ES2266861T3 - Piperidinas espirosustituidas como antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentradora de melanina para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural (Ver fórmula) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la cual X es un grupo -CH2-, un grupo -SO2-, un grupo carbonilo, un grupo -CHCH3 o un grupo -C(CH3)2-; Y es un grupo -(CR2R3)pC(O)NH-, un grupo -(CR2R3)pNH-, un grupo -C(O)(CR2R3)pNH-, un grupo -C(O)C(O) NH- o un grupo -C(O)(CR2R3)p-, ; en los cuales p es un número de 1 a 3 y cuando p es mayor que 1, cada (CR2R3) puede ser el mismo o diferente; n es 0, 2 ó 3, y cuando n es 0, no existe ningún enlace conector entre los dos átomos de carbonos adyacentes al átomo de nitrógeno; r es un número entre 0 y 1 y cuando r es 0, X está directamente unido al anillo aromático; Ar es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilo R6-sustituido o un grupo heteroarilo R6-sustituido; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo, un grupo -cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaralquilo, un grupo -C(O)R5, un grupo -C(O)OR5, un grupo -C(O)NR8R9, un grupo -SO2R5, un grupo -SO2NR8R9, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo -CF3 un grupo -alquilo sustituido con un grupo R10, un grupo -cicloalquilalquilo, un grupo -cicloalquilalquilo sustituido con un grupo R10 sobre el anillo cicloalquilo, (Ver fórmula) R2 y R3 pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo; o o R2 y R3 pueden unirse junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilo R7-sustituido, un grupo heteroarilo R7-sustituido o Y-R4 es un grupo (Ver fórmula)

Description

Piperidinas espirosustituidas como antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentradora de melanina para el tratamiento de la obesidad.

Esta invención se refiere a agentes antagonistas de la hormona concentradora de melanina (MCH) y a su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos y de la alimentación. En forma general describe nuevos compuestos que tienen actividad moduladora del receptor de la MCH, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales agentes moduladores, métodos de preparación de dichos agentes moduladores y métodos de uso de tales agentes moduladores para tratar la obesidad, la diabetes y trastornos relacionados.

Antecedentes de la invención

La MCH, un péptido cíclico, fue identificada por primera vez hace más de una década en peces teleósteos en los cuales parece regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido objeto de investigación por su posible papel como regulador de la conducta alimentaria en mamíferos. Como informaron Shimada et al., Nature, vol. 396 (17 de diciembre de 1998), pp. 670-673, los ratones que son deficientes en MCH tienen un peso corporal y una delgadez reducidas debido a la hipofagia (alimentación reducida). En vista de sus hallazgos, se sugirió que los agentes antagonistas de la MCH pueden ser efectivos para el tratamiento de la obesidad. La patente de EE.UU. nº 5.908.830 describe una terapia de combinación para el tratamiento de la diabetes o de la obesidad que supone la administración de un agente que acrecienta la tasa metabólica y un agente modificador de la conducta alimenticia, siendo un agente antagonista MCH un ejemplo del último.

Por el documento WO 02/06245 se conocen agentes antagonistas de los receptores MCH-1.

Sumario de la invención

En una realización, esta invención proporciona nuevos compuestos de espiropiperidina que tienen actividad agente antagonista MCH. Estos compuestos están representados por la fórmula estructural I:

\vskip1.000000\baselineskip

1

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la que

X es un grupo -CH_{2}-, un grupo -SO_{2}-, un grupo carbonilo, un grupo -CHCH_{3} o un grupo -C(CH_{3})_{2}-;

Y es un grupo -(CR^{2}R^{3})_{p}C(O)NH-, un grupo -(CR^{2}R^{3})_{p}NH-, un grupo -C(O)(CR^{2}R^{3})_{p}NH-, un grupo -C(O)C(O)NH-, un grupo -C(O)(CR^{2}R^{3})_{p}-, un grupo -C(CR^{2}R^{3})_{p}-(CH=CH)_{p}- o un grupo -C(O)(CR^{2}R^{3})_{p}-O-(CR^{2}R^{3})_{p'}-, en los que p es un número de 1 a 3 y cuando p es mayor que 1 cada (CR^{2}R^{3}) puede ser el mismo o diferente y p' es un número de 1 a 3 y cuando p' es mayor que 1 cada (CR^{2}R^{3}) puede ser el mismo o diferente,

n es 0, 2 ó 3, y cuando n es 0, no existe ningún enlace que conecte los dos átomos de carbono adyacentes al átomo de nitrógeno;

r es un número de 0 a 1, y cuando r es 0, X está directamente unido al anillo aromático;

Ar es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilo R^{6}-sustituido o un grupo heteroarilo R^{6}-sustituido;

R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo, un grupo -cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaralquilo, un grupo -C(O)R^{5}, un grupo -C(O)OR^{5}, un grupo -C(O)NR^{8}R^{9}, un grupo -SO_{2}R^{5}, un grupo -SO_{2}NR^{8}R^{9}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo -CF_{3}, un grupo -alquilo sustituido con un grupo R^{10}, un grupo -cicloalquilalquilo, un grupo -cicloalquilalquilo sustituido con un grupo R^{10} sobre el anillo de cicloalquilo,
{}\hskip17cm 2

R^{2} y R^{3} pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o un grupo -alquilo; o R^{2} y R^{3} pueden estar unidos conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;

R^{4} es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilo R^{7}-sustituido, un grupo heteroarilo R^{7}-sustituido o

Y-R^{4} es un grupo 3

R^{5} es un grupo -alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroarilo,

R^{6} es uno a cinco sustituyentes, cada R^{6} puede ser el mismo o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo -OH, un grupo -alcoxi, un grupo -OCF_{3}, un grupo -CN, un grupo -alquilo, un átomo de halógeno, un grupo -NR^{8}R^{9}, un grupo -C(O)NR^{8}R^{9}, un grupo -NR^{8}SO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, un grupo -SO_{2}R^{5}, un grupo -C(O)R^{5}, un grupo -C(O)OR^{5}, un grupo -CF_{3}, un grupo -(CR^{2}R^{3})_{p''}NR^{8}R^{9} en el que p'' es un número de 1 a 3, un grupo -CHO, un grupo -C=NOR^{8}, un grupo -NR^{8}C(O)R^{5}, un grupo -C(=NH)NR^{8}R^{9}, un grupo -C(=NCN)NR^{8}R^{9}, 4 5

R^{7} es un átomo de hidrógeno ó 1 a 4 sustituyentes, cada R^{7} puede ser el mismo o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo -OH, un grupo -alcoxi, un grupo -OCF_{3}, un grupo -CN, un átomo de halógeno, un grupo -nitro, un grupo -NR^{8}R^{9}, un grupo -NR^{8}C(O)R^{5}, un grupo -C(O)NR^{8}R^{9}, un grupo
-NR^{8}SO_{2}R^{5}, un grupo -SO_{2}NR^{8}R^{9}, un grupo -SO_{2}R^{5}, un grupo -C(O)R^{5}, un grupo -C(O)OR^{8}, un grupo -CF_{3}, un grupo -(CR^{2}R^{3})_{p''}NR^{8}R^{9}, un grupo -(CR^{2}R^{3})_{p''}NR^{8}C(O)R^{5}, en los que p'' es un número de 1 a 3, un grupo -C(=NH)NR^{8}R^{9}, un grupo -C(=NCN)NR^{8}R^{9} y un grupo -CHO; o dos grupos R^{7} adyacentes pueden estar unidos conjuntamente para formar un grupo metilenodioxi o etilenodioxi;

R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo;

R^{9} es un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo heteroarilo o un grupo aralquilo;

y

R^{10} es grupo -OH, un grupo -alcoxi, un grupo -cicloalquilo, un grupo -C(O)NR^{8}R^{9}, un grupo -NR^{8}R^{9}, un grupo -NR^{8}SO_{2}R^{5}, un grupo -NR^{8}C(O)R^{5}, un grupo - NR^{8}C(O)OR^{5}, un grupo -NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9}, un grupo -C(O)OH o un grupo -C(O)OR^{5}.

Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como la obesidad, y trastornos de la alimentación tales como hiperfagia. En un aspecto, esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad tratante de la obesidad de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a compuestos que están representados por la fórmula estructural I, o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la que los diversos restos son como se describieron anteriormente.

Los compuestos de fórmula I pueden administrarse como mezclas racémicas o como compuestos enantioméricamente puros.

Un grupo de compuestos preferidos son compuestos de fórmula I en los que:

X es un grupo -SO_{2}-;

Y es un grupo -C(R^{2}R^{3})_{p}C(O)NH-;

R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

n es 0;

y

r es 0.

Incluso, un grupo de compuestos adicionalmente preferidos en los compuestos anteriormente preferidos son compuestos en los que R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno.

Otro grupo de compuestos preferidos son compuestos de fórmula I en los que:

X es un grupo carbonilo;

Y es un grupo -C(R^{2}R^{3})_{p}C(O)NH-;

R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

n es 0;

y

r es 0.

Incluso, un grupo de compuestos adicionalmente preferidos en los compuestos anteriormente preferidos son compuestos en los que R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno.

Otro grupo de compuestos preferidos son compuestos de fórmula I en los que:

X es un grupo -CH_{2}-;

Y es un grupo -C(R^{2}R^{3})_{p}C(O)NH-;

R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo, un grupo -cicloalquilo, un grupo heteroaralquilo, un grupo heterociclilo, un grupo -alquilo sustituido con un grupo -cicloalquilo, un grupo -cicloalquilalquilo, un grupo -alquilo sustituido con un grupo R^{10}, un grupo -SO_{2}NR^{8}R^{9}, un grupo -SO_{2}R^{5}, un grupo -C(O)R^{5} o un grupo -C(O)OR^{5};

R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

n es 0;

r es 1;

y

Ar es un grupo arilo o un grupo arilo R^{6}-sustituido.

Otro compuesto preferido en los compuestos anteriormente preferidos es un compuesto de fórmula I en la que:

R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo hidroxietilo, un grupo ciclobutilo, un
grupo ciclopentilo, un grupo cicloheptilo, un grupo -propilo, un grupo -SO_{2}CH_{3}, un grupo -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, un grupo
-COCH_{3}, un grupo -C(O)O(CH_{3})_{3}, un grupo isopropilo, un grupo cilopropilmetilo, un grupo heteroarilo,
{}\hskip17cm 6

R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno;

Ar es un grupo arilo R^{6}-sustituido;

R^{6} es 1 a 5 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo -CF_{3}, un grupo -OCF_{3}, un grupo -CN, un grupo -CHO,
{}\hskip17cm un grupo -SO_{2}R^{5}, un grupo -C(O)OR^{8}, un grupo -C(O)R^{5}, un grupo -C(O)NR^{8}R^{9} y 7

y

R^{7} es dos sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes e independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo -CN y un grupo -CF_{3}.

Otro compuesto preferido en los compuestos anteriormente preferidos es un compuesto de fórmula I en la que

R^{6} asciende a uno;

R^{6} está en la posición meta del grupo Ar;

y

R^{6} es un grupo -CN, un grupo -C(=NH)NHarilo o un grupo -C(=NH)NH_{2}.

Incluso otro grupo de compuestos preferidos son compuestos de fórmula I en la que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de Cl, un átomo de F y un grupo -CF_{3}, y R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo hidroxietilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo cicloheptilo, un grupo -propilo, un grupo -SO_{2}CH_{3}, un grupo -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, un grupo -COCH_{3}, un grupo -C(O)O(CH_{3})_{3}, un grupo isopropilo, un grupo cilopropilmetilo, un grupo heteroarilo, 8

Incluso otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula I en el que

X es un grupo -CH_{2}-;

Y-R^{4} es un grupo 9

n es 0;

r es 1;

Ar es un grupo arilo R^{6}-sustituido;

R^{1} es un grupo alquilo o un grupo ciclopropilmetilo;

\newpage

R^{6} es un grupo -CN y está sustituido en la posición meta de Ar;

y

R^{7} es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o incluso más preferiblemente R^{7} es un cloruro o un fluoruro.

Excepto cuando se especifique lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y de las reivindicaciones se aplican las siguientes definiciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término o expresión se usa por sí misma o en combinación con otros términos o expresiones. Por tanto, la definición de "grupo alquilo" se aplica a "grupo alquilo" así como a las porciones "alquilo" de "grupo alcoxi", "grupo alquilamino", etc.

Cuando se usan anteriormente y a lo largo de toda la memoria descriptiva, debe entenderse que, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y expresiones tienen los siguientes significados:

"Paciente" incluye tanto a seres humanos como a otros animales.

"Mamífero" quiere decir seres humanos y otros animales mamíferos.

"Grupo alquilo" quiere decir un grupo hidrocarburo alifático, el cual pude ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado quiere decir que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Grupo alquilo inferior" quiere decir un grupo alquilo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser lineal o ramificada. La expresión "grupo alquilo sustituido" quiere decir que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en un grupo halo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo -cicloalquilo, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo amino, un grupo -NH(alquilo), un grupo -NH(cicloalquilo), un grupo -N(alquilo)_{2}, un grupo carboxi y un grupo -C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo.

"Grupo alquenilo" quiere decir un grupo hidrocarburo alifático que al menos comprende un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado quiere decir que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Grupo alquenilo inferior" quiere decir un grupo alquenilo que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser lineal o ramificada. La expresión "grupo alquenilo sustituido" quiere decir que el grupo alquenilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en un grupo halo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo -cicloalquilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen los grupos etenilo, propenilo, n-butenilo y 3-metilbut-2-enilo.

"Grupo alquinilo" quiere decir un grupo hidrocarburo alifático que al menos comprende un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado quiere decir que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Grupo alquinilo inferior" quiere decir un grupo alquinilo que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen los grupos etinilo, propinilo y 2-butinilo. La expresión "grupo alquinilo sustituido" quiere decir que el grupo alquinilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo arilo y un grupo -cicloalquilo.

"Grupo alquileno" quiere decir un grupo alcanodiilo que comúnmente tiene valencias libres en dos átomos de carbono. Ejemplos no limitantes incluyen los grupos metileno, etileno propileno y semejantes.

"Grupo arilo" quiere decir un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser no sustituido o estar sustituido en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo -OCF_{3}, un grupo -OCOalquilo, un grupo -OCOarilo, un grupo -CF_{3}, un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilarilo, un grupo heteroaralquilo, un grupo alquilheteroarilo, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo aralcoxi, un grupo acilo, un grupo aroilo, un grupo halo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo heteroariltio, un grupo aralquiltio, un grupo heteroaralquiltio, un grupo -cicloalquilo y un grupo heterociclilo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen los grupos fenilo y naftilo. El "grupo arilo" también puede estar sustituido uniendo dos átomos de carbono adyacentes en su anillo aromático vía una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno tales como, por ejemplo, metilenodioxi, etilenodioxi y semejantes.

