JP2008515974A - 肥満および関連障害の処置のための選択的メラニン濃縮ホルモンレセプターアンタゴニストとしての二環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、メラニン濃縮ホルモン(MCH)に対するアンタゴニストならびに代謝障害および摂食障害の処置におけるそれらの使用、MCHレセプター調節活性を有する新規化合物、1種以上のそのような制御物質を含む薬学的組成物、そのような制御物質を調製する方法、ならびにそのような制御物質を肥満、糖尿病および関連障害を処置するために使用する方法に関する。
環状ペプチドであるMCHは、硬骨魚において10年以上前に最初に発見され、この硬骨魚において、体色変化を調節するようである。より最近では、MCHは、哺乳動物における摂食行動の制御物質としてのその可能性のある役割についての調査の対象である。非特許文献1によって報告されるように、MCH欠乏マウスは、食欲不振(摂食の減少)に起因して、体重を減少させ、細身になった。これらの発見の観点から、MCHのアンタゴニストが肥満の処置に有効であり得ることが示唆された。特許文献1は、代謝速度を上昇させる物質および摂食行動を変化させる物質(後者の例が、MCHアンタゴニストである)の投与を包含する糖尿病もしくは肥満の処置のための併用療法を開示している。さらに、MCHレセプターアンタゴニストはまた、鬱病および/または不安の処置に有用であり得る。非特許文献2。
1つの実施形態において、本発明は、MCHアンタゴニスト活性を有する新規二環式化合物を提供する。これらの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
Vは、−C(R5R6)−であり;
Wは、−C(R7R8)−であり;
Yは、その各存在において独立して選択され、−CH2、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、または−N(R20)−であって;
Zは、−C(R9R10)−であり;
R1は、
Arは、(R19)q−置換アリールまたは(R19)q−置換へテロアリールであり;
R3は、その各存在において、独立して:H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ケト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、−アルキル−NR17R18、−C(=O)NR17R18、−NR17R18、−NHC(=O)R17、−NHC(=O)OR17、−NHC(=O)NR17R18、−NHS(O2)R17R18、−NHS(O2)R17、−NHS(O2)NR17R18、−S(O)R17、−S(O2)R17、および−S(O2)NR17R18からなる群から選択され;
あるいは、隣接する炭素上の2つのR3部分は一緒に連結して、4員〜6員のシクロアルキル基または4員〜6員のヘテロシクリル基を形成し得、但し、ヘテロシクリル基中には隣接する酸素もしくは硫黄原子は存在せず、これらのシクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、R3が結合する環炭素と縮合し;
R4は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、−Hまたはアルキルであり;
R11は、その各存在において、独立して:H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、−アルキル−NR17R18、−C(=O)NR17R18、−NR17R18、−NHC(=O)R17、−NHC(=O)OR17、−NHC(=O)NR17R18、−NHS(O2)R17R18、−NHS(O2)R17、−NHS(O2)NR17R18、−S(O2)NR17R18、および−S(O2)NR17R18からなる群から選択され;
あるいは、隣接する炭素上の2つのR11部分は、一緒に連結して
R12は、その各存在において、独立して:H、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R13は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−CNであり;
R14は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−CNであり;
R15は、その各存在において、独立して:H、−OH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
R16は、その各存在において、独立して:H、−OH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
R17およびR18は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールアルキルであり;
R19は、その各存在において、独立して:H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、−NR17R18、−アルキル−NR17R18、−C(=O)NR17R18、−NHC(=O)R17、−NHC(=O)OR17、−NHC(=O)NR17R18、−NHS(O2)R17R18、−NHS(O2)R17、−NHS(O2)NR17R18、−S(O2)NR17R18、および−S(O2)NR17R18からなる群から選択され;
R20は、その各存在において独立して選択され、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R21は、−Hまたはアルキルであり;
dは、0、1、または2であり;
m、q、およびuは、各々独立して、1、2、または3であり、但し、m、n、およびdの合計は、4より大きくならず;
nは、0または1であり;
pは、2、3、または4であり;
r、s、およびvは、各々独立して、1、2、3、または4であり;そして
tは、1または2である。
本発明は、構造式Iによって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルに関し、それぞれの部分は上記のとおりである。
あるいは、隣接する炭素上の2つのR3部分が、一緒に連結して
R1は、
R3は、その各存在において、独立して:ハロゲン、−CN、−NO2、および−NHC(=O)R17からなる群から選択され;
R11は、その各存在において、独立して:H、ハロゲン、および−CF3からなる群から選択され;
R12は、その各存在において、独立して:Hまたはアルキルからなる群から選択され;
R13は、H、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールスルホニル、または−CNであり;
R14は、H、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R15は、その各存在において、独立して:H、−OH、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R16は、その各存在において、独立して:H、−OH、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R17は、その各存在において独立して選択され、Hまたはアルキルであり;
Arは、(R19)q−置換アリール、または(R19)q−置換ヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリールは、6員環であり;
R19は、その各存在において、独立して:H、ハロゲン、−CF3、および−CNからなる群から選択され;
dは、0または1であり;
mは、1または2であり;
nは、0または1であり、nが1である場合、YはCH2またはOであり;
pは、2または3であり;
qは2であり;そして
r、s、t、u、およびvは、各々独立して、1または2である。
R3は、その各存在において、独立して:H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−NH2、−CN、−NO2、−NHS(O2)R17、−NHC(=O)NR17R18、−S(O2)R17、および−NHCOR17からなる群から選択され;
R12は、その各存在において、独立して:Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R13は、H、アルキル、または−C(=O)Oアルキルであり;
R19は、その各存在において独立して選択され、−H、−CF3、またはハロゲンであり、さらに1つの実施形態において、R19は、各存在において−CF3ではなく;
Xは、CFまたはNであり;そして
rおよびtは、2である。
