ES2333415T3 - Antagonistas de la mch basados en piperidina para el tratamiento de la obesidad y de trastornos del snc. - Google Patents

Antagonistas de la mch basados en piperidina para el tratamiento de la obesidad y de trastornos del snc. Download PDF

Info

Publication number
ES2333415T3
ES2333415T3 ES02786803T ES02786803T ES2333415T3 ES 2333415 T3 ES2333415 T3 ES 2333415T3 ES 02786803 T ES02786803 T ES 02786803T ES 02786803 T ES02786803 T ES 02786803T ES 2333415 T3 ES2333415 T3 ES 2333415T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
baselineskip
quad
pharmaceutically acceptable
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02786803T
Other languages
English (en)
Inventor
Duane A. Burnett
Wen-Lian Wu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2333415T3 publication Critical patent/ES2333415T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I: ** ver fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que: Ar1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es más de 1, cada R7 puede ser igual o diferente y cada R7 es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5 y C(O)R5 o dos R7 adyacentes pueden unirse para formar un alquilendioxi seleccionado entre ** ver fórmula** o cuando Ar1 es un arilo sustituido con (R7)p, donde R7 y el anillo fenilo al cual se muestra unido en la Fórmula 1 pueden estar unidos por Y como se muestra en ** ver fórmula** R1 es H, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, (estirenil)metilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, en los cuales cada uno de dichos alquilo, aralquilo, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más fragmentos R7 que pueden ser iguales o diferentes, -S(O2)NR8R9, S(O2)R5, C(O)OR8, C(O)R5, C(O)NR8R9, arilo sustituido con (R7)p, o heteroarilo sustituido con (R7)p, donde p es un número entero de 1 a 5 y, cuando p es más de 1, cada R7 puede ser igual o diferente y cada R7 es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, OH, alcoxi, CN, halógeno, heteroarilo, OC(O)OH, ariloxi, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2) NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, SR5, S(O2)R5 y C(O)R5, o dos R7 adyacentes pueden unirse para formar un alquilendioxi seleccionado entre ** ver fórmula** cada uno de R2, R3, R8 y R9 puede ser igual o diferente y cada uno es independientemente H o alquilo; o R2 y R3 juntos son alquileno y con el carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros; R4 es H, alquilo, aralquilo, R5C(O), R5S(O2) o ** ver fórmula** R5 es alquilo o arilo; R6 es alquilo, aralquilo o aralquilo sustituido con (R7)p, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es mas que 1, cada R7 puede ser igual o diferente y cada R7 es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, -S(O2)NR8R9, C (O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5 y C(O)R5, R10 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R7)p o heteroarilo sustituido con (R7)p, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es más de 1, cada R7 puede ser igual o diferente y cada R7 es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR8R9, C(O)NR8R9, N(R8)C(O)R5, N(R8)S(O2)R5, S(O2)NR8R9, C(O)OR8, OCF3, CF3, S(O2)R5, C(O)R5 y heterocicloalquilo o R10 es un alquileno o heteroalquileno en donde dicho alquileno o heteroalquileno está unido al N de NR10 para formar un anillo heterocíclilo seleccionado del grupo que consiste en: ** ver fórmulas** X es N(R4), O, S, S!O, S(O2), C(O) o CH2; Y es O, CH2, C(O), N(H), N(R6) o S; k es 0, 1 ó 2; m es o, 1 ó 2; n es 0 ó 2; y en los cuales cada uno de dichos alquilo, alquileno, heteroalquileno, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más fragmentos R7 que pueden ser iguales o diferentes.

Description

Antagonistas de la MCH basados en piperidina para el tratamiento de la obesidad y de trastornos del SNC.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a antagonistas de la hormona concentradora de melanina (MCH) y a su uso en el tratamiento de la obesidad, trastornos de la alimentación y diabetes, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para uso en métodos de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención
La MCH, un péptido cíclico, se identificó por primera vez hace más de una década en peces teleósteos, en los cuales parece regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido tema de estudio por su posible papel como reguladora del comportamiento alimentario en mamíferos. Como se indica en Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17 de diciembre de 1998), páginas 670-673, los ratones deficientes en MCH tienen un peso corporal reducido y delgadez debido a la hipofagia (alimentación reducida). En vista de sus hallazgos, se sugirió que los antagonistas de la MCH pueden ser efectivos para el tratamiento de la obesidad. La Patente Nº 5.908.830 describe una terapia de combinación para el tratamiento de la diabetes u obesidad que implica la administración de un agente que aumenta la tasa metabólica y un agente modificador del comportamiento alimentario, siendo un ejemplo del último un antagonista de la MCH. Adicionalmente, los antagonistas del receptor de la MCH pueden ser útiles también en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad. Borowsky et al., Nature Medicine, 8 páginas 825-830 (1 de agosto de 2002).
\vskip1.000000\baselineskip
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al compuesto representado por la fórmula estructural I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
Ar^{1} es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R^{7})_{p} o heteroarilo sustituido con (R^{7})_{p}, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es más de 1, cada R^{7} puede ser igual o diferente y cada R^{7} es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, N(R^{8})C(O)R^{5}, N(R^{8})S(O_{2})R^{5}, S(O_{2})NR^{8}R^{9}, C(O)OR^{8}, OCF_{3}, CF_{3}, S(O_{2})R^{5} y C(O)R^{5},
\quad
o dos R^{7} adyacentes pueden unirse para formar un alquilendioxi seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
2
o cuando Ar^{1} es un arilo sustituido con (R^{7})_{p}, donde R^{7} y el anillo fenilo al cual se muestra unido en la Fórmula 1 pueden estar unidos por Y como se muestra en
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{1} es H, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, (estirenil)metilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, en los cuales cada uno de dichos alquilo, aralquilo, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más fragmentos R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, S(O2)R^{5}, C(O)OR^{8}, C(O)R^{5}, C(O)NR^{8}R^{9}, arilo sustituido con (R^{7})_{p}, o heteroarilo sustituido con (R^{7})_{p}, donde p es un número entero de 1 a 5 y, cuando p es más de 1, cada R^{7} puede ser igual o diferente y cada R^{7} es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, OH, alcoxi, CN, halógeno, heteroarilo, OC(O)OH, ariloxi, NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, N(R^{8})C(O)R^{5}, N(R^{8})S(O_{2})R^{5}, S(O_{2})NR^{8}R^{9}, C(O)OR^{8}, OCF_{3}, CF_{3}, SR^{5}, S(O_{2})R^{5} y C(O)R^{5},
o dos R^{7} adyacentes pueden unirse para formar un alquilendioxi seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{8} y R^{9} puede ser igual o diferente y cada uno es independientemente H o alquilo;
\quad
o R^{2} y R^{3} juntos son alquileno y con el carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros;
\quad
R^{4} es H, alquilo, aralquilo, R^{5}C(O), R^{5}S(O_{2}) o
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{5} es alquilo o arilo;
\quad
R^{6} es alquilo, aralquilo o aralquilo sustituido con (R^{7})_{p}, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es mas que 1, cada R^{7} puede ser igual o diferente y cada R^{7} es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, N(R^{8})C(O)R^{5}, N(R^{8})S(O_{2})R^{5}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, C(O)OR^{8}, OCF_{3}, CF_{3}, S(O_{2})R^{5} y C(O)R^{5},
\quad
R^{10} es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R^{7})_{p} o heteroarilo sustituido con (R^{7})_{p}, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es más de 1, cada R^{7} puede ser igual o diferente y cada R^{7} es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, N(R^{8})C(O)R^{5}, N(R^{8})S(O_{2})R^{5}, S(O_{2})NR^{8}R^{9}, C(O)OR^{8}, OCF_{3}, CF_{3}, S(O_{2})R^{5}, C(O)R^{5} y heterocicloalquilo o R^{10} es un alquileno o heteroalquileno en donde dicho alquileno o heteroalquileno está unido al N de NR^{10} para formar un anillo heterocíclilo seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6
\quad
X es N(R^{4}), O, S, S\rightarrowO, S(O_{2}), C(O) o CH_{2};
\quad
Y es O, CH_{2}, C(O), N(H), N(R^{6}) o S;
\quad
k es 0, 1 ó 2;
\quad
m es o, 1 ó 2;
\quad
n es 0 ó 2;
\quad
y
en los cuales cada uno de dichos alquilo, alquileno, heteroalquileno, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más fragmentos R^{7} que pueden ser iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como la obesidad, y trastornos de la alimentación tales como la hiperfagia. En un aspecto, esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad para tratar la obesidad de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada
La presente invención se refiere a compuestos que se representan mediante la fórmula estructural I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en los que los diversos restos son como se han descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula pueden administrarse como mezclas racémicas o como compuestos enatioméricamente puros.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
q es 1 ó 2;
\quad
R^{1} es H, alquilo o cicloalquilo;
\quad
R^{4} es H o alquilo;
\quad
Z es 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, CF_{3} y OCF_{3}.
