CN113173965A - 一种抗肿瘤的白桦酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤的白桦酸衍生物及其制备方法,制备方法包括:以白桦酸为原料,通过羧基还原、羟基与磺酰氯生成磺酸酯、硅胶柱洗脱纯化等步骤,得到结构新颖的白桦酸衍生物;病理实验表明,该化合物对人卵巢癌细胞(A2780)、人肺癌细胞(A‑549)、人宫颈癌细胞(Hela)具有显著的体外增殖抑制作用,可作为抗肿瘤药物开发的先导性化合物;本发明提供的制备白桦酸衍生物的方法具有制备工艺简单、成本低、适合于工业化大生产的特点。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域,涉及一种抗肿瘤的白桦酸衍生物及其制备方法。
背景技术
白桦酸的天然含量很少,一般是由白桦醇制备而来,白桦酸具有广泛的生物活性,其中抗肿瘤活性是近年来研究的热点之一,但由于白桦酸的选择性低,生物利用度不高,溶解性达不到临床应用的需求。为使天然产物发挥理想的功效,人们尝试对其结构经行改性以完善其性质。为此,人们做了这方面的大量研究,例如,Urban(Journal of NaturalProducts,2004,67(7))等直接对A环进行了扩环和开环,但是结构改造后的白桦酸衍生物活性与白桦酸相比没有明显提高,并且少数化合物的活性反而有所下降;Mar等(Bioor-ganic&Medicinal Chemistry Letters,2010,20(18))则通过氧化与还原反应合成了含有氨基的白桦酸衍生物,但是相比于白桦酸,这些衍生物对肿瘤细胞的增殖抑制活性并未显著提高。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种抗肿瘤的白桦酸衍生物,其衍生物具有式(I)分子结构:
本发明的一个目的是提供抗肿瘤的白桦酸衍生物的制备方法,包括如下步骤:
(1)以白桦酸为原料,在室温条件下加入有机溶剂充分溶解,于室温条件下加入硼氢化钠,搅拌1h,再加入路易斯酸,升温至50~80℃,回流反应5~10h,过滤,滤液用乙醚或二氯甲烷萃取,浓缩,用丙二醇乙醚萃取,合并有机相,浓缩、干燥,即可;
(2)将步骤(1)的产物溶解于吡啶中,加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯,在室温下反应10~15h,加水淬灭反应,反应液依次用盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤,过滤,滤液用无水硫酸镁干燥,得粗产物,粗产物经硅胶柱层析洗脱纯化,收集洗脱液,在真空条件下浓缩、干燥,即得目标产物;
上述制备方法,步骤(1)中,所述有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、环己烷、乙酸乙酯或正丁醇;
所述白桦酸与所述硼氢化钠的投料摩尔比为1:2.0~3.2;
所述路易斯酸选自氯化锌、氯化锆、氯化铝或氯化铁;
上述制备方法,步骤(2)中,所述硅胶柱层析洗脱中洗脱液为氯仿-丙酮混合液,氯仿-丙酮体积比100:0、70:1、50:1、30:1、10:1、5:1、1:1、0:100,利用薄层色谱检测,获取多个组分,收集氯仿-丙酮体积比5:1的组分。
根据上述制备方法的一种优选,包括如下步骤:
(1)以20g白桦酸为原料,在室温条件下加入四氢呋喃充分溶解,于室温条件下加入5.3g硼氢化钠,搅拌1h,再加入氯化锌,升温至50℃,回流反应10h,过滤,滤液用乙醚或二氯甲烷萃取,浓缩,用丙二醇乙醚萃取,合并有机相,浓缩、干燥,即可;
(2)将步骤(1)的产物溶解于吡啶中,加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯,在室温下反应10~15h,加水淬灭反应,反应液依次用盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤,过滤,滤液用无水硫酸镁干燥,得粗产物,粗产物经硅胶柱层析洗脱纯化,硅胶柱层析洗脱中洗脱液为氯仿-丙酮混合液,氯仿-丙酮体积比100:0、70:1、50:1、30:1、10:1、5:1、1:1、0:100,利用薄层色谱检测,获取多个组分,收集氯仿-丙酮体积比5:1的组分,在真空条件下浓缩、干燥,即得目标产物。
