ES2327763T3 - Heterociclilos utilizados como antagonistas del receptor de la hormona concentrada de melanina para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados. - Google Patents
Heterociclilos utilizados como antagonistas del receptor de la hormona concentrada de melanina para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente del mismo, donde ** ver fórmula** representa (a) un doble enlace o (b) ** ver fórmula** m es 0 ó 1; n es 0 ó 1, donde la suma de n y m es 1 ó 2; p es 2 ó 3; X es seleccionado dentro del grupo consistente en: ** ver fórmula** R 1 es ** ver fórmula** R 2 es ** ver fórmula** R3 es -(CR 5 R 6 )-NR 7 R 8 ; R 8 y R 8 son hidrógeno; R 7 es hidrógeno o alquilo; R 8 es hidrógeno o alquilo; ES 2 327 763 T3 o R 7 y R 8 , tomados conjuntamente y con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterociclilo, donde dicho anillo de heterociclilo puede estar eventualmente substituido con hidroxi; R 10 es un resto seleccionado dentro del grupo consistente en hidrógeno e hidroxilo; R 11 es hidrógeno o alquilo; R 12 es 1 ó 2 restos y cada R 12 es independientemente seleccionado dentro del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo; Ar es arilo substituido con (R 13 ) 2 o heteroarilo substituido con (R 13 ) 2, y cada R 13 es independientemente seleccionado dentro del grupo consistente en halo y -CF3.
Description
Heterociclilos utilizados como antagonistas del
receptor de la hormona concentrada de melanina para el tratamiento
de la obesidad y trastornos relacionados.
Esta invención se relaciona con antagonistas de
la hormona concentradora de la melanina (MCH) y con su uso en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
metabólicos y de la alimentación, con nuevos compuestos que tienen
actividad moduladora de los receptores de MCH, con composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más de tales moduladores, con
métodos de preparación de dichos moduladores y con métodos de
utilización de dichos moduladores para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la obesidad, de la diabetes y de
trastornos relacionados.
La MCH, un péptido cíclico, fue identificada por
vez primera hace más de una década en peces teleósteos, donde
parece regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido
objeto de investigación por su posible papel como regulador del
comportamiento alimenticio en mamíferos. Como describieron Shimada y
col., Nature, Vol. 396 (17 Dic. 1998), pp. 670-673,
los ratones deficientes en MCH tienen un peso corporal reducido y
delgadez debido a hipofagia (alimentación reducida). A la vista de
sus hallazgos, se sugirió que los antagonistas de la MCH pueden ser
efectivos para el tratamiento de la obesidad. La Patente EE.UU. Nº
5.908.830 describe una terapia de combinación para el tratamiento
de la diabetes o de la obesidad que conlleva la administración de
un agente incrementador del ritmo metabólico y de un agente
modificador del comportamiento alimenticio, siendo un ejemplo de
este último un antagonista de MCH. Además, los antagonistas de los
receptores de MCH pueden ser también útiles en el tratamiento de la
depresión y/o de la ansiedad. Borowksy y col., Nature Medicine, 8,
pp. 825-830 (01 de Agosto de 2002).
WO 03/047568 describe compuestos que tienen
actividad antagonista de la MCH. Un objetivo deseado consiste en
encontrar compuestos que exhiban una baja actividad hERG para
mostrar mejores efectos y menos efectos colaterales.
En un caso, esta descripción proporciona nuevos
compuestos heterociclilo que tienen actividad antagonista de la
MCH. Estos compuestos están representados por
o una sal o solvato
farmacéuticamente de los mismos,
donde
representa (a) un enlace sencillo,
(b) un doble enlace o (c) un anillo de cicloalquilo, donde la línea
discontinua -(CR^{14}R^{15})_{s}-, donde s es 1, 2, 3
ó
4;
m es 0, 1 ó 2;
n es 0 ó 1, donde la suma de n y m es de 1 a
3;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
X es seleccionado dentro del grupo consistente
en:
R^{1} es
R^{2} es
donde r es 0, 1, 2 ó
3;
R^{3} es
-(CR^{5}R^{6})_{1-3}-NR^{7}R^{8},
o R^{3} es
donde t es 1, 2, 3, 4 ó
5;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o
diferentes, siendo cada uno hidrógeno o alquilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo, acilo,
alcoxicarbonilo, arilsulfonilo o alquilsulfonilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo, acilo,
-C(O)NH_{2},
-C(O)NH-alquilo,
-C(O)N(alquilo)_{2}, alcoxicarbonilo,
arilsulfonilo o alquilsulfonilo;
o R^{7} y R^{8}, tomados conjuntamente y con
el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterociclilo,
donde dicho anillo de heterociclilo puede estar eventualmente
substituido con 1 ó 2 substituyentes del sistema de anillo, siendo
cada substituyente del sistema de anillo independientemente
seleccionado dentro del grupo consistente en alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo,
heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi,
aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltío,
ariltío, heteroariltío, aralquiltío, heteroaralquiltío,
cicloalquilo, heterociclilo,
-C(=N-CN)-NH_{2},
-C(=NH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y son independientemente seleccionados dentro
del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y
aralquilo;
R^{9} es hidrógeno o alquilo;
R^{10} es de 1 a 3 restos; cada R^{10} es
independientemente seleccionado dentro del grupo consistente en
hidrógeno, hidroxi, alcoxi, -alcoxialquilo, hidroxialquilo, alquilo
y halo, con la condición de que R^{10} no pueda ser halo cuando
se une al carbono adyacente a N;
R^{11} es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo,
hidroxialquilo, acilo, alcoxicarbonilo,
-C(O)NR^{7}R^{8},
-alquil-C(O)NR^{7}R^{8},
arilsulfonilo, alquilsulfonilo o
-alquilC(O)_{2}R^{4};
R^{12} es de 1 a 4 restos; cada R^{12} es
independientemente seleccionado dentro del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo;
Ar es arilo substituido con
(R^{13})_{u} o heteroarilo substituido con
(R^{13})_{u}, donde u es un número de 1 a 3 y cada
R^{13} es independientemente seleccionado dentro del grupo
consistente en hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo, alcoxi,
-OCF_{3}, -CF_{3}, -SO_{2}-alquilo, -NO_{2},
-SCF_{3} y -CN, o dos restos R^{13} sobre carbonos adyacentes
del anillo de arilo o heteroarilo pueden unirse para formar
R^{14} es hidrógeno, alquilo, -CH_{2}OH,
halo, -CN, -OH, alcoxi o -NR^{7}R^{8}; y
R^{15} es hidrógeno, alquilo, -CH_{2}OH,
halo, -CN, -OH, alcoxi o -NR^{7}R^{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los compuestos de Fórmula I
proporcionan un aspecto de la invención. Los compuestos de la
invención están definidos en las reivindicaciones adjuntas.
Esta descripción se dirige también a
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos
metabólicos, tales como la obesidad, trastornos asociados a la
obesidad y trastornos de la alimentación, tales como la hiperfagia,
usando compuestos de fórmula I, v.g., los compuestos de la
invención, o sus sales o solvatos. En un caso, esta descripción se
dirige al método de tratamiento de trastorno(s)
metabólico(s), tales como la obesidad, y/o de
trastorno(s) de la alimentación, tales como la hiperfagia,
usando el compuesto de fórmula I, v.g., un compuesto de la
invención o sus sales o solvatos. Otro caso incluye un método de
tratamiento de un trastorno de la alimentación, que consiste en
administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una
cantidad de un primer compuesto, cuyo primer compuesto es compuesto
de fórmula I, v.g., un compuesto de la invención, o sus sales o
solvatos, y un segundo compuesto, cuyo segundo compuesto es un
agente antiobesidad y/o anoréxico, donde las cantidades del primer
y segundo compuestos dan lugar al efecto terapéutico deseado. En
otro caso, esta descripción se dirige a composiciones farmacéuticas
para el tratamiento de la obesidad, que contienen una cantidad para
tratar la obesidad de al menos un compuesto de fórmula I, v.g., al
menos un compuesto de la invención, o una sal o solvato de dicho
compuesto farmacéuticamente aceptable y un soporte farmacéutico
aceptable.
La descripción se relaciona con compuestos que
están representados por la fórmula estructural 1, o una sal o
solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, donde los diversos
restos son como se ha descrito anteriormente.
Un caso de la descripción incluye aquellos
compuestos de fórmula I donde
representa (a) un doble enlace o
(b)
\newpage
Otro caso de la descripción incluye aquellos
compuestos de fórmula I donde m es 0 ó 1, n es 0 ó 1 y p es 2 ó
3.