\newpage
Otra realización preferida es un compuesto de fórmula Ib:
8
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
q es 1 ó 2;
\quad
Z es 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida adicional es un compuesto de fórmula Ic:
9
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
q es 1 ó 2;
\quad
R es H, alquilo o cicloalquilo; y
\quad
Z es 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida adicional es un compuesto de fórmula Id:
\vskip1.000000\baselineskip
10
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
q es 1 ó 2;
\quad
R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo y cicloalquilo; y
\quad
Z es 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida adicional es un compuesto de fórmula Ie:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que:
\quad
q es 1 ó 2;
\quad
Z es 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Cl, CF_{3} y F.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida adicional es un compuesto de fórmula If:
\vskip1.000000\baselineskip
12
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
R se selecciona del grupo que consiste en CH_{3}C(O), CH_{3}S(O_{2}), CH_{3}CH_{2}OC(O), (CH_{3}CH_{2})_{2}NC(O), (CH_{3})_{2}NS(O_{2}), CH_{3}CH_{2}NHS(O_{2}) y ciclopropilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enumera un conjunto de compuestos preferidos en la Tabla 1.
Excepto cuando se indique otra cosa, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se utiliza solo o en combinación con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquilo" de "alcoxi", "alquilamino", etc.
Como se ha usado anteriormente, y lo largo de la memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, debe entenderse que tendrán los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto al humano como a otros animales.
"Mamífero" se refiere a humanos y oros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser lineal o ramificado y que comprende entre aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquil)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano y alcoxi. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo y 3-metilbut-2-enilo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo y 2-butinilo. La expresión "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente del grupo que consiste en alquilo, arilo y -cicloalquilo.
"Alquileno" significa un grupo alcanodiilo que comúnmente tiene valencias libres en dos átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen metileno, etileno, propileno y similares. La expresión "alquileno sustituido" significa que el grupo alquileno puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, -OCF_{3}, -OCOalquilo, -OCOarilo, -CF3, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, -cicloalquilo, ciloalquenilo y heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. El grupo "arilo" puede estar también sustituido por unión de dos carbonos adyacentes en el anillo aromático por medio de una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno, tales como, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi y similares.
"Arileno" significa un grupo bivalente obtenido a partir de un hidrocarburo aromático mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono del anillo. Los ejemplos no limitantes incluyen fenileno y similares.
"Alquilendioxi" significa una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno, tales como los siguientes los ejemplos no limitantes, que incluyen metilendioxi, etilendioxi y similares.
\newpage
"Heteroalquilo" significa un grupo alquilo que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocílico o multicíclico (tanto condensado como conectado por enlaces) que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, -cicloalquilo y heterociclilo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo y similares.
"Heteroalquileno" significa un grupo bifuncional obtenido por la retirada de un átomo de carbono de un grupo heteroalquilo que se ha definido anteriormente.
"Heteroarileno" significa un grupo bivalente obtenido a partir de un compuesto aromático heterocíclico por la eliminación de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono del anillo tal como, por ejemplo, el grupo bivalente obtenido a partir de la piridina, del pirrol y similares.
"Aralquilo" significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se ha descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto de partida es a través del alquilo. La expresión "aralquilo sustituido" significa que el grupo aralquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquil)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el que el alquilo y el arilo son lo descripto anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de grupos alquilarilo adecuados es el tolilo. El enlace al resto de partida es a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazo de un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, dicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, tetrahidronaftalenilo, indanilo, norbornilo, adamantilo y similares.
"Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo y se prefieren aún más fluoro y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo y se prefieren aún más flúor y cloro.
"Haloalquilo" significa un alquilo como se ha definido anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan por un grupo halo definido anteriormente.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible del anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, dicloheptenilo y similares. Ejemplos no limitantes de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es el norbornilenilo.
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático saturado mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente en forma de un átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible del anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede estar oxidado e forma opcional al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo y similares.
"Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil- en el que el arilo y el alquenilo son los descriptos anteriormente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquenilos incluyen 2-fenetenilo y 2-neftiletenilo. El enlace al resto de partida es a través del alquenilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto de partida es a través del alquilo. El "heteroaralquilo" puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un hidrógeno disponible del anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, -cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo.
"Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil- en el que el heteroarilo y el alquenilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquenilos adecuados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace al resto de partida es a través del alquenilo.
"Alcoxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquil- en el que el alquilo y el alcoxi son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxilquilos adecuados incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo y etoxietilo.
"Ariloxialquilo" significa un grupo ariloxi-alquil- en el que el alquilo y el ariloxi son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxialquilos adecuados incluyen feniloximetilo, feniloximetilo y benciloximetilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilos adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- o cicloalquinil-C(O)- en el que los diversos grupos son como se han descrito anteriormente. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo y ciclohexanoílo.
"Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo se une a un resto adyacente a través del oxígeno de éter. La expresión "alcoxi sustituido" significa que la porción alquilo del grupo alcoxi puede estar sustituida por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, -cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto de partida es a través del oxígeno de éter.
"Alquilamino" significa un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilo en el que los grupos cicloalquilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. El enlace al resto de partida es a través del grupo alquilo.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen etiltio, isopropiltio y heptiltio. El enlace al resto de partida es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto de partida es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitante de grupo aralquiltio adecuado es el benciltio. El enlace al resto de partida es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi definido previamente unido a un resto adyacente a través de un carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen -C(O)-CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{3} y similares.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo -O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es el benciloxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto de partida es a través del sulfinilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O_{2})-. El enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.
"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace al resto de partida es a través del sulfinilo.
