CN113214340A - 一种抗肿瘤甘草次酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤甘草次酸衍生物及其制备方法,所述的制备方法包括:先将甘草次酸中的羧基、羰基还原为醇羟基,再与二甲胺基磺酰氯反应生成甘草次酸衍生物;病理实验表明,甘草次酸衍生物对人胃癌细胞(SGC‑7901)、人前列腺癌细胞(DU‑145)、神经母细胞瘤细胞(SH‑SY5Y)均有较好的抑制活性,尤其对人前列腺癌细胞(DU‑145)表现出了更显著的抑制效果,其对人前列腺癌细胞的半数抑制浓度IC50为17.62μmol/L。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域,涉及一种抗肿瘤甘草次酸衍生物及其制备方法。
背景技术
甘草次酸为齐墩果烷型骨架,属于五环三萜类皂苷,在自然界中分布比较广泛,且具有多种生物活性。近年来,甘草次酸的抗肿瘤活性研究受到了广泛关注,人们对此做了大量研究,例如木合布力.阿布力孜等[2012,35(2),新疆医科大学学报]报道了18ɑ-甘草磷氮芥和18β-甘草磷氮芥类复合物体外的抗肿瘤生物活性,两种化合物属于氮芥类药物。但是氮芥类化合物在碱性水溶液中不稳定,溶液pH必须维持在3~5才能够稳定存在,并且药物的选择性很差,只对淋巴瘤有效,且不能口服,毒性很大,会对造血器官造成一定的损害,这些缺陷也使上述化合物在抗肿瘤方面的广泛应用受到限制。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种抗肿瘤甘草次酸衍生物,其衍生物具有式(I)分子结构:
本发明的另一个目的在于提供抗肿瘤甘草次酸衍生物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将甘草次酸溶解于无水有机溶剂中,加入硼氢化钠,搅拌反应0.5~1h,滴加三氟化硼乙醚溶液,在温度为60~100℃下,回流反应24~30h,降温至室温,过滤混合物,旋转蒸发滤液,残留物用乙酸乙酯萃取,并用水洗涤3次,有机层用无水硫酸钠干燥,即可;
(2)将步骤(1)的产物溶解于二氯甲烷中,加入二甲胺基磺酰氯,在碱性条件下,温度为45~100℃,反应4~6h,薄层色谱检测至反应完全,过滤反应液,石油醚萃取,饱和氯化钠清洗2~3次,用无水硫酸镁干燥得粗产物,粗产物经硅胶柱洗脱纯化,将收集的洗脱液经高效液相色谱进一步分离纯化,即得目标产物;
步骤(1)中,所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙醚、环氧乙烷、甲苯、四氯化碳或环己烷;
所述甘草次酸与所述硼氢化钠的投料摩尔比为1:2.5~3.5;
步骤(2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶或哌啶;
所述硅胶柱纯化洗脱液为乙烷与乙酸乙酯的混合液,两者的体积比为1:1、1:5、1:7或1:10;
所述高效液相色谱分离纯化条件如下:色谱柱为Xbridge C18色谱柱,以体积浓度为60~80%乙腈溶液为流动相,流速0.8~1.2mL/min,柱温25~40℃,检测波长285~300nm,进样量15~25μL,
根据上述制备方法的一种优选,包括如下步骤:
(1)将15g甘草次酸溶解于无水四氢呋喃中,加入4.2g硼氢化钠,搅拌反应0.5~1h,滴加三氟化硼乙醚溶液,在温度为60~70℃下,回流反应24h,降温至室温,过滤混合物,旋转蒸发滤液,残留物用乙酸乙酯萃取,并用水洗涤3次,有机层用无水硫酸钠干燥,即可;
(2)将步骤(1)的产物溶解于二氯甲烷中,依次加入二甲胺基磺酰氯、三乙胺,温度为50~60℃下,反应6h,薄层色谱检测至反应完全,过滤反应液,石油醚萃取,饱和氯化钠清洗2~3次,无水硫酸镁干燥得粗产物,用体积比为1:1的乙烷与乙酸乙酯的混合液对粗产物梯度洗脱纯化,收集洗脱液经高效液相色谱分离纯化,色谱条件如下:Xbridge C18色谱柱为固定相,体积浓度为75~80%乙腈溶液为流动相,流动相流速1.0~1.2mL/min,柱温25~30℃,紫外检测器检测波长285nm,每次进样量20μL,收集纯化液,旋干即得目标产物。
