CN107827934B - 具有抗癌活性的四价铂配合物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明合成了基于五倍子酸的四价铂抗肿瘤配合物，并选择了桥环的二胺配体，桥环二胺配体相对于环己二胺配体具有更好的生物活性，且二胺部分的构型对抗肿瘤性质有很大影响。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及新型四价铂配合物及其制备方法和其在抗癌、抗肿瘤中的应用。
背景技术
自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展，现在已形成以第一代顺铂、第二代卡铂和第三代奥沙利铂为主导的二价铂类癌症临床用药。目前，二价铂类抗癌药物已经成为临床癌症治疗不可或缺的化疗药物。然而，二价铂化合物具有稳定性差、生物利用度低、不能口服、毒副作用强(如肾毒性、耳毒性、神经毒性等)、水溶性较差、交差耐药性严重以及无法口服用药等共性的缺陷，这严重影响着其临床疗效以及应用。因此，发展新型铂类抗肿瘤药物，改善原有药物固有缺陷，以使铂类药物更好的服务于癌症临床治疗已经成为医药及化学工作者们面临的重大议题。
近年来，四价铂类抗癌药物以其毒性小、生物利用度高、可口服等特点引起了药学领域的广泛关注。尽管已有大量的工作对四价铂进行修饰，但将天然化合物与四价铂化合物结合的工作相对较少。
发明内容
有鉴于此，本发明将五倍子酸引入四价铂母核，并选择了特定的二胺配体，设计合成了新型五倍子酸修饰的四价铂类化合物，考察了其抗癌、抗肿瘤能力。这为解决传统二价铂类药物存在的缺陷提供新候选药物分子，也为四价铂类化合物的开辟新的领域。该药物的研发对国民经济及人民健康等都具有重要的价值和实际意义。
为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：
一种抗肿瘤四价铂配合物，其特征在于，具有以下结构：
其中，L1、L2分别为下述官能团中的一种
R3为C1-C15的烷基。
进一步，所述抗肿瘤四价铂配合物中L1为
该铂配合物的二胺部分具有R,R构型或S,S构型。
R3的烷基优选为甲基、乙基、丙基。
所述的抗肿瘤四价铂配合物用于抗肿瘤，所述肿瘤为子宫颈癌、乳腺癌、肺腺癌、肝癌、前列腺癌等。
所述的抗肿瘤四价铂配合物对顺铂耐药性细胞有抑制活性。
相对于现有技术，本发明创造所述的具有抗癌活性的四价铂类化合物具有以下优势：
本发明首次将五倍子酸引入四价铂母核，设计合成了一系列新型四价铂类化合物，并选择了桥环的二胺配体，桥环二胺配体相对于环己二胺配体具有更好的生物活性，且二胺部分的构型对抗肿瘤性质有很大影响。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的代表性实施例进行详细的描述，而不局限于此。
实施例1羟基铂(IV)化合物A的制备
化合物A：
起始原料：
向烧瓶中加入起始原料(参考现有技术中的方法合成)3.21g，蒸馏水80mL，搅拌使之分散，向反应体系中缓慢滴加浓度为30％的双氧水130mL，升高温度至75℃搅拌反应4h。停止反应，冷却条件下放置析晶12小时，过滤分离得到黄色固体，加入适量水，加热使之溶清，冷却静置析晶12小时，过滤得白色晶体。
实施例2羧酸基取代的单羟基铂(IV)化合物B的制备
化合物B：
向圆底烧瓶中加入实施例1制备的化合物A1.7g，乙酸酐0.38g，氮气保护条件下加入70mL无水DMSO，于40℃条件下搅拌反应4天，减压蒸除DMSO，加入丙酮，析出白色固体粉末，抽滤，用丙酮洗涤3遍，得到白色固体产物(1.5g)。
实施例3目标产物1的合成
向烧瓶中加入实施例2制备的化合物B 0.01mol，以及苄基保护的五倍子酰氯0.02mol，氮气保护并加入无水丙酮，室温搅拌12～36小时，停止反应。浓缩除去丙酮，经柱层析得到产物。再将该产物溶于适量无水二氯甲烷，于-78℃条件下搅拌15分钟，向反应溶液中缓慢滴加1M的三氯化硼/二氯甲烷溶液，继续搅拌反应2h，停止反应，减压蒸除溶剂，残留固体用石油醚洗涤三遍，经柱层析分离得到目标产物，记为化合物1。
产物为浅黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,2H),8.85(s,1H),7.02(s,2H),5.26-5.73(m,4H),2.35(d,2H),2.01(m,3H),1.69-1.71(m,2H),1.16-1.41(m,8H)；ESI-MS:C19H24N2O11Pt m/z[M+Na]+＝674。
实施例4
按照上述实施例1-3的方法，选择不同构型的起始原料：
制备得到目标产物2：
记为化合物2。
实施例5：抗肿瘤活性测试
试验方法：采用MTT法测定待测试样品对细胞生长的半抑制浓度(IC50)值，衡量配合物的抗癌活性。选用的癌细胞株为：人子宫颈癌细胞(Hela)，人乳腺癌细胞(MCF-7)，人肺腺癌细胞(A549)，以及对顺铂耐药性的人肺腺癌细胞(A549/DDP)。用含10％胎牛血清的RPMI 1640(GIBICO公司)培养基，在5％(体积分数)CO2、37℃饱和湿度培养箱内进行体外培养。
测试过程：将体外培养的细胞悬浮液加入96孔板中，培养一段时间以细胞充分贴壁；将实施例3-4制备的目标产物1-2按照一定浓度梯度(1μM～100μM)稀释，然后加入上述有细胞的96孔板中，每个浓度设3个平行孔；在培养72h后的孔板中，每孔加MTT 40μL(用D-Hanks缓冲液配成4mg/mL)；在37℃放置4h后，移去上层清液，每孔加150μL DMSO，振荡5min，使结晶充分溶解；最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度。
实验同时设置对照组(只加培养液和细胞，不加测试样品)和空白组(只加培养药，不加细胞和测试样品)。
对比例：
采用实施例5相同的测试条件，选择奥沙利铂为原料制备的配合物：
试验结果如下表：
表1化合物1-2的抗肿瘤活性数据(IC50值/μM)
由表1的数据可以看出，本发明制备的铂配合物具有一定的抗肿瘤活性，R，R构型的配合物的活性明显优于S,S构型；通过对比数据也可以看出二胺配体部分的结构对整个配合物的抗肿瘤活性也有较大影响，桥乙基的引入改变了配合物的选择性以及抗癌活性。该类配合物对顺铂耐药性细胞A549/DDP也体现出较好的效果。
Claims (1)
1.一种抗肿瘤四价铂配合物，其特征在于，具有以下结构：
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