CN106046105A - 一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用 - Google Patents

一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种图1所示新甘草次酸衍生物的制备方法及应用。在甘草次酸30位羧基处引入阿魏酸甲酯；再对其3号位羟基进行结构修饰，引入Boc‑L‑硒代蛋氨酸；随后脱掉Boc保护后，得到一种盐酸盐形式的甘草次酸衍生物。测定其对2种人乳腺癌MCF‑7、MBA‑MD‑231细胞表现出较好的抑制作用，可以作为抗癌药物进行进一步的研究与开发。

Description

一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法 及应用
技术领域
本发明属于医药合成及其应用的技术领域，具体涉及一个新的盐酸盐形式甘草次酸衍生物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
18β-甘草次酸（18β-Glycyrrhetinic acid）属于五环三萜类天然活性化合物，存在于甘草根茎中，同时甘草所含有的甘草酸在体内代谢会产生甘草次酸。18β-甘草次酸因其所具有的抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗溃疡、肾上腺皮质激素样作用、抗过敏、抗氧化等多种药理作用，加之我国甘草资源丰富，已被广泛应用于临床，具有非常广阔的药用开发前景。研究发现，甘草次酸具有抗肿瘤活性，对人肝癌、肺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病、直肠癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤细胞均有一定的抑制效果。以甘草次酸为先导化合物，对其结构进行修饰得到具有高抗肿瘤活性的新型衍生物越来越受到重视。
发明内容
本发明首次公开了一个新的盐酸盐形式甘草次酸衍生物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。体外活性实验结果显示，该化合物对两种人乳腺癌细胞MCF-7、MBA-MD-231表现出较好的抑制活性。因此，该化合物可进行进一步研究以应用于肿瘤疾病的治疗。
本发明涉及的新的甘草次酸衍生物，其结构如下图 1所示。
本发明还涉及新的甘草次酸衍生物的制备方法，其反应路线如下所示。
。
本发明制备方法中，使用薄层硅胶层析法来跟踪监测反应的完成情况，反应完毕后采用浓缩、酸洗、柱层析、重结晶等技术进行后处理以得到纯的化合物，最终产物采用核磁共振、质谱等技术来对其进行表征、验证。
本发明还提供了该甘草次酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明得到的盐酸盐形式的甘草次酸衍生物在体外抗肿瘤活性实验中对两种人乳腺癌细胞MCF-7、MBA-MD-231表现出较好的抑制活性。
本发明抗肿瘤甘草次酸衍生物合成方法的优点在于，通过在天然化合物甘草次酸的C-30羧基处引入阿魏酸甲酯，再将Boc-L-硒代蛋氨酸引入到3号位羟基处，随后脱掉Boc保护后，得到新的盐酸盐形式的甘草次酸衍生物。本发明制备方法的反应条件温和、路线短、产率高，所用试剂、药品价格便宜、环境友好。
本发明通过对甘草次酸进行结构改造，合成得到的衍生物抗肿瘤活性明显增强。体外抗肿瘤活性实验结果表明，该衍生物对两种人乳腺癌细胞MCF-7、MBA-MD-231表现出较好的抑制活性，IC50值分别为1.88和1.37 μM。可作为潜在抗肿瘤药物进行进一步研究、开发，用于肿瘤疾病的治疗，具有很好的应用前景。
附图说明
图1 是目标产物甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的结构示意图。
具体实施方式
实施例1：阿魏酸甲酯的制备。
。
将0.39 g阿魏酸溶于30 mL甲醇，0 ℃滴加几滴浓H2SO4为催化剂，加热避光回流12h。减压浓缩除掉溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯，并用5% NaHCO3水溶液洗三次。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后得到阿魏酸甲酯（0.41 g，收率99%）。
实施例2：Boc-L-硒代蛋氨酸的制备。
。
将0.4 g L-硒代蛋氨酸溶于40 mL二氧六环-水（体积比1:1）溶液，加入0.5 gNaHCO3，所得溶液冰浴搅拌20 min，缓慢滴加1.5 eq Boc酸酐的二氧六环溶液，冰浴搅拌1h后升温至室温反应12 h。反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，保留水相。用1 mol/L的盐酸水溶液将水相pH调至1左右，乙酸乙酯萃取两次，汇总有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得Boc-L-硒代蛋氨酸（0.6 g，收率98%），无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。
实施例3：3β-羟基-11-羰基齐墩果烷-12-烯-30-羧酸-阿魏酸甲酯的制备。
。
称取0.485 g GA溶于40 mL二氯甲烷，冰浴5 min后加入0.23 g EDCI、0.024 gDMAP，继续冰浴搅拌1 h。加入0.208 g阿魏酸甲酯，继续冰浴避光反应1 h后，转为室温避光反应12 h。反应完成后，有机相用1M HCl水溶液洗三次，减压浓缩并使用硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯），得到白色固体（0.55 g，收率83%）。