R12は、その各存在において、独立して:Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R13は、H、アルキル、または−C(=O)Oアルキルであり;
R19は、その各存在において独立して選択され、H、−CF3、またはハロゲンであり、さらに1つの実施形態において、R19は、各存在において−CF3ではなく;そして
Xは、CFまたはNである。
R3は、独立して:H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−NH2、−CN、−NO2、−NHS(O2)R17、−NHC(=O)NR17R18、−S(O2)R17、および−NHC(=O)R17からなる群から選択され;
R12は、その各存在において、独立して:Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R13は、H、アルキル、または−C(=O)Oアルキルであり;
R19は、その各存在において独立して選択され、−H、−CF3、またはハロゲンであり、さらに1つの実施形態において、R19は、各存在において−CF3ではなく;
Xは、CFまたはNであり;そして
rおよびtは、2である。
「アシル」とは、H−C(O)−、アルキル−C(O)−、またはシクロアルキル−C(O)−の基を意味し、これらにおける種々の基は以下に記載されるとおりである。母体部分への結合は、カルボニルを通じてである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
A.ある量の第一化合物(この第一化合物は、式Iの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物である);および
B.ある量の第二化合物(この第二化合物は、β3アゴニスト、甲状腺模倣物(thyromimetic agent)、食欲減退物質、もしくはNPYアンタゴニストなどの抗肥満物質および/または食欲抑制物質、および/または、必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクル、希釈剤である)
を投与する工程を包含し、この量の第一化合物および第二化合物が、治療効果(肥満処置)をもたらす、肥満を処置するための方法が本発明の範囲内に含まれる。
A.第一単位投薬形態中のある量の式Iの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤;
B.第二単位投薬形態中のある量の抗肥満物質および/または食欲抑制物質(例えば、β3アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲減退物質またはNPYアンタゴニスト)、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤;ならびに
C.上記第一投薬形態および第二投薬形態を含む手段(この量の第一化合物および第二化合物の量が治療効果をもたらす)。
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−A(以下、CCK−Aという)アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター(例えば、シブトラミン、交感神経作用物質、セロトニン物質(例えば、デクスフェンフルラミンもしくはフェンフルラミン)、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質(以下、「レプチン」という)、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストもしくはGIリパーゼインヒビターもしくは減少剤(decreaser)(例えば、オルリスタット(orlistat))である。他の有用な食欲抑制物質としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシン(orexin)レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン(urocortin)結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1レセプターのアゴニスト(例えば、Exendin)、および毛様体神経栄養因子(ciliary neurotrophic factor)(例えば、Axokine)が挙げられる。
A.ある量の第一化合物(この第一化合物は、式Iの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物);および
B.ある量の第二化合物(この第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口による生物学的利用が可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPARγリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン(rosaglitazone)、ピオグリタゾンもしくはGW1929、スルホニル尿素、グリパジド(glipazide)、グリブリド、またはクロルプロパミドである)
を投与する工程を包含し、この量の第一化合物および第二化合物が、治療効果をもたらす方法である。
第一化合物(この第一化合物は、式Iの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物である)
第二化合物(この第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口により生物学的利用が可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミドであり;および、必要に応じて、
薬学的キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤
を含む、治療有効量の組成物を含む。
A.第一単位投薬形態中のある量の式Iの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤;
B.第二単位投薬形態中のある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口により生物学的利用が可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤;および
C.上記第一投薬形態および第二投薬形態を含むための手段(この量の上記第一化合物および第二化合物が治療効果をもたらす)。
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって説明される。これらの説明は、添付された特許請求の範囲中に定義されている本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似した構造が、当業者に明らかとなる。
Arは、アリール基を意味し;
Bnは、ベンジルを意味し;
Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味し;
BSAは、ウシ血清アルブミンを意味し;
DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンを意味し;
DCMは、ジクロロメタンを意味し;
DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し;
DMFは、ジメチルホルムアミドを意味し;
DPPAは、ジフェニルホスホリルアジドを意味し;
ESIは、エレクトロスプレーイオン化法を意味し;
EtOAcは、酢酸エチルを意味し;
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味し;
Ki=基質/レセプター複合体についての解離定数を意味し;
Meは、メチルもしくはCH3を意味し;
MSは、質量分析法を意味し;
NENは、放射標識された試薬の市販の供給業者であるNew England Nuclearを意味し;
NMRは、核磁気共鳴分光法を意味し;
OTfは、スルホン酸トリフルオロメタンを意味し;
Ph3Pは、トリフェニルホスフィンを意味し;
Rfは、遅延因子を意味し;
室温もしくはrt(周囲)は、約25℃を意味し;
SEMは、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルを意味し;
TBAFは、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味し;
TBDPSCIは、tert−ブチルジフェニルシリルクロリドを意味し;
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味し;
THFは、テトラヒドロフランを意味し;