Otro caso de la descripción incluye aquellos
compuestos de fórmula I donde X es seleccionado dentro del grupo
consistente en:
Otro caso de la descripción incluye aquellos
compuestos de fórmula I donde R^{1} es
Otro caso de la descripción corresponde a
compuestos de fórmula I donde R^{2} es
Otro caso de la descripción corresponde a
compuestos de fórmula I donde R^{3} es
-CH_{2}-NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8}
pueden unirse eventualmente entre sí y con el nitrógeno al que están
unidos para formar un anillo de heterociclilo, donde dicho anillo
de heterociclilo puede estar eventualmente substituido con
hidroxi.
Otro caso de la descripción corresponde a
compuestos de fórmula I donde R^{7} es hidrógeno o alquilo y
R^{8} es hidrógeno o alquilo.
Otro caso de la descripción corresponde a
compuestos de fórmula donde R^{10} es 1 ó 2 restos y cada
R^{10} es independientemente seleccionado dentro del grupo
consistente en hidrógeno, hidroxi y alcoxi.
Otro caso de la descripción corresponde a
compuestos de fórmula I donde R^{10} es 1 resto y cada R^{10}
es independientemente seleccionado dentro del grupo consistente en
hidrógeno e hidroxi.
Otro caso de la descripción corresponde a
compuestos de fórmula I donde R^{11} es hidrógeno o alquilo.
Otro caso de la descripción corresponde a
compuestos de fórmula I donde R^{12} es 1 ó 2 restos, donde cada
resto R^{12} es independientemente seleccionado dentro del grupo
consistente en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y
alcoxialquilo.
Otro caso de la descripción corresponde a
compuestos de fórmula I donde Ar es arilo substituido con
(R_{13})_{2} o heteroarilo substituido con
(R_{13})_{2}, donde cada R^{13} es independientemente
seleccionado dentro del grupo consistente en halo y -CF_{3}.
Otro caso de la descripción corresponde a
compuestos de Fórmula I donde R^{14} es hidrógeno o alquilo y
R^{15} es hidrógeno o alquilo.
Como casos adicionales de la descripción, se
incluyen aquellos compuestos de fórmula I donde
representa (a) un doble enlace o
(b)
-C(R^{14}R^{16})-;
m es 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
p es 2 ó 3;
X es seleccionado dentro del grupo consistente
en
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es
R^{2} es
donde r es 0, 1, 2 ó
3;
R^{3} es
-C(R^{5}R^{6})-NR^{7}R^{8}, o R^{7}
y R^{8} pueden unirse eventualmente entre sí y con el nitrógeno
al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo, donde
dicho anillo de heterociclilo puede estar eventualmente substituido
con hidroxi;
R^{7} es hidrógeno o alquilo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{10} es 1 ó 2 restos y cada R^{10} es
independientemente seleccionado dentro del grupo consistente en
hidrógeno, hidroxi y alcoxi;
R^{11} es hidrógeno o alquilo;
R^{12} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y
alcoxialquilo;
Ar es arilo substituido con
(R^{13})_{2} o heteroarilo substituido con
(R^{13})_{2}, donde cada R^{13} es independientemente
seleccionado dentro del grupo consistente en halo y -CF_{3};
R^{14} es hidrógeno o alquilo;
y
R^{15} es hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como casos adicionales de la descripción, se
incluyen aquellos compuestos de fórmula I donde
representa (a) un doble enlace o
(b)
-C(R^{14}R^{15})-;
m es 1;
n es 0;
p es 2 ó 3;
X es seleccionado dentro del grupo consistente
en
R^{1} es
R^{2} es
R^{3} es
-C(R^{5}R^{6})-NR^{7}R^{8}, o R^{7}
y R^{8} pueden unirse eventualmente entre sí y con el nitrógeno
al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo, donde
dicho anillo de heterociclilo puede estar eventualmente substituido
con hidroxi;
R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o
diferentes, siendo cada uno de ellos hidrógeno o alquilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{10} es hidroxi;
R^{11} es hidrógeno o alquilo;
R^{12} es de 1 a 4 restos; cada R^{12} es
independientemente seleccionado dentro del grupo consistente en
hidrógeno y alquilo;
Ar es fenilo substituido con
(R^{13})_{u}, donde u es 2 y cada R^{13} es
independientemente seleccionado dentro del grupo consistente en
hidrógeno, halo, -OCF_{3}, -CF_{3} y -CN;
R^{14} es hidrógeno o alquilo;
y
R^{15} es hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como compuestos preferidos de fórmula I, se
incluyen compuestos de la invención seleccionados dentro del grupo
consistente en los Ejemplos 1-21.
Como compuestos preferidos adicionales de
fórmula I, se incluyen compuestos de la invención de las fórmulas
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Excepto donde se indique en contrario, se
aplicarán las siguientes definiciones en la totalidad de la
presente descripción y de las reivindicaciones. Estas definiciones
se aplican independientemente de si se utiliza un término por sí
mismo o en combinación con otros términos. De aquí que la definición
de "alquilo" se aplique a "alquilo", así como a las
porciones "alquilo" de "alcoxi", "cicloalquilo",
etc.
Tal como se han utilizado anteriormente y como
se utilizan en toda la descripción, se entenderá que los siguientes
términos, a menos que se indique en contrario, tienen los siguientes
significados:
"Paciente" incluye tanto a humanos como
animales.
"Mamífero" significa humanos y otros
animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado
alifático que puede ser lineal o ramificado y que tiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo,
etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal.
"Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo
substituido" significa que el grupo alquilo puede estar
substituido por uno o más substituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, siendo cada substituyente independientemente
seleccionado dentro del grupo consistente en halo, alquilo, arilo,
cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltío, amino,
-NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo. Como ejemplos no
limitantes de grupos alquilo adecuados, se incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
t-butilo.
"Alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono
en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo,
están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo
inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6
átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada.
El término "alquenilo substituido" significa que el grupo
alquenilo puede estar substituido por uno o más substituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, siendo cada substituyente
independientemente seleccionado dentro del grupo consistente en
halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y
-S(alquilo). Como ejemplos no limitantes de grupos alquenilo
adecuados, se incluyen etenilo, propenilo,
n-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono
en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo,
están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo
inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6
átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada.
Como ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados, se
incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y
3-metilbutinilo. El término "alquinilo
substituido" significa que el grupo alquinilo puede estar
substituido por uno o más substituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, siendo cada substituyente independientemente
seleccionado dentro del grupo consistente en alquilo, arilo y
cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo
monocíclico o multicíclico aromático que tiene de aproximadamente 6
a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de
aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo
arilo puede estar eventualmente substituido con uno o más
"substituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales
o diferentes y son como aquí se define. Como ejemplos no limitativos
de grupos arilo adecuados, se incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo monocíclico o multicíclico aromático que tiene de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
anillo, donde uno o más de los átomos del anillo es un elemento
distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo
o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El
"heteroarilo" puede estar eventualmente substituido por uno o
más "substituyentes del sistema de anillo", que pueden ser
iguales o diferentes y son como aquí se define. El prefijo aza, oxa
o tia antes del nombre raíz de heteroarilo significa que está
presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre,
respectivamente, como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de
un heteroarilo puede eventualmente oxidarse al correspondiente
N-óxido. Como ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados, se
incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo,
piridona (incluyendo piridonas N-substituidas),
isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo,
quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se
refiere a restos de heteroarilo parcialmente saturados, tales como,
por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y
similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa
un grupo arilalquilo en el que el arilo y el alquilo son como se ha
descrito previamente. Los aralquilos preferidos contienen un grupo
alquilo inferior. Como ejemplos no limitantes de grupos aralquilo
adecuados, se incluyen bencilo, 2-fenetilo y
naftalenilmetilo. El enlace con el resto parental se hace a través
del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo
alquilarilo en el que el alquilo y el arilo son como se ha descrito
previamente. Los alquilarilos preferidos contienen un grupo alquilo
inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado
es el tolilo. El enlace con el resto parental se hace a través del
arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo mono- o multicíclico no aromático que tiene de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El
cicloalquilo puede estar eventualmente substituido con uno o más
"substituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales
o diferentes y son como se ha definido anteriormente. Como ejemplos
no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados, se incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Como ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos
adecuados, se incluyen 1-decalinilo, norbornilo,
adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas,
tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y
similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Son preferidos el flúor, el cloro y el bromo.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o
yodo. Son preferidos fluoro, cloro y bromo.