La expresión "sustituido opcionalmente" se refiere a una sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
También se contemplan en este documento solvatos de los compuestos de la invención. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En algunos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos de fase en solución como los aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa que describe una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz para tratar un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o afección mediada por la MCH y por tanto produce el efecto terapéutico deseado.
El compuesto de fórmula I forma sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en este documento se entiende que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en este documento, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como pero sin limitación, un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas"), pueden formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en este documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales del compuesto de la fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición con ácidos ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, asprartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los que se mencionan en este documento), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares. Adicionalmente, también se analizan ácidos que se consideran por lo general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C, en su sitio en la red). Estas descripciones se incorporan en este documento a modo de referencia.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales de ácidos y sales de bases pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de fórmula I, y las sales y solvatos de los mismos, pueden existir en sus formas tautoméricas (por ejemplo, como amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se consideran en este documento como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo los isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los compuestos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diastereoméricas, se consideran dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal y solvato de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de los compuestos de la invención.
Cuando cualquier variable (por ej. arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada caso. También, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como aclaración general para todas las Tablas que se adjuntan a este documento, así como a la Descripción, Ejemplos y Esquemas en esta solicitud, cualquier átomo de nitrógeno de extremo abierto con valencia insatisfecha en las estructuras químicas de este documento, se refiere a NH, o, en el caso de un nitrógeno terminal, a -NH_{2}. De forma similar, cualquier átomo de oxígeno de extremo abierto con valencia insatisfecha en las estructuras químicas en este documento se refiere a -OH y cualquier átomo de carbono de un extremo abierto con valencia insatisfecha se carga de forma apropiada con -H.
Los compuestos de fórmula I pueden ser antagonistas del receptor de la Hormona Concentradora de Melanina (MCH) de elevada selectividad y elevada afinidad, útiles para el tratamiento de la obesidad.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar a un mamífero (por ejemplo un ser humano) que tiene una enfermedad o afección mediada por la MCH administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto al mamífe-
ro.
Una dosificación preferida es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula I. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar la obesidad, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar trastornos alimentarios y metabólicos tales como la bulimia y la anorexia, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar hiperlipidemia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar la celulitis y la acumulación de grasa que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar la diabetes de tipo II, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención en el subtipo MCH, hay enfermedades y afecciones que se beneficiaran de la pérdida de peso, tales como la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa, la Diabetes de Tipo II, la hipertensión, la hiperlipidemia, las enfermedades cardiovasculares, los cálculos biliares, ciertos cánceres y la apnea durante el sueño.
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar trastornos mentales tales como depresión mayor, depresión maníaca, ansiedad, esquizofrenia y trastornos del sueño, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad para tratar la obesidad de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante procesos conocidos por los especialistas en la técnica usando la síntesis en fase de solución o en fase sólida como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, en las preparaciones y ejemplos a continuación.
Un grupo preferido de compuestos es el indicado a continuación en la Tabla 1, o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
Los compuestos de fórmulas Ia, Ib y Ic se preparan de acuerdo con el método que se describe en el Esquema 1:
Estos nuevos compuestos son antagonistas potentes de la MCH y también selectivos frente a otros receptores, tales como el receptor M_{2}, transportador h-HT.
Se tienen en cuenta todos los estereoisómeros y formas tautoméricas de estos compuestos. Los compuestos de fórmulas Ia, Ib y Ic pueden prepararse a partir de 4-(4-bromofenil)piperidinol (Esquema 1).
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula Id pueden prepararse a partir de 4-(4-bromofenil)piperidinol (Esquema 2).
\newpage
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Varios compuestos en los que X es un alquileno, se sintetizan como se observa en los esquemas 3 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\newpage
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También se tienen en cuenta otras rutas y sistemas químicos relacionados.
Otro aspecto más de esta invención son combinaciones de al menos un compuesto de fórmula I, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un compuesto de los compuestos que se ilustran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, otro aspecto de esta descripción se refiere a un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo un ser humano masculino o femenino):
a.
una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b.
una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréxico, tal como un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico o un antagonista NPY, donde las cantidades del primer y del segundo compuesto dan como resultado un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención también se refiere a una composición de combinación que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende al menos un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréxico tal como un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un anoréxico o un antagonista NPY, y/o opcionalmente un portador, vehículo o diluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende:
a.
una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma farmacéutica unitaria;
b.
una cantidad de un agente antiobesidad y/o anoréxico, tal como un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico o un antagonista NPY, un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma farmacéutica unitaria; y
c.
medios para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas unitarias, donde las cantidades del primer y del segundo compuesto dan como resultado un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes antiobesidad y/o anoréxico preferidos (tomados individualmente o en cualquier combinación de los mismos) en los métodos de combinación anteriores, composiciones de combinación o kits de combinación son:
\quad
fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistoquinina-A (denominada en lo sucesivo como CCK-A), un inhibodor de recaptación de monoamina (tal como sibutramina), un agente simpaticomimético, un agente serotonérgico (tal como dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un receptor agonista o mimético de la hormona estimulante de melanocitos, un análogo de la hormona estimulante de melanocitos, un antagonista de receptor cannabinoide, un antagonista de hormona concentradora de melanina, proteína OB (denominada en lo sucesivo "leptina"), un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reductor de lipasa GI (tal como orlistat). Otros agentes anoréxicos incluyen agonistas de bombesina, dehidroepiandrosterona o análogos de los mismos, agonistas y antagonistas de receptores de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de proteína de unión de urocortina, agonistas del receptor del péptido-1 semejante a glucagon, tal como Exendina y factores neurotrópicos ciliares, tal como Axokina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de esta descripción se refiere a un método de tratamiento de diabetes que comprende administrar a u mamífero (por ejemplo un ser humano masculino o femenino):
a.
una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b.
una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol dehidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles en forma oral), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o cloroproamida, donde las cantidades del primer y del segundo compuesto dan como resultado un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica de combinación que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
\quad
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles en forma oral, un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma, tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o cloroproamida y opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico.
\newpage
Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende:
a.
una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma farmacéutica unitaria;
b.
una cantidad de un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol dehidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles en forma oral, un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma, tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o cloroproamida y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosis unitaria; y
c.
medios para contener dicha primer y segunda formas farmacéuticas unitaria donde las cantidades del primer y del segundo compuesto dan como resultado un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo a la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiada para una situación particular está dentro del alcance del especialista en la técnica. Por comodidad, la dosis total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de la administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el juicio del médico a cargo del caso, considerando factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas a ser tratados. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para administración oral puede variar desde aproximadamente de 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente de 1 mg/día a 50 mg/día en dos a cuatro dosis divididas.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como la obesidad y trastornos de la alimentación, tales como hiperfagia.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en esta invención los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo. Se conocen en la técnica vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Pueden usarse comprimidos, polvos, obleas y cápsulas en forma de formas farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral. Pueden encontrarse ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación de varias composiciones en A. Gennaro (ed.) Remington Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden mencionarse soluciones en agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquidas también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno.
También se incluyen preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse, poco antes de ser usadas, en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden suministrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en parches transdérmicos de matriz o del tipo depósito, como son convencionales en la técnica para este propósito.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía subcutánea.
