分析分離產物，用 3-10%甲醇/二氯甲烷作洗離劑，得3〇克化合物以，為淺棕 色固體。HNMR (CDCl3)i:7.69 (m，2H)，7.50 (m，3H)，7.26 (m，2H)，3.49 (m，4H)，3·23 (s，2H)，3.03 (s，2H)，2·79 (s， 2H)，2.59 (m，2H)，1.96 (d，2H)，1.41 (d，6H)。 以類似方法用三氟甲磺酸鹽5b起始合成化合物6b，所得 化合物6b為淺棕色固體。iHNMR (CDCl3)色:7·8_7 33 (m， 7H)，3·04 (m，2H)，2.92 (m，2H)，2.79 (m，2H)，2.32 (m，4H)， 2.2 (m，2H)，1·72 (d，2H)，1.3 (s，1H)，0.9 (m，1H)，0.49 (m， 2H)，0.08 (m，2H)。 工序F:將化合物6a (0·05克，0.14毫莫耳）溶於DMF (5毫 升）内’用烷基化劑（0·1克，2.2當量），K2CO3(0.1克，5當 量）及Nal (o.i克，4.5當量）處理。將内容物於15〇它在封閉 的試管内加熱4小時。真空除去溶劑，殘餘物用製備用Si〇2 TLC純化，用5%甲醇/二氯甲烷洗離，得〇 〇3克化合物&， 為庚棕色固體：ES MS:計算C32H33Cl2N4〇+ m/z=546.20;實測 85939 -40- 200401777 m/z=547.1 (M+l)、 以類似工序用化合物6a或化合物6b起始，製得下列化合 物。 化合物 編號 構造 分析數據~— 7a nc^cq^A - 人 ES MS:,計算 C32H33CI2N4O m/z = 546.20;—實須im/z = 547.1 (M+1)+ 7b nc^c〇aoc 人 ES MS: i計算 C32H33CIFN40+ m/z = 530.22;實測 m/z = 531.1 (M+1)+ 7c 人 ESMS::計算 C32H33F2N4O m/z = 514.25;實測 m/z = 515.1 (M+1)+ 85939 -41 - 200401777