"Substituyente del sistema de anillo"
significa un substituyente unido a un sistema de anillo aromático o
no aromático que, por ejemplo, substituye a un hidrógeno disponible
sobre el sistema de anillo. Los substituyentes del sistema de
anillo pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno
independientemente seleccionado dentro del grupo consistente en
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo,
alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo,
heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano,
carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltío,
ariltío, heteroariltío, aralquiltío, heteroaralquiltío,
cicloalquilo, heterociclilo,
-C(=N-CN)-NH_{2},
-C(=NH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y son independientemente seleccionados dentro
del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y
aralquilo. "Substituyente del sistema de anillo" puede
significar también un solo resto que substituye simultáneamente a
dos hidrógenos disponibles sobre dos átomos de carbono adyacentes
(un H sobre cada carbono) en un sistema de anillo. Son ejemplos de
dicho resto metilendioxi, etilendioxi,
-C(CH_{3})_{2}- y similares, que forman restos
tales como, por ejemplo:
"Heterociclilo" significa un sistema de
anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que tiene
de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo,
preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos de
anillo, en donde uno o más de los átomos del sistema de anillo son
un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o
azufre, solo o en combinación. No hay presencia de átomos de oxígeno
y/o azufre adyacentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos
preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6
átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz
del heterociclilo significa que está presente al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de
anillo. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede existir
protegido, tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc),
-N(CBz) o -N(Tos) y similares; dichas protecciones son
también consideradas parte de esta invención. El heterociclilo
puede estar eventualmente substituido por uno o más
"substituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales
o diferentes y son como aquí se define. El átomo de nitrógeno o de
azufre del heterociclilo puede oxidarse eventualmente al
correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Como
ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilo monocíclicos
adecuados, se incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares.
Habría que hacer notar que, en los sistemas de
anillo que contienen heteroátomos de esta invención, no existen
grupos hidroxilo sobre átomos de carbono adyacentes a un N, O o S,
así como que no existen grupos N o S sobre un carbono adyacente a
otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo:
no hay ningún -OH unido
directamente a los carbonos marcados como 2 y
5.
\newpage
También habría que hacer notar que formas
tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos:
se consideran equivalentes en
ciertas realizaciones de esta
invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo
alquinilalquilo en el que el alquinilo y el alquilo son como se ha
descrito previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un
grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con
el resto parental se hace a través del alquilo. Como ejemplo no
limitante de grupos alquinilalquilo adecuados, se incluye el
propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroarilalquilo en el que el heteroarilo y el alquilo son como se
ha descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen
un grupo alquilo inferior. Como ejemplos no limitantes de grupos
aralquilo adecuados, se incluyen piridilmetilo y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace con
el resto parental se hace a través del alquilo.
"Heteroaralquiltío" significa un grupo
heteroaralquil-S- en el que el heteroaralquilo es
como se ha descrito previamente. Los heteroaralquiltíos preferidos
contienen un grupo alquilo inferior. El enlace con el resto
parental se hace a través del azufre.
"Heteroarilalquenilo" significa un grupo
heteroarilalquenilo en el que el heteroarilo y el alquenilo son como
se ha descrito previamente. Los
heteroaril-alquenilos preferidos contienen un grupo
alquenilo inferior. El enlace con el resto parental se hace a
través del alquilo.
"Heteroarilalquinilo" significa un grupo
heteroarilalquinilo en el que el heteroarilo y el alquinilo son como
se ha descrito previamente. Los heteroarilalquinilos preferidos
contienen un grupo alquinilo inferior. El enlace con el resto
parental se hace a través del alquinilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquilo en el que el alquilo es como se ha
definido previamente.
Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo
inferior. Como ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo
adecuados, se incluyen hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)- en el que los diversos
grupos son como se ha descrito previamente. El enlace con el resto
parental se hace a través del carbonilo. Los acilos preferidos
contienen un alquilo inferior. Como ejemplos no limitantes de grupos
acilo adecuados, se incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroílo" significa un grupo
aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se ha descrito previamente. El enlace con el resto parental se hace
a través del carbonilo. Como ejemplos no limitantes de grupos
adecuados, se incluyen benzoílo y 1-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Como ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
adecuados, se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto
parental se hace a través del oxígeno del éter.
"Alcoxialquilo" significa un grupo
alcoxialquilo en el que los grupos alcoxi y alquilo son como se ha
descrito previamente. Como ejemplos no limitantes de grupos
alcoxialquilo adecuados, se incluyen metoximetilo y etoximetilo. El
enlace con el resto parental se hace a través del grupo alquilo.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito previamente. Como ejemplos no limitantes de grupos ariloxi
adecuados, se incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto
parental se hace a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo
aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito previamente. Como ejemplos no limitantes de grupos
aralquiloxi adecuados, se incluyen benciloxi y 1- o
2-naftalenmetoxi. El enlace con el resto parental
se hace a través del oxígeno del éter.
"Alquilheteroarilo" significa un grupo
alquilheteroarilo en el que los grupos alquilo y heteroarilo son
como se ha descrito previamente. El enlace con el resto parental se
hace a través del heteroarilo.
"Alquiltío" significa un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Como ejemplos no limitantes de grupos
alquiltío adecuados, se incluyen metiltío y etiltío. El enlace con
el resto parental se hace a través del azufre.
"Ariltío" significa un grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito previamente. Como ejemplos no limitantes de grupos ariltío
adecuados, se incluyen feniltío y naftiltío. El enlace con el resto
parental se hace a través del azufre.
"Aralquiltío" significa un grupo
aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo
aralquiltío adecuado es benciltío. El enlace con el resto parental
se hace a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-C(O)- en el que el
grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Como ejemplos no
limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados, se incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto parental
se hace a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-C(O)- en el que el
grupo arilo es como se ha descrito previamente. Como ejemplos no
limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados, se incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto parental
se hace a través del carbonilo.
"Aralcoxi" significa un grupo
aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito previamente. Un ejemplo no limitante de un aralcoxi
adecuado es benciloxi. El enlace con el resto parental se hace a
través del oxígeno.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquil-O-C(O)- en el que el
grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo no
limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace con el resto parental se hace a
través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O_{2})- en el que el grupo alquilo
es como se ha descrito previamente. Son grupos preferidos aquéllos
en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con
el resto parental se hace a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O_{2})- en el que el grupo arilo es
como se ha descrito previamente. El enlace con el resto parental se
hace a través del sulfonilo.
"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo
heteroaril-S(O_{2})- en el que el grupo
heteroarilo es como se ha descrito previamente. El enlace con el
resto parental se hace a través del sulfonilo.
"Heteroariltío" significa un grupo
heteroaril-S- en el que el grupo heteroarilo es como
se ha descrito previamente. El enlace con el resto parental se hace
a través del azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "substituido" significa que uno
o más hidrógenos sobre el átomo designado están substituidos con
una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la
valencia normal del átomo designado en las circunstancias
existentes y que la substitución dé lugar a un compuesto estable.
Son permisibles combinaciones de substituyentes y/o variables sólo
si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables. Por
"compuesto estable" o "estructura estable", se entiende
un compuesto que es suficientemente resistente como para sobrevivir
al aislamiento en un grado útil de pureza a partir de una mezcla de
reacción y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "eventualmente substituido"
significa substitución eventual con los grupos, radicales o restos
especificados.
El término "aislado" o "en forma
aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho
compuesto después de ser aislado por un proceso sintético o de una
fuente natural o una combinación de éstos. El término
"purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se
refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido
por un proceso o procesos de purificación aquí descritos o conocidos
para el experto en la materia, con una pureza suficiente como para
ser caracterizable por técnicas analíticas estándar aquí descritas
o conocidas por el experto en la materia.
Habría que hacer notar también que se supone que
cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto y en
los esquemas, ejemplos y Tablas que aquí aparecen tiene el/los
átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando se dice que un grupo funcional en un
compuesto está "protegido", esto significa que el grupo está
en forma modificada para impedir reacciones colaterales no deseadas
en el sitio protegido cuando se somete el compuesto a una reacción.
Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por quienes
tienen conocimientos ordinarios en la materia, así como mediante
referencia a libros de texto estándar, tales como, por ejemplo,
T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis (1991),
Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (v.g., arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier
constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada caso es
independiente de su definición en cualquier otro caso.