Preferiblemente, los compuestos se administran por vía oral.
La invención que se describe en este documento se ilustra mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben interpretarse para limitar el alcance de la descripción. Serán evidentes para los especialistas en la técnica rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas.
Cuando se presentan datos de RMN, los espectros de ^{1}H se obtuvieron con un Varian VXR-200 (^{1}H, de 200 MHz), un Varian Gemini-300 (330 MHz) o un XL-400 (400 MHz) y se indican como ppm campo abajo a partir de Me_{4}Si con número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertz indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de LC/MS los análisis se realizan usando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y una columna de Shimadzu SCL-10A LC: Altech platino C18, de 3 micrómetros, 33 mm x 7 mm DI; gradiente de flujo: 0 min-CH_{3}CN al 10%, 5 min-CH_{3}CN al 95%; 7 min-CH_{3}CN al 95%; 7,5 min-CH_{3}CN al 10%; 9 min-parada. Se dan el tiempo de retención y el ión parental observado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes disolventes y reactivos pueden referirse por sus abreviaturas entre paréntesis:
Cromatografía en capa fina (TLC)
acetato de etilo (AcOEt o EtOAc)
carbonato de di-t-butilo (BOC_{2}O)
trifluoroacetato (TFA)
tetraisopropóxido de titanio (Ti(O-iPr)_{4})
N,N'-diisopropiletilamina (iPr_{2}NEt)
trietilamina (Et_{3}N o TEA)
butoxicarbonilo (nBoc o Boc)
1,2-dimetoxietano (DME)
1,2-dicloroetano (DCE)
ácido acético (AcOH)
anhídrido trifluoroacético (TFAA)
1-hidroxibenzotriazol (HOBt)
clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (EDCl)
ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA)
trietilamina (Et_{3}N)
4-dimetilaminopiridina (DMAP)
terc-butoxicarbonilo (Boc)
trietilamina (TEA)
espectroscopía de resonancia magnética nuclear (H RMN)
espectrometría de masas y cromatografía líquida (LCMS)
espectrometría de masas de alta resolución (HRMS)
hexano (hex)
mililitros (ml)
milimoles (mmol)
microlitros (\mul)
gramos (g)
miligramos (mg)
temperatura ambiente de aproximadamente 25ºC (ta)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Los compuestos útiles en esta invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos preparativos, que no deben interpretarse para limitar el alcance de la invención. Serán evidentes para los especialistas en la técnica rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la invención.
Los materiales de partida se preparan por métodos conocidos y/o métodos que se describen en las Preparaciones. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de algunos de los compuestos de la invención y no deben interpretarse como limitantes de la invención que se describe en este documento.
17
Los compuestos 6A a 6E (fórmula Ib) y 7A a 7G (fórmula Ic) se preparan de acuerdo con los Procedimientos Experimentales que se describen a continuación.
18
Procedimiento A
A una suspensión en agitación de 2,61 g (10 mmol) de 4-(4-bromofenil)-4-piperidinol, 0,925 g (11 mmol) de ciclopentanona y 0,6 ml (10 mmol) de ácido acético en 30 ml de diclorometano se le añadieron en porciones 2,9 g (13 mmol) de NaBH(OAc)_{3} a temperatura ambiente. La agitación se mantuvo durante 65 h. Se inactivó con 120 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y después se extrajo 3 veces con diclorometano (150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 ml) y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 3% en CH_{2}Cl_{2} para dar 2,36 g del compuesto 1A. M/z calculado para C_{16}H_{23}BrNO = 324; m/z encontrado = 324.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A una suspensión en agitación de 0,32 g (1,0 mmol) del compuesto 1A en 1 ml de acetonitrilo se le añadieron 0,3 ml (4,8 mmol) de H_{2}SO_{4} concentrado a 0ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 40 h. Se inactivó con 40 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo 3 veces con acetato de etilo (40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 3% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% para dar 0,33 g del compuesto 2A. M/z calculado para C_{18}H_{26}BrN_{2}O = 365; m/z encontrado = 365.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento C
Una suspensión de 0,3 g (0,82 mmol) del compuesto 2A en 10 ml de HCl 2 N se calentó a reflujo durante 110 h. Se basificó con 40 ml de solución diluida de NH_{4}OH y luego se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 3% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1%, para dar 0,2 g del compuesto 3A. M/z calculado para C_{18}H_{26}BrN_{2}O = 323; m/z encontrado = 323.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento D
Una mezcla de 1,46 g (4 mmol) del compuesto 3A, 0,88 g (6,0 mmol) de 3-ácido cianofenilborónico, 0,46 g (0,4 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} en 5 ml de Na_{2}CO_{3} 2 N y 20 ml de una solución de tolueno-MeOH (1:1) se calentó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se pasó a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 3% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% para dar 1,32 g del compuesto 4A. M/z calculado para C_{23}H_{28}N_{3} = 346; m/z encontrado = 346.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento E
A una mezcla en agitación de 1,62 g (10 mmol) de 3,5-dicloroanilina y 2 g de trietilamina en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió bromuro de 2-bromo-acetilo a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h, se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con 50 ml de NaOH diluido; la capa acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 ml de salmuera y se concentraron para producir 2,95 g del compuesto 5A. 1H RMN (CDCl_{3,} 400 MHz) \delta 8,15 (a, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,02 (s, 2H).
Los compuestos 5B, 5C, 5D y 5E pueden prepararse de forma análoga.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento F
Una mezcla de 0,17 g (0,5 mmol) del compuesto 4A, 0,85 g (0,3 mmol) del compuesto 5A y 0,083 g (0,6 mmol) de K_{2}CO_{3} en 3 ml de CH_{3}CN se agitó a 60ºC durante 16 h. Se diluyó con 25 ml de H_{2}O y se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% para dar 0,089 g del compuesto 6A. M/z calculado para C_{31}H_{33}Cl_{2}N_{4}O = 548; m/z encontrado = 547.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos pueden prepararse de forma análoga:
\quad
Compuesto 6B: m/z calculado para C_{31}H_{33}F_{4}N_{4}O = 565, m/z encontrado = 565.
\quad
Compuesto 6C: m/z calculado para C_{31}H_{33}FClN_{4}O = 531, m/z encontrado = 531.
\quad
Compuesto 6D: m/z calculado para C_{32}H_{33}ClF_{3}N_{4}O = 581, m/z encontrado = 581.
\quad
Compuesto 6E: m/z calculado para C_{31}H_{33}F_{2}N_{4}O = 515, m/z encontrado = 515.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento G
Una mezcla de 0,023 g (0,004 mmol) del compuesto 6A, 0,01 ml de HCHO acuoso (37%) y NaBH(OAc)_{3} en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a temperatura ambiente durante 90 h. La TLC preparativa directa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% dio 0,022 g del compuesto 7A. M/z calculado para C_{32}H_{35}Cl_{2}N_{2}O = 561; m/z encontrado = 561.
\newpage
Los siguientes compuestos pueden prepararse de forma análoga:
\quad
Compuesto 7B: m/z calculado para C_{33}H_{35}F_{4}N_{4}O = 579, m/z encontrado = 579.
\quad
Compuesto 7C: m/z calculado para C_{32}H_{35}FClN_{4}O = 545, m/z encontrado = 545.