Ti(OiPr)4は、チタンイソプロポキシドを意味する。
以下のスキームおよび調製実施例は、本発明の一部の化合物の調製を例示するためのものであり、本明細書で開示される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
スキーム1〜4は、本発明の化合物の一般合成経路を例示している。
MCHレセプターを発現しているCHO細胞由来の膜を、4℃にて15分間、細胞を5mMのHEPESで溶解することにより調製した。細胞溶解物を遠心分離(12.5000×g、15分)し、ペレットを5mMのHEPESに再懸濁した。各96ウェルプレート(Microlite,Dynex Technologies)につき、1mgの細胞膜を、4℃にて5分間、10mlの結合緩衝液(25mM HEPES、10mM MGCl2、10mM NaCl、5mM MnCl2、0.1% BSA)の容積中において10mgの小麦胚芽凝集素SPAビーズ(Amersham)でインキュベートした。膜/ビーズ混合物を遠心分離機(1500×g、3.5分)で分離し、上清を吸引し、ペレットを10mlの結合緩衝液に再懸濁した。次いで、この遠心分離、吸引、再懸濁を、繰り返した。次いで、膜/ビーズ混合物(100μl)を、50μlの500pM[125I]−MCH(NEN)および50mlの適切な濃度の化合物(4×所望の最終濃度)を含む96ウェルプレートに加えた。非特異的な結合を、その結合反応に1μMのMCHを含めることにより決定した。この結合反応物を、室温にて2時間、インキュベートした。次いで、プレートをTOPCOUNTマイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard)で分析した。GraphPad Prismを使用して、データを分析し、Ki値を決定した。
Claims (76)
- 構造式1:
Vは、−C(R5R6)−であり;
Wは、−C(R7R8)−であり;
Yは、その各存在において独立して選択され、−CH2、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、または−N(R20)−であって;
Zは、−C(R9R10)−であり;
R1は、
R2は、
Arは、(R19)q−置換アリールまたは(R19)q−置換へテロアリールであり;
R3は、その各存在において、独立して:H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ケト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、−アルキル−NR17R18、−C(=O)NR17R18、−NR17R18、−NHC(=O)R17、−NHC(=O)OR17、−NHC(=O)NR17R18、−NHS(O2)R17R18、−NHS(O2)R17、−NHS(O2)NR17R18、−S(O)R17、−S(O2)R17、および−S(O2)NR17R18からなる群から選択され;
あるいは、隣接する炭素上の2つのR3部分は一緒に連結して、4員〜6員のシクロアルキル基または4員〜6員のヘテロシクリル基を形成し得、但し、該ヘテロシクリル基中には隣接する酸素もしくは硫黄原子は存在せず、該シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、R3が結合する環炭素と縮合し;
R4は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、−Hまたはアルキルであり;
R11は、その各存在において、独立して:H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、−アルキル−NR17R18、−C(=O)NR17R18、−NR17R18、−NHC(=O)R17、−NHC(=O)OR17、−NHC(=O)NR17R18、−NHS(O2)R17R18、−NHS(O2)R17、−NHS(O2)NR17R18、−S(O2)NR17R18、および−S(O2)NR17R18からなる群から選択され;
あるいは、隣接する炭素上の2つのR11部分は、一緒に連結して
R12は、その各存在において、独立して:H、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロアルコキシアルキルからなる群から選択され;
R13は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−CNであり;
R14は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシアルキル、カルバモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、または−CNであり;
R15は、その各存在において、独立して:H、−OH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
R16は、その各存在において、独立して:H、−OH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシアルキル、およびヘテロアリールオキシからなる群から選択され;
R17およびR18は、その各存在において各々独立して選択され、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールアルキルであり;
R19は、その各存在において、独立して:H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、−NR17R18、−アルキル−NR17R18、−C(=O)NR17R18、−NHC(=O)R17、−NHC(=O)OR17、−NHC(=O)NR17R18、−NHS(O2)R17R18、−NHS(O2)R17、−NHS(O2)NR17R18、−S(O2)NR17R18、および−S(O2)NR17R18からなる群から選択され;
R20は、その各存在において独立して選択され、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R21は、−Hまたはアルキルであり;
dは、0、1、または2であり;
m、q、およびuは、各々独立して、1、2、または3であり、但し、m、n、およびdの合計は、4を超えず;
nは、0または1であり;
pは、2、3、または4であり;
r、s、およびvは、各々独立して、1、2、3、または4であり;そして
tは、1または2である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、前記R3が、独立して:H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−NHC(=O)アルキル、−NO2、NH2、−CN、−NHS(O2)アルキル、−NHC(=O)NHアルキル、および−S(O2)アルキルからなる群から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R4がHである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R5がHである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R6がHである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R7がHである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R8がHである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R9が、各存在においてHである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R10が、各存在においてHである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R11が、その各存在において、独立して:H、ハロゲン、および−CF3からなる群から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R21がHである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R12が、その各存在において独立して選択され、Hまたはアルキルである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R13が、H、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールスルホニル、または−CNである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