"Grupo arileno" quiere decir un grupo bivalente derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono del anillo. Ejemplos no limitantes incluyen el grupo fenileno y semejantes.

"Grupo alquilenodioxi" quiere decir una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno tales como los siguientes ejemplos no limitantes que incluyen a los grupos metilenodioxi, etilenodioxi y semejantes.

"Grupo heteroarilo" quiere decir un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente del átomo de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los grupos heteroarilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "grupo heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un átomo de hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilarilo, un grupo aralquenilo, un grupo heteroaralquilo, un grupo alquilheteroarilo, un grupo heteroaralquenilo, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo aralcoxi, un grupo acilo, un grupo aroilo, un grupo halo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo heteroariltio, un grupo aralquiltio, un grupo heteroaralquiltio, un grupo -cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo y un grupo heterociclilo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo quiere decir que al menos está presente como un átomo en el anillo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente. Un átomo de nitrógeno de un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo adecuados incluyen los grupos piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo y semejantes.

"Grupo heteroarileno" quiere decir un grupo bivalente derivado de un compuesto aromático heterocíclico por eliminación de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono del anillo, tal como, por ejemplo, el grupo bivalente derivado de piridina, pirrol y semejantes.

"Grupo aralquilo" quiere decir un grupo aril-alquilo- en el que el grupo arilo y el grupo alquilo son como se describieron previamente. Los grupos aralquilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen un grupo bencilo, un grupo 2-fenetilo y un grupo naftenilmetilo. El enlace del resto original es a través del grupo alquilo.

"Grupo alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el cual el grupo alquilo y grupo arilo son lo descritos previamente. Los grupos aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es el grupo tolilo. El enlace al resto principal es a través del grupo arilo.

"Grupo cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromático mono o multicíclico que comprende entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7 átomos en el anillo. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un átomo de hidrógeno disponible del anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilarilo, un grupo aralquenilo, un grupo heteroaralquilo, un grupo alquilheteroarilo, un grupo heteroaralquenilo, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo aralcoxi, un grupo acilo, un grupo aroilo, un grupo halo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo heteroariltio, un grupo aralquiltio, un grupo heteroaralquiltio, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo y un grupo heterociclilo. Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen los grupos ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen los grupos 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.

"Grupo cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo- grupo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se definieron previamente. Ejemplos no limitantes de un grupo cicloalquilalquilo adecuado incluye al grupo ciclopropilmetilo. El enlace al resto principal es a través del grupo alquilo.

"Grupo halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son los grupos fluoro, cloro o bromo, y los más preferidos son los grupos fluoro y cloro.

"Átomo de halógeno" significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo. Los preferidos son los átomos de flúor, cloro o bromo, y los más preferidos son los átomos de flúor y cloro.

"Grupos haloalquilo" significa un grupo alquilo según se definió anteriormente en el cual uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan por un grupo halo definido anteriormente.

"Grupo cicloalquenilo" significa un sistema de anillos no aromático mono o multicíclico que comprende entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7 átomos en el anillo. El grupo cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un átomo de hidrógeno disponible del anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilarilo, un grupo aralquenilo, un grupo heteroaralquilo, un grupo alquilheteroarilo, un grupo heteroaralquenilo, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo aralcoxi, un grupo acilo, un grupo aroilo, un grupo halo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo heteroariltio, un grupo aralquiltio, un grupo heteroaralquiltio, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo y un grupo heterociclilo. Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquenilo monocíclicos adecuados incluyen los grupos ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitante de un grupo cicloalquenilo multicíclico adecuado es el grupo norbornilenilo.

"Grupo heterociclilo" significa un sistema de anillos no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillos es un elemento distinto de un átomo de carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, solos o en combinación. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los grupos heterociclilos preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del grupo heterociclilo significa que al amenos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. El grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un átomo de hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilarilo, un grupo aralquenilo, un grupo heteroaralquilo, un grupo alquilheteroarilo, un grupo heteroaralquenilo, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo aralcoxi, un grupo acilo, un grupo aroilo, un grupo halo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo heteroariltio, un grupo aralquiltio, un grupo heteroaralquiltio, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo y un grupo heterociclilo. El átomo de nitrógeno o azufre del grupo heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen los grupos piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo y similares.

"Grupo arilcicloalquenilo" significa un grupo derivado de un grupo arilo y un grupo cicloalquenilo como se definen en la presente memoria, fusionados por eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquenilo. Los grupos arilcicloalquenilos preferidos son aquellos en los cuales el grupo arilo es un grupo fenilo y el grupo cicloalquenilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El grupo arilcicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo reemplazando un átomo de hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo. Ejemplos no limitantes de grupos arilcicloalquenilo adecuados incluyen los grupos 1,2-dihidronaftaleno, indeno y similares. El enlace al resto principal es a través de un átomo de carbono no aromático.

"Grupo aralquenilo" significa un grupo aril-alquenilo en el cual el grupo arilo y el grupo alquenilo son como se describieron previamente. Los grupos aralquenilo preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquenilo adecuados incluyen los grupos 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace al resto principal es a través del grupo alquenilo.

"Grupo heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el grupo heteroarilo y el grupo alquilo son como se describieron previamente. Los grupos heteroaralquilo preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos heteroaralquilo adecuados incluyen los grupos piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto principal es a través del grupo alquilo.

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"Grupo heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo en el cual el grupo heteroarilo y el grupo alquenilo son como se describieron previamente. Los grupos heteroaralquenilo preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos heteroaralquenilo adecuados incluyen los grupos 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace al resto principal es a través del grupo alquenilo.

"Grupo alcoxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquilo en el cual el grupo alquilo y el grupo alcoxi son como se definieron previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxialquilo adecuados incluyen los grupos metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo y etoxietilo.

"Grupo ariloxialquilo" significa un grupo ariloxi-alquilo en el cual como se definieron el grupo arilo y el grupo alcoxi son como se describieron previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxialquilo adecuados incluyen los grupos benzoximetilo, ariloximetilo sustituido, benzoxietilo y ariloxietilo sustituido.

"Grupo hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo en el cual el grupo alquilo es como se definió previamente. Los grupos hidroxialquilo preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen los grupos hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

"Grupo acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- o cicloalquinil-C(O)- en el cual los diversos grupos son como se describieron previamente. El enlace al resto principal es a través del grupo carbonilo. Los grupos acilo preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen los grupos formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, y ciclohexanoilo.

"Grupo aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. El enlace al resto principal es a través del grupo carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos aroilo adecuados incluyen los grupos benzoilo y 1- y 2-naftoilo.

"Grupo alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo como se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo se une a un resto adyacente a través del átomo de oxígeno del éter.

"Grupo ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen los grupos fenoxi y naftoxi. El enlace al resto principal es a través del átomo de oxígeno del éter.

"Grupo alquilamino" significa un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en los cuales uno o más de los átomos de hidrógeno del átomo de nitrógeno se reemplaza por un grupo alquilo como se definió previamente.

"Grupo alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen los grupos metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace al resto principal es a través del átomo de azufre.