\quad
Compuesto 7D: m/z calculado para C_{33}H_{35}ClF_{3}N_{4}O = 595, m/z encontrado = 595.
\quad
Compuesto 7E: m/z calculado para C_{36}H_{39}ClF_{3}N_{4}O = 635, m/z encontrado = 635.
\quad
Compuesto 7F: m/z calculado para C_{32}H_{35}F_{2}N_{4}O = 529, m/z encontrado = 529.
\quad
Compuesto 7G: m/z calculado para C_{35}H_{39}F_{2}N_{4}O = 569, m/z encontrado = 569.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 13A al 13D (fórmula Id) se prepararon de acuerdo con los Procedimientos Experimentales que se describen a continuación.
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A
A una solución en agitación de 15,46 g (59 mmol) de 4-(4-bromofenil)-4-piperidinol en 75 ml de metanol se le añadieron en porciones 15,65 g (71 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo. La agitación se continuó durante una noche. Se concentró y se repartió entre 25 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml) y se concentraron. El residuo cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% en Hexanos para dar 20,8 g del compuesto 8. M/z calculado para C_{16}H_{23}Br_{2}NO_{3} = 356; m/z encontrado = 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A una solución en agitación de 9,75 g (27 mmol) del compuesto 8 en 60 ml de tolueno/agua/etanol (4:2:1) se le añadieron 4,91 g (32 mmol) de ácido 3-cianofenilborónico, 11,2 g (81 mmol) de carbonato de potasio y 1,56 g (1,3 mmol) de tetraquistrifenilfosfina paladio. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. Se filtró sobre un lecho de celite, se concentró y se repartió entre 20 ml de NaHCO_{3} y 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 20 al 35% en hexanos para dar 5,7 g del compuesto 9. M/z calculado para C_{23}H_{27}N_{2}O_{3} = 379; m/z encontrado = 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento C
A una solución en agitación de 15,1 g (132 mmol) de hidruro de potasio (35%) en 20 ml de THF se le añadió lentamente una solución de 8,3 g (22 mmol) del compuesto 9 en 50 ml de THF a 0ºC. Después de agitar durante 1 h, se introdujo una solución de 6,3 g (44 mmol) de ácido bromoacético en 20 ml de THF durante 30 minutos a 0ºC. Se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante una noche y después se inactivó con 20 ml de agua. Se concentró, se diluyó con 25 ml de NaHCO_{3} saturado y se extrajo cuatro veces con CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 2 al 5% en CH_{2}Cl_{2} más HOAC al 1% para dar 8,7 g del compuesto 10. M/z calculado para C_{25}H_{32}N_{2}O_{5} = 437; m/z encontrado = 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento D
Una solución de 0,5 g (1,14 mmol) del compuesto 10, 0,36 g (1,7 mmol) de 1,3-diciclohexil carboimida, 0,23 g (1,4 mmol) de 3,5-dicloroanilina y 0,013 g de DMPA en 10 ml de THF se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se concentró, se diluyó con 10 ml de NaHCO_{3} saturado y se extrajo cinco veces con CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc del 5 al 35% en hexanos más NH_{4}OH al 1% para dar 0,44 g del compuesto 11. M/z calculado para C_{31}H_{32}N_{3}O_{4} = 580; m/z encontrado = 580.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento E
A una solución en agitación de 0,44 g (0,75 mmol) del compuesto 11 en 2,5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 2,5 ml de TFA a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 2 al 3% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% para dar 0,31 g del compuesto 13D. M/z calculado para C_{26}H_{24}N_{3}O_{2} = 480; m/z encontrado = 480.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento F
Una solución de 0,035 g (0,073 mmol) del compuesto 13D, 0,012 g (0,15 mmol) de HCHO acuoso y 0,049 g (0,22 mmol) de NaBH(OAc)_{3} en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purificó por TLC preparativa eluyendo con 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% para dar 0,03 g del compuesto 13E. M/z calculado para C_{27}H_{26}N_{3}O_{2} = 494; m/z encontrado = 494.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de forma análoga.
\quad
Compuesto 13B: M/z calculado para C_{30}H_{30}Cl_{2}N_{3}O_{2} = 534; m/z encontrado = 534.
\quad
Compuesto 13C: M/z calculado para C_{31}H_{32}Cl_{2}N_{3}O_{2} = 548; m/z encontrado = 548.
Los compuestos de la fórmula I muestran actividad farmacológica en un procedimiento de ensayo diseñado para demostrar actividad antagonista del receptor de la MCH. Los compuestos son no tóxicos a dosis farmacéuticamente terapéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos Experimentales-Series Unidas a C de los Esquemas 3 y 4
Procedimiento A
A una suspensión de 20,20 g (91 mmol) de clorhidrato de 4-ciano-4-fenilpiperidina y 8,94 ml (100 mmol) de ciclopentanona en 125 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 5,25 ml (91 mmol) de ácido acético y 26,8 g (120 mmol) de NaBH(OAc)_{3}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se diluyó con 150 ml de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 3% en CH_{2}Cl_{2} para dar 20,6 g del compuesto 14. M/z calculado para C_{17}H_{23}N_{2} = 255,19; m/z encontrado = 255,1.
El compuesto 29G puede prepararse de forma análoga. M/z calculado para C_{31}H_{32}F_{2}N_{3}O = 500,2; m/z encontrado = 500,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A una solución en agitación de 8,0 g (29 mmol) de 1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 38 ml (38 mmol) de DIBAL en tolueno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron 5,5 ml más de DIBAL a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la solución se enfrió a -78ºC. Se inactivó con 15 ml de MeOH y se calentó a temperatura ambiente. Se filtró sobre un lecho de celite y el filtrado se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 3% en CH_{2}Cl_{2} para dar 3,92 g del compuesto 21. M/z calculado para C_{19}H_{22}NO = 280,17; m/z encontrado = 280,3.
El compuesto 15 puede prepararse de forma análoga. M/z calculado para C_{17}H_{24}NO = 258,19; m/z encontrado = 258,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento C
A una suspensión de 1,8 g (45 mmol) de NaH (60%) en 250 ml de THF se le añadieron 7,28 ml (40 mmol) de fosfonoacetato de trimetilo a 0ºC. Después de agitar durante 50 minutos, se introdujo una solución de 8,4 g (30 mmol) del compuesto 21 en 40 ml de THF a 0ºC. Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró. El residuo se disolvió en 150 ml de H_{2}O y se extrajo con 4 porciones de 150 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 60 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 3% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% para dar 8,7 g del compuesto 22. M/z calculado para C_{22}H_{26}NO_{2} = 336,2; m/z encontrado = 336,1.
El compuesto 16 puede prepararse de forma análoga. M/z calculado para C_{20}H_{28}NO_{2} = 314,2; m/z encontrado = 314,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento D
A una solución de 0,67 g (2 mmol) del compuesto 22 y 3,0 g (47 mmol) de HCOONH_{4} en 30 ml de MeOH se le añadieron 0,2 g de Pd(OH)_{2}/C. La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 h. Se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en 50 ml de NaOH 1 N y se extrajo con 4 porciones de 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 4% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% para dar 0,42 g del compuesto 23. M/z calculado para C_{15}H_{22}NO_{2} = 248,17; m/z encontrado = 248,3.