Tal como se emplea aquí, el término
"composición" pretende incluir un producto que tiene los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
También se contemplan aquí los profármacos y
solvatos de los compuestos de la descripción. El término
"profármaco", tal como se emplea aquí, representa un compuesto
que es un precursor de un fármaco y que, tras su administración a
un sujeto, sufre una conversión química por procesos metabólicos o
químicos para dar un compuesto de Fórmula I o una sal y/o solvato
del mismo. Se facilita una discusión de profármacos en T. Higuchi y
V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems
(1987) 14, de la Serie A.C.S. Symposium, y en Bioreversible
Carriers in Drug Design (1987), Edward B. Roche, ed., American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos aquí
incorporadas a modo de referencia a los mismos.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta descripción, v.g., un compuesto de la
invención, con una o más moléculas de solvente. Esta asociación
física conlleva grados variables de unión iónica y covalente,
incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá
ser aislado, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas
de solvente a la red cristalina del sólido cristalino.
"Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como
aislables. Como ejemplos no limitantes de solvatos adecuados, se
incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un
solvato donde la molécula de solvente es H_{2}O.
Los compuestos de Fórmula I, v.g., los
compuestos de la invención, pueden formar sales, las cuales son
también contempladas aquí. Se entiende que una referencia aquí a un
compuesto de Fórmula I incluye la referencia a sus sales, a menos
que se indique en contrario. El término "sal(es)", tal
como se emplea aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos
orgánicos y/o inorgánicos, así como sales básicas formadas con bases
orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula
I, v.g., un compuesto de la invención, contiene tanto un resto
básico, tal como, aunque sin limitación, una piridina o imidazol,
como un resto ácido, tal como, aunque sin limitación, un ácido
carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y
se incluyen dentro del término "sal(es)" tal como se
usa aquí. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es
decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque son también
útiles otras sales. Se pueden formar sales de los compuestos de la
Fórmula I, v.g., sales de los compuestos de la invención, por
ejemplo, por reacción de un compuesto de Fórmula I, v.g., un
compuesto de la invención, con una cantidad de ácido o de base, tal
como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que
precipite la sal o en un medio acuoso, seguido de
liofilización.
Como ejemplos de sales de adición de ácido, se
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos,
alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos,
yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos,
toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares.
Adicionalmente, se discuten ácidos generalmente considerados como
adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a
partir de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, en P. Stahl
y col., Camille G. (eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts.
Properties, Selection and Use. (2002) Zurich:
Wiley-VCH; S. Berge y col., Journal of
Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1): 1-19;
P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33:
201-217; Anderson y col., The Practice of Medicinal
Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book
(Food & Drug Administration, Washington, D.C., en su sitio
web).
Como ejemplos de sales básicas, se incluyen
sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de
sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como
sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo,
aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas y
t-butilaminas y sales con aminoácidos tales como
arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno
básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de
alquilo inferior (v.g., cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (v.g., sulfatos de dimetilo,
dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (v.g., cloruros,
bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de
aralquilo (v.g., bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales ácidas y sales básicas
pretenden ser sales farmacéuticamente aceptable dentro del alcance
de la descripción y todas las sales ácidas y básicas se consideran
equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes
para los fines de la descripción.
Los compuestos de Fórmula I, v.g., los
compuestos de la invención, y sus sales, solvatos y profármacos
pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida
o un iminoéter). Todas esas formas tautoméricas son aquí
contempladas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de
los compuestos, así como las sales y solvatos de los profármacos),
tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en
diversos substituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que
pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las
formas rotaméricas, los atropisómeros y las formas diastereoméricas,
están contemplados dentro del alcance de esta descripción, al igual
que los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, el
4-piridilo y el 3-piridilo). Los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la descripción
pueden, por ejemplo, estar substancialmente libres de otros
isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o
con todos los demás estereoisómeros u otros estereoisómeros
seleccionados. Los centros quirales de los compuestos de la
descripción pueden tener la configuración S o R, según se define
mediante las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los
términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares
pretende aplicarse por igual a la sal, solvato y profármaco de
enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros
posicionales, racematos o profármacos de los compuestos.
Los compuestos de Fórmula I, v.g., los
compuestos de la invención, pueden ser antagonistas altamente
selectivos y de alta afinidad de los receptores de la Hormona
Concentradora de la Melanina (MCH), útiles para el tratamiento de
la obesidad.
Un caso de esta descripción es un método de
tratamiento de un mamífero (v.g., humano) que tiene una enfermedad
o condición mediada por la MCH mediante administración de una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de
Fórmula I, v.g., al menos un compuesto de la invención, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto al
mamífero.
"Cantidad efectiva" o "cantidad
terapéuticamente efectiva" pretende describir una cantidad de
compuesto de la descripción, v.g., de un compuesto de la invención,
efectiva para tratar un mamífero (v.g., humano) que tiene una
enfermedad o condición mediada por la MCH y producir así el efecto
terapéutico deseado, por ejemplo pérdida de peso o control de la
diabetes.
Una dosificación preferida es de aproximadamente
0,001 a 1.000 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula
I, v.g., de un compuesto de la invención o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo. Una dosificación
especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 30 mg/kg de
peso corporal/día de un compuesto de Fórmula I, v.g., de un
compuesto de la invención o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto.
Aún otro caso de esta descripción es un método
de tratamiento de la obesidad consistente en administrar a un
mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad
terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula I,
v.g., de al menos un compuesto de la invención o de una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro caso de esta descripción es un método para
tratar trastornos de la alimentación y metabólicos, tales como la
bulimia y la anorexia, consistente en administrar a un mamífero una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de
Fórmula I, v.g., de al menos un compuesto de la invención o de una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro caso de esta descripción es un método para
tratar la hiperlipemia, consistente en administrar a un mamífero
una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de
Fórmula I, v.g., de al menos un compuesto de la invención o de una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro caso de esta descripción es un método para
tratar la celulitis y la acumulación de grasa, consistente en
administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de
al menos un compuesto de Fórmula I, v.g., de al menos un compuesto
de la invención o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto.
Otro caso de esta descripción se dirige a un
método para tratar la diabetes de tipo II, consistente en
administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de
al menos un compuesto de Fórmula I, v.g., de al menos un compuesto
de la invención o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto.
Además del efecto "directo" de los
compuestos de esta descripción sobre el subtipo de MCH, hay
enfermedades y condiciones que pueden beneficiarse de la pérdida de
peso, tales como, por ejemplo, la resistencia a la insulina, la
tolerancia alterada a la glucosa, la diabetes de tipo II, la
hipertensión, la hiperlipemia, la enfermedad cardiovascular, los
cálculos biliares, ciertos cánceres y la apnea del sueño.
Esta descripción se dirige también a
composiciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto de
Fórmula I, v.g., al menos un compuesto de la invención o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y al menos
un soporte farmacéuticamente aceptable.
Esta descripción se dirige también a
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad, que
contienen una cantidad para tratar la obesidad de al menos un
compuesto de Fórmula I, v.g., de al menos un compuesto de la
invención o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, y al menos un soporte farmacéuticamente
aceptable.
Aún otros casos más de esta descripción son
combinaciones de un compuesto de Fórmula I, v.g., de un compuesto
de la invención o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto, y de otros compuestos como se describe más
adelante.