"Grupo ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen los grupos feniltio y naftiltio. El enlace al resto principal es a través del átomo de azufre.

"Grupo aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. Ejemplos no limitantes de un grupo aralquiltio adecuado es el grupo benciltio. El enlace al resto principal es a través del átomo de azufre.

"Grupo alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi definido anteriormente unido a un resto adyacente a través de un grupo carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo incluyen los grupos -C(O)-CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{3} y similares.

"Grupo ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen los grupos fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto principal es a través del grupo carbonilo.

"Grupo aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es el grupo benciloxicarbonilo. El enlace al resto principal es a través del grupo carbonilo.

"Grupo alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})-. Son grupos preferidos aquellos en los cuales el grupo alquilo es un grupo alquilo inferior. El enlace al resto principal es a través del grupo sulfonilo.

"Grupo alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Son grupos preferidos aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto principal es a través del grupo sulfinilo.

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"Grupo arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O_{2})-. El enlace al resto principal es a través del grupo sulfonilo.

"Grupo arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace al resto principal es a través del grupo sulfinilo.

La expresión "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.

Según se emplea en la presente memoria, se pretende que el término "composición" englobe un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Los solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente memoria. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física supone grados variables de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo los enlaces por puentes de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" engloba tanto a los solvatos en fase disolución como a los aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de disolvente es H_{2}O.

"Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se usan para describir una cantidad de compuesto de la presente invención efectiva para tratar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o estado clínico mediado por la MCH, y que de este modo produce el efecto terapéutico deseado.

El compuesto de fórmula I forma sales que también están dentro del alcance de esta invención. En la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, la referencia a un compuesto de fórmula I se entiende que incluye la referencia a sus sales. El término "sal(es)", según se emplea en la presente memoria, denota sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales de bases formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitarse a, un grupo piridina o un grupo imidazol, como un resto ácido, tal como, pero sin limitarse a, un grupo ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y están incluidos dentro del término "sal(es)", según se utiliza en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Pueden formarse sales del compuesto de fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Sales de adición con ácidos ejemplo incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente memoria), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares. Adicionalmente, los ácidos que por lo general se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son tratados, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal de Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1), 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Yerson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web). Estas descripciones se incorporan a la presente memoria por referencia a las mismas.

Las sales básicas ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)-etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuarternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Se pretende que todas tales sales de ácidos y bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y, para los fines de la invención, todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes.

Los compuestos de fórmula I, y sus sales y solvatos, pueden existir en su forma tautómera (por ejemplo, como amida o imino éter). En la presente memoria, la totalidad de tales formas tautómeras están contempladas como parte de la presente invención.

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Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y solvatos de los compuestos), tales como los que pueden existir debido a átomos de carbonos asimétricos sobre diversos sustituyentes, incluyendo formas enantiómeras (que pueden existir incluso en ausencia de átomos de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropoisómeros y formas diastereómeras, están contempladas dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente exentos de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según se define en IUPAC 1974 Recommendations. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" y similares, se aplique por igual a la sal y al solvato de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, formas tautómeras o racematos de los compuestos de la invención.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, grupo arilo, grupo heterociclo, grupo R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en toda otra aparición. Asimismo, sólo son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables.

Las espiropiperidinas de fórmula I son agentes antagonistas de los receptores de la Hormona Concentradora de Melanina (MCH) altamente selectivos y de elevada afinidad, útiles para el tratamiento de la obesidad.

Un grupo preferido de compuestos son los siguientes: 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 10c, 11a, 11b, 11c, 11d, 11e, 11f, 11g, 11h, 11i, 11j, 12a, 12d, 12e, 12f, 30a, 30b, 30c y 30d.

Otro aspecto de esta invención es un método para tratar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o estado clínico mediado por la MCH administrando al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Una dosis preferida es aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día del compuesto de fórmula I. Una dosis especialmente preferida es aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg/día de un compuesto de fórmula I, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otro aspecto se dirige a un método de tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un paciente necesitado de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otro aspecto se dirige a un método para el tratamiento de trastornos de la alimentación y metabólicos tales como la bulimia y la anorexia, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otro aspecto se dirige a un método para el tratamiento de la hiperlipidemia, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otro aspecto se dirige a un método para el tratamiento de la celulitis y la acumulación de grasa, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Otro aspecto se dirige a un método para el tratamiento de la diabetes de tipo II, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención sobre el subtipo MCH, existen enfermedades y estados clínicos que se beneficiarán de la pérdida de peso, tales como la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa, la Diabetes Tipo II, la hipertensión, la hiperlipidemia, la enfermedad cardiovascular, los cálculos vesiculares, ciertos cánceres, y la apnea durante el sueño.

Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad, que comprenden una cantidad para el tratamiento de la obesidad de al menos un compuesto de fórmula i, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula I pueden producirse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica utilizando síntesis ya sea en fase disolución como en fase sólida según se muestra en los siguientes esquemas de reacción, en las preparaciones y ejemplos de más adelante, y utilizando los métodos descritos en el documento wo 98/05292, cuya descripción se incorpora a la presente memoria por referencia.

La síntesis de estructuras de fórmula I, en las cuales n es 0, r es 0, x es un grupo -CH_{2}-, e y es un grupo -CH_{2}C(O)NH-, se ilustra a continuación en el esquema 1:

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Esquema 1

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La ciclación inicial se describe en el documento WO 0114316.

Los compuestos análogos oxidados de los compuestos de fórmula I en la que n es 0, r es 0, x es un grupo carbonilo e Y es un grupo -CH_{2}C(O)NH- por el método descrito en el esquema 2:

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Esquema 2

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Los compuestos de fórmula I en los cuales n es 0, r es 1, X es un grupo -CH_{2}- e Y es un grupo -(CH_{2})_{p}C(O)NH- se preparan de acuerdo al método descrito en el esquema 3:

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Esquema 3

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La síntesis de los compuestos análogos de fórmula I en la que n es 0, r es 0, X es un grupo -SO_{2}- e Y es un grupo -(CH_{2})_{p}C(O)NH- se ilustra a continuación en el Esquema 4:

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 4

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También pueden prepararse bibliotecas combinatorias de compuestos de fórmula I utilizando química de fase sólida como se muestra en los esquemas anteriores.

Serían evidentes para los expertos en la técnica rutas con mecanismos alternativos y estructuras análogas dentro del alcance de la invención.

Los materiales de partida se preparan por métodos conocidos y/o métodos descritos en las Preparaciones.

Los compuestos de fórmula I exhiben actividad antagónica de los receptores de la MCH, la cual se ha correlacionado con la actividad farmacéutica para tratar un trastorno de la alimentación, tal como la obesidad y la hiperfagia, y la diabetes.

Los compuestos de fórmula I manifiestan actividad farmacológica en un procedimiento de ensayo diseñado para demostrar la actividad antagónica frente a los receptores de la MCH. Los compuestos son no-tóxicos a las dosis farmacéuticamente terapéuticas.

Otro aspecto más de esta invención es el de las combinaciones de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y otros compuestos según se describe más adelante.

Por consiguiente, otro aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano femenino o masculino):

a. Una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y

b. Una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o un agente anoréxico tal como un agente agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico o un agente antagonista de NPY, en el que las cantidades del primer y segundo compuestos dan lugar a un efecto terapéutico.

