JPH05208948A

JPH05208948A - シクロアルキルウレア化合物

Info

Publication number: JPH05208948A
Application number: JP4108868A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Mishina; 正三品; Kyo Harada; 協原田; Joji Yasuoka; 譲二安岡; Hidenobu Kusuhara; 秀伸楠原; Noriyoshi Izumi; 律好泉
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1991-04-04
Filing date: 1992-04-01
Publication date: 1993-08-20

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】（式中、Ｒ¹は第２級または第３級アルキル、シクロア
ルキル、フェニルなどを、Ｒ²は水素、アルキル、フェ
ニルなどを、Ｒ³は水素、アルキル、アラルキル、シク
ロアルキルアルキルなどを、Ｒ⁴は置換基を有するフェ
ニルを、ｎは１，２，３を示す。）により表されるシク
ロアルキルウレア化合物。【効果】本発明化合物はＡＣＡＴ阻害作用を有し、脂
質低下薬、抗動脈硬化症薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規かつ医薬として有用
なシクロアルキルウレア化合物に関する。さらに詳しく
は、本発明はアシル−コエンザイムＡ：コレステロール
アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）を阻害し、脂質
低下薬、抗動脈硬化症薬として有用な化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】高コレステロール血症は多くの循環器疾
患の危険因子として知られている。血中コレステロール
の上昇は血管壁において脂質を多量に取り込んだ泡沫細
胞の蓄積を引き起こす可能性があり、これが粥状動脈硬
化症進展の引き金とされている。粥状動脈硬化症は狭心
症、心筋梗塞症等多くの循環器疾患の原因となる可能性
がある。食事由来のコレステロールは小腸粘膜ミクロソ
ームのアシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシル
トランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）によりエステル化され
る。コレステロールエステルはカイロミクロンへ組み込
まれた後、リンパを経由して血液中に放出される。ＡＣ
ＡＴ阻害薬は食事や胆汁中の遊離コレコステロールのエ
ステル化を阻害する。従って、ＡＣＡＴ阻害薬はコレス
テロールの吸収を抑制することにより、血中コレステロ
ールレベルを低下させると期待される。粥状動脈硬化症
は動脈壁に脂質、特にコレステロールエステルの蓄積を
伴う様相を呈しているという病理学的特徴がある。この
コレステロールエステルの蓄積には、脂質を多量に取り
込んだマクロファージに由来する泡沫細胞の形成が深く
関与していることが証明されている。マクロファージに
おける細胞内遊離コレステロールのエステル化もまたＡ
ＣＡＴの作用によって行われるので、ＡＣＡＴ阻害薬
は、細胞内コレステロールエステルの蓄積を減少させる
と考えられる。以上のように、ＡＣＡＴ阻害薬は細胞の
泡沫化を抑制し、粥状動脈硬化の進展を抑えると期待さ
れる。

【０００３】これまで、ＡＣＡＴ阻害作用を有する化合
物として３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
｛〔４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル〕メチ
ル｝−１−（ヘプチル）ウレア（特開昭６０−４１６５
５号公報）、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−ト
リメトキシフェニル）ドデカンアミド（特開昭６３−２
５３０６０号公報）等の化合物が知られている。また、
ＡＣＡＴ阻害作用を有する化合物として特開昭５８−１
３４０７０号公報、特開昭６３−３１６７６１号公報、
特開平１−９３５６９号公報、特開平２−１１７６５１
号公報、特開平２−２５８７５６号公報、特開平３−２
６１７５５号公報、ＷＯ９１／１３８７１号公報などに
記載のＮ−フェニル−Ｎ’−シクロアルキルウレア誘導
体が知られ、また特開平３−９５１５３号公報にジフェ
ニルウレア誘導体が開示されている。さらに、ウレアを
介してフェニル基とシクロアルキル基が結合した化合物
として、米国特許第３６８３００１号、英国特許第１０
２８８１８号、特開昭５４−１９９４３号公報等に開示
された化合物が知られているが、これらの用途としては
それぞれ動物忌避剤、除草剤、農園芸用殺菌剤が記載さ
れているのみである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は有用な医薬、
特にＡＣＡＴ阻害作用を有し、安全性の高い脂質低下
薬、抗動脈硬化症薬を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこの観点に
たって鋭意研究を重ねたところ新規シクロアルキルウレ
ア化合物が強いＡＣＡＴ阻害作用および細胞レベルのコ
レステロールエステル化阻害作用に加え、高脂血症モデ
ル動物における血清および肝コレステロール低下作用を
有することを見出して本発明を完成させるに至った。

【０００６】すなわち、本発明は次に示す新規化合物お
よびそれを含有する医薬組成物を提供する。１．一般式（Ｉ）

【化４】〔式中、Ｒ¹は式（ａ）

【化５】（式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸は同一または異なって、水素
または炭素数１〜８個のアルキルを示す。ただし、
Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸のうち２つ以上が水素であることはな
い。）により表される基、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、炭素数１〜５個のアルコキシ、フェニル、アラルキ
ル、ヘテロアリール、または置換基として炭素数１〜４
個のアルキル、炭素数１〜８個のアルコキシ、シクロア
ルキル、シクロアルキルオキシ、ハロアルキル、ハロア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよび置換アミノ
から選ばれる１〜３個を有するフェニル、アラルキルま
たはヘテロアリールを示す。Ｒ²は水素、フェニルまた
は置換基として炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜
４個のアルコキシ、ハロアルキルおよびハロゲンから選
ばれる１〜３個を有するフェニルを示す。ここで、
Ｒ¹，Ｒ²はシクロアルキル環の同一炭素上に置換して
いてもよい。または、Ｒ¹，Ｒ²は結合して、置換基を
有していてもよい炭素数が３〜７個で構成される炭化水
素環、またはシクロアルキル環とともに環上に置換基を
有していてもよいスピロ環を形成することができる。Ｒ
³は水素、炭素数１〜８個のアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ア
ルキルチオアルキル、アルキレンジオキシで置換された
アラルキル、アラルキル、アラルキルオキシアルキル、
置換基として炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜５
個のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、水酸基、アミノ、
置換アミノ、ハロアルキル、アルキルチオ、ベンジルオ
キシおよびベンジルチオから選ばれる１〜３個を有する
アラルキルまたはアラルキルオキシアルキル、またはヘ
テロアリールアルキル、フェノキシアルキル、置換基と
してハロゲン、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜
４個のアルコキシ、ニトロ、アミノおよびハロアルキル
から選ばれる１〜３個を有するヘテロアリールアルキル
またはフェノキシアルキルを示すか、または式（ｃ）ま
たは（ｄ）