Por consiguiente, en la descripción se incluye
un método para tratar la obesidad, consistente en administrar a un
mamífero (v.g., una mujer o un varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, cuyo
primer compuesto es un compuesto de Fórmula I, v.g., un compuesto
de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, y
\global\parskip1.000000\baselineskip
b. una cantidad de un segundo compuesto, cuyo
segundo compuesto es un agente antiobesidad y/o anoréxico, tal como
un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente
anoréxico o un antagonista NPY, y/o eventualmente un soporte,
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde las
cantidades del primer y segundo compuestos dan lugar a un efecto
terapéutico (tratamiento de la obesidad).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro caso de esta descripción es un kit
consistente en:
a. una cantidad de un compuesto de Fórmula I,
v.g., una cantidad de un compuesto de la invención o de una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un
soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una
primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad de un agente antiobesidad y/o
anoréxico, tal como un agonista \beta_{3}, un agente
tiromimético, un agente anoréxico o un antagonista NPY, y un
soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una
segunda forma de dosificación unitaria; y
c. medios para contener dichas primera y segunda
formas de dosificación, donde las cantidades del primer y segundo
compuestos dan lugar a un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Son agentes antiobesidad y/o anoréxicos
preferidos (tomados aisladamente o en cualquier combinación de los
mismos) en los anteriores métodos de combinación, composiciones de
combinación y kits de combinación:
- \quad
- fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistokinina-A (a la que en adelante se hará referencia como CCK-A), un inhibidor de la recaptación de monoaminas (tal como la sibutramina), un agente simpaticomimético, un agente serotonérgico (tal como la dexfenfluramina o la fenfluramina), un agonista de la dopamina (tal como la bromocriptina), un agonista o mimético de los receptores de la hormona estimulante de los melanocitos, un análogo de la hormona estimulante de los melanocitos, un antagonista de los receptores de cannabinoides, un antagonista de la hormona concentradora de la melanina, la proteína OB (a la que en adelante se hará referencia como "leptina"), un análogo de leptina, un agonista de los receptores de leptina, un antagonista de la galanina o un inhibidor o disminuidor de la Gl lipasa (tal como el orlistat). Otros agentes anoréxicos útiles incluyen los agonistas de la bombesina, la deshidroepiandrosterona o sus análogos, los agonistas y antagonistas de los receptores de glucocorticoides, los antagonistas de los receptores de orexina, los antagonistas de la proteína de unión a urocortina, los agonistas del receptor del péptido-1 de tipo glucagón tales como el Exendin y los factores neurotróficos ciliares tales como el Axokine.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro caso de esta descripción es un método de
tratamiento de la diabetes consistente en administrar a un mamífero
(v.g., una mujer o un varón):
a. una cantidad de un primer compuesto, cuyo
primer compuesto es un compuesto de Fórmula I, v.g., un compuesto
de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, y
b. una cantidad de un segundo compuesto, cuyo
segundo compuesto es un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol
deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B,
un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo las
preparaciones de insulina de biodisponibilidad oral), un mimético
de la insulina, metformina, acarbosa, un ligando de
PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona,
pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida,
gliburida o clorpropamida, donde las cantidades del primer y
segundo compuestos dan lugar a un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta descripción se dirige también a una
composición de combinación farmacéutica consistente en:
- \quad
- una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que contiene:
- \quad
- un primer compuesto, cuyo primer compuesto es un compuesto de Fórmula I, v.g., un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
- \quad
- un segundo compuesto, cuyo segundo compuesto es un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina de biodisponibilidad oral), un mimético de la insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonil-urea, glipazida, gliburida o clorpropamida;
- \quad
- y
- \quad
- eventualmente un soporte, vehículo o diluyente farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de esta descripción es un kit
consistente en:
a. una cantidad de un compuesto de Fórmula I,
v.g., una cantidad de un compuesto de la invención o de una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un
soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una
primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad de un inhibidor de la aldosa
reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor
de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina
(incluyendo preparaciones de insulina de biodisponibilidad oral), un
mimético de la insulina, metformina, acarbosa, un ligando de
PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona,
pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea,
glipazida, gliburida o clorpropamida, y un soporte, vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de
dosificación unitaria; y
c. medios para contener dichas primera y segunda
formas de dosificación, donde las cantidades del primer y segundo
compuestos dan lugar a un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias de un tamaño adecuado
que contienen cantidades apropiadas del componente activo, v.g.,
una cantidad efectiva para conseguir el objetivo deseado.
Se puede variar la cantidad de compuesto activo
en una dosis unitaria de preparación o ajustarla a entre
aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente
entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg, más
preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 25 mg,
según la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variar
dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de
la condición que se esté tratando. La determinación del régimen
apropiado de dosificación para una situación particular está dentro
de los conocimientos de la técnica. Por razones de conveniencia, la
dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en
porciones durante el día según se requiera.
Se regularán la cantidad y la frecuencia de
administración de los compuestos de la descripción, v.g., de los
compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente
aceptables, según el juicio del clínico asistente considerando
factores tales como la edad y la condición y la talla del paciente,
así como la gravedad de los síntomas en tratamiento. Un régimen
típico de dosificación diaria recomendado para administración oral
puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300
mg/día, preferiblemente de 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro
dosis divididas.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos mediante esta descripción, los
soportes inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o
líquidos. Como preparaciones en forma sólida, se incluyen polvos,
tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, cachets y supositorios.
Los polvos y las tabletas pueden estar constituidos por de
aproximadamente un 5 a aproximadamente un 70 por ciento de
ingrediente activo. Se conocen en la técnica soportes sólidos
adecuados, v.g., carbonato de magnesio, estearato de magnesio,
talco, azúcar y lactosa. Se pueden usar tabletas, polvos, cachets y
cápsulas como formas sólidas de dosificación adecuadas para
administración oral.
Para preparar supositorios, se funde
primeramente una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla
de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el
ingrediente activo homogéneamente en ella, por ejemplo por
agitación. Se vierte entonces la mezcla homogénea fundida en moldes
de un tamaño conveniente y se deja enfriar y así solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplos, se pueden
mencionar las soluciones acuosas o en
agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida pueden
también incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un soporte farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida, destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la descripción, v.g., los
compuestos de la invención, pueden ser también administrables
transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar
forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden
incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio de
los convencionales en la técnica para este fin.
Preferiblemente, el compuesto es administrado
por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la
preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo, v.g., una cantidad
efectiva para conseguir el fin deseado.
Los compuestos de Fórmula I, v.g., los
compuestos de la invención, pueden ser producidos por procedimientos
conocidos para los expertos en la materia usando síntesis en fase
de solución o en fase sólida como se muestra en los siguientes
esquemas de reacción, en las preparaciones y en los ejemplos que se
dan a continuación.
La invención aquí descrita es ejemplificada
mediante las siguientes preparaciones y ejemplos, que no han de ser
considerados como limitantes del alcance de la invención, que se
define en las reivindicaciones adjuntas. Serán aparentes para los
expertos en la técnica rutas mecanísticas y estructuras análogas
alternativas.
Donde se presentan los datos de RMN, se
obtuvieron los espectros de ^{1}H en un Varian
VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), un Varian
Gemini-300 (300 MHz) o un XL-400
(400 MHz) y se dan como ppm campo abajo a partir de Me_{4}Si con
el número de protones, las multiplicidades y las constantes de
acoplamiento en Hercios indicadas entre paréntesis. Donde se
presentan los datos de LC/MS, se realizaron los análisis usando
espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y
una Columna LC Shimadzu SCL-10A: Altech platino C18,
3 micras, 33 mm x 7 mm de DI; flujo en gradiente: 0 min - 10%
CH_{3}CN, 5 min - 95% CH_{3}CN, 7 min - 95% CH_{3}CN, 7,5 min
- 10% CH_{3}CN, 9 min - detención. Se dan los iones parentales
observados usando ionización por electropulverización.
Se utilizan las siguientes abreviaturas en todos
los procedimientos experimentales descritos a continuación:
- \quad
- OTf significa sulfonato de trifuorometano;
- \quad
- TBDPSCl significa cloruro de terc-butildife-nilsililo;
- \quad
- TBAF significa fluoruro de tetrabutilamonio;
- \quad
- Ti(OiPr)_{4} significa isopropóxido de titanio;
- \quad
- DPPA significa difenilfosforilazida;
- \quad
- DBU significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
- \quad
- Ph_{3}P significa trifenilfosfina;
- \quad
- Bn significa bencilo;
- \quad
- Me significa metilo;
- \quad
- THF significa tetrahidrofurano;
- \quad
- DCM significa diclorometano;
- \quad
- Boc significa butoxicarbonilo;
- \quad
- RMN significa espectroscopía por resonancia magnética nuclear;
- \quad
- MS significa espectrometría de masas;
- \quad
- temperatura ambiente o ta (ambiente) significa aproximadamente 25ºC.
Serán aparentes para los expertos en la técnica
rutas mecanísticas y estructuras análogas alternativas dentro del
alcance de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de algunos de los compuestos de la invención y no se han de
considerar como limitantes del alcance de la invención aquí
descrita.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el aldehído 3 (5,8 g, 51,3 mmol, 1
eq)/10 mL metanol con NaBH_{4} (2,1 g, 1,1 eq) a 0ºC durante 3 h.
Se eliminó el solvente y se añadió EtOAc para la extracción. La
cromatografía instantánea (hexano:EtOAc 2:1) dio 3,4 g del producto
deseado (rendimiento del 58%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 4,90 (s, 2H)
7,27 (m, 1H) 7,70 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató este material (3,4 g, 29,6 mmol, 1 eq)
con TBDPSCl (8,94 g, 1,1 eq) e imidazol (4,0 g, 2 eq) en 20 mL DCM.