85939 -42- 200401777 化合物4c:於化合物3a(7.3克，〇·〇31莫耳）於40毫升二氯甲 燒内的溶液中於-78°C加104毫升BBr3(l Μ的於DCM内的溶 液，0·104莫耳，3·3當量），將此反應物於該溫攪拌3〇分 鐘。再將反應混合物加溫至室溫，攪拌過夜。然後將反應 混合物冷至0°C，用50毫升MeOH停止反應，再加溫至室 溫。接著將混合物在迴流下加熱30分鐘。真空除去溶劑， 用Si〇2色層分析分離產物，用2〇%甲醇/二氯甲燒洗離，得 4c，為淺棕色固體。ES MS:計算 Cl3H19N20+ m/z=219.15，· 實測 m/z=219.1 (M+l)+。 化合物5c:將酚（1〇·9克，〇·〇5莫耳）懸浮於甲醇（1〇〇毫升） 内，用boc酐（12.0克，1.1當量）處理。將反應混合物攪拌過 週末，真空除去落劑，用Si〇2色層分析分離產物，用甲 醇/ 一鼠甲k作洗離劑，得5.82克5c，為無色固體。ES MS: 計算 C18H27N20+ m/z=319.20 ;實測 m/z==3191 (M+1)+。 化合物6c··將酚（5.7克，〇·〇ΐ8莫耳）懸浮於200毫升二氯甲 烷内。加70¾升三乙基胺，成為澄清溶液。將此溶液冷至_ 78°C，用N-苯基三氟亞醯胺（12·8克，2當量）處理並攪拌Η、 時。再將反應混合物加溫至室溫，攪拌3小時。反應混合物 内加100毫升水。用二氯甲烷萃取，有機層用碳酸氫鈉溶液 及鹽水洗。於硫酸鈉上乾燥，真空除去溶劑。所得三氟甲 磺酸鹽用短Si〇2柱分離，用80%醋酸乙酯/己烷作洗離劑。 ES MS:計算 C19H26F3N2CV m/z=451.15 ;實測 m/z==4511 (M+l)+。 化合物7c:將二氟甲磺酸鹽6(：(8〇克，〇〇178莫耳）溶於 85939 -43- 200401777 毫升甲苯/乙醇（4··1)内，用3-氰基苯基硼酸（3.1克，〇·〇2ΐ莫 耳’ 1.2當量）及碳酸鈉溶液（2Μ水溶液，21毫升）處理。將反 應混合物去氣10分鐘，用肆三苯基膦鈀（1·〇克，5莫耳％)處 理。將此ί谷液於8 0 C加熱過夜。用碎’藻土小塾濾、出固體微 粒，用醋酸乙酯洗。真空除去溶劑，用Si〇2色層分析分離 產物’用10%甲醇/二氯甲燒作洗離劑。ES MS:計算 C25H3〇N3〇2+m/z=404.23 ;實測m/z=404.1 (M+l)+。 化合物8c:將化合物7c (2·78克，0.0069毫莫耳）溶於30毫 升乙腈内，用2.11克（2.0當量）溴乙酸甲酯，2.24克（1當 量）Cs2C〇3處理。將反應物於150°C在封閉試管内加熱3小 時。真空除去溶劑，用Si〇2柱分離產物，用30-40%醋酸乙 酯/己燒作洗離劑，得0.34克化合物8c。ES MS:計算 C28H34N3〇4+ m/z=476.25 ;實測m/z=476.1 (M+l)+。 化合物9c:於NaH (0·143克，5當量）於甲苯（10毫升）内的懸 浮液中加3,5-二氯苯胺（0.23克，2當量），於室溫攪拌15分 鐘。於上述溶液内加甲基酯8c (0.34克，〇·715莫耳），於回 流加熱過夜。加水停止反應，用醋酸乙酯萃取。有機層用 鹽水洗，於硫酸鈉上乾燥。真空除去溶劑，用Si〇2色層分 析分離產物，用20_30%醋酸乙酯/己烷作洗離劑，得〇·2克化 合物 9c。ES MS:計算 C33H35Cl2N4〇3+ 2^/^=605.21 ;實測 ιη/ζ=605·1 (M+l)+。 將對應的酯作類似龜胺化可製得如下化合物： 85939 -44- 200401777 化合物編號 構造 ' " WHiTI : 8b ES MS: 計算 C32H34CIN4〇+ m/z = 525.24; 實測 Ίη/ζ = 525.1 (M+1)+ 8c ES MS:計算厂 C32H34CIN40+ m/z = 525.24; 實測 m/z =525:1 (M+1)+ 8d nXXc^xx ES MS:計算l C32H33F2N4〇+ = 527.26; 實測 m/z = 527.1 (M+1)+ 8e ES MS:計算— C33H33F4N40+ m/z = 577.25; 實測—m/z = 577.1 (M+1)+ 8f ; ; · ES MS:計算〖） C33H33F4N40+ m/z = 577.25; 實測:m/z = 577·1 (M+1)+ 8g ncX\xj^A, ESMS計算： C32H33F2N40+ m/z = 527.26; ―實即 m/z = 527.1 8h NcXXc^v°::: ES MS Γ娜' ; C32H33CI2N40+ m/z = 559.2， = 559.1 8i ^c^jqC \/ . 、 ES MS；If#",； C33H33CIF3N4〇+ m/z = 593.23， —實測 m/z = 593.1 85939 45- 200401777 化合物10c:於化合物9c於二氯甲烷（2毫升）内的溶液中加 TFA (1毫升）’此内容物於室溫攪拌2小時。加碳酸氫納溶 液使停止反應’用二甲烷萃取。真空除去溶劑，用Si〇2色 層分析分離產物，用4°/。甲醇/二氯甲烷作洗離劑，得〇117 克化合物 l〇c°ES MS:計算 C28H27C12N40+ m/z=505.16;實 測 m/z=505.1 (M+l)+ 〇 化合物11a:於化合物10c (0.022克）於DCM (1毫升）内的溶 液中加環庚酮（〇·02毫升，超量）及三乙醯氧基硼氫化鈉 (〇·〇15克，3'當量），將内容物攪拌過夜。於反應混合物内加 大孔數脂（amtrerlyst) 1 5，攪拌3小時。樹脂用MeOH，DCM 及THF洗三次。·用2N氨於MeOH内的’溶液從樹脂洗離產物。 :真空除去溶劑，得2毫克’化合物11a。ES MS:計算·