【化６】（式中、ｍは１または２を示し、Ｒ¹¹は水素または炭素
数１〜４個のアルキルを、Ｒ¹²は水素、炭素数１〜４個
のアルキルまたはアラルキルを示す。）により表される
基を示す。Ｒ⁴は置換基として炭素数１〜４個のアルキ
ル、炭素数１〜４個のアルコキシ、ハロアルキル、ハロ
ゲン、アミノおよび置換アミノから選ばれる１〜３個を
有するフェニルを示す。ｎは１，２または３を示す。〕
により表されるシクロアルキルウレア化合物またはその
製薬上許容される塩。

【０００７】２．Ｒ¹はフェニルまたは置換基として炭
素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜８個のアルコキ
シ、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノおよび置
換アミノから選ばれる１〜３個を有するフェニルを示
す；Ｒ²はフェニルまたは置換基として炭素数１〜４個
のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、トリフルオ
ロメチルおよびハロゲンから選ばれる１〜３個を有する
フェニルを示す。ここで、Ｒ¹，Ｒ²はシクロアルキル
環の同一炭素上に置換していてもよい；または、Ｒ¹，
Ｒ²は結合して、置換基を有していてもよい炭素数が３
〜７個で構成される炭化水素環、またはシクロアルキル
環とともに環上に置換基を有していてもよいスピロ環を
形成することができる；Ｒ³は水素、炭素数１〜８個の
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アルキレンジオキシで置換されたアラルキル、アラルキ
ル、置換基として炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１
〜５個のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、水酸基、ハロ
アルキル、アルキルチオ、ベンジルオキシおよびベンジ
ルチオから選ばれる１〜３個を有するアラルキルまたは
ヘテロアリールアルキルを示す；Ｒ⁴は置換基として炭
素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキ
シ、トリフルオロメチル、ハロゲンおよび置換アミノか
ら選ばれる１〜３個を有するフェニルを示す；ｎは２を
示す；である前記（１）記載の化合物またはその製薬上
許容される塩。

【０００８】３．Ｒ¹は炭素数３〜５個の第２級または
第３級アルキル、シクロアルキルまたはフェニルを示
す；Ｒ²は水素を示す；Ｒ³は水素、炭素数１〜８個の
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アルキレンジオキシで置換されたアラルキル、アラルキ
ル、置換基として炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１
〜５個のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、水酸基、ハロ
アルキル、アルキルチオ、ベンジルオキシおよびベンジ
ルチオから選ばれる１〜３個を有するアラルキルまたは
ヘテロアリールアルキルを示す；Ｒ⁴は置換基として炭
素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ
およびハロゲンから選ばれる１〜３個を有するフェニル
を示す；ｎは２を示す；である前記（１）記載の化合物
またはその製薬上許容される塩。

【０００９】４．具体的には、Ｎ−（２，６−ジイソプ
ロピルフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルシクロヘキシ
ル）ウレア、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシ
ル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−フェニルシ
クロヘキシル）ウレア、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニ
ル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘ
キシル）ウレア、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）
−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシ
ル）ウレア、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−（４
−フェニルシクロヘキシル）ウレア、Ｎ−（２，４，６
−トリメトキシフェニル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−
（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、Ｎ−（２，６
−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−
（４−第３級ブチルシクロヘキシル）ウレア、トランス
−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−
（２−メチルベンジル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロ
ヘキシル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプ
ロピルフェニル）−Ｎ’−（２−クロロベンジル）−
Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、Ｎ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−（２−フ
ェニルエチル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシ
ル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−
（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、トランス−Ｎ
−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−（１，
１’−ビシクロヘキシル−４−イル）ウレア、トランス
−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−シクロヘ
キシルメチル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）
ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−Ｎ’−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フ
ェニルシクロヘキシル）ウレア、Ｎ−（２，６−ジイソ
プロピルフェニル）−Ｎ’−テニル−Ｎ’−（４−フェ
ニルシクロヘキシル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６
−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−フルフリル−Ｎ’
−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、Ｎ−（２，
６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−（２−メチルベンジ
ル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−（２−クロ
ロベンジル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）
ウレアおよびＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（２─ピリジルメチル）−Ｎ’−（４−フェニ
ルシクロヘキシル）ウレアから選ばれる前記（１）記載
の化合物またはその製薬上許容される塩。

【００１０】５．より好ましい化合物として、トランス
−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−ベ
ンジル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレ
ア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−（２−メチルベンジル）−Ｎ’−（４−フ
ェニルシクロヘキシル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，
６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−（２−クロロベ
ンジル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレ
アおよびトランス−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）
−Ｎ’−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フェニル
シクロヘキシル）ウレアから選ばれる前記（１）記載の
化合物またはその製薬上許容される塩、および６．Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−
（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ウレアである前
記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【００１１】７．治療上有効量の前記（１）に記載の化
合物またはその製薬上許容される塩と医薬用添加剤とか
らなる医薬組成物。

【００１２】本明細書における各記号で表される基につ
いて以下に説明する。Ｒ¹において、炭素数１〜８個の
アルキルとしては、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、１−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピ
ルなどがあげられる。また、Ｒ¹の式（ａ）により表さ
れる基としては、炭素数３〜１２個の第２級または第３
級アルキルが好ましく、たとえばイソプロピル、１−メ
チルプロピル、１−メチルブチル、１−エチルプロピ
ル、第３級ブチル、第３級ペンチル、１−メチルヘキシ
ル、１−メチルヘプチル、１−メチルオクチル、１−メ
チルノニル、１−エチルノニル、１，１−ジメチルヘキ
シル、１，１−ジメチルノニルなどが例示される。ハロ
アルキルとしてはアルキル部が炭素数１〜８個であり、
たとえばフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオ
ロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペン
チル、クロロヘキシル、クロロヘプチルなどがあげられ
る。シクロアルキルとしては炭素数３〜７個を有し、た
とえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられ、
シクロヘキシルが好ましい。炭素数１〜４個のアルキル
としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチルがあげ
られる。炭素数１〜４個のアルコキシとしてはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシが
あげられ、炭素数５個のアルコキシとしてはペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、第３級ペンチルオキシがあ
げられ、炭素数１〜８個のアルコキシとしては、これら
に加えて、さらにヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オ
クチルオキシなどがあげられる。ハロアルコキシとは炭
素数１〜４個を有し、たとえばフルオロメトキシ、トリ
フルオロメトキシ、クロロエトキシ、２，２，２−トリ
フルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、クロロプロ
ポキシ、クロロブトキシなどがあげられる。シクロアル
キルオキシのシクロアルキルは炭素数３〜７個を有し、
たとえばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、
シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロ
ヘプチルオキシなどがあげられる。ハロゲンとはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。置換アミノとし
てはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジ
エチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノなど
のモノまたはジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アセ
チルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イ
ソブチリルアミノ、ベンゾイルアミノなどのアシルアミ
ノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、プロポキシカルボニルアミノなどのアルコキシカ
ルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、２
−フェニルエチルオキシカルボニルアミノなどのアラル
キルオキシカルボニルアミノ、およびピロリジニル、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジ
ニル、４−メチル−１−ピぺラジニルなどの環状アミノ
があげられる。アラルキルとしてはベンジル、１−フェ
ニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピ
ル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、２
−メチル−２−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルメチル、１−
（１−ナフチル）エチルなどがあげられる。ヘテロアリ
ールとはチエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リミジニル、インドリルなどがあげられる。