Esta invención también se dirige a una composición de combinaciones farmacéuticas que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o un agente anoréxico tal como un agente agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un anoréxico, o un agente antagonista de NPY; y/u opcionalmente un soporte, vehículo o diluyente farmacéutico.

Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende:

a. Una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación;

b. Una cantidad de un agente anti-obesidad y/o anoréxico tal como un agente agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico o un agente antagonista de NPY y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación; y

c. Un medio para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en el que las cantidades del primer y segundo compuestos den lugar a un efecto terapéutico.

Los agentes anti-obesidad y/o anoréxicos (tomados solos o en cualquier combinación de los mismos) de los métodos de combinación, composiciones de combinación y kits de combinación son: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agente agonista de la colecistoquinina-A (de aquí en adelante denominada CCK-A), un agente inhibidor de la reabsorción de monoaminas (tal como la sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotonérgico (tal como la dexfenfluramina o la fenfluramina), un agente agonista de la dopamina (tal como la bromocriptina), un agente agonista o mimético de los receptores de la hormona estimulante de melanocitos, un compuesto análogo de la hormona estimulante de melanocitos, un agente antagonista de los receptores de la marihuana y compuestos análogos, un agente antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína OB (de aquí en adelante denominada "leptina"), un compuesto análogo de la leptina, un agente agonista de los receptores de la leptina, un agente antagonista de la galanina o un agente inhibidor o reductor de la GI lipasa (tal como el orlistat). Otros agentes anoréxicos incluyen los agentes agonistas de la bombesina, la dehidroepiandrosterona o sus compuestos análogos, agentes agonistas y agentes antagonistas de los receptores de glucocorticoides, agentes antagonistas de receptores de la orexina, agentes antagonistas de la proteína enlazante de la urocortina, agentes agonistas del receptor del péptido-1 semejante al glucagón tales como Exendin y factores neurotrópicos ciliares tales como Axokine.

Otro aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de la diabetes, que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano femenino o masculino):

a. Una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y

b. Una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente inhibidor de la aldosa reductasa, un agente inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un agente inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un agente inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un agente inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles por vía oral), un agente mimético de la insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida, en el que las cantidades del primer y segundo compuestos dan lugar a un efecto terapéutico.

Esta invención también se dirige a una composición de combinaciones farmacéuticas que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente inhibidor de la aldosa reductasa, un agente inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un agente inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un agente inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un agente inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles por vía oral), un mimético de la insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida; y opcionalmente un soporte, vehículo o diluyente farmacéutico.

Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende:

a. Una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;

b. Una cantidad de un agente inhibidor de la aldosa reductasa, un agente inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un agente inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un agente inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un agente inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles por vía oral), un agente mimético de la insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c. Un medio para contener dichas primera y segunda formas de dosificación en el que las cantidades del primer y segundo compuestos dan lugar a un efecto terapéutico.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, comprimidos en forma de sello y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos por entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. En la técnica se conocen vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, comprimidos en forma de sello y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va. Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton,
Pensilvana.

Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse disoluciones acuosas o en agua-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de agentes edulcorantes y agentes opacificantes para disoluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir disoluciones para la administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir disoluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno.

También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida tanto para la administración oral como parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención también se pueden suministrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio que para este fin son convencionales en la técnica.

Los compuestos de esta invención también se pueden suministrar subcutáneamente.

Preferiblemente, el compuesto se administra oralmente.

Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para alcanzar el propósito deseado.

La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg, más preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 25 mg, de acuerdo a la aplicación
particular.

La dosis real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad del estado clínico que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la destreza de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según se requiera.

La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables, se regularán de acuerdo al juicio del personal clínico que atiende, considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diario típico recomendado para la administración oral puede variar entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.

La invención descrita en la presente memoria se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben considerarse limitantes del alcance de la descripción. Para los expertos en la técnica serán evidentes rutas de mecanismos alternativos y estructuras análogas.

Cuando se presentan datos de RMN, los espectros de ^{1}H se obtuvieron en un equipo Varian VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), Varian Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se informan como ppm a campos bajos respecto del Me_{4}Si con número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en hercios indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de LC/MS, el análisis se realizó usando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y una columna de LC Shimadzu SCL-10A: Altech de platino C18, 3 micrómetros, 33 mm x 7 mm de diámetro interno; flujo de gradiente: 0 min - 10% CH_{3}CN, 5 min - 95% CH_{3}CN, 7 min - 95% CH_{3}CN, 7,5 min - 10% CH_{3}CN, 9
min - detención. Se dan el tiempo de retención y el ion padre observado.

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Los siguientes disolventes y reactivos pueden denominarse con sus abreviaturas entre paréntesis:

Cromatografía en capa fina (TLC);

Diclorometano (DCM o CH_{2}Cl_{2});

Acetato de etilo (AcOEt o EtOAc);

Metanol (MeOH);

Acetonitrilo (CH_{3}CN);

N,N-dimetilformamida (DMF);

Trietilamina (Et_{3}N o TEA);

Butoxicarbonilo (n-Boc o Boc);

Tribromuro de boro (BBr_{3});

Yoduro de sodio (NaI);

Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución (HPLC);

Punto de fusión (p.f.);

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN);

Análisis de espectrometría de masas (MS);

Mililitros (mL);

Gramos (g);

Temperatura ambiente aproximadamente 25ºC (ta).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Ejemplos

Tetrahidroisoquinolinas espirocíclicas: síntesis de compuestos de fórmula I

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Procedimientos Experimentales

Procedimiento A: se disolvió 3-metoxifenetil amina 1 (15 g, 0,099 mol) en 100 mL de ácido fosfórico al 85% y se añadió lentamente N-isopropilpiperidona 2a (14,1 g, 0,10 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y vertió en agua con hielo, se neutralizó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio y se extrajo con EtOAc y CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó a vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en SiO_{2} usando metanol 20-30%/diclorometano como eluyente para dar 20,4 g del compuesto 3a como un aceite viscoso: ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 7,28 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,71 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,09 (d, 6H).

El compuesto 3b se sintetizó en forma análoga comenzando con N-Boc-piperidona 2c para dar el compuesto 3b como un aceite viscoso. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 7,2 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).

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Procedimiento B: el compuesto 3b (2,6 g, 0,011 mol) se mezcló con ciclopropanocarboxaldehído (0,96 g, 0,013 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (4,91 g, 2 eq.) en diclorometano (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se desactivó mediante la adición de una disolución saturada de bicarbonato de sodio y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó a vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en SiO_{2} usando metanol 3-5% en diclorometano como eluyente para dar 1,5 g del compuesto 3c en forma de aceite: ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 7,19 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,72 (3 H), 3,2 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,1 (m, 1H), 0,65 (m, 2H), 0,27 (m, 2H).

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Procedimiento C: a una disolución del compuesto 3a (5,5 g, 0,02 mol) en 100 mL de diclorometano a -78°C se añadieron 6 mL de BBr_{3} (0,063 mol, 3 eq.) y la reacción se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, se desactivó con 50 mL de MeOH, y se calentó hasta temperatura ambiente. Luego la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se separó a vacío y el producto se cristalizó en metanol para dar 4,5 g del compuesto 4a como un sólido incoloro: ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,72-3,55 (m, 7H), 3,12 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,47 (d, 2H), 1,5 (d, 6H).

