CN107312056B - 2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2‑(3’‑羟基‑17’‑孕甾烷基)‑5‑氟苯并咪唑化合物，该化合物具有以下结构式：

Description

2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，更具体地说，本发明涉及2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症是危害人类健康的一种主要疾病，攻克恶性肿瘤是现代医学的一个难题，也是当今制医药工业最大的挑战。目前，各种不同类型的抗肿瘤药物不断出现并在临床上获得应用，但是在临床上使用的抗肿瘤药物由于其对人体组织造成的毒性较大，大大限制了它们的使用范围。因此，寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是抗癌药物开发的主要方向。
目前临床上用于治疗前列腺增生的药物Finasteride，用于治疗晚期前列腺癌的药物雌莫司汀磷酸钠(Estramustine phosphate sodium)、醋酸阿比特龙和用于治疗绝经妇女乳腺癌的药物Exemestane，以及最近由EntreMed公司开发的作为单一疗法用于稳定的或复发的多发性骨髓瘤和前列腺癌治疗的抗癌药物2-甲氧雌二醇(商品名：Panzem)，它们都属于甾体抗肿瘤药物。近年来在抗肿瘤药物的研究中，出现了不少甾体芳香杂环化合物作为抗肿瘤药物的报道，其中噻唑杂环是一类重要的药效基团。例如甾核A-环与噻唑环相连接的具有3-取代噻唑结构的甾体芳杂环化合物(Elfar M,Elmegeed GA,Eskander EA,Rady HM,Tantawy MA.Novel modified steroid derivatives of androstane aschemotherapeutic anti-cancer agents.Eur J Med Chem 2009，44:3936–46.)；甾核D-环17-位与噻唑环相连接的具有噻唑结构的甾体芳杂环化合物(Abid H.Banday,ShameemA.Shameem B.D.Gupta H.M.Sampath Kumar D-ring substituted 1,2,3-triazolyl 20-keto pregnenanes as potential anticancer agents:Synthesis and biologicalevaluation.Steroids 2010，75：801–804)；在甾核支链的20-位上引入噻唑环所得到的甾体噻唑衍生物(Shingate BB,Hazra BG,Salunke DB,Pore VS,Shirazi F,DeshpandeMV.Stereoselective synthesis and antimicrobial activity of steroidal C-20tertiary alcohols with thiazole/pyridine side chain.Eur J Med Chem,2011,46(9):3681–3689)。上述报导所描述的某些化合物在体外或体内对某些肿瘤细胞的生长增值具有显著抑制作用。
但是，有关2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物及其合成方法、以及其在制备抗肿瘤药物中的应用未见报道。
发明内容
本发明的一个目的是解决上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。
本发明的进一步目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物，其特征在于，该化合物具有化学式(Ⅳ)的结构：
一种2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，包括以下步骤：以孕烯醇酮为原料，通过乙酰氧基化反应得到第一化合物；再将第一化合物与卤仿试剂发生卤仿反应后，再与二氯亚砜反应生成酰氯，然后再与4-氟邻苯二胺反应，最后与醇发生酯化反应，即得2-(3'-羟基-17'-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物；其中，第一化合物具有化学式(Ⅰ)的结构：
优选的是，所述的2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，以孕烯醇酮为原料，通过乙酰氧基化反应得到第一化合物具体包括：称取孕烯醇酮、并按照每g孕烯醇酮加入4.8～5.4mL的乙酸酐、9.5～10mL的吡啶，混合反应12～15h，再加入乙酸乙酯萃取，并用盐酸水溶液洗涤，再用饱和NaHCO3除去HCl至没有气泡为止，最后用饱和NaCl溶液洗涤有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，并减压旋干即得第一化合物。
优选的是，所述的2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，第一化合物与卤仿试剂发生卤仿反应具体包括：称取重量份为2～2.5份的NaOH溶解于重量份为18～20份的的水中，置冰浴中搅拌至温度为5℃以下，再加入重量份为2.4～2.6份的Br2、6.24～8.32份的二噁烷，得到第一混合液，备用；称取第一化合物，并按照每g第一化合物加入28～30mL的二噁烷，置于冰浴中再加入备用的第一混合液并控制温度不超过5℃，加入第一混合液后升温至室温反应3～4h，得到白色固体，加热溶解白色固体，趁热加入浓盐酸使溶液至pH＝3，冷却析出固体，减压抽滤，用蒸馏水洗涤，干燥得白色粉末；其中白色粉末具有化学式(Ⅱ)的结构：