【００１３】Ｒ¹としては、炭素数３〜５個の第２級ま
たは第３級アルキル（イソプロピル、１−メチルプロピ
ル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、第３級ブ
チル、第３級ペンチルなど）、シクロアルキル（シクロ
ヘキシルなど）またはフェニルが好ましい。Ｒ²におい
て、フェニルの置換基における炭素数１〜４個のアルキ
ル、炭素数１〜４個のアルコキシ、ハロアルキル、ハロ
ゲンとしては前記Ｒ¹にあげたものと同様のものが例示
される。Ｒ²としては水素、フェニルまたはハロゲンで
置換されたフェニルが好ましい。

【００１４】Ｒ¹，Ｒ²が結合して置換基を有していて
もよい炭素数が３〜７個で構成される炭化水素環として
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロペンチ
ル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、ブ
チルシクロヘキシルなどがあげられ、シクロヘキシルが
好ましく、またＲ¹，Ｒ²が結合してシクロアルキル環
とともに形成される環上に置換基を有していてもよいス
ピロ環とはスピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル、スピ
ロ〔４．５〕デク−８−イル、スピロ〔４．５〕デク−
２−イル、スピロ〔２．５〕オクト−６−イル、スピロ
〔４．５〕デク−６−イルなどがあげられ、それらは置
換基として炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個
のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノなどが置換し
ていてもよい。

【００１５】Ｒ³において、炭素数１〜８個のアルキ
ル、シクロアルキル、アラルキルは上述した通りであ
る。シクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が炭
素数３〜７個、アルキル部が炭素数１〜４個を有し、た
とえばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、２−シ
クロヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプロピルなど
があげられる。アルコキシアルキルとはアルコキシ部が
炭素数１〜４個、アルキル部が炭素数１〜４個を有し、
たとえばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプ
ロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエ
チル、エトキシプロピルなどがあげられる。アルキルチ
オアルキルとしてはアルキルチオ部が炭素数１〜４個、
アルキル部が炭素数１〜４個を有し、たとえばメチルチ
オメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メ
チルチオブチル、エチルチオメチル、エチルチオエチ
ル、エチルチオプロピルなどがあげられる。アルキレン
ジオキシで置換されたアラルキルとは（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）メチル、（１，４−ベンゾジ
オキサン−６−イル）メチルなどがあげられる。アラル
キルオキシアルキルとはアルキル部が炭素数１〜４個を
有し、たとえばベンジルオキシメチル、２−ベンジルオ
キシエチル、３−ベンジルオキシプロピル、２−フェニ
ルエトキシメチル、２−（２−フェニルエトキシ）エチ
ルなどがあげられる。ヘテロアリールアルキルとはアル
キル部が炭素数１〜４個を有し、たとえばテニル、２，
３または４−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エ
チル、フルフリル、２−（２−フリル）エチル、２−ピ
リミジニルメチルなどがあげられる。フェノキシアルキ
ルとはアルキル部が炭素数１〜４個を有し、たとえばフ
ェノキシメチル、２−フェノキシエチル、３−フェノキ
シプロピル、４−フェノキシブチルなどがあげられる。
置換基に関して、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１
〜５個のアルコキシ、ハロゲン、置換アミノ、ハロアル
キルは上述した通りであり、アルキルチオとは炭素数１
〜４個を有し、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどがあげられる。
式（ｃ）、式（ｄ）により表される基において、Ｒ¹¹，
Ｒ¹²で表される炭素数１〜４個のアルキル、アラルキル
は上述した通りである。

【００１６】Ｒ³としては、水素、炭素数１〜８個のア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
ルキレンジオキシで置換されたアラルキル、置換基とし
て炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜５個のアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、水酸基、ハロアルキル、アル
キルチオ、ベンジルオキシおよびベンジルチオから選ば
れる１〜３個を有していてもよいアラルキルまたはヘテ
ロアリールアルキルが好ましく、シクロアルキル（シク
ロヘキシル）、シクロアルキルアルキル（シクロヘキシ
ルメチル）、アラルキル（ベンジル、２−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルな
ど）、置換基を有するアラルキル（２−クロロベンジ
ル、２−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、２−
ブロモベンジル、２−メトキシベンジル、２−エトキシ
ベンジル、２−メチルチオベンジル、２−（２−クロロ
フェニル）エチルなど）がより好ましい。

【００１７】Ｒ⁴において、フェニルの置換基である炭
素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキ
シ、ハロアルキル、ハロゲン、置換アミノは上述した通
りである。Ｒ⁴としては、置換基として炭素数１〜４個
のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシおよびハロゲ
ンから選ばれる１〜３個を有するフェニルが好ましく、
２，６−ジエチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフ
ェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４，６−ト
リメトキシフェニルが特に好ましい。

【００１８】一般式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される
塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との
塩、または酢酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、ク
エン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸などの有機酸との塩があげられる。また、本発明化
合物は水和物、溶媒和物としても存在し得る。本発明の
化合物にはシクロアルキル環に関してウレア基、Ｒ¹な
らびにＲ²がシスならびにトランスの立体配置を有する
化合物が存在する。本発明はこれらシス体、トランス体
さらにそれらの混合物をも包含するものである。さらに
本発明の化合物にその分子内に１個またはそれ以上の不
斉中心が存在する場合、それにより各種の光学異性体が
存在する。本発明はそれらの光学異性体、ラセミ体さら
にはジアステレオマーの混合物をも包含するものであ
る。

【００１９】一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば次に示
す方法により合成することができる。