I I C35H39C12N40+ m/z=601.25 ;實測 m/z=601.1 (M+l)+

以類似螺六氫吡啶10c還原烷基化方法可製得下列化合 物： 85939 -46- 200401777

化-合物編號 R 分析數據 11b '丨·〇 ESMS 計算 C32H33CI2N4〇+m/z = 559.2,實測-m/z = 559·1 (IV1+1)+ 11c , ESMS 計算..C32H33CI2N4〇+ m/z = • 559.2, 一實測 m/z = 559.1 (M+1)+ t 11d I-O ES MS 計算 ‘ C33H35Cl2N4〇+ m/z = 573.22, found m/z = 573.1 (M+1)+ 1 11e ESMS 計本~ C30H31CI2N4〇2+m/z = 549.18,實測 m/z = 549.1 (M+1)+ 11f ch3 ES MS:計算 '七29士9〇丨2队〇+m/z = 519.17,實測 m/z = 519.1 (M+1)+ Hg Et ES MS 計算 C30H31CI2N4〇+ m/z = 533.19, —實測 rtVz = 533.1 (M+1)+ 11h 丨O ES MS 計算 C33H35CI2N4〇2+m/z = 589·?1,，實測，m/z = 589.1 (M+1)+ 11i ESMS 計算 〇33^1〇12队〇2 m/z= ‘ 585.18,實測 m/z = 585.1 (M+1)+ 11j ^Os ES MS 計算1 C32H33CI2N4〇S+ m/z = 591.17,實測 m/z = 591.1 (M+1)+

85939 -47- 200401777 2_氯甲基-5，6-二氯苯并味嗅係如下製備·

CI CI .nh2 、NH， YV 1 JL + cich2coci

DMF

Cl Cl

XX》 H

Cl 於1，2-二胺基-4,5-二氯苯（3·〇克，0·0169莫耳）kDMf (儿毫 升）内之溶液中於0°C滴加氯乙醯氯（2.7毫升，2當量），並於 此溫度攪拌3 0分鐘。將反應混合物回溫至室溫並攬拌】小 時。將反應混合物倒入冰水内，過濾固體。固體用水洗數 次，氣乾；ES MS:計算 C8H6C13N2+ m/z=234.96 ;實測 m/z=326.1 (M+l)+。 同樣，可用1，2-二胺基-4-氯-5-氟苯製得2-氯甲基-5-氯-6-氟苯并咪唑， .

:ES MS:計算 C8H6Ci2FN2+ m/z=218.99 ;實 測 m/z=219.1 (M+l)+ 〇 以烷基化工序F用此二烷墓化劑製得下列類似苯并咪唑化 合物。將N-Boc中間體烷基化，再以TFA將N-Boc去保護， 可製得六氫吡啶NH類似物12d及12e。以上述工序B將化合 物12d行還原烷基化製得類似物I2f。 85939 -48- 200401777 化合物編號 構造 -分析數據；t 12a ES MS:計算—，C3：!H34N5+ m/z = 476.63;實測 m7z = 476·1 (M+1)+， 12b ^〇X〇 ES MS:計算 〇33闩34〇12以5〇2+ ΓΠ/Ζ = 602.21; ϋ m/z = 602.3 (M+1)+ 12c i ^CO^'cl I〆 人人。 . ESMS:計算 C33H34CIFN5〇2+ m/z = 586.24;實測 m/z = 586.1 (M+1)+ 12d ' N ! » H ESMS:計算 · C28H26CI2N5 m/z = 502.16; —實雨 m/z = 5〇2·1 (M+1)+ 12e ESMS:計算， C28H26CIFN5+iWz = 486.19; —實函 m/z = 486::1 (M+1)+ f i 12f ES MS:計算 C32H32CI2N5+ m/z = 556.20; 實測 m/z = 5^6.1 (M+1)+ 85939