El compuesto 17 puede prepararse de forma análoga. M/z calculado para C_{20}H_{30}NO_{2} 316,2; m/z encontrado = 316,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento E
A una solución de 5,4 g (21,8 mmol) del compuesto 23 en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 7,5 g (78 mmol) de MeSO_{3}H. Después de 10 minutos, se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se inactivó con 2 g de Na_{2}S_{2}O_{3}. Se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 100 ml de NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de 120 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 80 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 4% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% para dar 3,82 g del compuesto 24. M/z calculado para C_{15}H_{21}BrNO_{2} = 326,1; m/z encontrado = 326,1.
El compuesto 18 puede prepararse de forma análoga. M/z calculado para C_{20}H_{29}BrNO_{2} = 394,1; m/z encontrado = 394,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento F
A una solución de 2,4 g (6,1 mmol) del compuesto 18, 1,5 g (9,3 mmol) de ácido 3-cianofenilborónico y 0,67 g (0,6 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} en 30 ml de MeOH/tolueno (1:1) se le añadieron 6 ml de Na_{2}CO_{3} 2 N. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 h y se concentró. El residuo se disolvió en 50 ml de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con tres porciones de 80 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de sal muera y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 1 al 3% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% para dar 1,42 g del compuesto 19. M/z calculado para C_{27}H_{33}N_{2}O_{2} = 417,3; m/z encontrado = 417,4.
El compuesto 27 puede prepararse de forma análoga. M/z calculado para C_{32}H_{34}F_{2}N_{3}O_{3} = 546,2; m/z encontrado = 546,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento G
A una solución de 0,05 g (0,12 mmol) del compuesto 19 en 2 ml de tolueno se le añadieron 0,12 g (3 mmol) de NaH (60%). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió una solución de 0,04 g (0,2 mmol) de 4-cloro-3-trifluorometilanilina en 1 ml de tolueno. La mezcla se agitó a reflujo durante 4 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió en 20 g de hielo y se extrajo con dos porciones de 30 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 ml de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} más NH_{4}OH al 1% para producir 0,018 g del compuesto 20A. M/z calculado para CHNO =; m/z encontrado = 580,3. Los siguientes compuestos pueden prepararse de forma análoga.
\quad
Compuesto 20B: M/z calculado para C_{32}H_{34}Cl_{2}N_{3}O (M+1)^{+} = 546,2; m/z encontrado = 546,1.
\quad
Compuesto 20C: M/z calculado para C_{32}H_{34}ClFN_{3}O (M+1)^{+} = 530,2; m/z encontrado = 530,1.
\quad
Compuesto 20D: M/z calculado para C_{32}H_{34}F_{2}N_{3}O (M+1)^{+} = 514,2; m/z encontrado = 514,1.
\quad
Compuesto 20E: M/z calculado para C_{32}H_{34}Cl_{2}N_{3}O (M+1)^{+} = 546,2; m/z encontrado = 546,1.
\quad
Compuesto 20F: M/z calculado para C_{32}H_{34}F_{2}N_{3}O (M+1)^{+} = 514,2; m/z encontrado = 514,1.
Los siguientes compuestos pueden prepararse mediante una química análoga:
20 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento H
Una solución de 3,8 g (11,7 mmol) del compuesto 24 y 3,0 g (13,8 mmol) de (Boc)_{2}O en 60 ml de MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 5 al 25% en hexanos para dar 3,45 g del compuesto 25. M/z calculado para C_{20}H_{29}BrNO_{4} = 426,1; m/z encontrado = 426,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento I
A una solución de 0,37 g (3 mmol) de 3,4-difluoroanilina en 3 ml de tolueno se le añadieron 1,6 ml (3,2 mmol) de AlMe_{3} 2 M en tolueno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se introdujo una solución de 1 g (2,35 mmol) del compuesto 25 en 3 ml de tolueno. La mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó con 100 ml de éter, se lavó con 50 ml de HCl 0,5 N, 50 ml de salmuera y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 5 al 25% en hexanos más 1% de NH_{4}OH para dar 0,64 g del compuesto 26. M/z calculado para C_{25}H_{30}BrF_{2}N_{2}O_{3} = 523,1; m/z encontrado = 523,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento J
A una solución de 0,17 g (0,31 mmol) del compuesto 27 en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 3 ml de TFA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y se concentró. Se diluyó con 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 20 ml de NaHCO_{3} saturado y 15 ml de salmuera. Se concentró para dar 0,124 g del compuesto bruto 28. M/z calculado para C_{27}H_{26}F_{3}N_{3}O = 446,2; m/z encontrado = 446,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento K
A una solución de 0,02 g (0,045 mmol) del compuesto 28 en 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,05 g (0,5 mmol) de Et_{3}N y 0,02 g (0,2 mmol) de Ac_{2}O. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La purificación por TLC preparativa directa eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} da 0,02 g del compuesto 29A. M/z calculado para C_{29}H_{28}F_{2}N_{3}O_{2} = 488,2; m/z encontrado = 488,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos pueden prepararse de forma análoga:
\quad
Compuesto 29B: M/z calculado para C_{28}H_{28}F_{2}N_{3}OS = 524,2; m/z encontrado = 524,1.
\quad
Compuesto 29C: M/z calculado para C_{30}H_{30}F_{2}N_{3}O_{3} = 518,2; m/z encontrado = 518,1.
\quad
Compuesto 29D: M/z calculado para C_{32}H_{35}F_{2}N_{4}O_{2} = 545,2; m/z encontrado = 545,1.
\quad
Compuesto 29E: M/z calculado para C_{29}H_{31}F_{2}N_{4}O_{3}S = 553,2; m/z encontrado = 553,1.
\quad
Compuesto 29F: M/z calculado para C_{29}H_{31}F_{2}N_{4}O_{3}S = 553,2; m/z encontrado = 553,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de unión del receptor de MCH
Se prepararon membranas de células CHO que expresan el receptor de la MCH lisando las células con HEPES 5 mM durante 15 min a 4ºC. Los lisados celulares se centrifugaron (12.500 x g, 15 min) y el sedimento se suspendió de nuevo en HEPES 5 mM. Para cada placa de 96 pocillos (Microlite, Dynex Technologies), se incubó 1 mg de membranas celulares con 10 mg de perlas SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham) durante 5 min a 4ºC en un volumen de 10 ml de tampón de unión (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 10 mM, MnCl_{2} 5 mM y BSA al 0,1%). La mezcla de membrana/perlas se centrifugó (1500 x g, 3,5 min), el sobrenadante se aspiró y el sedimento se suspendió de nuevo en 10 ml de tampón de unión. La centrifugación, aspiración y re-suspensión se repitieron posteriormente. Después, la mezcla de membrana/perlas (100 \mul) se añadió a placas de 96 pocillos que contenían 50 \mul de (^{125}I)-MCH (NEN) 500 pM y 50 ml de la concentración apropiada de compuesto (4 veces la concentración final deseada). La unión inespecífica se determinó incluyendo MCH 1 \muM en la reacción de unión. La reacción de unión se incubó a temperatura ambiente durante 2 h. Después las placas se analizaron en un contador de centelleo de microplacas TOPCOUNT (Packard). Los datos se analizaron y se determinaron valores de Ki usando GraphPad Prism.