【００２０】

【化７】

【００２１】（Ａ法）シクロアルキルアミン（ＩＩ）ま
たはその塩とイソシアン酸エステル（III)を反応させる
ことにより化合物（Ｉ）を製造する。本反応は通常適当
な溶媒で希釈して行なうことができる。使用される溶媒
としては、不活性なものであれば何れでもよく、たとえ
ばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミド、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジンなど
を用いることができる。反応温度は−２０℃〜150 ℃、
好ましくは０℃〜１００℃で行なわれる。必要に応じ
て、たとえばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン、ピリジン、ピコリン、４
−ジメチルアミノピリジン、４−（１−ピロリジニル）
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの塩基類を添
加することができる。（Ｂ法）イソシアン酸エステル（ＩＶ）とアミン（Ｖ）
をＡ法と同様な条件下で反応させることによりＲ³が水
素である化合物（Ｉ）を製造することができる。（Ｃ法）カルバモイルハライド（ＶＩ）とアミン（Ｖ）
とをＡ法と同様な条件下で反応させることによりＲ³が
水素以外の基である化合物（Ｉ）を製造することができ
る。原料であるシクロアルキルアミン（ＩＩ）は公知の
方法で合成することができる。一般式（Ｉ）の化合物は常法により無機酸または有機酸
と処理することによって、前記した製薬上許容される塩
にすることができる。

【００２２】このようにして得られる一般式（Ｉ）の化
合物には、シス−トランス異性体が存在するが、これら
はシス体またはトランス体の原料化合物（一般式（Ｉ
Ｉ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）の化合物）を用いて製造する
ことができる。あるいはそれらの混合物として得た場合
には再結晶、クロマトグラフィーなどの常法により処理
することによって、シス体、トランス体に分離すること
ができる。また、本発明の化合物に不斉中心が存在する
場合、通常、ラセミ体として製造されるが、これは分別
再結晶、クロマトグラフィーなどの常法により光学異性
体に光学分割することができる。また、光学活性な原料
化合物を用いて光学異性体を製造することもできる。さ
らに、少なくとも２個の不斉中心を有する化合物は、個
々のジアステレオマーまたはその混合物として得られる
が、個々のジアステレオマーは分別再結晶、クロマトグ
ラフィーなどの手段によって分離することができる。

【００２３】

【作用】以下に本発明化合物がＡＣＡＴ阻害作用と脂質
低下作用を有することを薬理実験例で示す。薬理実験例１：ＡＣＡＴ阻害作用 2 ％コレステロール含有飼料で２カ月飼育した雄性家兎
の小腸粘膜ミクロソーム画分を酵素標本とし、Heider,
J.G. らの方法(J.Lipid Res., 24,1127 (1983))に従っ
てＡＣＡＴ活性を測定した。すなわち、試験化合物と
〔１−¹⁴Ｃ〕オレオイルＣｏＡを３７℃で５分間プレイ
ンキュベートしたのち、酵素標品を添加して３分間イン
キュベートした。クロロホルム−メタノール混液（２：
１）を添加して反応を停止し、遠心分離後クロロホルム
層をとり、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行なっ
た。展開終了後、ラジオ−ＴＬＣアナライザーを用いて
コレステロールエステル画分への放射活性の取り込みを
測定した。その結果、本化合物のＩＣ₅₀値は約１０〜約
５０ｎＭの値を示し、強いＡＣＡＴ阻害作用を有してい
た。

【００２４】薬理実験２：脂質低下作用１．５％コレステロール、０．５％コール酸、１０％コ
コナッツ油を含有する飼料に試験化合物を一定量添加
し、ルイス系ラット（１群６匹）に３日間摂取させた。
屠殺後血清および肝中のコレステロールを酵素法により
測定した。その結果、本発明化合物を投与した群の血清
および肝臓のコレステロール値は対照群に較べて有意に
低下した。また、マウスおよびウサギを用いた実験にお
いても同様の結果が得られた。これらの薬理実験から、
本発明化合物は強いＡＣＡＴ阻害作用を有し、また、ラ
ット、マウス、ウサギなどの高脂血症モデル動物を用い
た実験においても強い血清、肝コレステロール低下作用
を示すことが明らかとなった。

【００２５】薬理実験３：培養マクロファージにおける
コレステロールエステル化抑制作用マクロファージ（Ｍφ）における変性ＬＤＬ依存性コレ
ステロールエステル化反応はBrown らの方法（J. Biol.
Chem., 255 , 9344(1980) ）に従い測定した。すなわ
ち、雄性ｄｄＹマウスに由来する腹腔Ｍφを試験化合物
と３７℃、５％ＣＯ₂／９５％ａｉｒの条件下、２
時間前培養し、次いで〔１−¹⁴Ｃ〕オレイン酸、牛血清
アルブミンおよびアセチルＬＤＬを添加し培養を続け
た。５時間後、反応を停止し、ヘキサン／プロパノール
（３：２）により細胞内脂質を抽出した。以降の操作
は、薬理実験１の項に記載した方法と同一である。その
結果、本化合物のＩＣ₅₀値は１０^-7〜１０^-9Ｍの値を示
し、強いコレステロールエステル化抑制作用を有してい
ることが判明した。薬理実験４：急性毒性実施例５３と７８の化合物を６匹の雄性マウスに経口投
与して７日間観察したところ、１０００ｍｇ／ｋｇの投
与量で何ら死亡例はみられなかった。

【００２６】

【発明の効果】本発明化合物は強いＡＣＡＴ阻害作用を
有し、細胞レベルのコレステロールエステル化阻害作用
および高脂血症モデル動物における血清ならびに肝コレ
ステロール低下作用を示す。さらに詳細には、本発明化
合物は腸管からのコレステロールの吸収を抑制して血清
コレステロール低下作用を示すとともに、マクロファー
ジや血管平滑筋細胞におけるコレステロールのエステル
化を阻害して血管壁での脂質の沈着を防止する。また、
経口吸収性、生体利用率、持続性に優れ、かつ毒性も低
い。よって、本発明により安全性の高い、より優れた脂
質低下薬、抗動脈硬化症薬が提供される。本発明の化合
物を医薬として使用する際、経口または非経口にて投薬
することができ、そのために製薬上許容しうる担体、賦
形剤、希釈剤等と混合して、散剤、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、坐剤、注射剤等の形態で投与されうる。投与量
は患者の症状、体重、年齢等により変わりうるが、通常
成人１日あたり１０〜５００ｍｇが適当であり、これを
１回または数回に分けて投与できる。

【００２７】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。実施例１４−第３級ブチルシクロヘキシルアミン１．６ｇをジク
ロロメタン１５ｍｌに溶解し、ピリジン存在下０℃にて
２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート２．２
ｇのジクロロメタン溶液を滴下する。滴下終了後、室温
にて１時間半攪拌した後反応液を濃縮、イソプロピルエ
ーテル−水で分配後、有機層を０．５規定塩酸、水そし
て硫酸ナトリウム水溶液で各々洗浄を行なう。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残査
を酢酸エチルより結晶化し、Ｎ−（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）−Ｎ’−（４−第３級ブチルシクロヘキ
シル）ウレア２．２ｇを得た。融点２７０℃