mp 230~233 ℃; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.72-0.74 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.96-1.00(m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.08-1.11 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.23-1.25 (m, 1H), 1.27-1.30 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.44-1.45 (m,1H), 1.46-1.48 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.61-1.63 (m, 1H), 1.65 (dd, J =13.2, 4.0 Hz, 1H), 1.67-1.68 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.77-1.79 (m, 1H),1.89 (ddd, J = 14.4, 14.4, 5.2 Hz, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 1H),2.12 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.80 (ddd,J = 13.2, 3.2, 3.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H),3.89 (s, 3H), 5.73 (s, 1H), 6.42 (d, J trans = 12.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz,1H), 7.13 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J trans = 12.8 Hz, 1H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 200.10, 174.43, 168.44, 166.88, 151.40, 149.95,147.92, 128.43, 123.12, 121.17, 118.34, 113.48, 109.11, 78.66, 61.63, 55.68,54.84, 51.64, 48.00, 45.33, 44.37, 43.11, 41.21, 38.04, 38.02, 37.42, 37.06,32.75, 31.81, 31.13, 28.47, 28.05, 28.04, 27.28, 26.40, 26.35, 23.38, 18.59,17.44, 16.30, 15.57; ESI-MS: m/z 661.26 [M+H]+。
实施例4：3β-N-Boc-L-硒代蛋氨酸酯-11-羰基齐墩果烷-12-烯-30-羧酸-阿魏酸甲酯的制备。
。
称取0.15 g Boc-L-硒代蛋氨酸溶于二氯甲烷，冰浴5 min后加入0.125 g EDCI、0.012 g DMAP，继续冰浴搅拌1 h。加入0.33 g 3β-羟基-11-羰基齐墩果烷-12-烯-30-羧酸-阿魏酸甲酯，继续冰浴避光反应1 h后，转为室温避光反应12 h。反应完成后，有机相用1M HCl水溶液洗三次，减压浓缩并使用硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯），得到无色固体（0.36 g，收率80%）。mp 125~127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.82-0.85(m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.07-1.11 (m, 1H), 1.14-1.16 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23-1.25 (m, 1H), 1.27-1.30 (m,2H), 1.38 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.49-1.52 (m, 1H), 1.54-1.56(m, 1H), 1.58-1.60 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz,1H), 1.70-1.72 (m, 1H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.77-1.79 (m, 1H), 1.88 (ddd, J =14.8, 14.8, 5.6 Hz, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 1H), 2.02 (s, 3H),2.12 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.58-2.61(m, 2H), 2.83 (ddd, J = 13.6, 2.8, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H),4.59 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.42(d, J trans = 16.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.15 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J trans = 16.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 199.82,174.40, 171.82, 169.17, 166.85, 154.90, 151.40, 149.94, 145.89, 128.40,123.02, 121.15, 118.32, 113.49, 109.10, 82.12, 79.72, 61.54, 55.70, 54.97,52.71, 51.67, 48.02, 45.34, 44.47, 43.15, 41.20, 38.10, 38.06, 37.43, 36.86,32.65, 32.07, 31.84, 31.15, 29.64, 28.50, 28.27, 28.12, 28.02, 26.41, 26.35,23.45, 23.30, 18.60, 17.32, 16.75, 16.30, 15.37; ESI-MS: m/z 962.18 [M+Na]+。
实施例5：3β-L-硒代蛋氨酸酯-11-羰基齐墩果烷-12-烯-30-羧酸-阿魏酸甲酯盐酸盐的制备。
。