200401777 化合物30b:於螺環六氫吡畊化合物l〇c((h〇2克，0.04毫莫 耳）於二氯甲烷（1毫升）内之溶液中於室溫加三乙基胺（0.05 毫升，10當量），再加乙醯氣（0.029毫升，10當量）。此反應 混合物於室溫攪拌過夜，以製備用TLC分離產物，用5%甲 醇/二氯甲烷作洗離劑。 ES MS:計算 C3gH29C12N4〇2+ m/z=547.17 ;實測 m/z=547.1 (M+l)+。 以此技，藝週知的類似方法製得化合物30a，30c，及30d。

85939 -50- 200401777 MCH受體結合鑑定： 用5 mM HEPES於4°C溶解CHO細胞15分鐘製得表達MCH 受體的細胞膜。將細胞溶解物離心（12.5000 X g，15分鐘）， 再將小丸懸浮於5 mM HEPES内。於每一 96-凹的碟 (Microlite，DyneX Technologies)内，用 1 0 毫克小麥胚芽凝集 素SPA珠（Amersham)於4°C在10毫升結合緩衝液（25 mM HEPES, 10 mM MgCl2，10 mM NaCl，5 mM MnCl2，0·1ο/〇 BSA)内培養1毫克細胞膜。將膜/珠混合物離心（1500 x g， 3.5分鐘），吸出上清液，將小丸再懸浮於10毫升結合緩衝液 内。再重複離心，吸出，及再懸浮手續。然後將膜/珠混合 物（100微升）加於96-凹碟内，内含50微升500 pM[125I]_MCH (NEN)及50毫升適宜濃度的化合物（4倍於所需終濃度）。以1 # M MCH結合反應測定非特異結合。將結合反應於室溫培 養2小時。然後以T0PC0UNT微碟閃爍計數器（Packard)分析 碟。分析數據，用GraphPadPrism測定Ki值。 於下表中，Ki值大於ΙΟΟηΜ的化合物設定為C級化合物。 於下表中，Ki值界於30至100 nM間的化合物設定為B級化 合物。 於下表中，Ki值小於30 nM的化合物設定為A級化合物。 於本發明較佳具體實施例中，觀察實例11 a，Ki值Η nM 〇 _

化合物編號 活性 8b C 8c B 85939 -51- 200401777

8d B 8e A 8f B 7d C 7b B 7c B 7a A 7e C 8a A 10c B 11c A lid A lie B Ilf B llg B 8g B 8h C 8i C llh A lli B lib A Hj B 11a A 85939 -52- 200401777

12a C 12d C 12e C 12f C 30a C 30b C 30c C 30d C 85939 -53-

Claims (1)

1. 200401777 拾、申請專利範圍： 1· 一種如式I構造式代表的化合物

   ， 式I 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物為代表，其中 X是-CH2-，-S02-，談基，-CHCH3或-C(CH3)2-; Y疋-(CR R3)pC(0)NH-，-(CR2R3)pNH_，-C(0)(CR2R3)pNH- ，-(：(〇Κ：(0)ΝΗ-或-C(0)(CR2R3)p-，其中卩是！至 3 的數， 且當P大於1時，每一（CR2il3)可相同或相異； η是0，2或3，fn是0時，在.鄰近氮的二個碳間無聯結 鍵， r是0至1的數，且當r是0時，X直接聯於芳香環上； Ar是芳基，雜芳基，R6-經取代的芳基或R6-經取代的 雜芳基； . R1是氫，-燒基’-環燒基’芳挺基’雜壤基’雜芳燒基’ -C(0)R5，-C(0)〇R5，-C(〇)NR8R9，-so2r)，-so2nr8r9，芳 基，雜芳基，-CF3，以R1G取代的-烷基，-環烷基烷基，於 環燒基環上以R1G-經取:代的-環燒基挺基’ 85939 200401777