【００２８】実施例２トランス−４−第３級ブチルシクロヘキシルアミン１．
０ｇより実施例１と同様な方法によりトランス−Ｎ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−（４−第
３級ブチルシクロヘキシル）ウレア０．５ｇを得た。融
点２６４〜２６６℃ 実施例３シス−４−第３級ブチルシクロヘキシルアミンより実施
例１と同様な方法により、シス−Ｎ−（２，６−ジイソ
プロピルフェニル）−Ｎ’−（４−第３級ブチルシクロ
ヘキシル）ウレアを得た。融点１７９〜１８０．５℃

【００２９】実施例４４−フェニルシクロヘキシルアミン１ｇをジクロロメタ
ン１０ｍｌに溶解し、ピリジン存在下、２，６−ジエチ
ルフェニルイソシアネートを滴下した。室温にて２時間
攪拌後、希塩酸３０ｍｌを加えクロロホルムで抽出し
水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残査をメ
タノールより結晶化し、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニ
ル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア
０．４ｇを得た。融点２４７〜２４９℃ 実施例５２−フェニルシクロヘキシルアミン１．５ｇより実施例
１と同様な方法により、Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−Ｎ’−（２−フェニルシクロヘキシル）ウ
レア１．２ｇを得た。融点２２５〜２２６℃

【００３０】実施例６４−イソプロピルシクロヘキシルイソシアネート１．６
ｇをクロロホルムに溶解し、ピリジン存在下、２，４，
６−トリメトキシアニリン１．８ｇのクロロホルム溶液
を滴下する。薄層クロマトグラフィーにて原料が消失す
るまで室温にて攪拌する。反応液を濃縮後、酢酸エチル
に溶解し希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、食塩水で順次
洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し濾
液より溶媒を留去し、得られた残査を結晶化してＮ−
（２，４，６−トリメトキシフェニル）−Ｎ’−（４−
イソプロピルシクロヘキシル）ウレアを得ることができ
る。実施例７２−第３級ブチル−６−メチルアニリン０．８２ｇをピ
リジンに溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルシク
ロヘキシル）カルバモイルクロリド１．２ｇのジクロル
メタン溶液を滴下する。薄層クロマトグラフィーにて原
料が消失するまで、室温にて攪拌する。反応液を濃縮
後、エチルエーテルに溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水、食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥する。濾過し濾液を濃縮し、得られた残査を結晶
化し、Ｎ−（２−第３級ブチル−６−メチルフェニル）
−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−フェニルシクロヘキシ
ル）ウレアを得ることができる。

【００３１】上記実施例と同様の方法により、次の化合
物を得ることができる。 (8) Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−
（４，４−ビス（４−クロロフェニル）シクロヘキシ
ル）ウレア、融点１９０〜１９１℃ (9) Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−
（４，４−ビス（４−クロロフェニル）シクロヘキシ
ル）ウレア、融点１４５〜１４７℃ (10) Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−
（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ウレア、融点２
５０〜２５２℃ (11) Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−（４，４−
ビス（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）ウレア、
融点１５０〜１５２℃ (12) Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’
−（４，４−ビス（４−クロロフェニル）シクロヘキシ
ル）ウレア、融点１７８〜１８０℃ (13) Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４，４
−ビス（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）ウレ
ア、融点１３８〜１４０℃ (14) Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４，４−
ビス（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）ウレア、
融点１９９〜２０２℃ (15) Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ’−（４，４−
ビス（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）ウレア、
融点１５０〜１５２℃ (16) Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−
（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ウレア、融点２
３５〜２３７℃

【００３２】(17) Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ’−ヘプチル−Ｎ’−（４，４−ビス（４−ク
ロロフェニル）シクロヘキシル）ウレア、融点８６〜９
０℃ (18) Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’
−（４，４−ビス（４−クロロフェニル）シクロヘキシ
ル）−Ｎ^'−ヘプチルウレア、融点１３８〜１４０℃ (19) Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’
−（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ウレア、融点
２３６〜２３８℃ (20) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（４，４−ビス（４−クロロフェニル）シクロヘキシ
ル）ウレア、融点２５５〜２５７℃ (21) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（デカヒドロ−２−ナフチル）ウレア、融点２２９℃ (22) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１９５
〜１９６℃ (23) Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−
（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ウレア、融点２
０６〜２０７℃ (24) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ウレア、融点
２４３〜２４４℃ (25) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（３−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点２１４
〜２１５．５℃ (26) Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−（２
−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点２４９〜２５
０℃ (27) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（４−第３級ブチルシクロヘキシル）−Ｎ^'−メチル
ウレア、融点２５６〜２５８℃ (28) Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−
（４−第３級ブチルシクロヘキシル）ウレア、融点２２
５〜２２７℃ (29) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（スピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）ウレア、融
点２４９．５℃ (30) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（４−（４−ピリジル）シクロヘキシル）ウレア・１
／４水和物、融点２７６〜２７７℃

【００３３】(31) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−Ｎ’−（４−第３級ブチルシクロヘキシル）−
Ｎ’−オクチルウレア (32) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（スピロ〔２．５〕オクト−６−イル）ウレア (33) Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−（２
−ジシクロヘキシリル）ウレア (34) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（４−シクロプロピルメチルシクロヘキシル）ウレア (35) Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−（４
−（２−フェニルエチル）シクロヘキシル）ウレア (36) Ｎ−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）
−Ｎ’−（２−（２−チエニル）シクロペンチル）ウレ
ア (37) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（２−第３級ブチルシクロヘキシル）ウレア (38) Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−
Ｎ’−（２−（４−イソプロピルフェニル）シクロヘキ
シル）ウレア (39) Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ’
−（４−（１−エチルプロピル）シクロヘキシル）ウレ
ア (40) Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ’−
（３−（４−ブトキシフェニル）シクロペンチル）ウレ
ア (41) Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ’−
（４−（４−ニトロベンジル）シクロヘプチル）−Ｎ’
−ベンジルウレア (42) Ｎ−（２−第３級ブチル−６−メチルフェニル）
−Ｎ’−（４−（１，１−ジメチルオクチル）シクロヘ
キシル）ウレア