本发明衍生物用于抑制人卵巢癌、人肺癌和人宫颈癌。
本发明衍生物用于制备抗人卵巢癌细胞药物。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明的白桦酸衍生物结构简单,人工合成容易实现,对环境友好,溶剂可回收利用;对该化合物进行抗肿瘤活性筛选,发现对人卵巢癌细胞(A2780)、人肺癌细胞(A-549)、人宫颈癌细胞(Hela)具有显著的体外增殖抑制作用,半数抑制浓度(IC50)为18.69μmol/L、28.18μmol/L、22.38μmol/L,其中对人卵巢癌细胞的抑制效果略低于阳性药物顺铂(IC50=14.21μmol/L),说明本发明的衍生物可作为抗癌药物的先导化合物,对于开发抗肿瘤药物是十分有意义的。
附图说明
图1:实施例1为抗肿瘤白桦酸衍生物核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
(1)以20g白桦酸为原料,在室温条件下加入75mL四氢呋喃充分溶解,于室温条件下加入5.3g硼氢化钠,搅拌1h,再加入氯化锌,升温至50℃,回流反应10h,过滤,滤液用乙醚或二氯甲烷萃取,水相浓缩,用丙二醇乙醚萃取,合并有机相,浓缩、干燥,即可;
(2)将步骤(1)的产物溶解于80mL吡啶中,加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯,在室温下反应10~15h,加100mL水淬灭反应,反应液依次用盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤,过滤,滤液用无水硫酸镁干燥,得粗产物,粗产物经硅胶柱层析洗脱纯化,硅胶柱层析洗脱中洗脱液为氯仿-丙酮混合液,氯仿-丙酮体积比100:0、70:1、50:1、30:1、10:1、5:1、1:1、0:100,利用薄层色谱检测,获取多个组分,收集氯仿-丙酮体积比5:1的组分,在真空条件下浓缩、干燥,即得目标产物。产率80.38%。
核磁共振氢谱检测:
将样品放入样品管中,用注射器取0.5mL CDCL3(氘代氯仿)注入样品管,使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合,溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质,经核磁共振鉴定,得到核磁共振氢谱图,结果见如图1。
实验例2本发明化合物的抗肿瘤药学研究
(1)体外试验:采用常规MTT法,测定了本发明化合物白桦酸衍生物对5种人癌细胞增殖的抑制作用。选取乳腺癌细胞(MCF-7)、人卵巢癌细胞(A2780)、人肺癌细胞(A-549)、人宫颈癌细胞(Hela)、人肝癌细胞(HepG2)作为测试细胞株。取对数生长期的肿瘤细胞,用胰酶消化后,离心后,用含10%小牛血清的RPMI1640配制成5000个/mL的细胞悬浮液,以每孔200μL接种于96孔板中,置于37℃,5%CO2培养箱中培养24h。每孔加入200μL新鲜配制的含0.2mg/mL MTT的无血清培养基,37℃培养4h,弃去上清液,加入200μL DMSO,振荡溶解后,经检测仪在570nm处测定吸光度A值,每组样品平行测定3次,取平均值,结果见表1。
表1本发明化合物对癌细胞的半数抑制浓度(IC50)
由表1的测试结果表明,本发明的白桦酸衍生物对乳腺癌细胞(MCF-7)、人卵巢癌细胞(A2780)、人肺癌细胞(A-549)、人宫颈癌细胞(Hela)具有显著的体外增殖抑制作用,其中,山楂酸衍生物对人卵巢癌细(A2780)的半数抑制浓度(IC50)为18.69μmol/L,其效果略低于阳性药物顺铂(IC50=14.21μmol/L),但也说明本发明白桦酸的衍生物在疗癌症方面显示了巨大的潜力。
(2)体内试验:本发明衍生物对裸鼠人卵巢癌细胞影响