El compuesto 4b se sintetizó en forma análoga comenzando con tetrahidroisoquinolina 3c para dar el compuesto 4b como sólido incoloro: ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 6,96 (d, 1H), 6,58 (q, 1H), 6,46 (d, 1H), 2,94-3,03 (m, 4H), 2,50-2,63 (m, 4H), 2,42 (d, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,68 (d, 2H), 0,95 (m, 1H), 0,54 (m, 2H), 0,16 (m, 2H).

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Procedimiento D: el fenol (4,5 g, 0,017 mol) se suspendió en 500 mL de diclorometano. Se añadió trietilamina (20 mL) para generar una disolución transparente. Esta disolución se enfrió a -78°C, se trató con 12,36 g de N-feniltriflimida (2 eq.) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se añadieron 6 g adicionales de N-feniltriflimida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se añadió agua (100 mL). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y se lavó secuencialmente con una disolución de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El triflato 5a se pasó a través de una corta columna de SiO_{2} usando metanol 3-5%/diclorometano como eluyente y se utilizó directamente en la siguiente etapa.

El compuesto 5b se sintetizó en forma análoga comenzando con el fenol 4b y se utilizó directamente en la siguiente etapa.

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Procedimiento E: el triflato 5a se disolvió en tolueno/metanol (100 mL, 1:1) y se trató con ácido 3-cianofenilborónico (6 g, 0,041 mol, 2,2 eq.) y una disolución de carbonato de sodio (disolución acuosa 2M, 20 mL). El contenido se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno y se trató con tetrakistrifenilfosfina paladio (1,0 g, 5% en moles). El contenido se calentó a 90°C toda la noche. Las partículas sólidas se filtraron a través de un pequeño lecho de celite y se lavaron con acetato de etilo (EtOAc). El disolvente se separó a vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en SiO_{2} usando metanol 3-10%/diclorometano como eluyente para dar 3,0 g del compuesto 6a como un sólido marrón claro: ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 7,69 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,23 (s, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,96 (d, 2H), 1,41 (d, 6H).

El compuesto 6b se sintetizó en forma análoga comenzando con el triflato 5b para dar el compuesto 6b como un sólido marrón claro: ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta: 7,8-7,33 (m, 7H), 3,04 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 1,72 (d, 2H), 1,3 (s, 1H), 0,9 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,08 (m, 2H).

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Procedimiento F: el compuesto 6a (0,05 g, 0,14 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y se trató con el agente alquilante (0,1 g, 2,2 eq.), K_{2}CO_{3} (0,1 g, 5 eq.) y NaI (0,1 g, 4,5 eq.). El contenido se calentó en un tubo sellado a 150°C durante 4 horas. el disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa en SiO_{2} eluyendo con metanol 5%/diclorometano para dar 0,03 g del compuesto 7a como un sólido marrón claro: ES MS: calculado para C_{32}H_{33}Cl_{2}N_{4}O^{+} m/z = 546,20; encontrado m/z = 547,1 (M+1)^{+}.

Los siguientes compuestos pueden prepararse por un procedimiento análogo partiendo del compuesto 6a o del compuesto 6b.

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Compuesto 4c: a una disolución del compuesto 3a (7,3 g, 0,031 mol) en 40 ml de diclorometano a -78ºC se añadieron 104 ml de BBr_{3} (disolución 1 M en DCM, 0,104 mol, 3,3 eq.) y la reacción se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se desactivó con 50 ml de MeOH y se calentó hasta temperatura ambiente. Luego la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se separó a vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en SiO_{2} usando metanol 20%/diclorometano como eluyente para dar 4c como un sólido marrón claro: ES MS: calculado para C_{13}H_{19}N_{2}O^{+} m/z = 219,15; encontrado m/z = 219,1 (M+1)^{+}.

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Compuesto 5c: el fenol (10,9 g, 0,05 mol) se suspendió en metanol (100 ml) y trató con anhídrido boc (12,0 g, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana y el disolvente se separó a vacío. El disolvente se separó a vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en SiO_{2} usando metanol 10%/diclorometano como eluyente para dar 5,82 g de 5c como un sólido incoloro. ES MS: calculado para C_{18}H_{27}N_{2}O^{+} m/z = 319,20; encontrado m/z = 319,1 (M+1)^{+}.

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Compuesto 6c: el fenol (5,7 g, 0,018 mol) se suspendió en 200 ml de diclorometano. Se añadieron 70 ml de trietilamina para conseguir una disolución transparente. Esta disolución se enfrió a -78ºC y se trató con n-feniltriflimida (12,8 g, 2 eq.) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 100 ml de agua. Se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El triflato resultante se aisló mediante una corta columna de SiO_{2} usando acetato de etilo 80%/hexano como eluyente. ES MS: calculado para C_{19}H_{26}F_{3}N_{2}O_{5}^{+} m/z = 451,15; encontrado m/z = 451,1 (M+1)^{+}.

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Compuesto 7c: el triflato 6c (8,0 g, 0,0178 mol) se disolvió en 250 ml de tolueno/etanol (4:1) y se trató con ácido 3-cianofenilborónico (3,1 g, 0,021 mol, 1,2 eq.) y una disolución de carbonato de sodio (disolución acuosa 2m, 21 ml). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos y se trató con tetrakistrifenilfosfina paladio (1,0 g, 5 % en moles). La reacción se calentó a 80ºC toda la noche. Las partículas sólidas se filtraron a través de un pequeño lecho de celite y se lavaron con acetato de etilo. El disolvente se separó a vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en SiO_{2} usando metanol 3-10%/diclorometano como eluyente. ES MS: calculado para C_{25}H_{30}N_{3}O_{2}^{+} m/z = 404,23; encontrado m/z = 404,1 (M+1)^{+}.

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Compuesto 8c: el compuesto 7c (2,78 g, 0,0069 mmol) se disolvió en 30 ml de acetonitrilo y se trató con 2,11 g (2,0 eq.) de bromoacetato de metilo y 2,24 g (1 eq.) de Cs_{2}CO_{3}. La reacción se calentó en un tubo sellado a 150°C durante 3 horas. El disolvente se separó a vacío y el producto se aisló mediante una columna de SiO_{2} usando acetato de etilo 30-40%/hexano como eluyente para dar 0,34 g del compuesto 8c. ES MS: calculado para C_{28}H_{34}N_{3}O_{4}^{+} m/z = 476,25; encontrado m/z = 476,1 (M+1)^{+}.

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Compuesto 9c: a una suspensión de NaH (0,143 g, 5 eq.) en tolueno (10 ml) se añadió 3,5-dicloroanilina (0,23 g, 2 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la disolución anterior se añadió el éster metílico 8c (0,34 g, 0,715 mol) y se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se desactivó mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó a vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en sio_{2} usando acetato de etilo 20-30%/hexano como eluyente para dar 0,2 g del compuesto 9c. ES MS: calculado para C_{33}H_{35}Cl_{2}N_{4}O_{3}^{+} m/z = 605,21; encontrado m/z = 605,1 (M+1)^{+}.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los siguientes compuestos podrían prepararse de manera similar vía amidación de los correspondientes ésteres:

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Compuesto 10c: a una disolución del compuesto 9c en diclorometano (2 ml) se añadió TFA (1 ml) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de una disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. El disolvente se separó a vacío y el producto se aisló mediante cromatografía en SiO_{2} usando metanol 4%/diclorometano como eluyente para dar 0,117 g del compuesto 10c. ES MS: calculado para C_{28}H_{27}Cl_{2}N_{4}O^{+} m/z = 505,16; experimental m/z = 505,1 (M+1)^{+}.