【００３４】(43) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−Ｎ’−（４−第３級ブチルシクロヘキシル）−
Ｎ’−ヘプチルウレア、融点１６９〜１７０℃ (44) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（ビシクロ〔４．４．０〕デク−２−イル）ウレア、
融点２１７〜２１８℃ (45) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（４−（４−ヘキシルオキシフェニル）シクロヘキシ
ル）ウレア、融点２２５〜２２６℃ (46) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−ヘプチル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウ
レア、融点１４３〜１４４℃ (47) Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ’−
（４−第３級ブチルシクロヘキシル）ウレア、融点１４
１〜１４２℃ (48) シス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（２−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点
１８７〜１８９℃ (49) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−ベンジル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウ
レア、融点１４４〜１４６℃ (50) Ｎ−（２，６−ジ第３級ブチルフェニル）−Ｎ’
−（４−第３級ブチルシクロヘキシル）ウレア

【００３５】実施例５１４−フェニルシクロヘキサノン５ｇとシクロヘキシルメ
チルアミンをベンゼン１００ｍｌに溶解し、水抜きをし
ながら２時間還流したのち、溶媒を減圧留去した。残査
をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．５
ｇを加えた。室温で攪拌したのち、溶媒を減圧留去し水
を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去
し、Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）−Ｎ−シクロ
ヘキシルメチルアミンの油状物７ｇを得た。塩酸塩の融
点２６７〜２７０℃（分解）Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）−Ｎ−シクロヘキ
シルメチルアミン２ｇをジクロロメタンに溶解し、ピリ
ジン２ｍｌを加え、これに２，６−ジエチルフェニルイ
ソシアネート１．６ｇのジクロロメタン３０ｍｌ溶液を
滴下した。室温で攪拌したのち、希塩酸を加え、酢酸エ
チルで抽出した。水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、粗結晶２ｇを得た。酢酸エチル−ヘキ
サン系で一回再結晶し、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニ
ル）−Ｎ’−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フェ
ニルシクロヘキシル）ウレア１．２ｇを得た。融点１６
６〜１６８℃

【００３６】実施例５２４−フェニルシクロヘキサノン５ｇとベンジルアミンを
ベンゼン１００ｍｌに溶解し、水抜きをしながら還流し
たのち、溶媒を減圧留去した。残査をテトラヒドロフラ
ンに溶解し、氷冷下、水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウム（７０％トルエン溶液）を
当量加えた。反応終了後、塩化アンモニウム水溶媒を加
え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去し、油
状物６．５ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、シ
ス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシ
ル）アミン３．９ｇを得た。塩酸塩の融点２０８〜２１
０℃（分解）シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシ
ル）アミン４００ｍｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解
し、ピリジン２ｍｌを加え、これに２，６−ジイソプロ
ピルフェニルイソシアネート３１０ｍｇのジクロロメタ
ン５ｍｌ溶液を滴下した。室温で攪拌したのち、希塩酸
中にあけ、酢酸エチルで抽出した。水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し粗結晶を得た。酢酸エ
チル−ヘキサン系で一回再結晶し、シス−Ｎ−（２，６
−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−
（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア４６０ｍｇを得
た。融点１５３〜１５４℃

【００３７】実施例５３４−フェニルシクロヘキサノン５０ｇとベンジルアミン
３０．７ｇをベンゼン２５０ｍｌに溶解し、水抜きをし
ながら３時間還流したのち、溶媒を減圧留去した。残査
をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１０．
８ｇを加えた。室温で攪拌したのち、溶媒を減圧留去し
水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留
去した。得られた油状物に酢酸エチルを加え溶解したの
ち、濃塩酸を加えた。結晶を濾取し、酢酸エチル−メタ
ノール系で再結晶すると、トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（４−フェニルシクロヘキシル）アミン塩酸塩４０．
３ｇが得られた。融点２４４〜２４８℃（分解）トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェニルシクロヘ
キシル）アミン塩酸塩７５．４ｇを水酸化ナトリウム水
溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥したのち
溶媒を留去した。残査をジクロロメタン６００ｍｌに溶
解し、ピリジン６０ｍｌを加え、これに２，６−ジイソ
プロピルフェニルイソシアネート５１ｇのジクロロメタ
ン１００ｍｌ溶液を滴下した。反応終了後、希塩酸中に
あけ、酢酸エチルで抽出した。水、炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗結晶を得た。酢酸エチ
ル−ヘキサン系で一回再結晶し、トランス−Ｎ−（２，
６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’
−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア７３ｇを得
た。融点１４８〜１４９℃

【００３８】(54) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−Ｎ’−（１，１’−ビシクロヘキシル−４−イ
ル）ウレア、融点２５９〜２６１℃ (55) Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−ベン
ジル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、
融点１４８〜１５０℃ (56) Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ベ
ンジル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレ
ア、融点１４０〜１４２℃ (57) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（１，１’−ビシクロヘキシル−２−イル）ウレア、
融点２２６℃ (58) Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−
（４−第３級ブチルシクロヘキシル）ウレア、融点１８
９〜１９１℃ (59) シス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（２−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点
１３８〜１４０℃ (60) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−
（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、エタノール和
物の融点１２９〜１３０℃ (61) Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−
Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシ
ル）ウレア、融点１８８〜１９０℃ (62) Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−
Ｎ’−（２−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１
８２〜１８３℃

【００３９】(63) シス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−Ｎ’−（１，１’−ビシクロヘキシル−
４−イル）ウレア、融点２０８℃ (64) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−ベンジル−Ｎ’−（４−第３級ブチルシクロヘキシ
ル）ウレア、融点１５５〜１５９℃ (65) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−（２−メチルベンジル）−Ｎ’−（４−フ
ェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１５８〜１６０℃ (66) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−（２−クロロベンジル）−Ｎ’−（４−フ
ェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１９７〜１９８℃ (67) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（４−ニトロベンジル）−Ｎ’−（４−フェニルシク
ロヘキシル）ウレア、融点２１４〜２１６℃ (68) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（４−フェニルシ
クロヘキシル）ウレア、融点１９６〜１９７．５℃ (69) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−（４−フェニルシク
ロヘキシル）ウレア、融点１５７〜１５９℃ (70) シス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（１，１’−ビシクロヘキシ
ル−４−イル）ウレア、融点１３９℃ (71) Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−
Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１
６６．５〜１６８℃

【００４０】(72) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−フェニル
シクロヘキシル）ウレア、融点５８〜６２℃ (73) シス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（４−フェ
ニルシクロヘキシル）ウレア、融点１４７〜１４９℃ (74) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（４−
フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１９５〜１９６
℃ (75) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−（１，１’−ビシクロヘキシル−４−イ
ル）ウレア、融点２８３．５〜２８４℃ (76) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−（ベンジル）−Ｎ’−（１，１’−ビシク
ロヘキシル−４−イル）ウレア、融点１５４〜１５５℃ (77) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）メチル−Ｎ’−（１，１’−ビシクロヘキシル−４
−イル）ウレア、融点１４７〜１４８℃ (78) トランス−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−
Ｎ’−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フェニルシ
クロヘキシル）ウレア、融点１６６〜１６７℃ (79) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フェ
ニルシクロヘキシル）ウレア、融点１５０〜１５２℃