本发明衍生物用于抑制人胃癌、人前列腺癌和神经母细胞瘤。
本发明衍生物用于制备抗人前列腺癌药物。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明在甘草次酸分子中引入磺酸酯结构,形成结构新颖的甘草次酸衍生物,由于磺酸酯的存在,使甘草次酸衍生物具有更好的生物活性;病理实验表明,体外试验中,甘草次酸衍生物对人胃癌细胞(SGC-7901)、人前列腺癌细胞(DU-145)、神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)均有较好的抑制活性,尤其对人前列腺癌细胞(DU-145)表现出了更好的抑制效果,其对人前列腺癌细胞的半数抑制浓度IC50为17.62μmol/L;体内试验中,本发明的甘草次酸衍生物可以显著抑制人前列腺癌细胞的增长,相对肿瘤体积(RTV)为4.18±1.94、相对肿瘤增殖率T/C为27.09%,其抑制效果与紫杉醇活性相当。
附图说明
图1:实施例1为抗肿瘤甘草次酸衍生物核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
(1)将15g甘草次酸溶解于60mL无水四氢呋喃中,加入4.2g硼氢化钠,搅拌反应0.5~1h,滴加三氟化硼乙醚溶液,在温度为60~70℃下,回流反应24h,降温至室温,过滤混合物,旋转蒸发滤液,残留物用乙酸乙酯萃取,并用水洗涤3次,有机层用无水硫酸钠干燥,即可;
(2)将10g步骤(1)的产物溶解于100mL二氯甲烷中,依次加入6.2g二甲胺基磺酰氯、11.5g三乙胺,温度为50~60℃下,反应6h,薄层色谱检测至反应完全,过滤反应液,石油醚萃取,饱和氯化钠清洗2~3次,无水硫酸镁干燥得粗产物,用体积比为1:1的乙烷与乙酸乙酯的混合液对粗产物梯度洗脱纯化,收集洗脱液经高效液相色谱分离纯化,色谱条件如下:Xbridge C18色谱柱为固定相,体积浓度为75~80%乙腈溶液为流动相,流动相流速1.0~1.2mL/min,柱温25~30℃,紫外检测器检测波长285nm,每次进样量20μL,收集纯化液,旋干即得目标产物。产率82.05%。
实验例2本发明衍生物的抗肿瘤药学研究
(1)体外试验:采用常规MTT法,测定了本发明甘草次酸衍生物对5种人癌细胞增殖的抑制作用。选取人肝癌细胞(HepG2)、人胃癌细胞(SGC-7901)、人宫颈癌细胞(Hela)、人前列腺癌细胞(DU-145)、神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)作为测试细胞株。以紫杉醇作为阳性药物对照组。取对数生长期的肿瘤细胞,离心后,配制成5×104个/mL,接种于96孔板中,置于37℃培养箱中,培养24h后加入不同浓度样品溶液,再培养48h后,加入10.0μL/well的MTT溶液,置于37℃培养箱中,培养2h后,每孔加入100μL DMSO,振荡溶解后,经检测仪在570nm处测定吸光度A值,每组样品平行测定3次,取平均值,结果见表1。
表1本发明衍生物对癌细胞的半数抑制浓度(IC50)
由表1的实验结果表明,本发明的甘草次酸衍生物对人胃癌细胞(SGC-7901)、人前列腺癌细胞(DU-145)、神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)均有抑制活性,尤其对人前列腺癌细胞(DU-145)表现出了更好的抑制效果,其对人前列腺癌细胞的半数抑制浓度IC50为17.62μmol/L。
(2)体内试验:本发明衍生物对裸鼠人前列腺癌细胞抑制作用
选取处于生长旺盛期的肿瘤组织,在无菌生理盐水溶液中剪成2mm3左右的小块,在无菌环境下接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径,待肿瘤生长至100~200mm3后将动物随机分为空白对照组(对照组1)、阳性药对照组(对照组2)、甘草次酸对照组(对照组3)、甘草次酸衍生物(实验组),除空白组外,其余每组小鼠的给药剂量为20mg/kg,每天1次,连续培养21天,阳性药物为紫杉醇,空白组给予等量的蒸馏水。在实验过程中,每周测量2次移植瘤直径,计算肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率,同时称量小鼠体重。肿瘤体积(TV)=1/2×a×b2,其中a、b分别为长、宽;相对肿瘤体积(RTV)=Vt/Vo,其中Vt为每一次测量时肿瘤体积,Vo为给药时测量的肿瘤体积。相对肿瘤增殖率T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%,TRTV是治疗组RTV,CRTV是阴性对照组的RTV。结果见表2。