选取处于生长旺盛期的肿瘤组织,在无菌生理盐水溶液中剪成2mm3左右的小块,在无菌环境下接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径,待肿瘤生长至100~200mm3后将动物随机分为空白对照组(对照组1)、阳性药对照组(对照组2)、白桦酸对照组(对照组3)、白桦酸衍生物(实验组),除空白组外,其余每组小鼠的给药剂量为20mg/kg,每天1次,连续培养21天,阳性药物为顺铂,空白组给予等量的蒸馏水。在实验过程中,每周测量2次移植瘤直径,计算肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率,同时称量小鼠体重。肿瘤体积(TV)=1/2×a×b2,其中a、b分别为长、宽;相对肿瘤体积(RTV)=Vt/Vo,其中Vt为每一次测量时肿瘤体积,Vo为给药时测量的肿瘤体积。相对肿瘤增殖率T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%,TRTV是治疗组RTV,CRTV是阴性对照组的RTV。结果见表2。
表2本发明衍生物对人宫颈癌细胞抑制作用
由表2的测试结果表明,本发明的山楂酸衍生物可以显著抑制人宫颈癌细胞的增长,相对肿瘤体积(RTV)为5.72±3.09、相对肿瘤增殖率T/C为30.18%,其抑制效果与顺铂略微降低。
Claims (5)
2.一种抗肿瘤的白桦酸衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)以白桦酸为原料,在室温条件下加入有机溶剂充分溶解,加入硼氢化钠,搅拌1h,再加入路易斯酸,升温至50~80℃,回流反应5~10h,过滤,滤液用乙醚或二氯甲烷萃取,浓缩,用丙二醇乙醚萃取,合并有机相,浓缩、干燥,即可;
(2)将步骤(1)的产物溶解于吡啶中,加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯,在室温下反应10~15h,加水淬灭反应,反应液依次用盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤,过滤,滤液用无水硫酸镁干燥,得粗产物,粗产物经硅胶柱层析洗脱纯化,收集洗脱液,在真空条件下浓缩、干燥,即得目标产物;
步骤(1)中,所述有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、环己烷、乙酸乙酯或正丁醇;
所述白桦酸与所述硼氢化钠的投料摩尔比为1:2.0~3.2;
所述路易斯酸选自氯化锌、氯化锆、氯化铝或氯化铁;
步骤(2)中,所述硅胶柱层析洗脱中洗脱液为氯仿-丙酮混合液,氯仿-丙酮体积比100:0、70:1、50:1、30:1、10:1、5:1、1:1、0:100,利用薄层色谱检测,获取多个组分,收集氯仿-丙酮体积比5:1的组分。
3.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)以20g白桦酸为原料,在室温条件下加入四氢呋喃充分溶解,于室温条件下加入5.3g硼氢化钠,搅拌1h,再加入氯化锌,升温至50℃,回流反应10h,过滤,滤液用乙醚或二氯甲烷萃取,浓缩,用丙二醇乙醚萃取,合并有机相,浓缩、干燥,即可;
(2)将步骤(1)的产物溶解于吡啶中,加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯,在室温下反应10~15h,加水淬灭反应,反应液依次用盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤,过滤,滤液用无水硫酸镁干燥,得粗产物,粗产物经硅胶柱层析洗脱纯化,硅胶柱层析洗脱中洗脱液为氯仿-丙酮混合液,氯仿-丙酮体积比100:0、70:1、50:1、30:1、10:1、5:1、1:1、0:100,利用薄层色谱检测,获取多个组分,收集氯仿-丙酮体积比5:1的组分,在真空条件下浓缩、干燥,即得目标产物。
4.权利要求1所述衍生物用于抑制人卵巢癌、人肺癌和人宫颈癌。
5.根据权利要求4所述的应用,所述衍生物用于制备抗人卵巢癌药物。
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