【００４１】(80) シス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−Ｎ’−（３−クロロベンジル）−Ｎ’−
（１，１’−ビシクロヘキシル−４−イル）ウレア、融
点１７４〜１７６℃ (81) シス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（１，１’
−ビシクロヘキシル−４−イル）ウレア、融点１４８〜
１４９．５℃ (82) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ４─トリフルオロメチルベンジル）−
Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア１／４水
和物、融点１７２〜１７４℃ (83) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−( ２─モルホリノエチル）−Ｎ’−（４−フェニルシ
クロヘキシル）ウレア１／４水和物、融点１７４〜１７
６℃ (84) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’
−テニル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレ
ア、融点１５０〜１５２℃ (85) シス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（３，４，５─トリメトキシベンジル）−Ｎ’
−（１，１’−ビシクロヘキシル−４−イル）ウレア、
アモルファス (86) シス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（２─クロロ─４─ヒドロキシベンジル）−
Ｎ’−（１，１’−ビシクロヘキシル−４−イル）ウレ
ア、融点１６８．５〜１７０℃ (87) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−フルフリル−Ｎ’−（４−フェニルシクロ
ヘキシル）ウレア、融点１４９〜１５１℃ (88) シス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（４─クロロベンジル）−Ｎ’−（１，１’−
ビシクロヘキシル−４−イル）ウレア、融点１６０〜１
６１℃ (89) シス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（２─クロロベンジル）−Ｎ’−（１，１’−
ビシクロヘキシル−４−イル）ウレア、融点１５８〜１
６０℃

【００４２】(90) Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）
−Ｎ’−（２─メチルベンジル）−Ｎ’−（４−フェニ
ルシクロヘキシル）ウレア、アモルファス (91) Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−（２
─クロロベンジル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキ
シル）ウレア、融点１５０〜１５１℃ (92) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ４─ピリジルメチル）−Ｎ’−（４−フ
ェニルシクロヘキシル）ウレア１／４水和物、融点１７
２〜１７３℃ (93) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─ピリジルメチル）−Ｎ’−（４−フ
ェニルシクロヘキシル）ウレア塩酸塩１／４水和物、融
点１２０〜１２２℃ (94) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２，３─ジフルオロベンジル）−Ｎ’−
（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１６８〜
１７０℃ (95) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ４─フェニルブチル）−Ｎ’−（４−フ
ェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１５１〜１５２℃ (96) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─エトキシベンジル）−Ｎ’−（４−
フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１３７〜１３８
℃ (97) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─ブロモベンジル）−Ｎ’−（４−フ
ェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１８８〜１９０℃ (98) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─フルオロベンジル）−Ｎ’−（４−
フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１５７〜１５８
℃ (99) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２，３─ジメトキシベンジル）−Ｎ’−
（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１６０〜
１６２℃

【００４３】(100) Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−Ｎ’−( ２─メトキシエチル）−Ｎ’−（４−
フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１４１〜１４３
℃ (101) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２，６─ジフルオロベンジル）−Ｎ’−
（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１６６〜
１６８℃ (102) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─ヒドロキシべンジル）−Ｎ’−（４
−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１７３〜１７
５℃ (103) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─（２─クロロフェニル）エチル）−
Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１
３０〜１３１℃ (104) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ３─（２─クロロフェニル）プロピル）
−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点
２００〜２０２℃ (105) トランス─Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─メチルチオベンジル）−Ｎ’−（４
−フェニルシクロヘキシル）ウレア (106) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─ベンジルオキシベンジル）−Ｎ’−
（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１５８．
５〜１６０℃ (107) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─（２─メチルフェニル）エチル）−
Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、融点１
２２〜１２３℃ (108) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─ベンジルチオベンジル）−Ｎ’−
（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア (109) トランス−Ｎ−（２，４，６─トリ第３級ブチル
フェニル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−フェニルシ
クロヘキシル）ウレア

【００４４】(110) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプ
ロピルフェニル）−Ｎ’−( ３─（２─メチルフェニ
ル）プロピル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシ
ル）ウレア (111) トランス─Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ４─（２─クロロフェニル）ブチル）−
Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア (112) トランス−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−
Ｎ’−( ２─（２─メチルフェニル）エチル）−Ｎ’−
（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア (113) トランス─Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ４─ヒドロキシ─３，５─ジ第３級ブチ
ルベンジル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）
ウレア (114) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─（２─クロロフェノキシ）エチル）
−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア (115) トランス−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−
Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシ
ル）ウレア、融点１１９〜１２１℃ (116) トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ４─（２─メチルフェニル）ブチル）−
Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア (117) トランス−Ｎ−（２，６─ジエチルフェニル）−
Ｎ’−（２─（２─クロロフェニル）エチル）−Ｎ’−
（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア (118) トランス−Ｎ−（２，４，６─トリメトキシフェ
ニル）−Ｎ’−( ２─（２─メチルフェニル）エチル）
−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア (119) トランス─Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ’−( ２─エチルベンジル）−Ｎ’−（４−フ
ェニルシクロヘキシル）ウレア (120) シス─Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−( ２─メトキシベンジル）−Ｎ’−（４−フェ
ニルシクロヘキシル）ウレア、融点１４５〜１４６．５
℃