Se agitó la mezcla durante 14 h. Tras la eliminación del solvente,
la extracción con EtOAc y la desecación de la capa orgánica con
Na_{2}CO_{3}, la evaporación del solvente dio 10,5 g del
producto deseado de un modo cuantitativo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 1,1 (s, 9H)
4,90 (s, 2H) 7,30-7,40 (m, 7H)
7,60-7,70 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el tiazol (9,6 g, 27,1 mmol, 1 eq)
en 100 mL de THF anhidro a -78ºC bajo nitrógeno y se trató con 18,6
mL de nBuLi (1,6 M en hexano, 1,1 eq). Después de 5 min, se
añadieron 30 mL de cloruro de trimetilestaño (1M en THF, 1,1 eq).
Después de 40 min, se detuvo la reacción mediante una solución de
salmuera. La eliminación del THF, la extracción con EtOAc al 5% en
hexano y la cromatografía instantánea (hexano:EtOAc 95:5) dieron
11,5 g de una mezcla (material de partida:producto 4 = 1:5,
rendimiento del 73%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 1,00 (s, 9H)
1,1 (s, 9H) 4,96 (s, 2H) 7,30-7,40 (m, 6H)
7,60-7,70 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis de análogos
[3,1,0]biciclo-hexilo (Método 1):
\newpage
Se mezcló el compuesto 4 (10,53 g, 16,9 mmol,
1,2 eq) con
3-bromo-2-ciclopenten-1-ol
5 (2,3 g, 1 eq), tetrakis(trifenilfosfino)paladio
(1,63 g, 0,1 eq), LiCl (1,8 g, 3 eq) y Na_{2}CO_{3} (4,5 g, 3
eq) en 100 mL de THF a 70ºC bajo nitrógeno durante la noche.
Después de eliminar el solvente y extraer con EtOAc, la
cromatografía instantánea (hexano:EtOAc 3:1 a 2:1) dio 3,8 g del
producto deseado (rendimiento del 62%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 1,10 (s, 9H)
1,80-1,95 (m, 2H) 2,40 (m, 1H) 2,60 (m, 1H) 2,80 (m,
1H) 4,86 (s, 2H) 4,90 (m, 1H) 6,00 (s, 1H)
7,30-7,40 (m, 6H) 7,44 (s, 1H) 7,60(d, 4H, J
= 6,1 Hz).
HRMS para (MH^{+})
C_{25}H_{30}NO_{2}SSi: calculado: 436,1722; encontrado:
436,1767.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la reacción de ciclopropanación, se secaron
a la llama a vacío 0,52 g de samario (Aldrich, 3,44 mmol, 5 eq) y
se enfriaron con argón. Se trataron entonces con 4 mL de THF anhidro
y se enfriaron a -50ºC bajo argón. Se añadieron 0,28 mL de
diyodometano (5 eq) y se calentó la mezcla hasta -25ºC cuando el
color se volvió verde obscuro. Se transfirió la olefina (0,3 g, 1
eq) en 3 mL de THF a la solución verde y se siguió la reacción por
TLC. Después de una hora (temperatura a 5ºC), la TLC mostró la
desaparición de la olefina y se detuvo la reacción con
Na_{2}CO_{3} saturado. Se extrajo con EtOAc tres veces. La
cromatografía instantánea (hexano:EtOAc 2:1) dio 0,16 g del
producto deseado (rendimiento del 52%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta isómero mayor):
0,80 (m, 1H) 1,00 (m, 1H) 1,10 (s, 9H) 1,30 (m, 1H) 1,60 (s amplio,
1H) 1,80 (m, 1H) 2,05-2,18 (m, 2H) 2,40 (m, 1H) 4,66
(s amplio, 1H) 4,82 (s, 2H) 7,30-7,40 (m, 7H) 7,60
(d, 4H, J = 6,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el alcohol (1,14 g, 2:54 mmol, 1 eq)
con reactivo Dess-Martin (1,18 g, 1,1 eq) en 15 mL
de DCM durante la noche. Se eliminó el solvente y se extrajo con
EtOAc y hexano 1:1, seguido de lavado con Na_{2}CO_{3}
saturado. La cromatografía instantánea (hexano:EtOAc 2:1) dio 1,08 g
del producto deseado 6 (rendimiento del 95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 1,05 (s, 9H)
1,20 (m, 1H) 1,66 (m, 1H) 2,10 (m, 1H) 2,20 (m, 2H)
2,30-2,50 (m, 2H) 4,85 (s, 2H)
7,30-7,40 (m, 7H) 7,60 (d, 4H, J = 6,5 Hz).
HRMS para (MH^{+})
C_{26}H_{29}NO_{2}SSi: calculado: 447,1767; encontrado:
447,1763.
\vskip1.000000\baselineskip
Se secó a la llama a vacío una criba molecular 3
A (3,8 g). Después de enfriar, se mezcló la cetona 6 (0,47 g, 1,06
mmol, 1 eq) con N-(2-aminoetil)pirrolidina
(0,14 g, 1,1 eq) y se agitó durante la noche. Se trató la mezcla
con 0,071 g de NaBH_{4} y 5 mL de metanol. Después de 30 min, se
filtró la mezcla y la cromatografía instantánea (MeOH:NH_{3}:DCM
8:1:92) dio 0,57 g del producto deseado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 0,90 (m, 1H)
1,05 (s, 9H) 1,15 (m, 1H) 1,60-1,90 (m, 4H)
2,00-2,15 (m, 5H) 2,70 (m, 2H) 2,90 (m, 2H) 3,02
(m, 1H) 3,10-3,25 (m, 3H) 3,58 (m, 1H) 4,80 (s, 2H)
7,34-7,40 (m, 7H) 7,60 (d, 4H, J = 6,3 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}\delta): 14,7 19,7
23,9 26,3 27,2 28,7 32,3 32,5 47,6 54,6 56,5 60,2 64,5 128,3 130,4
133,1 135,9 137,9 144,8 170,1.
HRMS para (MH^{+})
C_{32}H_{44}N_{3}OSSi: calculado: 546,2774; encontrado:
546,2778.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató la amina intermediaria con 0,24 g de
isocianato de
4-fluoro-3-trifluorometilfenilo
(1,2 eq) en 8 mL de DCM. Al cabo de 2 h, se añadieron 0,2 g de
tris-amina unida a resina y 1 h después la
filtración a través de celita dio 0,64 g del producto deseado
7.
MS para (MH^{+})
C_{40}H_{46}F_{4}N_{4}O_{2}SSi: 751.
\newpage
Se trató la urea anterior, el compuesto 7 (0,64
g) con 1,2 mL de TBAF (1 M en THF) en 10 mL de DCM durante 3 h.
Tras la eliminación del solvente, cromatografía instantánea
(MeOH:NH_{3}:DCM 5:1:95) dio 0,33 g del alcohol deseado
(rendimiento del 66% en tres etapas).
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 1,00 (m, 1H)
1,20 (m, 2H) 1,56 (m, 1H) 1,80-2,10 (m, 8H)
2,60-2,90 (m, 6H) 3,20-3,50 (m, 2H)
4,78 (s, 2H) 5,00 (m, 1H) 7,00 (m, 1H) 7,30 (s, 1 He
7,34-7,40 (m, 1H) 7,58 (m, 1H) 11,2 (s, 1H,
N-H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}\delta): 15,9 23,7
24,2 30,2 31,4 42,8 53,9 55,1 59,7, 62,3 117,4 117,6 124,4 137,7
138,2 144,6 154,6 155,4 158,1 170,0.
HRMS para (MH^{+})
C_{24}H_{29}F_{4}N_{4}O_{2}S: calculado: 513,1947;
encontrado: 513,1954.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el producto anterior con DBU (0,13 g,
1,3 eq) y DPPA (0,71 g, 4 eq) en 6 mL de THF a 70ºC durante 2 h.
Tras la eliminación del solvente, la extracción con EtOAc y el
lavado con NaHCO_{3} saturado, la cromatografía instantánea
(MeOH:NH_{3}:DCM 5:1:95) dio 0,29 g de la azida deseada
(rendimiento del 84%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 1,01 (m, 1H)
1,20 (m, 2H) 1,60 (m, 1H) 1,80-2,10 (m, 8H)
2,60-2,70 (m, 6H) 2,82 (m, 1H)
3,30-3,50 (m, 2H) 4,50 (s, 2H) 5,01 (m, 1H) 7,00 (m,
1H) 7,40 (m, 2H) 7,58 (m, 1H) 11,1 (s, 1H, N-H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}\delta): 16,0 23,5
23,7 30,4 31,5 42,9 51,9 53,9 55,0 55,2 59,8 117,3 117,4 120,2
124,3 130,2 137,8 139,0 146,0 158,1 162,4 177,0.