   R2及R3可相同或相異，各獨立是氫或-烷基；或以2及 R3以與其相聯的碳相聯形成3至7-員的環； R4是芳基，雜芳基，R7-經取代的芳基，R7-經取代的

   R5是-烷基，芳基，芳烷基或雜芳基； R6是1至5個取代基，各R6可相同或相異，且各獨立是 選自由-OH，-烷氧基，-OCF3，-CN，-烷基，自素， -NR8R9，-C(0)NR8N9，-nr8so2r5 .，-so2nr8r9，-S02R5， -C(〇)R5，-C(0)0R5，-CF3，-(CR2R3)p"NR8R9，其中 p”是 1 至3的數，-CHO，-C=NQR?，-NR8C(0)R5，-C(=NH)NR8R9，

   R7是氫或1至4個取代基，各R7可相同或相異，且各獨 立是選自由-OH，-烷氧基，-OCF3，-CN，鹵素，-硝 基，^NR8R9，-NR8C(0)Rf，-C(0)NR8R9，-NR8S02R5， _S〇2NR8R9，-S02R5，_C(0)R5，-C(〇)OR8，-CF3， -(CR2R3)P"NR8R9，-(CR2R3)p"NR8C(0)R5，其中 Pnsi至3 的數，-c(=nh)nr8r9，-c(=ncn)nr8r9及-CHO ;或二 個相鄰的R7共同聯成亞甲基二氧基或伸乙基二氧基； 85939 -2- 200401777 R8是氫或-垸基； R9是氫’-燒基，芳基，經取代的务基，雜方基或芳 烷基；及 R1G是-OH，-烷氧基，-環烷基，-環烷基烷基， -c(o)nr8r9，-NR8R9，-NR8S〇2R5，-NR8C(0)R5， _NR8C(0)0R5，-NR8C(0)NR8R9，-C(0)0H或-C(〇)OR5。 2·根據申請專利範圍第l項之化合物，其中 X是-S〇2_ ; Y是-C(R2R3)PC(0)NH_ ; R2及R3是氫或垸基； η是0 ; 及 r是0 〇 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R2及R3是氫。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X是羰基； Υ是-C(R2R3)pc(〇)NH-; R2及R3是氫或貌基； η是〇 ; 及 r是0 〇 5 •根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R2及R3是氫。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X是-CH2-; ^5939 200401777 Y是-C(R2R3)pC(0)NH-; R1是氫，-烷基，-環烷基，-環烷基坑基，雜芳抗基’ 雜環基，以_環烷基取代的_烷基，以r1g取代的·烷基， -S02NR8R9，-S02R5 ; -C(O)R)或-C(0)0R5 ; R2及R3是氫或烷基； η是0 ; r是1 ; 及 Ar是芳基或R6-取代的芳基。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中 R1是氫，甲基，乙基，；羥基乙基，環丁基，環戊基， 環庚基，-丙基，_S02CH3，_S02N(CH3)2，-COCH3， 1 ♦ -c(o)oc(ch3)3，異丙基，

   環丙朞甲基，雜芳基，' R2及R3是氫； Ar是R6-經取代的芳綦； R6是1至5個取代基，其可相同或相異，且各是獨立選 自由齒素，-cf3，-〇cf3，_CN，_CH〇，_s〇2r5， -C(0)0R8，-C(0)R5， -c(〇)nr8r9& 所構成的群； 85939 200401777 R疋一個取代基，其可相同戒相異，且各是獨立選自 由鹵素，-CN及-CF3。 8·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R6是一取代 基。 ! 9·根據申請專利範圍第8項之化.合物，其中R6是位於冶的 間位。 1〇·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中r/是。 U·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中r6*_c卜nH)nh 方基或。 12·根據申請專利範圍第丨〇項之化合物，其中R7是選自由 C卜F ’及-CF3所構成的群。 13 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri是氫，甲 基’乙基’超基乙基！，環丁基，環戊基，環庚基，-丙 基 ’ -S02CH3，-S02N(CH3)2，-COCH3，-c(o)oc(ch3)3， 異丙基’環丙基甲基，雜芳基，