表2本发明衍生物对人前列腺癌细胞抑制作用
由表2的实验结果表明,本发明的甘草次酸衍生物可以显著抑制人前列腺癌细胞的增长,相对肿瘤体积(RTV)为4.18±1.94、相对肿瘤增殖率T/C为27.09%,其抑制效果与紫杉醇活性相当。
Claims (5)
2.一种抗肿瘤甘草次酸衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将甘草次酸溶解于无水有机溶剂中,加入硼氢化钠,搅拌反应0.5~1h,滴加三氟化硼乙醚溶液,在温度为60~100℃下,回流反应24~30h,降温至室温,过滤混合物,旋转蒸发滤液,残留物用乙酸乙酯萃取,并用水洗涤3次,有机层用无水硫酸钠干燥,即可;
(2)将步骤(1)的产物溶解于二氯甲烷中,加入二甲胺基磺酰氯,在碱性条件下,温度为45~100℃,反应4~6h,薄层色谱检测至反应完全,过滤反应液,石油醚萃取,饱和氯化钠清洗2~3次,用无水硫酸镁干燥得粗产物,粗产物经硅胶柱洗脱纯化,将收集的洗脱液经高效液相色谱进一步分离纯化,即得目标产物;
步骤(1)中,所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙醚、环氧乙烷、甲苯、四氯化碳或环己烷;
所述甘草次酸与所述硼氢化钠的投料摩尔比为1:2.5~3.5;
步骤(2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶或哌啶;
所述硅胶柱纯化洗脱液为乙烷与乙酸乙酯的混合液,两者的体积比为1:1、1:5、1:7或1:10;
所述高效液相色谱分离纯化条件如下:色谱柱为Xbridge C18色谱柱,以体积浓度为60~80%乙腈溶液为流动相,流速0.8~1.2mL/min,柱温25~40℃,检测波长285~300nm,进样量15~25μL。
3.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将15g甘草次酸溶解于无水四氢呋喃中,加入4.2g硼氢化钠,搅拌反应0.5~1h,滴加三氟化硼乙醚溶液,在温度为60~70℃下,回流反应24h,降温至室温,过滤混合物,旋转蒸发滤液,残留物用乙酸乙酯萃取,并用水洗涤3次,有机层用无水硫酸钠干燥,即可;
(2)将步骤(1)的产物溶解于二氯甲烷中,依次加入二甲胺基磺酰氯、三乙胺,在50~60℃下反应6h,薄层色谱检测至反应完全,过滤反应液,石油醚萃取,饱和氯化钠清洗2~3次,用无水硫酸镁干燥得粗产物,用体积比为1:1的乙烷与乙酸乙酯的混合液对粗产物梯度洗脱纯化,收集洗脱液经高效液相色谱分离纯化,色谱条件如下:Xbridge C18色谱柱为固定相,体积浓度为75~80%乙腈溶液为流动相,流动相流速1.0~1.2mL/min,柱温25~30℃,紫外检测器检测波长285nm,每次进样量20μL,收集纯化液,旋干即得目标产物。
4.权利要求1所述衍生物用于抑制人胃癌、人前列腺癌或神经母细胞瘤。
5.根据权利要求4所述应用,所述衍生物用于制备抗人前列腺癌药物。
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WO2012022780A1 (en) * | 2010-08-19 | 2012-02-23 | Université Libre de Bruxelles | 18-beta-glycyrrhetinic acid derivatives with anti-tumor activity |
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