Compuesto 11a: a una disolución del compuesto 10c (0,022 g) en DCM (1 ml) se añadió cicloheptanona (0,02 ml, exceso) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,015 g, 3 eq.) y el contenido se agitó toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió Amberlyst 15 y se agitó durante 3 horas. La resina se lavó tres veces con MeOH, DCM y THF. El producto se eluyó de la resina usando amoníaco 2N en MeOH. El disolvente se separó a vacío para dar 2 mg del compuesto 11a. ES MS: calculado para C_{35}H_{39}Cl_{2}N_{4}O^{+} m/z = 601,25; encontrado m/z = 601,1 (M+1)^{+}.

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Los siguientes compuestos podrían prepararse por una alquilación reductiva similar de la espiropiperidina 10c:

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El compuesto 2-clorometil-5,6-diclorobenzoimidazol se preparó como sigue.

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A una disolución de 1,2-diamino-4,5-diclorobenceno (3,0 g, 0,0169 mol) en DMF (30 ml) se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (2,7 ml, 2 eq.) a 0ºC y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y el sólido se filtró. El sólido se lavó varias veces con agua y se secó al aire. ES MS: calculado para C_{8}H_{6}Cl_{3}N_{2}^{+} m/z = 234,96, encontrado m/z = 326,1 (M+1)^{+}.

Similarmente, también se preparó 2-clorometil-5-cloro-6-fluorobenzoimidazol, 24 partiendo de 1,2-diamino-4-cloro-5-fluorobenceno: ES MS calculado para C_{8}H_{6}Cl_{2}FN_{2}^{+} m/z = 218,99, observado m/z = 219,1 (M+1)^{+}.

Estos dos agentes alquilantes se utilizaron para preparar los siguientes compuestos análogos derivados de benzoimidazol utilizando el procedimiento de alquilación F. Los compuestos análogos NH de piperidina 12d y 12e se prepararon por alquilación del compuesto intermediario N-Boc, seguido de desprotección con TFA del grupo N-Boc. El compuesto análogo 12f se preparó por alquilación reductiva del compuesto 12d siguiendo el procedimiento B anterior.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Compuesto 30b: a una disolución de la piperazina espirocíclica, compuesto 10c (0,02g, 0,04 mmol), en diclorometano (1 mL) se añadió trietilamina (0,05 mL, 10 eq.) seguida por cloruro de acetilo (0,029 mL, 10 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente y el producto se aisló mediante TLC preparativa usando metanol al 5% en diclorometano como eluyente.

ES MS: calculado para C_{30}H_{29}Cl_{2}N_{4}O_{2}^{+} m/z = 547,17; encontrado m/z = 547,1 (M+1)^{+}.

Los compuestos 30a, 30c y 30d pueden prepararse por métodos análogos bien conocidos en la técnica.

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Ensayo de enlace al receptor de la MCH

Se prepararon membranas de células CHO que expresan al receptor de la MCH receptor lisando células con HEPES 5 mM durante 15 minutos a 4ºC. Los lisados celulares se centrifugaron (12.500 x g, 15 min) y el pelet se resuspendió en HEPES 5 mM. Para cada placa de 96 pocillos (Microlite, Dynex Technologies), se incubó 1 mg de membranas celulares con 10 mg de perlas de aglutinina SPA de germen de trigo (Amersham) durante 5 minutos a 4ºC en un volumen de 10 mL de disolución amortiguadora enlazante (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 10 mM, MnCl_{2} 5 mM, BSA 0,1%). La mezcla membranas/perlas se centrifugó (1500 x g, 3,5 min), el sobrenadante se aspiró y el pelet se resuspendió en 10 mL de disolución amortiguadora enlazante. A continuación, se repitieron la centrifugación, aspiración y resuspensión. La mezcla membranas/perlas (100 \mul) se añadió a continuación a placas de 96 pocillos que contenían 50 \mul de [^{125}l]-MCH (NEN) 500 pM y 50 mL de la concentración apropiada de compuesto (4X la concentración final deseada). El enlace no específico se determinó incluyendo MCH 1 \muM en la reacción enlazante. La reacción enlazante se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las placas se analizaron a continuación en un contador de centelleo para microplacas TOPCOUNT (Packard). Los datos se analizaron y se determinaron los valores de Ki utilizando el programa informático GraphPad Prism.

Los compuestos con valores de Ki mayores que 100 nM se designan en la tabla siguiente como compuestos clase C.

Los compuestos con valores de Ki entre 30 y 100 nM se designan en la tabla siguiente como compuestos clase B.

Los compuestos con valores de Ki menores que 30 nM se designan en la tabla siguiente como compuestos clase A.

En una realización preferida de la invención, el ejemplo 11a, se observó un valor de Ki de 11 nM.

Comp. nº	Actividad
8b	C
8c	B
8d	B
8e	A
8f	B
7d	C

(continuación)

Comp. nº	Actividad
7b	B
7c	B
7a	A
7e	C
8a	A
10c	B
11c	A
11d	A
11e	B
11f	B
11g	B
8g	B
8h	C
8i	C
11h	A
11i	B
11b	A
11j	B
11a	A
12a	C
12d	C
12e	C
12f	C
30a	C
30b	C
30c	C
30d	C

Claims (30)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural

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30

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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la cual

X es un grupo -CH_{2}-, un grupo -SO_{2}-, un grupo carbonilo, un grupo -CHCH_{3} o un grupo -C(CH_{3})_{2}-;

Y es un grupo -(CR^{2}R^{3})_{p}C(O)NH-, un grupo -(CR^{2}R^{3})_{p}NH-, un grupo -C(O)(CR^{2}R^{3})_{p}NH-, un grupo -C(O)C(O)NH- o un grupo -C(O)(CR^{2}R^{3})_{p}-, en los cuales p es un número de 1 a 3 y cuando p es mayor que 1, cada (CR^{2}R^{3}) puede ser el mismo o diferente;

n es 0, 2 ó 3, y cuando n es 0, no existe ningún enlace conector entre los dos átomos de carbonos adyacentes al átomo de nitrógeno;

r es un número entre 0 y 1 y cuando r es 0, X está directamente unido al anillo aromático;

Ar es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilo R^{6}-sustituido o un grupo heteroarilo R^{6}-sustituido;

R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo, un grupo -cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaralquilo, un grupo -C(O)R^{5}, un grupo -C(O)OR^{5}, un grupo -C(O)NR^{8}R^{9}, un grupo -SO_{2}R^{5}, un grupo -SO_{2}NR^{8}R^{9}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo -CF_{3} un grupo -alquilo sustituido con un grupo R^{10}, un grupo -cicloalquilalquilo, un grupo -cicloalquilalquilo sustituido con un grupo R^{10} sobre el anillo cicloalquilo,
{}\hskip17cm 31

R^{2} y R^{3} pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo; o R^{2} y R^{3} pueden unirse junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;

R^{4} es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilo R^{7}-sustituido, un grupo heteroarilo R^{7}-sustituido o Y-R^{4}
{}\hskip17cm es un grupo 32

R^{5} es un grupo -alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroarilo;