HRMS para (MH^{+})
C_{24}H_{27}F_{4}N_{7}OS: calculado: 538,2012; encontrado:
538,2019.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la anterior azida (96 mg, 0,18 mmol,
1 eq) en 3 mL de éter etílico y se añadieron 0,2 mL de LiAlH_{4}
(1 M en THF, 1,2 eq) y se calentó a 38ºC durante 2 h. Tras la
eliminación del solvente, la extracción con EtOAc y el lavado con
NaHCO_{3} saturado, la TLC preparatoria (MeOH:NH_{3}:DCM 5:1:95)
dio 30 mg del producto final deseado 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 1,00 (m, 1H)
1,20 (m, 2H) 1,50-1,75 (m, 5H)
1,80-1,95 (m, 4H) 2,08 (m, 2H)
2,60-2,80 (m, 4H) 2,90 (m, 1H)
3,20-3,50 (m, 2H) 4,00 (s, 2H) 5,00 (m, 1H) 7,00 (m,
1H) 7,30 (s, 1H) 7,38 (m, 1H) 7,58 (m, 1H) 11,2 (s, 1H,
N-H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}\delta): 15,8 23,6
23,8 24,2 30,1 31,5 42,8 44,8 55,2 59,7 62,3 117,4 117,6 122,2
124,1 124,3 137,0 138,4 148,2 154,6 157,8 172,0.
HRMS para (MH^{+})
C_{24}H_{30}F_{4}N_{5}O_{2}S: calculado: 512,2107;
encontrado: 512,2111.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis del compuesto con conjugación
cruzada:
Síntesis de análogos [3,1,0] biciclohexilo (con
conjugación cruzada, Método 1)
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de ciclopropanación: A una solución de
dietilzinc (solución 1M en hexanos, 1 mL, 5,5 eq.) en dicloroetano
(10 mL) se le añadió cloroyodometano (0,1 mL, 7,5 eq.) gota a gota a
0ºC. Se agitó la solución a esa temperatura durante 10 minutos. Se
añadió gota a gota una solución de compuesto olefínico (0,1 g, 0,181
mmol) en dicloroetano (5 mL) a 0ºC y se agitó durante 3 horas. Se
detuvo la reacción mediante adición de una solución de NH_{4}Cl y
se extrajo con acetato de etilo. Se eliminó el solvente a vacío y se
aisló el producto por TLC preparatoria usando acetato de etilo al
5% en hexano, para obtener 0,055 g (54%) de compuesto ciclopropanado
en forma de aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 0,072 (s,
6H), 0,909 (s, 9H), 1,0-1,06 (m, 3H),
1,61-2,18 (m, 4H), 4. 35 (m, 1H), 4,92 (s, 2H),
7,34 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,71 (m, 5H).
MS para (MH^{+})
C_{32}H_{46}NO_{2}SSi_{2}^{+}: calculado: 564,28;
encontrado: 564,17.
Datos para el compuesto 14:
^{1}H RMN (CDCl_{3} d): 1,01 (s, 1H), 1,24
(m, 2H), 1,50 (s, 1H), 1,65-1,75 (m, 3H), 1,94 (m,
2H), 1,97-2,27 (m, 3H), 2,41-2,66
(m, 3H), 3,11-3,44 (m, 9H), 4,23 (m, 1H), 4,85 (s,
1H), 7,24 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,50 (s amplio,
1H).
MS para (MH^{+})
C_{25}H_{32}F_{4}N_{5}O_{2}S^{+}: calculado: 542,22;
encontrado: 542,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis de análogos ciclohexenilo
(Método 2):
Se agitó la cetona 8 (9,9 g, 63,5 mmol, 1
eq)/200 mL de DCM/N-(2-aminoetil)pirrolidina
(8,7 g, 1,2 eq)/Fi
(OiPr)_{4} (21,6 g, 1,2 eq) a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la mezcla a 0ºC, seguido de adición de NaBH_{4} (3,4 g, 1,4 eq). Después de otra noche de agitación, se añadieron 5 mL de MeOH. Al cabo de 2 h, se añadió Na_{2}CO_{3} saturado, seguido de extracción con EtOAc. La cromatografía instantánea (MeOH:NH_{3}:DCM 10:1:90) dio 9,8 g del producto deseado (rendimiento del 60%).
(OiPr)_{4} (21,6 g, 1,2 eq) a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la mezcla a 0ºC, seguido de adición de NaBH_{4} (3,4 g, 1,4 eq). Después de otra noche de agitación, se añadieron 5 mL de MeOH. Al cabo de 2 h, se añadió Na_{2}CO_{3} saturado, seguido de extracción con EtOAc. La cromatografía instantánea (MeOH:NH_{3}:DCM 10:1:90) dio 9,8 g del producto deseado (rendimiento del 60%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta):
1,30-1,40 (m, 2H) 1,41-1,55 (m, 2H),
1,65 (s amplio, 6H) 1,80 (m, 2H) 2,40 (m, 5H) 2,52 (t, 3H, J = 7,1
Hz) 2,62 (t, 3H, J = 7,1 Hz) 3,80 (s, 4H).
MS: C_{14}H_{27}N_{2}O_{2}: 255
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató este material (3,1 g, 12,2 mmol, 1 eq)
con BoC_{2}O (3,2.g, 1,2 eq) y NaHCO_{3} (2 g, 1,5 eq) en 40 mL
de THF y 40 mL de agua. Se calentó la mezcla a 55ºC durante 48 h.
Después de enfriar, de extraer con EtOAc y secar la capa orgánica
con Na_{2}CO_{3}, la evaporación del solvente dio un jarabe
incoloro (4,4 g). Se trató este jarabe con CeCl_{3} 7H_{2}O (9
g, 2 eq) y NaI (0,54 g, 0,3 eq) en 80 mL de CH_{3}CN a 80ºC bajo
nitrógeno durante 2 h. Se añadieron otros 4,5 g de CeCl_{3}
7H_{2}O (1 eq), NaI (0,54 g, 0,3 eq) y 60 mL de CH_{3}CN y se
calentó la mezcla durante 16 h. Después de enfriar hasta la
temperatura ambiente, de extraer con EtOAc y de secar con
Na_{2}SO_{4}, la evaporación del solvente dio un jarabe
amarillo claro 9 y 9' (3,1 g en total, 9:9' = 1,4:1).
Se disolvió el material anterior (3,1 g, 10
mmol) en 50 mL de tolueno/THF 1:1 y se enfrió a -78ºC, seguido de
adición de 5,36 g de (Tf)_{2}NPh (15 mmol, 1,5 eq) y lenta
adición de 30 mL de una solución de KHMDS (0,5 N en tolueno, 1,5
eq). Después de 4 horas de agitación, se añadieron 40 mL de agua a
la mezcla de reacción. Se calentó lentamente esta mezcla de
reacción hasta la temperatura ambiente, seguido de extracción de
EtOAc. La cromatografía instantánea (MeOH:NH_{3}:DCM 3:1:100) dio
la primera fracción como un jarabe incoloro 10 (1,5 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 1,38 (s, 9H)
1,69 (m, 4H) 1,80 (m, 1H) 1,88 (m, 1H) 2,20 (m, 1H)
2,26-2,30 (m, 2H) 2,47 (m, 7H) 3,13 (s amplio, 2H)
4,03 (s amplio, 1H) 5,62 (m, 1H).
La cromatografía dio también la segunda fracción
como un jarabe incoloro 10' (1,1 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 1,53 (m, 1H)
1,67 (m, 4H) 1,89-1,92 (m, 3H) 2,31 (m, 2H) 2,42 (m,
5H) 2,52 (t, 2H, J = 6 Hz) 2,67 (m, 3H) 5,59 (m, 1H).