R13が、H、アルキル、またはアルコキシカルボニルである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R14が、H、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R15が、その各存在において、独立して:H、−OH、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R16が、その各存在において、独立して:H、−OH、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R17が、その各存在において、独立して:H、−CH3、−CH(CH3)2、またはCH2CH3からなる群から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R18が、その各存在において、独立して:H、−CH3、−CH(CH3)2、または−CH2CH3からなる群から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記Arが、(R19)q−置換アリール、または(R19)q−置換ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールが、6員環である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R19が、その各存在において、独立して:H、ハロゲン、−CF3、および−CNからなる群から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記dが1である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記mが、1または2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記nが1である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記pが、2または3である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記qが2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記rが、1または2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記sが、1または2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記tが2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記uが、1または2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記vが、1または2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記Yが、CH2またはOである、化合物。
- 請求項36に記載の化合物であって、ここで:
R1は、
R3は、その各存在において、独立して:ハロゲン、−CN、−NO2、および−NHC(=O)R17からなる群から選択され;
R11は、その各存在において、独立して:H、ハロゲン、および−CF3からなる群から選択され;
R12は、その各存在において、独立して:Hまたはアルキルからなる群から選択され;
R13は、H、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールスルホニル、または−CNであり;
R14は、H、アルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R15は、その各存在において、独立して:H、−OH、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R16は、その各存在において、独立して:H、−OH、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R17は、その各存在において独立して選択され、Hまたはアルキルであり;
Arは、(R19)q−置換アリール、または(R19)q−置換ヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、6員環であり;
R19は、その各存在において、独立して:H、ハロゲン、−CF3、および−CNからなる群から選択され;
Yは、CH2またはOであり;
dは、0または1であり;
mは、1または2であり;
nは、0または1であり;
pは、2または3であり;
qは2であり;そして
r、s、t、u、およびvは、各々独立して、1または2である、
化合物。 - 請求項38に記載の化合物であって、ここで:
R3は、その各存在において、独立して:H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−NH2、−CN、−NO2、−NHS(O2)R17、−NHC(=O)NR17R18、−S(O2)R17、および−NHCOR17からなる群から選択され;
R12は、その各存在において、独立して:Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R13は、H、アルキル、または−C(=O)Oアルキルであり;
R19は、その各存在において独立して選択され、−H、−CF3、またはハロゲンであり;
Xは、CFまたはNであり;そして
rおよびtは、2である、
化合物。 - 請求項40に記載の化合物であって、ここで:
R12は、その各存在において、独立して:Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R13は、H、アルキル、または−C(=O)Oアルキルであり;
R19は、その各存在において独立して選択され、H、−CF3、またはハロゲンであり;そして
Xは、CFまたはNである、化合物。 - 請求項42に記載の化合物であって、ここで:
R3は、独立して:H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−NH2、−CN、−NO2、−NHS(O2)R17、−NHC(=O)NR17R18、−S(O2)R17、および−NHC(=O)R17からなる群から選択され;
R12は、その各存在において、独立して:Hおよびアルキルからなる群から選択され;
R13は、H、アルキル、または−C(=O)Oアルキルであり;
R19は、その各存在において独立して選択され、−H、−CF3、またはハロゲンであり;
Xは、CFまたはNであり;そして
rおよびtは、2である、化合物。 - 代謝障害、摂食障害、または糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物を、該代謝障害、摂食障害、または糖尿病の処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
- 代謝障害、摂食障害、または糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の請求項44に記載の化合物を、該代謝障害、摂食障害、または糖尿病の処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
- 代謝障害、摂食障害、または糖尿病を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の請求項45に記載の化合物を、該代謝障害、摂食障害、または糖尿病の処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
- 請求項44に記載の方法であって、前記摂食障害が過食症である、方法。
- 請求項44に記載の方法であって、前記代謝障害が肥満である、方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記摂食障害が過食症である、方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記代謝障害が肥満である、方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記摂食障害が過食症である、方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記代謝障害が肥満である、方法。