R^{6} es entre 1 y 5 sustituyentes, cada R^{6} puede ser el mismo o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo -OH, un grupo -alcoxi, un grupo -OCF_{3}, un grupo -CN, un grupo -alquilo, un átomo de halógeno, un grupo -NR^{8}R^{9}, un grupo -C(O)NR^{8}R^{9}, un grupo -NR^{8}SO_{2}R^{5}, un grupo -SO_{2}NR^{8}R^{9}, un grupo -SO_{2}R^{5}, un grupo -C(O)R^{5}, un grupo -C(O)OR^{5}, un grupo -CF_{3}, un grupo -(CR^{2}R^{3})_{p''}NR^{8}R^{9}, en el que p'' es un número de 1 a 3, un grupo -CHO, un grupo -C=NOR^{8}, un grupo -NR^{8}C(O)R^{5}, un grupo -C(=NH)NR^{8}R^{9}, un grupo -C(=NCN)
{}\hskip17cm NR^{8}R^{9}, un grupo 33 un grupo 34 un grupo 35 y un grupo 36

R^{7} es un átomo de hidrógeno ó 1 a 4 sustituyentes, cada R^{7} puede ser el mismo o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo -OH, un grupo -alcoxi, un grupo -OCF_{3}, un grupo -CN, un átomo de halógeno, un grupo -nitro, un grupo -NR^{8}R^{9}, un grupo -NR^{8}C(O)R^{5}, un grupo -C(O)NR^{8}R^{9}, un grupo
-NR^{8}SO_{2}R^{5}, un grupo -SO_{2}NR^{8}R^{9}, un grupo -SO_{2}R^{5}, un grupo -C(O)R^{5}, un grupo -C(O)OR^{8}, un grupo -CF_{3}, un grupo -(CR^{2}R^{3})_{p''}NR^{8}R^{9}, un grupo -(CR^{2}R^{3})_{p''}NR^{8}C(O)R^{5}, en los que p'' es un número de 1 a 3, un grupo -C(=NH)NR^{8}R^{9}, un grupo -C(=NCN)NR^{8}R^{9} y un grupo -CHO; o dos grupos R^{7} adyacentes pueden estar unidos conjuntamente para formar un grupo metilenodioxi o etilenodioxi;

R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo;

R^{9} es un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo heteroarilo o un grupo aralquilo;

Y

R^{10} es un grupo -OH, un grupo -alcoxi, un grupo -cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo, un grupo -C(O)NR^{8}R^{9}, un grupo -NR^{8}R^{9}, un grupo -NR^{8}SO_{2}R^{5}, un grupo -NR^{8}C(O)R^{5}, un grupo -NR^{8}C(O)OR^{5}, un grupo -NR^{8}C(O)NR^{8}R^{9}, un grupo -C(O)OH o un grupo -C(O)OR^{5}.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual

X es un grupo -SO_{2}-;

Y es un grupo -C(R^{2}R^{3})_{p}C(O)NH-;

R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

n es 0;

y

r es 0.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el cual R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual

X es un grupo carbonilo;

Y es un grupo -C(R^{2}R^{3})_{p}C(O)NH-;

R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

n es 0;

y

r es 0.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en el cual R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno.

6. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual

X es un grupo -CH_{2}-;

Y es un grupo -C(R^{2}R^{3})_{p}C(O)NH-;

R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo, un grupo -cicloalquilo, un grupo -cicloalquilalquilo, un grupo heteroaralquilo, un grupo heterociclilo, un grupo -alquilo sustituido con un grupo -cicloalquilo, un grupo -alquilo sustituido con un grupo R^{10}, un grupo -SO_{2}NR^{8}R^{9}, un grupo -SO_{2}R^{5}, un grupo -C(O)R^{5} o un grupo -C(O)OR^{5};

R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

n es 0;

r es 1;

y

Ar es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido con un grupo R^{6}.

7. El compuesto según la reivindicación 6, en el cual

R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo hidroxietilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo cicloheptilo, un grupo -propilo, un grupo -SO_{2}CH_{3}, un grupo -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, un grupo -COCH_{3},
{}\hskip17cm un grupo -C(O)OC(CH_{3})_{3}, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo heteroarilo, 37
{}\hskip17cm 38

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R^{2} y R^{3} son un átomo de hidrógeno;

Ar es un grupo arilo sustituido con un grupo R^{6};

R^{6} es 1 a 5 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo -CF_{3}, un grupo -OCF_{3}, un grupo -CN, un grupo -CHO, un
{}\hskip17cm grupo -SO_{2}R^{5}, un grupo -C(O)OR^{8}, un grupo -C(O)R^{5}, un grupo -C(O)NR^{8}R^{9} y un grupo 39

y

R^{7} es dos sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de un átomo de halógeno, un grupo -CN y un grupo -CF_{3}.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el cual R^{6} es un sustituyente.

9. El compuesto según la reivindicación 8, en el cual R^{6} está en la posición meta del grupo Ar.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en el cual R^{6} es un grupo -CN.

11. El compuesto según la reivindicación 9, en el cual R^{6} es un grupo -C(=NH)NHarilo o un grupo -C(=NH)
NH_{2}.

12. El compuesto según la reivindicación 10, en el cual R^{7} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de Cl, un átomo de F y un grupo -CF_{3}.

13. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo hidroxietilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo cicloheptilo, un grupo -propilo, un grupo -SO_{2}CH_{3}, un grupo -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, un grupo -COCH_{3}, un grupo -C(O)OC(CH_{3})_{3}, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo heteroarilo, 40 \hskip0,2cm 41

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14. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual

X es un grupo -CH_{2}-;

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Y-R^{4} es un grupo 42

n es 0;

r es 1;

Ar es un grupo arilo sustituido con un grupo R^{6};

R^{1} es un grupo alquilo o un grupo ciclopropilmetilo;

R^{6} es un grupo -CN y está sustituido en la posición meta del grupo Ar;

y

R^{7} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

15. El compuesto según la reivindicación 14, en el cual R^{7} es cloruro o fluoruro.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

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(Tabla pasa a página siguiente)

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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

17. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Uso de al menos un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico, de un trastorno de la alimentación o de la diabetes.

19. Uso de al menos un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la alimentación.

20. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto según la reivindicación 16 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Uso de al menos un compuesto según la reivindicación 16, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico, un trastorno de la alimentación o de la diabetes.

22. Uso de al menos un compuesto según la reivindicación 16, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la alimentación.

23. Uso según la reivindicación 18, en el cual dicho trastorno de la alimentación es la hiperfagia.

24. Uso según la reivindicación 18, en el cual dicho trastorno metabólico es la obesidad.

25. Uso de al menos un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con la obesidad.

26. El uso según la reivindicación 25, en el cual dicho trastorno asociado con la obesidad es al menos uno de la diabetes de tipo II, la resistencia a la insulina, la hiperlipidemia o la hipertensión.

27. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o un agente anoréxico seleccionado del grupo que consiste en un agente agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico y un agente antagonista de NPY; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

28. Uso de una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anti-obesidad y/o un agente anoréxico seleccionado del grupo que consiste en un agente agonista \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréxico y un agente antagonista de NPY; en el que las cantidades del primer y segundo compuestos dan lugar a un efecto terapéutico, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno de la alimentación.

29. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, seleccionado dicho segundo compuesto del grupo que consiste en un agente inhibidor de la aldosa reductasa, un agente inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un agente inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un agente inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un agente inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina, un agente mimético de la insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, y clorpropamida; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

30. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica según la reivindicación 17, que comprende combinar al menos un compuesto según la reivindicación 1, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.