Se agitó este material 10' (1 g, 2,9 mmol, 1
eq)/15 mL de DCM/isocianato de
4-fluoro-3-clorofenilo
(0,6 g, 3,5 mmol, 1,2 eq) a temperatura ambiente bajo N_{2}
durante 3 horas. Se añadió una solución saturada de NaCl, seguido
de extracción con EtOAc. La cromatografía instantánea (EtOAc/hexano
40:100) dio 11 como un sólido blanco (1,48 g, rendimiento del
96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 1,86 (m, 6H)
2,19 (m, 1H) 2,32-2,36 (m, 2H) 2,56 (m, 1H)
2,67-2,72 (m, 6H) 3,23 (m, 2H) 4,36 (m, 1H) 5,69
(m, 1H) 6,96 (t, 1H, J = 8,8 Hz) 7,08 (m, 1H) 7,40 (m, 2H) 11,07 (m,
1H).
La conversión de 5 en 12 y luego en 2 siguió el
método 1 como se ha descrito anteriormente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta):
1,60-1,95 (m, 9H) 2,19 (m, 1H) 2,32 (m, 1H) 2,56 (m,
2H) 2,60-2,80 (m, 6H) 3,20 (s amplio, 2H) 4,06 (s
amplio, 1H) 4,40 (m, 1H) 5,90 (s amplio, 1H) 6,96 (t, 1H, J = 8,8
Hz) 7,08 (m, 1H) 7,40 (m, 2H) 11,00 (s amplio, 1H).
LC/MS: t = 4,19 min. MS:
C_{23}H_{30}ClFN_{5}OS: 479 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, modificando los esquemas y ejemplos
experimentales anteriores, se pueden preparar los siguientes
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinaron los datos de
Herg-Rb (\mug/mL) (%) mediante el siguiente
cribado en dos fases. La primera fase es una fase de manipulación
de células en la que se cargan las células con rubidio, se añaden
los fármacos y se inicia el eflujo por despolarización con KCl. La
segunda fase es la medición del contenido en rubidio en los
sobrenadantes celulares que se recogen al final de la fase de
manipulación de las células. Se usan células CHO que expresan hERG
de un modo estable para estos estudios. Se plaquean las células en
placas de 96 pocillos un día antes del estudio. Después de cultivar
durante la noche, se retira el medio de cultivo tisular normal y se
cargan las células con rubidio durante 3 horas en una solución
salina fisiológica tamponada con HEPES que contiene cloruro de
rubidio 5 mM en lugar de cloruro de potasio. Durante los 30 minutos
finales de la carga con rubidio, se preequilibran las células con
los artículos de ensayo a 1,5 \mug/ml y 5 \mug/ml. Se lavan
entonces las células con solución salina fisiológica tamponada con
HEPES y libre de rubidio que contiene KCl 5 mM para eliminar todo
el rubidio extracelular. La etapa final de la fase de manipulación
de células consiste en despolarizar las células en solución salina
fisiológica tamponada con HEPES que contiene KCl 50 mM. Esto abre
los canales de hERG y permite el eflujo de rubidio. Se recogen los
sobrenadantes después de 5 minutos y se mide el contenido en
rubidio usando un espectrómetro de absorbancia atómica de llama con
un robot para toma de muestras de placas de 96 pocillos
(ICR-8000, Aurora Biomed Inc., Vancouver, British
Columbia). En casos en los que el canal está bloqueado, se reduce
la cantidad de eflujo de rubidio. Se calculan los efectos de los
fármacos en base a la diferencia entre los pocillos sin compuesto
añadido y los pocillos en los que existe un bloqueo completo de los
canales de hERG con un patrón positivo conocido (dofetilida 10
\muM).
Se prepararon membranas de células CHO que
expresaban el receptor de MCH lisando las células con HEPES 5 mM
durante 15 min a 4ºC. Se centrifugaron los lisados celulares
(12.5000 x g, 15 min) y se resuspendió la pella en HEPES 5 mM. Por
cada placa de 96 pocillos (Microlite, Dynex Technologies), se incubó
1 mg de membranas celulares con 10 mg de perlas SPA de aglutinina
de germen de trigo (Amersham) durante 5 min a 4ºC en un volumen de
10 ml de tampón de unión (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 10 mM,
MnCl_{2} 5 mM, 0,1% de BSA). Se centrifugó la mezcla de
membranas/perlas (1.500 x g, 3,5 min), se aspiró el sobrenadante y
se resuspendió la pella en 10 ml de tampón de unión. Se repitieron
entonces la centrifugación, la aspiración y la resuspensión. Se
añadió luego la mezcla de membranas/perlas (100 \mul) a placas de
96 pocillos que contenían 50 \mul de
[^{125}I]-MCH 500 pM (NEN) y 50 ml de la
concentración apropiada de compuesto (4X la concentración final
deseada). Se determinó la unión inespecífica incluyendo 1 \muM de
MCH en la reacción de unión. Se incubó la reacción de unión a
temperatura ambiente durante 2 h. Se analizaron entonces las placas
en un contador de centelleo de microplacas TOPCOUNT (Packard). Se
analizaron los datos y se determinaron los valores de Ki usando
GraphPad Prism.
Los compuestos con valores de Ki mayores de 100
nM son designados en la tabla siguiente como compuestos de clase
C.
Los compuestos con valores de Ki de entre 30 y
100 nM son designados en la tabla siguiente como compuestos de
clase B.
Los compuestos con valores de Ki menores de 30
nM son designados en la tabla siguiente como compuestos de clase
A.
En una realización preferida de la invención, el
Ejemplo 1, se observó un valor de Ki de 8 nM.
Aunque la presente invención ha sido descrita
conjuntamente con las realizaciones específicas antes expuestas,
muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de la misma
les resultarán aparentes a quienes tienen conocimientos ordinarios
en la materia. Todas esas alternativas, modificaciones y variaciones
pretenden quedar incluidas en el espíritu y alcance de la presente
invención.
Claims (13)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente del
mismo,
donde
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representa (a) un doble enlace o
(b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0 ó
1;
n es 0 ó 1, donde la suma de n y m es 1 ó 2;
p es 2 ó 3;
X es seleccionado dentro del grupo consistente
en:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es
\newpage
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R3 es
-(CR^{5}R^{6})-NR^{7}R^{8};
R^{8} y R^{8} son hidrógeno;
R^{7} es hidrógeno o alquilo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
o R^{7} y R^{8}, tomados conjuntamente y con
el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterociclilo,
donde dicho anillo de heterociclilo puede estar eventualmente
substituido con hidroxi;
R^{10} es un resto seleccionado dentro del
grupo consistente en hidrógeno e hidroxilo;
R^{11} es hidrógeno o alquilo;
R^{12} es 1 ó 2 restos y cada R^{12} es
independientemente seleccionado dentro del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo;
Ar es arilo substituido con
(R^{13})_{2} o heteroarilo substituido con
(R^{13})_{2}, y
cada R^{13} es independientemente seleccionado
dentro del grupo consistente en halo y -CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 1 seleccionado dentro del grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 1 seleccionado dentro del grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
y
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
4. Uso de al menos un compuesto según se define
en cualquier reivindicación anterior para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico, un
trastorno de la alimentación o la diabetes en un paciente.
5. El uso de la reivindicación 4, donde dicho
trastorno de la alimentación es la hiperfagia.
6. El uso de la reivindicación 4, donde dicho
trastorno metabólico es la obesidad.
7. Uso de al menos un compuesto según se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado a la
obesidad en un mamífero.
8. El uso de la reivindicación 7, donde dicho
trastorno asociado a la obesidad es al menos uno de los siguientes:
diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipemia o
hipertensión.
9. Uso de un primer compuesto, cuyo primer
compuesto es un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno de la alimentación en un mamífero, donde dicho
tratamiento consiste en la administración del medicamento y de un
segundo compuesto, cuyo segundo compuesto es un agente antiobesidad
y/o anoréxico seleccionado dentro del grupo consistente en un
agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico
y un antagonista NPY.
10. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente efectiva de:
un primer compuesto, cuyo primer compuesto es un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3;
un segundo compuesto, cuyo segundo compuesto es
un agente antiobesidad y/o anoréxico seleccionado dentro del grupo
consistente en un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un
agente anoréxico y un antagonista NPY; y
un soporte farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente efectiva de:
un primer compuesto, cuyo primer compuesto es un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3;
un segundo compuesto, cuyo segundo compuesto es
seleccionado dentro del grupo consistente en un inhibidor de la
aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un
inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la
proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de la dipeptidil
proteasa, insulina, un mimético de insulina, metformina, acarbosa,
troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929,
una sulfonilurea, glipazida, gliburida y clorpropamida; y
un soporte farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos
un soporte farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica, consistente en combinar al menos un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y al menos un
soporte farmacéuticamente aceptable.
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