【００４５】製剤処方例本発明化合物（Ｉ）を含有する錠剤は、次の処方により
調製することができる。化合物（Ｉ）１００ｍｇ乳糖７６ｍｇトウモロコシデンプン１０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｍｇメチルセルロース３ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇポリビニルピロリドン４ｍｇ計２００ｍｇ化合物（Ｉ）をアトマイザーにより粉砕し、平均粒子径
１０μ以下の微粉とする。化合物（Ｉ）、乳糖、トウモ
ロコシデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムおよびメチルセルロースを練合機中で十分混合した
後、ポリビニルピロリドン糊液を加え、練合する。練合
物を２００メッシュの篩を通して造粒し、５０℃の熱風
乾燥機中で水分３〜４％となるまで乾燥し、２４メッシ
ュの篩を通した後、ステアリン酸マグネシウムを混合
し、ロータリー式打錠機により、直径８ｍｍの平面杵を
用いて打錠する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 213/36 295/12 Ｚ (72)発明者楠原秀伸埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号吉富製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者泉律好福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ¹は式（ａ）【化２】（式中、Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸は同一または異なって、水素
または炭素数１〜８個のアルキルを示す。ただし、
Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸のうち２つ以上が水素であることはな
い。）により表される基、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、炭素数１〜５個のアルコキシ、フェニル、アラルキ
ル、ヘテロアリール、または置換基として炭素数１〜４
個のアルキル、炭素数１〜８個のアルコキシ、シクロア
ルキル、シクロアルキルオキシ、ハロアルキル、ハロア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノおよび置換アミノ
から選ばれる１〜３個を有するフェニル、アラルキルま
たはヘテロアリールを示す。Ｒ²は水素、フェニルまた
は置換基として炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜
４個のアルコキシ、ハロアルキルおよびハロゲンから選
ばれる１〜３個を有するフェニルを示す。ここで、
Ｒ¹，Ｒ²はシクロアルキル環の同一炭素上に置換して
いてもよい。または、Ｒ¹，Ｒ²は結合して、置換基を
有していてもよい炭素数が３〜７個で構成される炭化水
素環、またはシクロアルキル環とともに環上に置換基を
有していてもよいスピロ環を形成することができる。Ｒ
³は水素、炭素数１〜８個のアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ア
ルキルチオアルキル、アルキレンジオキシで置換された
アラルキル、アラルキル、アラルキルオキシアルキル、
置換基として炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜５
個のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、水酸基、アミノ、
置換アミノ、ハロアルキル、アルキルチオ、ベンジルオ
キシおよびベンジルチオから選ばれる１〜３個を有する
アラルキルまたはアラルキルオキシアルキル、またはヘ
テロアリールアルキル、フェノキシアルキル、置換基と
してハロゲン、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜
４個のアルコキシ、ニトロ、アミノおよびハロアルキル
から選ばれる１〜３個を有するヘテロアリールアルキル
またはフェノキシアルキルを示すか、または式（ｃ）ま
たは（ｄ）【化３】（式中、ｍは１または２を示し、Ｒ¹¹は水素または炭素
数１〜４個のアルキルを、Ｒ¹²は水素、炭素数１〜４個
のアルキルまたはアラルキルを示す。）により表される
基を示す。Ｒ⁴は置換基として炭素数１〜４個のアルキ
ル、炭素数１〜４個のアルコキシ、ハロアルキル、ハロ
ゲン、アミノおよび置換アミノから選ばれる１〜３個を
有するフェニルを示す。ｎは１，２または３を示す。〕
により表されるシクロアルキルウレア化合物またはその
製薬上許容される塩。
【請求項２】Ｒ¹はフェニルまたは置換基として炭素
数１〜４個のアルキル、炭素数１〜８個のアルコキシ、
ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノおよび置換ア
ミノから選ばれる１〜３個を有するフェニルを示す；Ｒ
²はフェニルまたは置換基として炭素数１〜４個のアル
キル、炭素数１〜４個のアルコキシ、トリフルオロメチ
ルおよびハロゲンから選ばれる１〜３個を有するフェニ
ルを示す。ここで、Ｒ¹，Ｒ²はシクロアルキル環の同
一炭素上に置換していてもよい；または、Ｒ¹，Ｒ²は
結合して、置換基を有していてもよい炭素数が３〜７個
で構成される炭化水素環、またはシクロアルキル環とと
もに環上に置換基を有していてもよいスピロ環を形成す
ることができる；Ｒ³は水素、炭素数１〜８個のアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキ
レンジオキシで置換されたアラルキル、アラルキル、置
換基として炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜５個
のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、水酸基、ハロアルキ
ル、アルキルチオ、ベンジルオキシおよびベンジルチオ
から選ばれる１〜３個を有するアラルキルまたはヘテロ
アリールアルキルを示す；Ｒ⁴は置換基として炭素数１
〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、トリ
フルオロメチル、ハロゲンおよび置換アミノから選ばれ
る１〜３個を有するフェニルを示す；ｎは２を示す；で
ある請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される
塩。
【請求項３】Ｒ¹は炭素数３〜５個の第２級または第
３級アルキル、シクロアルキルまたはフェニルを示す；
Ｒ²は水素を示す；Ｒ³は水素、炭素数１〜８個のアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル
キレンジオキシで置換されたアラルキル、アラルキル、
置換基として炭素数１〜４個のアルキル、炭素数1 〜５
個のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、水酸基、ハロアル
キル、アルキルチオ、ベンジルオキシおよびベンジルチ
オから選ばれる1 〜3 個を有するアラルキルまたはヘテ
ロアリールアルキルを示す；Ｒ⁴は置換基として炭素数
１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシおよ
びハロゲンから選ばれる１〜３個を有するフェニルを示
す；ｎは２を示す；である請求項１記載の化合物または
その製薬上許容される塩。
【請求項４】Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（２−フェニルシクロヘキシル）ウレア、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−ヘプ
チル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシ
ル）ウレア、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−ベンジル−
Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ベンジル
−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−
（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−（４−フェニ
ルシクロヘキシル）ウレア、Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−Ｎ’−ベ
ンジル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレ
ア、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−ベン
ジル−Ｎ’−（４−第３級ブチルシクロヘキシル）ウレ
ア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ’−（２−メチルベンジル）−Ｎ’−（４−フェニル
シクロヘキシル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ’−（２−クロロベンジル）−Ｎ’−（４−フェニル
シクロヘキシル）ウレア、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−（２
−フェニルエチル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキ
シル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（４−フェニ
ルシクロヘキシル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ’−（１，１’−ビシクロヘキシル−４−イル）ウレ
ア、トランス−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−
シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘ
キシル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ’−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フェニルシ
クロヘキシル）ウレア、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−テニ
ル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ’−フルフリル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシ
ル）ウレア、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−（２−メチ
ルベンジル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）
ウレア、Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−（２−クロ
ロベンジル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシル）
ウレアおよびＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−（２
─ピリジルメチル）−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキ
シル）ウレアから選ばれる請求項１記載の化合物またはその製薬上許
容される塩。
【請求項５】トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（４−フェニルシ
クロヘキシル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ’−（２−メチルベンジル）−Ｎ’−（４−フェニル
シクロヘキシル）ウレア、トランス−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ’−（２−クロロベンジル）−Ｎ’−（４−フェニル
シクロヘキシル）ウレアおよびトランス−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ’−
シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘ
キシル）ウレアから選ばれる請求項１記載の化合物またはその製薬上許
容される塩。
【請求項６】Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ウレア
である請求項１記載の化合物またはその製薬上許容され
る塩。
【請求項７】請求項１に記載の化合物またはその製薬
上許容される塩と医薬用添加剤とからなる医薬組成物。