- 肥満と関連する障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、該肥満と関連する障害の処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 肥満と関連する障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の請求項44に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、該肥満と関連する障害の処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 肥満と関連する障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも1種の請求項45に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、該肥満と関連する障害の処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 請求項56に記載の方法であって、前記肥満と関連する障害が、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血、または高血圧のうちの少なくとも1つである、方法。
- 請求項57に記載の方法であって、前記肥満と関連する障害が、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血、または高血圧のうちの少なくとも1つである、方法。
- 請求項58に記載の方法であって、前記肥満と関連する障害が、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血、または高血圧のうちの少なくとも1つである、方法。
- 摂食障害を処置する方法であって、該摂食障害の処置を必要とする哺乳動物に、ある量の第一化合物および第二化合物を投与する工程を包含し、該第一化合物は、請求項1に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり;
該第二化合物は、β3アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびNPYアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および/または食欲抑制物質であり;
該量の該第一化合物および第二化合物は、治療効果をもたらす、
方法。 - 摂食障害を処置する方法であって、該摂食障害の処置を必要とする哺乳動物に、ある量の第一化合物および第二化合物を投与する工程を包含し、該第一化合物は、請求項44に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり、
該第二化合物は、β3アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびNPYアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および/または食欲抑制物質であり;
該量の該第一化合物および第二化合物は、治療効果をもたらす、
方法。 - 摂食障害を処置する方法であって、該摂食障害の処置を必要とする哺乳動物に、ある量の第一化合物および第二化合物を投与する工程を包含し、該第一化合物は、請求項45に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり、
該第二化合物は、β3アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびNPYアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および/または食欲抑制物質であり;
該量の該第一化合物および第二化合物は、治療効果をもたらす、
方法。 - 薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み:
該第一化合物は、請求項1に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり;
該第二化合物は、β3アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびNPYアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および/または食欲抑制物質である、
薬学的組成物。 - 薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み:
該第一化合物は、請求項44に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり;
該第二化合物は、β3アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびNPYアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および/または食欲抑制物質である、
薬学的組成物。 - 薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み:
該第一化合物は、請求項45に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり;
該第二化合物は、β3アゴニスト、甲状腺模倣物、食欲抑制物質、およびNPYアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満物質および/または食欲抑制物質である、
薬学的組成物。 - 薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み:
該第一化合物は、請求項1に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり;
該第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、GW−1929、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群から選択される、
薬学的組成物。 - 薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み:
該第一化合物は、請求項44に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり;
該第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、GW−1929、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群から選択される、
薬学的組成物。 - 薬学的組成物であって、治療有効量の第一化合物、第二化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含み:
該第一化合物は、請求項45に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であり;
該第二化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、GW−1929、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群から選択される、
薬学的組成物。 - 治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物を、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
- 治療有効量の少なくとも1種の請求項44に記載の化合物を、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
- 治療有効量の少なくとも1種の請求項45に記載の化合物を、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて含む、薬学的組成物。
- 少なくとも1種の請求項1に記載の化合物、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを組み合せる工程を包含する薬学的組成物を作製するためのプロセス。
- 少なくとも1種の請求項44に記載の化合物、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを組み合せる工程を包含する薬学的組成物を作製するためのプロセス。
- 少なくとも1種の請求項45に記載の化合物、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを組み合せる工程を包含する薬学的組成物を作製するためのプロセス。
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