Para los compuestos de esta invención, se observó un intervalo de actividad de unión de receptor de MCH (valores de Ki) desde aproximadamente 3 nM hasta aproximadamente 1500 nM. Los compuestos de esta invención tienen una actividad de unión en el intervalo desde aproximadamente 3 nM hasta aproximadamente 1000 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
Aunque la presente invención se ha descrito junto con las realizaciones específicas explicadas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas serán evidentes para los especialistas en la técnica. Se pretende que todas estas alternativas, modificaciones y variaciones estén dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (30)

1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
Ar^{1} es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R^{7})_{p} o heteroarilo sustituido con (R^{7})_{p}, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es más de 1, cada R^{7} puede ser igual o diferente y cada R^{7} es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, N(R^{8})C(O)R^{5}, N(R^{8})S(O_{2})R^{5}, S(O_{2})NR^{8}R^{9}, C(O)OR^{8}, OCF_{3}, CF_{3}, S(O_{2})R^{5} y C(O)R^{5} o dos R^{7} adyacentes pueden unirse para formar un alquilendioxi seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
o cuando Ar^{1} es un arilo sustituido con (R^{7})_{p}, donde R^{7} y el anillo fenilo al cual se muestra unido en la Fórmula 1 pueden estar unidos por Y como se muestra en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{1} es H, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, (estirenil)metilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, en los cuales cada uno de dichos alquilo, aralquilo, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más fragmentos R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, S(O2)R^{5}, C(O)OR^{8}, C(O)R^{5}, C(O)NR^{8}R^{9}, arilo sustituido con (R^{7})_{p}, o heteroarilo sustituido con (R^{7})_{p}, donde p es un número entero de 1 a 5 y, cuando p es más de 1, cada R^{7} puede ser igual o diferente y cada R^{7} es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, OH, alcoxi, CN, halógeno, heteroarilo, OC(O)OH, ariloxi, NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, N(R^{8})C(O)R^{5}, N(R^{8})S(O_{2})R^{5}, S(O_{2})NR^{8}R^{9}, C(O)OR^{8}, OCF_{3}, CF_{3}, SR^{5}, S(O_{2})R^{5} y C(O)R^{5},
o dos R^{7} adyacentes pueden unirse para formar un alquilendioxi seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{8} y R^{9} puede ser igual o diferente y cada uno es independientemente H o alquilo;
\quad
o R^{2} y R^{3} juntos son alquileno y con el carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros;
\quad
R^{4} es H, alquilo, aralquilo, R^{5}C(O), R^{5}S(O_{2}) o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{5} es alquilo o arilo;
\quad
R^{6} es alquilo, aralquilo o aralquilo sustituido con (R^{7})_{p}, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es mas que 1, cada R^{7} puede ser igual o diferente y cada R^{7} es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, N(R^{8})C(O)R^{5}, N(R^{8})S(O_{2})R^{5}, -S(O_{2})NR^{8}R^{9}, C(O)OR^{8}, OCF_{3}, CF_{3}, S(O_{2})R^{5} y C(O)R^{5},
\quad
R^{10} es arilo, heteroarilo, arilo sustituido con (R^{7})_{p} o heteroarilo sustituido con (R^{7})_{p}, donde p es un número entero de 1 a 5 y cuando p es más de 1, cada R^{7} puede ser igual o diferente y cada R^{7} es hidrógeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alcoxi, CN, halógeno, NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, N(R^{8})C(O)R^{5}, N(R^{8})S(O_{2})R^{5}, S(O_{2})NR^{8}R^{9}, C(O)OR^{8}, OCF_{3}, CF_{3}, S(O_{2})R^{5}, C(O)R^{5} y heterocicloalquilo o R^{10} es un alquileno o heteroalquileno en donde dicho alquileno o heteroalquileno está unido al N de NR^{10} para formar un anillo heterocíclilo seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
X es N(R^{4}), O, S, S\rightarrowO, S(O_{2}), C(O) o CH_{2};
\quad
Y es O, CH_{2}, C(O), N(H), N(R^{6}) o S;
\quad
k es 0, 1 ó 2;
\quad
m es o, 1 ó 2;
\quad
n es 0 ó 2;
y
en los cuales cada uno de dichos alquilo, alquileno, heteroalquileno, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y cicloalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más fragmentos R^{7} que pueden ser iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
q es 1 ó 2;
\quad
R^{1} es H, alquilo o cicloalquilo;
\quad
R^{4} es H o alquilo;
\quad
Z es 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
q es 1 ó 2;
\quad
Z es 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, CF_{3} y OCF_{3}.
\newpage
4. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ic:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
q es 1 ó 2;
\quad
R es H, alquilo o cicloalquilo; y
\quad
Z es 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Id:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
q es 1 ó 2;
\quad
R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo y cicloalquilo; y
\quad
Z es 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, CF_{3} y OCF_{3}.
\newpage
6. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula Ie:
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que:
\quad
q es 1 ó 2;
\quad
Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en Cl, CF_{3} y F.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula If:
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el que:
\quad
R se selecciona del grupo que consiste en CH_{3}C(O), CH_{3}S(O_{2}), CH_{3}CH_{2}OC(O), (CH_{3}CH_{2})_{2}NC(O), (CH_{3})_{2}NS(O_{2}), CH_{3}CH_{2}NHS(O_{2}) y ciclopropilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión mayor, depresión maníaca, ansiedad, esquizofrenia y trastornos del sueño en un mamífero.
10. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión mayor, depresión maníaca, ansiedad, esquizofrenia y trastornos del sueño en un mamífero.
11. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico, un trastorno alimentario o diabetes.
12. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico, un trastorno alimentario o diabetes.
13. Uso de la reivindicación 11, en el que dicho trastorno alimentario es hiperfagia.
14. Uso de la reivindicación 12, en el que dicho trastorno alimentario es hiperfagia.
15. Uso de la reivindicación 11, en el que dicho trastorno metabólico es obesidad.
16. Uso de la reivindicación 12, en el que dicho trastorno metabólico es obesidad.
\newpage
17. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la obesidad.
18. Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la obesidad.
19. Uso de la reivindicación 17, en el que dichos trastornos asociados con la obesidad son diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia e hipertensión.
20. Uso de la reivindicación 18, en el que dichos trastornos asociados con la obesidad son diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia e hipertensión.
21. Uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (a) un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alimentario, en el que el tratamiento comprende la administración de al menos otro compuesto más, en el que dicho otro compuesto (b) se selecciona de un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY, y en el que las cantidades de los compuestos (a) y (b) dan como resultado un efecto terapéutico.
22. Uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (a) un compuesto de la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alimentario, en el que el tratamiento comprende la administración de al menos otro compuesto más, en el que dicho otro compuesto (b) se selecciona de un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como un agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY, y en el que las cantidades de los compuestos (a) y (b) dan como resultado un efecto terapéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
\quad
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (a) un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
\quad
al menos otro compuesto más, en el que dicho otro compuesto (b) se selecciona de un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY; y
\quad
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
\quad
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (a) un compuesto de la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
\quad
al menos otro compuesto más, en el que dicho otro compuesto (b) se selecciona de un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY; y
\quad
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
\quad
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
\quad
al menos otro compuesto más, seleccionado entre un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glicógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponible por vía oral), un insulino-mimético, metformina, acarbosa, un ligando de la PPAR-gamma tal como la troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida y clorpropamida; y
\quad
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
\quad
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
\quad
al menos otro compuesto, seleccionado entre un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glicógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponible por vía oral), un insulino-mimético, metformina, acarbosa, un ligando de la PPAR-gamma tal como la troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida y clorpropamida; y
\quad
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para uso en terapia.