优选的是，所述的2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，与二氯亚砜反应生成酰氯，然后再与4-氟邻苯二胺反应具体包括：称取白色粉末，并按照每g白色粉末加入30～35mL的的二氯亚砜中，置于70～75℃的油浴中回流2.5～3h，至溶液由无色变为黄色，停止反应，并除去多余的二氯亚砜得到油状混合物，备用；称取重量份为0.04～0.05份的4-氟邻苯二胺，加入重量份为0.73～1.1份的的三乙胺中，得到第二混合液；将油状混合物溶解于重量份为2.6～3.5份的的无水甲苯后，再加入第二混合液中，于105～110℃的油浴中回流反应，TLC检测反应至无原料点停止反应，并减压蒸馏去除溶剂，柱层析分离，得到淡黄色固体；其中，淡黄色固体具有化学式(Ⅲ)的结构：
优选的是，所述的2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，与醇发生酯化反应具体包括：称取重量份为80～85份的淡黄色固体、重量份为1～2份的KOH水溶液、重量份为4～5.6份的乙醇，混合后搅拌2～3h，将反应物减压旋干，然后加入重量份为10～20份的蒸馏水，再用二氯甲烷萃取，得到有机相，将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤减压除去溶剂即得2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物。
所述的2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
制备所述2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的反应路线如下所示：
本发明至少包括以下有益效果：
1、通过体外抑制癌细胞生长增殖活性试验表明，本发明的2-(3'-乙酰氧基-17'-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物对人卵巢癌细胞株具有显著的抑制作用。同时，对人肾上皮细胞(HEK293T)没有细胞毒性。因此，本发明2-(3'-羟基-17'-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物可用于制备治疗癌症的药物，该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用，其给药途径可为口服，或经皮下、静脉或肌肉注射。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
一种2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、称取孕烯醇酮1.5g(4.74mmol)，加入8mL乙酸酐，再加入15mL吡啶，常温搅拌反应12h，TLC跟踪至原料点全部消失后终止反应。加入30mL的乙酸乙酯萃取，用15％的盐酸水溶液洗涤3～4次，再用饱和NaHCO3除去HCl至没有气泡为止，加入15mL的饱和NaCl洗涤有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥20min，减压旋干得到白色粉末即为第一化合物1.532g，m.p.146-148℃，产率：90.15％；
步骤2、称取NaOH 2g(0.05mol)溶于18mL H2O中，置冰浴中搅拌至温度为5℃以下，加入2.4g(0.8mL)Br2单质，滴加完毕后，加入二噁烷6mL，低温保存，得到第一混合液备用；称取0.553g(1.54mmol)步骤1中得到第一化合物，加入二噁烷15mL，在冰浴下滴加上述NaBrO第一混合液备存溶液，控制温度不超过5℃，滴加完毕升温到室温反应3h，有大量白色固体生成。取一滴溶液于淀粉KI试纸如果变蓝就加入少量的10％的NaHSO3溶液至淀粉KI试纸不变蓝为止，加热溶解固体，趁热加入浓盐酸使溶液至pH＝3，冷却析出固体，减压抽滤，用蒸馏水洗涤，干燥得纯白色粉末0.3164g，m.p.251～258℃，产率：64.41％。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
步骤3、称取63.0mg(0.174mmol)的步骤2中得到的白色粉末加入2.2mL的二氯亚砜，置于73℃的油浴中回流2.5h，溶液由无色变为黄色，停止反应，将反应物用旋转蒸发仪除去多余的二氯亚砜得到油状混合物。称取0.040g(0.317mmol)4-氟邻苯二胺，再加入1mL的三乙胺，得到第二混合液；然后将油状混合物用3.0mL的无水甲苯溶解，慢慢滴加到第二混合液，滴完有大量固体生成，而后放到107℃的油浴中回流反应，TLC跟踪至无原料点后终止反应。用减压蒸馏去除溶剂，柱层析分离(洗脱剂:V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2)得到淡黄色固体42mg,m.p.123～128℃，产率：53.61％。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
步骤4、称取80.0mg(0.178mmol)步骤3中得到的淡黄色固体，加入质量浓度为13％的KOH水溶液1mL和乙醇溶剂5mL，常温搅拌，反应2.5h，TLC跟踪至无原料点后终止反应。将反应物减压旋干，然后加入10mL蒸馏水，再用二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤减压除去溶剂得2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物69.0mg,m.p.223～227℃产率：95.1％。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例2
一种2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、称取孕烯醇酮1.85g，加入9mL乙酸酐，再加入18mL吡啶，常温搅拌反应13h，TLC跟踪至原料点全部消失后终止反应。加入30mL的乙酸乙酯萃取，用15％的盐酸水溶液洗涤3次，再用饱和NaHCO3除去HCl至没有气泡为止，加入15mL的饱和NaCl洗涤有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥20min，减压旋干得到白色粉末即为第一化合物；
步骤2、称取NaOH 2.3g溶于18mL H2O中，置冰浴中搅拌至温度为5℃以下，加入2.5gBr2单质，滴加完毕后，加入二噁烷7mL，低温保存，得到第一混合液备用；称取0.55g的步骤1中得到第一化合物，加入二噁烷16mL，在冰浴下滴加上述NaBrO第一混合液备存溶液，控制温度不超过5℃，滴加完毕升温到室温反应3h，有大量白色固体生成。取一滴溶液于淀粉KI试纸如果变蓝就加入少量的10％的NaHSO3溶液至淀粉KI试纸不变蓝为止，加热溶解固体，趁热加入浓盐酸使溶液至pH＝3，冷却析出固体，减压抽滤，用蒸馏水洗涤，干燥得纯白色粉末。
步骤3、称取60.0mg(0.174mmol)的步骤2中得到的白色粉末加入2mL的二氯亚砜，置于73℃的油浴中回流2.5h，溶液由无色变为黄色，停止反应，将反应物用旋转蒸发仪除去多余的二氯亚砜得到油状混合物。称取0.045g 4-氟邻苯二胺，再加入1.2mL的三乙胺，得到第二混合液；然后将油状混合物用3.5mL的无水甲苯溶解，慢慢滴加到第二混合液，滴完有大量固体生成，而后放到105℃的油浴中回流反应，TLC跟踪至无原料点后终止反应。用减压蒸馏去除溶剂，柱层析分离(洗脱剂:V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2)得到淡黄色固体。
步骤4、称取82.0mg(0.178mmol)步骤3中得到的淡黄色固体，加入质量浓度为13％的KOH水溶液1.5mL和乙醇溶剂6mL，常温搅拌，反应2.5h，TLC跟踪至无原料点后终止反应。将反应物减压旋干，然后加入15mL蒸馏水，再用二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤减压除去溶剂得2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物。
实施例3
一种2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、称取孕烯醇酮2g，加入10mL乙酸酐，再加入20mL吡啶，常温搅拌反应15h，TLC跟踪至原料点全部消失后终止反应。加入30mL的乙酸乙酯萃取，用15％的盐酸水溶液洗涤3次，再用饱和NaHCO3除去HCl至没有气泡为止，加入15mL的饱和NaCl洗涤有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥20min，减压旋干得到白色粉末即为第一化合物；
步骤2、称取NaOH 2.5g溶于18mL H2O中，置冰浴中搅拌至温度为5℃以下，加入2.6g Br2单质，，滴加完毕后，加入二噁烷8mL，低温保存，得到第一混合液备用；称取0.6g的步骤1中得到第一化合物，加入二噁烷18mL，在冰浴下滴加上述NaBrO第一混合液备存溶液，控制温度不超过5℃，滴加完毕升温到室温反应4h，有大量白色固体生成。取一滴溶液于淀粉KI试纸如果变蓝就加入少量的10％的NaHSO3溶液至淀粉KI试纸不变蓝为止，加热溶解固体，趁热加入浓盐酸使溶液至pH＝3，冷却析出固体，减压抽滤，用蒸馏水洗涤，干燥得纯白色粉末。
步骤3、称取65mg的步骤2中得到的白色粉末加入2mL的二氯亚砜，置于75℃的油浴中回流3h，溶液由无色变为黄色，停止反应，将反应物用旋转蒸发仪除去多余的二氯亚砜得到油状混合物。称取0.05g 4-氟邻苯二胺，再加入1.5mL的三乙胺，得到第二混合液；然后将油状混合物用4mL的无水甲苯溶解，慢慢滴加到第二混合液，滴完有大量固体生成，而后放到110℃的油浴中回流反应，TLC跟踪至无原料点后终止反应。用减压蒸馏去除溶剂，柱层析分离(洗脱剂:V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2)得到淡黄色固体。
步骤4、称取85.0mg(0.178mmol)步骤3中得到的淡黄色固体，加入质量浓度为13％的KOH水溶液2mL和乙醇溶剂7mL，常温搅拌，反应3h，TLC跟踪至无原料点后终止反应。将反应物减压旋干，然后加入20mL蒸馏水，再用二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤减压除去溶剂得2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物。
对比例1
采用本发明实施例1的方法，合成得到的中间产物淡黄色固体2-(3'-乙酰氧基-17'-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑(Ⅲ)。
对比例2
选择临床上作为治疗癌症的药物顺铂。
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。在96孔板中培养的对数生长期细胞中分别加入本发明实施例1、2、3的2-(3'-羟基-17'-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物(Ⅳ)作为实验组，分别加入对比例1的淡黄色固体2-(3'-乙酰氧基-17'-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑(Ⅲ)、对比例2的顺铂作为对照实验，将细胞培养72小时后，加入MTT，测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长增殖到50％时化合物的浓度，以IC50值表示，结果如表1所示，从表1中看出本发明的2-(3'-羟基-17'-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物(Ⅳ)对人卵巢癌细胞株具有显著的抑制作用，与顺铂相当。
表1不同化合物对SKOV3(人卵巢癌细胞株)的体外抗增殖活性
实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2
IC<sub>50</sub>(μmol/L) 9 10 11 15 12
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (7)

1.一种2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物，其特征在于，该化合物具有化学式(Ⅳ)的结构：
2.一种如权利要求1所述的2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以孕烯醇酮为原料，通过乙酰氧基化反应得到第一化合物；再将第一化合物与卤仿试剂发生卤仿反应后，再与二氯亚砜反应生成酰氯，然后再与4-氟邻苯二胺反应，最后与醇发生酯化反应，即得2-(3'-羟基-17'-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物；其中，第一化合物具有化学式(Ⅰ)的结构：
3.如权利要求2所述的2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，其特征在于，以孕烯醇酮为原料，通过乙酰氧基化反应得到第一化合物具体包括：称取孕烯醇酮、并按照每g孕烯醇酮加入4.8～5.4mL的乙酸酐、9.5～10mL的吡啶，混合反应12～15h，再加入乙酸乙酯萃取，并用盐酸水溶液洗涤，再用饱和NaHCO3除去HCl至没有气泡为止，最后用饱和NaCl溶液洗涤有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，并减压旋干即得第一化合物。
4.如权利要求3所述的2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，其特征在于，第一化合物与卤仿试剂发生卤仿反应具体包括：称取重量份为2～2.5份的NaOH溶解于重量份为18～20份的水中，置冰浴中搅拌至温度为5℃以下，再加入重量份为2.4～2.6份的Br2、6.24～8.32份的二噁烷，得到第一混合液，备用；称取第一化合物，并按照每g第一化合物加入28～30mL的二噁烷，置于冰浴中再加入备用的第一混合液并控制温度不超过5℃，加入第一混合液后升温至室温反应3～4h，得到白色固体，加热溶解白色固体，趁热加入浓盐酸使溶液至pH＝3，冷却析出固体，减压抽滤，用蒸馏水洗涤，干燥得白色粉末；其中白色粉末具有化学式(Ⅱ)的结构：
5.如权利要求4所述的2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，其特征在于，与二氯亚砜反应生成酰氯，然后再与4-氟邻苯二胺反应具体包括：称取白色粉末，并按照每g白色粉末加入30～35mL的的二氯亚砜中，置于70～75℃的油浴中回流2.5～3h，至溶液由无色变为黄色，停止反应，并除去多余的二氯亚砜得到油状混合物，备用；称取重量份为0.04～0.05份的4-氟邻苯二胺，加入重量份为0.73～1.1份的三乙胺中，得到第二混合液；将油状混合物溶解于重量份为2.6～3.5份的无水甲苯后，再加入第二混合液中，于105～110℃的油浴中回流反应，TLC检测反应至无原料点停止反应，并减压蒸馏去除溶剂，柱层析分离，得到淡黄色固体；其中，淡黄色固体具有化学式(Ⅲ)的结构：
6.如权利要求5所述的2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物的合成方法，其特征在于，与醇发生酯化反应具体包括：称取重量份为80～85份的淡黄色固体、重量份为1～2份的KOH水溶液、重量份为4～5.6份的乙醇，混合后搅拌2～3h，将反应物减压旋干，然后加入重量份为10～20份的蒸馏水，再用二氯甲烷萃取，得到有机相，将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤减压除去溶剂即得2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物。
7.如权利要求1所述的2-(3’-羟基-17’-孕甾烷基)-5-氟苯并咪唑化合物为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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