   H·根據申請專利範I圍第丨項之化合物，其中

   X是-CH2-; Y-R4 是 η是0 ; 85939 200401777 r是1 ; Ar是R6-經取代的芳基； R1是燒基或環丙基甲基； R6是-CN，且是於Ar的間位經取代的， 及 ， R7是氫或鹵素。 85939 15 ·根據申請專利範圍第14項之化合物，其中R7是氯化物或 氟化物。 16· —種化合’物，其係選_直下列群組： ________________ 8b :· * .. Uc .^cgcva:.: · _ : · U 為DgJ/X 8e :/°^ΛΧϊ:3. Ή' . 8f ， • " * * 200401777

   85939 -7- 200401777

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   85939 -11 -! 200401777 或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。 17. 18. 19, 20. 21. 22. 23. 24. 25. 種音藥組合物，其包含治療有效量的至少-種根據申 月專利现圍第1項之化合物及至少一種醫藥上可接受載 劑。 種用於治療代謝障礙，飲食障礙或疾病的醫藥組合 物其包含治療有效量的至少一種根據申請專利範圍第i 項之化合物。 、種用於/Ό療飲食障礙或疾病的醫藥組合物，其包含治 療有效里的至少一種根據申請專利範圍第1項之化合物或 濃化3物的醫藥上可接受鹽或溶劑合物。 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的至少一種根據申 请專利範圍第16項之化合物及至少一種醫藥上可接受載 劑。 一種用於治療代謝障礙，飲食障礙或疾病的醫藥組合 物，其包含治療有效量的至少一種根據申請專利範圍第 16項之化合物。 一種用於治療飲食障礙的醫藥組合物，其包含治療有效 量的至少一種根據申請專利範圍第16項之化合物或該化 合物的醫藥上可接受鹽或溶劑合物。 根據申凊專利範圍第18項之醫藥組合物，其中該飲食障 礙是貪食症。 根據申请專利範圍第丨8項之醫藥組合物，其中該代謝障 礙是肥胖。 一種用於治療因肥胖引起的障礙的醫藥組合物，其包含 85939 -12- 200401777 、療有效！的至少—種根據中請專利範圍第1項之化合物 或孩化合物的醫藥上可接受鹽或溶劑合物。 26.根據申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其中該因肥胖 引起㈣礙是至少—種^型糖尿病，胰島素抗性，高血 脂或雨血壓。 27.種醤藥組合物，其包含治療有效量的： 罘一化合物，該第一化合物為根據申請專利範圍第i 項j化合物或該化合物的醫藥上可接受鹽或溶劑合物； 第一化合物，該第二化合物為抗肥胖及/或抑制飲食 劑，其係選自由沒3激動劑，擬甲狀腺劑，飲食抑制劑及 NPY拮抗劑；及 醫藥上可接受載劑。 28· —種用於治療飲食障礙的醫藥組合物，其包含 一定量的第一化合物，該第一化合物為根據申請專利 範圍第1項之化合物或該化合物的醫藥上可接受鹽或溶劑 合物； 及 第二化合物，該第二化合物為抗肥胖及/或抑制飲食 劑’其係選自由沒3激動劑，擬甲狀腺劑，飲食抑制劑及 NPY拮抗劑； 其中第一及第二化合物的量產生治療效果。 29 · —種醫藥組合物，其包含治療有效量的： 第一化合物，該第一化合物為根據申請專利範圍第1 項之化合物或該化合物的醫藥上可接受鹽或丨容劑合物； 85939 -13- 200401777 二化合物，該第二化合物係選自由抑制飲食劑，其 利、、1由㈣還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山 木糖酵友氫酶抑制劑’蛋白質路胺酸磷酸酶1B抑制劑， 二肽蛋白酶抑制劑，胰島素，胰島素擬似劑，二甲雙 狐 acarbose，troglitazone，rosaglitazone，pioglitazone， GW 1929 ’石買酸基月尿，p比績環己脲（giipazide)，優降糖， 及氯橫丙脲所構成的群；及 醫藥上可接受載劑。 30· —種製造醫藥組合物的方法，其包括合併至少一種根據 申請專利範圍第丨7項之化合物及至少一種醫藥上可接受 載劑。 85939 -14- 200401777 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式·

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