将0.235 g 3β-N-Boc-L-硒代蛋氨酸酯-11-羰基齐墩果烷-12-烯-30-羧酸-阿魏酸甲酯溶于干燥的乙酸乙酯，通干燥的氯化氢气体15 min，室温反应12 h，TCL监测。过滤得到白色固体，干燥的乙酸乙酯重结晶，过滤后得到白色固体（0.17 g，收率81%）。mp 210~213℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.71-0.74 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.84 (s,3H), 0.85 (s, 3H), 0.91-0.94 (m, 1H), 1.00-1.04 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 1.21-1.24 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.41 (s, 3H),1.43-1.45 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.52-1.53 (m, 1H), 1.54-1.57 (m, 1H),1.63 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 1.67-1.69 (m, 1H), 1.71-1.73 (m, 1H), 1.76-1.78 (m, 1H), 1.86 (ddd, J = 14.8, 14.8, 6.0 Hz, 1H), 1.88-1.90 (m, 1H),1.92-1.93 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.54-2.56(m, 1H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.64 (ddd, J = 13.2, 3.2, 3.2 Hz, 1H), 3.74 (s,3H), 3.84 (s, 3H), 4.48 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.72 (d,J trans = 16.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz,1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J trans = 16.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz,DMSO-d 6 ) δ: 199.92, 174.47, 173.82, 169.27, 166.85, 151.40, 149.94, 145.90,128.42, 123.02, 121.16, 118.32, 113.49, 109.10, 82.42, 61.54, 55.72, 55.00,52.81, 51.67, 48.02, 45.34, 44.54, 43.15, 41.30, 38.06, 38.00, 37.43, 36.88,32.65, 32.17, 31.84, 31.28, 29.74, 28.50, 28.27, 28.12, 26.43, 26.36, 23.55,23.32, 18.71, 17.43, 16.75, 16.34, 15.38; ESI-MS: m/z 840.26 [M+H]+。
实施例6：甘草次酸衍生物抗肿瘤活性测定。
采用MTT法测定合成得到的3β-L-硒代蛋氨酸酯-11-羰基齐墩果烷-12-烯-30-羧酸-阿魏酸甲酯盐酸盐对2种人乳腺癌细胞MCF-7、MBA-MD-231的抑制率。
MTT法原理：活细胞中含有琥珀酸脱氢酶，这种酶能够使MTT还原为水不溶性蓝紫色结晶状的甲瓒颗粒，这些颗粒堆积在细胞内，而死细胞无此功能。DMSO（二甲基亚枫）能够溶解甲瓒，使用酶标仪在570 nm波长下测定其吸光度值，能够间接反映活细胞的数量。在一定的细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
癌细胞的培养：配置含有10%小牛血清、100 U/mL青霉素、100 U/mL链霉素的RPMI-1640溶液为培养基，将人乳腺癌MCF-7细胞和MBA-MD-231细胞接种于其中并将其置于37 ℃、5% CO2的培养箱中进行培养，定时更换培养基。细胞传代时，弃去培养基，PBS洗两次，采用0.25%胰蛋白酶消化法传代。细胞的生长情况可利用光学显微镜观察得知。
抗肿瘤活性测定：取对数生长期，状态良好的MCF-7细胞和MBA-MD-231细胞，以 5×103个/孔的密度接种于96孔板。置于5% CO2、37 ℃细胞培养箱中培养24 h贴壁后，分别加入不同浓度待测样品溶液，每个浓度设3个复孔，以与药物相同浓度的DMSO为对照组。作用时间24 h后加10 μL含MTT（5 mg/mL）的培养基，37℃继续培养4 h。弃去培养基，每孔加入200 μL DMSO。待蓝紫色的甲瓒颗粒溶解后，用酶标仪在波长570 nm下测定吸光度值（OD），每个实验重复三次，取其平均值，计算各肿瘤细胞的生长抑制率。按照下列公式计算被测物对肿瘤细胞的生长抑制率：
抑制率=（实验组平均OD值-对照组平均OD值）/对照组平均OD 值×100%
通过肿瘤细胞的生长抑制率，利用软件计算得到IC50值(半数抑制浓度，即抑制率为50%所对应的药物浓度)。
甘草次酸及其衍生物对2种人乳腺癌细胞MCF-7、MBA-MD-231的IC50值如下表所示。
由上表可见，相对于甘草次酸（GA），本发明合成得到的3β-L-硒代蛋氨酸酯-11-羰基齐墩果烷-12-烯-30-羧酸-阿魏酸甲酯盐酸盐对2种人乳腺癌细胞MCF-7、MBA-MD-231的抑制均显著提高，抑制效果分别提高了40.24和61.82倍。

Claims (3)

1.一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用，其特征在于，其结构如下所示：
。
2.新的甘草次酸衍生物、制备方法及应用，其特征在于，以甘草次酸为原料，经酯化反应，在30号位羧基处引入亲脂性片段阿魏酸甲酯，再对其3号位羟基进行结构修饰，引入Boc-L-硒代蛋氨酸，随后脱掉Boc保护后，得到盐酸盐形式的甘草次酸衍生物；所述制备方法的反应路线如下所示：
。
3.如权利要求1所述新的甘草次酸衍生物，其特征在于，所述的甘草次酸衍生物对2种人乳腺癌MCF-7、MBA-MD-231细胞具有很好的抑制作用，可以作为抗癌药物进行进一步的研究与开发，用于肿瘤疾病的治疗。
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