ES02786803T 2001-11-26 2002-11-25 Antagonistas de la mch basados en piperidina para el tratamiento de la obesidad y de trastornos del snc. Expired - Lifetime ES2333415T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33336701P 2001-11-26 2001-11-26
US333367P 2001-11-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2333415T3 true ES2333415T3 (es) 2010-02-22

Family

ID=23302485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02786803T Expired - Lifetime ES2333415T3 (es) 2001-11-26 2002-11-25 Antagonistas de la mch basados en piperidina para el tratamiento de la obesidad y de trastornos del snc.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6664273B2 (es)
EP (1) EP1448526B1 (es)
JP (2) JP2005510563A (es)
KR (1) KR20040058307A (es)
CN (1) CN1592739A (es)
AR (1) AR037429A1 (es)
AT (1) ATE446286T1 (es)
AU (1) AU2002350269B2 (es)
CA (1) CA2467857C (es)
DE (1) DE60234116D1 (es)
ES (1) ES2333415T3 (es)
HU (1) HUP0402404A3 (es)
IL (1) IL161717A0 (es)
MX (1) MXPA04004956A (es)
PE (1) PE20030809A1 (es)
TW (1) TW200301115A (es)
WO (1) WO2003045918A1 (es)
ZA (1) ZA200403784B (es)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809104B2 (en) * 2001-05-04 2004-10-26 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
US20070135425A1 (en) * 2001-05-04 2007-06-14 Amgen Inc. Fused heterocyclic compounds
JP2005515961A (ja) * 2001-05-22 2005-06-02 ニューロジェン コーポレイション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換１−ベンジル−４−アリールピペラジン類似体
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
CA2473236A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues
US7253179B2 (en) * 2002-11-06 2007-08-07 Amgen Inc. Fused heterocyclic compounds
WO2004046110A1 (ja) * 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
EP1595867A4 (en) * 2003-02-10 2008-05-21 Banyu Pharma Co Ltd PIPERIDINE DERIVATIVES AS AN ACTIVE ANTAGONIST AT THE RECIPE OF MELANIN CONCENTRATING HORMONE
CA2518465A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0310724D0 (en) * 2003-05-09 2003-06-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2526725A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Schering Corporation Mch antagonists for the treatment of obesity
US7723344B2 (en) 2003-08-13 2010-05-25 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AR045496A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
RU2006110272A (ru) 2003-10-01 2007-11-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Антагонисты гормона, концентрирующего меланин
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2560256C (en) * 2004-03-24 2013-02-19 Merck & Co., Inc. Heteroaryl piperidine glycine transporter inhibitors
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
EP1773822B1 (en) * 2004-07-16 2009-06-17 Shering Corporation Heterocyclyls as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2006058294A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2805953B1 (en) 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2592345C (en) * 2004-12-21 2013-09-24 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine and azetidine derivatives as glyt1 inhibitors
WO2006105035A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
GEP20135838B (en) 2005-09-14 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors usage at diabetes treatment
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8247442B2 (en) 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
DK2073810T3 (da) * 2006-09-13 2011-10-31 Takeda Pharmaceutical Anvendelse af 2-6-(3-aminio-piperidin-l-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmethyl-4-fluor-benzonitril til behandling af diabetes, cancer, autoimmune sygdomme og HIV infektion
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
MX356965B (es) 2007-04-11 2018-06-21 Omeros Corp Composiciones y metodos para profilaxis y tratamiento de adicciones.
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
WO2009040659A2 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US20170280749A1 (en) * 2011-06-09 2017-10-05 Requis Pharmaceuticals Antihistamines Combined with Dietary Supplements for Improved Health
KR200487142Y1 (ko) 2017-05-31 2018-08-10 주식회사 에이치에스씨 2차코일이 일체로 형성된 트랜스포머용 가이더
IL293941A (en) * 2019-12-18 2022-08-01 Crinetics Pharmaceuticals Inc Melanocortin receptor subtype-2 (mc2r) piperidine gem-dimuter antagonists and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL267843A (es) * 1960-08-03
DE4107857A1 (de) 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5908830A (en) 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
US6043246A (en) 1996-12-03 2000-03-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
US5953440A (en) 1997-12-02 1999-09-14 Sensar, Inc. Method of measuring the focus of close-up images of eyes
JP2002517483A (ja) 1998-06-08 2002-06-18 シェーリング コーポレイション 神経ペプチドｙ５レセプターアンタゴニスト
US7115750B1 (en) 1999-09-20 2006-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Melanin concentrating hormone antagonist
US6930185B2 (en) 2000-04-28 2005-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
CA2408913A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
CA2443672C (en) 2001-04-12 2011-03-29 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005510563A (ja) 2005-04-21
KR20040058307A (ko) 2004-07-03
US6664273B2 (en) 2003-12-16
CA2467857C (en) 2010-08-24
DE60234116D1 (de) 2009-12-03
TW200301115A (en) 2003-07-01
JP2009256390A (ja) 2009-11-05
HUP0402404A2 (hu) 2005-03-29
EP1448526A1 (en) 2004-08-25
ZA200403784B (en) 2005-05-19
ATE446286T1 (de) 2009-11-15
AU2002350269B2 (en) 2006-05-18
AR037429A1 (es) 2004-11-10
US20030199549A1 (en) 2003-10-23
CN1592739A (zh) 2005-03-09
EP1448526B1 (en) 2009-10-21
MXPA04004956A (es) 2004-08-11
IL161717A0 (en) 2004-09-27
WO2003045918A8 (en) 2005-03-17
PE20030809A1 (es) 2003-09-22
WO2003045918A1 (en) 2003-06-05
HUP0402404A3 (en) 2011-05-30
CA2467857A1 (en) 2003-06-05
AU2002350269A1 (en) 2003-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2333415T3 (es) Antagonistas de la mch basados en piperidina para el tratamiento de la obesidad y de trastornos del snc.
ES2241997T3 (es) Antagonistas de la mch y su uso en el tratamiento de la obesidad.
CA2464130C (en) Mch antagonists for the treatment of obesity
NZ530429A (en) Substituted urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
AU2002337956A1 (en) MCH Antagonists for the treatment of obesity
US7157472B2 (en) Neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
ES2266861T3 (es) Piperidinas espirosustituidas como antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentradora de melanina para el tratamiento de la obesidad.
CA2536544C (en) 2-substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders
ES2305735T3 (es) Biariltetrahidroisoquinolin-piperidinas como antagonistas del receptor de mch selectivos, para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados.
ES2326980T3 (es) Aminobenzimidazoles utiles como antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentrada de melamina (mch) para el tratamiento de la obesidad y desordenes asociados.
ES2327763T3 (es) Heterociclilos utilizados como antagonistas del receptor de la hormona concentrada de melanina para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados.